JP7143994B2 - 高配向コラーゲン線維束及びその製造方法 - Google Patents
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Description
1)コラーゲン線維が高い配向性を有し、かつ太いコラーゲン線維ゲル成型体もしくは厚みの大きい帯状コラーゲン線維ゲル成型体。
2)1)の条件を満たす、コラーゲンが架橋されたゲル成型体。
3)紐状のゲル成型体1)又は2)から得られる、太いコラーゲンファイバー。
4)帯状のゲル成型体1)又は2)から得られる、厚みの大きいコラーゲンシート。
イ)医療用コラーゲンの連続紡糸ができる。
ロ)コラーゲン線維が一軸配向している。
ハ)紐状コラーゲンゲルの直径を1mm~10mmの範囲で制御できる。
二)金型を変えることで多彩な形状の連続ゲル成型ができる。
[1]長軸方向の全長が1m以上である、一軸配向したコラーゲン線維束。
[2]始端から終端まで高度に配向している、[1]に記載のコラーゲン線維束。
[3][1]又は[2]に記載のコラーゲン線維束を含むコラーゲンゲル。
[4]紐状又は帯状に成型されている、[3]に記載のコラーゲンゲル。
[5]形態が紐状であり、その直径が0.2mm以上である、[4]に記載のコラーゲンゲル。
[6]断面積が3×10-2mm2~700mm2の範囲にある、[3]~[5]のいずれかに記載のコラーゲンゲル。
[7]コラーゲンゲルの製造時に複屈折測定で計測される屈折率差Δnが3×10-4以上である、[3]~[6]のいずれかに記載のコラーゲンゲル。
[8][3]~[7]のいずれかに記載のコラーゲンゲルの乾燥体。
[9]コラーゲンゾルを、当該ゾルがゲル化する温度に保温された流路に連続的に導入することにより、コラーゲン線維を配向させる工程を含む、[3]~[7]のいずれかに記載のコラーゲンゲルを製造する方法。
[10]所定の濃度のコラーゲンを含むコラーゲンゾルに対し、前記コラーゲン線維が配向するようなせん断速度及びせん断時間でせん断を付与する工程を含む、[9]に記載の方法。
[11]前記温度が30℃~50℃の範囲内である、[10]に記載の方法。
[12]前記せん断を付与する工程が、前記コラーゲン線維の形成によって前記せん断応力が1秒あたり2%~40%の速度で増加している2秒~120秒の工程を含む、[10]又は[11]に記載の方法。
[13]前記コラーゲンゾルのコラーゲン濃度が1.0質量%~10質量%である、[10]~[12]のいずれかに記載の方法。
[14]前記流路は、その断面が円若しくは楕円の筒型流路であり、前記断面の直径若しくは短軸径R(mm)に対する、前記コラーゲンゲルの流速の線速度L(mm・s-1)の比L/Rが0.2~2(s-1)の範囲である、[10]~[13]のいずれかに記載の方法。
[15]前記流路は、その断面が矩形の筒型流路であり、前記断面の短辺X(mm)に対する、前記コラーゲンゲルの流速の線速度L(mm・s-1)の比L/Xが0.2~2(s-1)の範囲である、[10]~[13]のいずれかに記載の方法。
[16]前記流路が、その断面が円若しくは楕円の筒型流路である場合、前記断面の直径若しくは短軸径をR(mm)とし、前記流路が、その断面が矩形の筒型流路である場合、前記断面の短辺をX(mm)とし、
センサーギャップをR/2(mm)若しくはX/2(mm)に設定し、センサー温度を上記流路の保温温度に設定したパラレルプレート型レオメーターを用いて、前記コラーゲンゾルに対して回転式せん断応力測定を実施して得られるせん断応力の極大値又はプラトー値に到達する時間をTau-max(s)とした場合、前記流路が前記コラーゲンゾルの線速度L(mm・s-1)とTau-maxとの積で計算される長さの20%~400%の流路長を有する、[12]~[15]のいずれかに記載の方法。
せん断応力増加率(%)=(Tau1-Tau0)/Tau0/T×100 (1)
(1)流路断面が円または楕円
断面の直径もしくは短軸径をR(mm)とした場合、線速度L(mm・s-1)で表されるコラーゲンゲルの流速とRの比L/Rをせん断速度とし、0.2~2(s-1)の範囲になるように調節される。線速度Lは、流路に導入するコラーゲンゾルの流速(mm3・s-1)を流路の断面積で除して算出される。これによりコラーゲン線維配向性が高く均質なゲル成型体が連続成型されることになる。L/Rが0.2(s-1)未満の場合、流路内のせん断速度が低すぎてコラーゲン線維の配向性を十分に高められ難くなる。一方、L/Rが2(s-1)を超える場合、コラーゲン線維の配向性は高くなるが、摩擦力が高くなりすぎて表面の荒れた成型体もしくは内部構造が不均一な成型体となりやすくなる。
矩形断面の短辺をX(mm)とした場合、線速度L(mm・s-1)で表されるコラーゲンゲルの流速とXの比L/Xをせん断速度とし、0.2~2(s-1)の範囲になるように調節される。線速度の算出方法およびせん断速度の範囲を外れた場合の影響は上記(1)と同様である。
輪の断面をXとして上記(2)と同様に算出でき、L/Xをせん断速度とし、0.2~2(s-1)の範囲になるように調節される。線速度の算出方法およびせん断速度の範囲を外れた場合の影響は上記(1)と同様である。
・塩化ナトリウム含有中性リン酸緩衝液
塩化ナトリウムを140mM含有した50mMのリン酸水素二ナトリウム水溶液と、塩化ナトリウムを同濃度含有した50mMのリン酸二水素ナトリウム水溶液とを混合し、pH7の緩衝液(1×NPB)を調製した。同様の工程でn×NPB(n:は整数)を調製した。
濃度1.0%の酸性コラーゲン水溶液(ブタ皮膚由来;日本ハム株式会社製)を29℃のロータリーエバポレーターで濃縮し、濃度3.0%のコラーゲン水溶液を調製した。容量50mLの遠沈管に入れた濃度3.0%のコラーゲン水溶液25gに、12×NPBを5mL加え、攪拌子を収容して振り混ぜ、2×NPBを溶媒とした濃度2.5%のコラーゲンゾルAを調製した。コラーゲンゾルに含まれる気泡は遠心分離機(10℃、10,000×g、40分)を用いて除去した。パラレルプレート型レオメーター(サーモフィッシャーサイエンティフィック社製HAAKE MarsIII)を用いて得られたコラーゲンゾルAのせん断応力を以下の表1に示す。Tau増加率の計算は、特許文献1に記載の方法(図1)をそのまま用い、また、Tau-maxの計算は上述のとおり行った。
コラーゲンゾルを容量30mLのテルモ社製シリンジに収容し、長さ25cmのシリコーンゴムチューブを介してステンレス管(内径2.00mm×26.3mm)に接続した。水浴により37.5℃~38.1℃の範囲に加温された、1Lのビーカー内の2×NPB中にステンレス管部のみ浸漬し、シリンジポンプにより一定速度(14.1mL・h-1)でコラーゲンゾルをシリンジからステンレス管に送液した。コラーゲンの流速L(mm・s-1)と流路断面の直径R(m)の比率L/Rで表される簡易的せん断速度および用いたコラーゲンゾルのTau-maxとの関係から導かれる流路長比など、図1Bと1Cに示した算出方法に基づいて設計された製造条件の詳細を以下の表2に示す。クラッシュアイスを収容したポリエチレン袋をシリンジに載せ、コラーゲンゾルの加温を抑制した。ステンレス管の先端からは白濁した紐状のコラーゲンゲルがシリンジ内のコラーゲンゾルが無くなるまで連続的に吐出され、ゲルファイバーがビーカー底部に沈降した(図2A)。
得られた紐状コラーゲンゲルを脱イオン水に戻した後、厚さ1mmのシリコーンゴムをスペーサーとして2枚のスライドガラスで挟んだ。2次元複屈折測定装置により2次元複屈折像を得た(図3A)。この像に対して5点の線分析を行い、図3Bに示したように検体幅の中央部50%の平均値を求め、コラーゲンファイバーのレターデーション(nm)を得た。レターデーションを厚さ1mmで除し、Δnを算出した。
紐状コラーゲンゲルをグルタルアルデヒドで固定した後、常法に従いt-ブタノール凍結乾燥を行い、乾燥試料を得た。紐状の軸方向に引き裂き、露出した断面に金コーティングを施し、JSM‐6490LA(日本電子株式会社製)を用いてSEM観察を行った。
得られたコラーゲンゲルは流路内径とほぼ同じ直径(図4A)および2.78±0.06mm2の断面積を有しつつ(図4B)、屈折率差は4.25×10-4に達し、高いコラーゲン線維の配向性を示した(図5および図6)。コラーゲン線維の配向性はSEM観察からも確認された(図7)。このような太い紐状コラーゲンゲルからは、断面積が6.21×10-2±0.40×10-2mm2に達する太い乾燥コラーゲンファイバーが得られた(図4B)。乾燥コラーゲンファイバーの全長は9mであり、ゲルファイバーの全長は9mと概算された。
製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様に紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。更に、実施例2では、紐状コラーゲン線維ゲルから下記サンプルを調製し、引っ張り試験を実施した。
20%エタノール中で保存されたEDC/NHS架橋コラーゲンゲルファイバーを、50%エタノールおよび90%エタノールへと段階的に移し、発泡ポリエチレン棒(直径42mm)に巻き取り室温で風燥した。乾燥前後でのコラーゲンファイバーの軸方向への収縮は見かけ上生じていなかったため、全長を測定してゲルファイバー長を概算した。得られたコラーゲンファイバーを130℃、12時間真空乾燥し、脱水熱架橋を導入した(ドライファイバーと呼称する)。かみそり刃でドライファイバーを切断し、卓上型SEM(Miniscope TM3000、株式会社日立ハイテクノロジーズ製)を用いて断面像を取得し、画像解析ソフトImageJを用いて断面積(平均値、n=5)を計測した。
上記ドライファイバーの一部を室温のPBSに6時間浸漬し、吸水させ、湿潤コラーゲンファイバーを得た(ウェットファイバーと呼称する)。かみそり刃でウェットファイバーを切断し、正立顕微鏡(BX53,オリンパス株式会社製)を用いて断面像を取得し、画像解析ソフトImageJを用いて断面積(平均値、n=5)を計測した。
急速に線維化するコラーゲンゾルAを、表2に記載されているような所定のせん断速度で所定の長さの流路へと供給すると、実施例1と同様に流路出口で既にゲル化を終え、ステンレス管と同サイズの太い紐状のコラーゲンゲルが吐出された。得られたコラーゲンゲルの屈折率差は4.25×10-4に達し、高いコラーゲン線維の配向性を示した(図5)。内部のコラーゲン線維の配向性が高いため、同じ内径のステンレス管を用いて配向度が低くなるような条件で作製された比較例2よりも、乾燥状態および実使用環境を模倣した湿潤状態のいずれにおいてもファイバー軸方向に有意に高いヤング率および破断応力を示した(図8A、8B、8D、および8E)。破断歪は比較例2よりも乾燥状態で有意に大きく(図8C)、湿潤状態でも統計的な有意差は確認されなかったが大きい傾向を示した(図8F)。乾燥コラーゲンファイバーの全長は9mであり、ゲルファイバーの全長は9mと概算された。
製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様に紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。
急速に線維化するコラーゲンゾルAを、表2に記載されているような所定のせん断速度で所定の長さの流路へと供給すると、実施例1と同様に流路出口で既にゲル化を終え、ステンレス管と同サイズの太い紐状のコラーゲンゲルが吐出された。得られたコラーゲンゲルの屈折率差は3.83×10-4に達し、高いコラーゲン線維の配向性を示した(図6)。乾燥コラーゲンファイバーの全長は9mであり、ゲルファイバーの全長は9mと概算された。
製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様に紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。
急速に線維化するコラーゲンゾルAを、表2に記載されているような所定のせん断速度で所定の長さの流路へと供給すると、実施例1と同様に流路出口で既にゲル化を終え、ステンレス管と同サイズの太い紐状のコラーゲンゲルが吐出された。得られたコラーゲンゲルの屈折率差は3.82×10-4に達し、高いコラーゲン線維の配向性を示した(図6)。乾燥コラーゲンファイバーの全長は9mであり、ゲルファイバーの全長は9mと概算された。
製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様に紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。実施例2と同様にドライファイバーとウェットファイバーを作製し、引張試験を実施した。
急速に線維化するコラーゲンゾルAを、表2に記載されているような所定のせん断速度で所定の長さの流路へと供給すると、ステンレス管の内径を2mmから2.84mmに拡大した相似形のステンレス管を用いているため、実施例2と同様の配向化機序が働き、高いコラーゲン線維配向性が得られた(図9)。ステンレス管の内径を拡大することで、紐状コラーゲンゲルおよびそれから得られる乾燥コラーゲンファイバーの断面積が増加することが示された(図4)。内部のコラーゲン線維の配向性が高いため、配向度が低くなるような条件で作製された比較例2よりも湿潤状態のヤング率は有意に高く(図8D)、乾燥状態のヤング率および乾燥状態・湿潤状態の破断応力は高い傾向を示した(図8B、8D、および8E)。実施例5のファイバーは配向しているが、破断歪は乾燥状態・湿潤状態のいずれにおいても比較例2と同等であった(図8Cおよび8F)。乾燥コラーゲンファイバーの全長は4.2mであり、ゲルファイバーの全長は4.2mと概算された。
製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様に紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。実施例2と同様にドライファイバーを作製し、引張試験を実施した。ファイバー径が小さく、ウェットファイバーをPBSから取り出して試験機に取り付ける間に乾燥が始まってしまうため、ウェットファイバーの引張試験は実施しなかった。
急速に線維化するコラーゲンゾルAを、表2に記載されているような所定のせん断速度で所定の長さの流路へと供給すると、ステンレス管の内径を2mmから0.9mmに縮小した相似形のステンレス管を用いているため、実施例2と同様の配向化機序が働き、高いコラーゲン線維配向性が得られた(図9)。ステンレス管の内径を縮小することで、紐状コラーゲンゲルおよびそれから得られる乾燥コラーゲンファイバーの断面積が減少することが示された(図4)。内部のコラーゲン線維の配向性が高いため、配向度が低くなるような条件で作製された比較例2よりも、乾燥状態のヤング率および破断応力は有意に高かった(図8Aおよび8B)。一方、乾燥時の破断歪は比較例2と同等であった(図8C)。
ステンレス管からTダイ金型(図10Aおよび10B)に型を変更し、製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様にコラーゲン線維ゲルを製造した。
Tダイ金型のスリットからシート状コラーゲンゲルが連続紡糸された(図10C)。複屈折を測定したが、まだ解析していない。得られた帯状コラーゲンゲルの2次元複屈折像(図10D)には、成型方向への配向性が観察された。
製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様に紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。
急速に線維化するコラーゲンゾルAを、表2に記載されているような所定の長さの流路へと供給した場合であっても、せん断速度が2s-1を超えると、配向度は高いが(図5)ステンレス管内部で強い摩擦力を受けるため、表面の荒れた紐状のコラーゲンゲルが得られた(図11)。
製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様に紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。
急速に線維化するコラーゲンゾルAを表2に記載されているような所定のせん断速度で流路へと供給した場合であっても、流路長比が20%未満になるとコラーゲンゾルが吐出されるまで十分にコラーゲンの線維化と配向化が進まないため(図12)、コラーゲン線維の配向性の低い紐状のコラーゲンゲルが得られた(図6)。
製造条件を表2のように変更した以外、実施例1と同様に紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。
急速に線維化するコラーゲンゾルAを、表2に記載されているような所定の長さの流路へと供給した場合であっても、せん断速度が0.2s-1未満では、コラーゲン線維を十分に配向させられないため、配向性の低い紐状コラーゲンゲルが得られた(図5および7)。
コラーゲンゾルAを内径2mm、外径4mm、長さ1mのシリコーンゴムチューブに充填し、チューブ両端をクリップで止め、38.0℃の水浴に1時間浸漬してコラーゲンゾルを線維化させた。2×NPBを充填したシリンジをチューブ片端に接続し、ゲル化したコラーゲンを押し出した。その後は実施例1と同様にコラーゲンを架橋し、評価した。
急速に線維化するコラーゲンゾルA2を用いても、流路の中でせん断を与えていないため、コラーゲン線維は全く配向しなかった(図5および7)。
コラーゲンゾルをAからBに変更したこと(表1)以外は、実施例1と同じ内径のステンレス管を用い、同じせん断速度と流路長比になるように紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。
コラーゲンゾルBのせん断応力増加率は2%未満であり、コラーゲンゾルAよりも線維化が遅い。このようなコラーゲンゾルを用いた場合、適切なせん断速度で適切な長さの流路へと供給しても、線維化と配向化の同時進行が適切に進行しないため、屈折率差が1.17±0.10まで低下した紐状コラーゲンゲルが得られた(図13)。
コラーゲンゾルをAからCに変更したこと(表1)以外は、実施例1と同じ内径のステンレス管とせん断速度を用いて紐状コラーゲン線維ゲルを製造し、評価した。
コラーゲンゾルCのせん断応力増加率は2%未満であり、コラーゲンゾルAよりも線維化が遅い。このようなコラーゲンゾルを用いた場合、適切なせん断速度で適切な長さの流路へ供給しても、線維化と配向化の同時進行が適切に進行しないため、屈折率差が0.59± 0.06まで低下した紐状コラーゲンゲルが得られた(図13)。SEM観察により観察された線維形態は、せん断を与えずに作製した比較例4と同様に、ほぼ無秩序であった(図7)。内部のコラーゲン線維がほとんど配向していないため、実施例2で詳細を記述した通り、配向度が高くなるような条件で作製された実施例2よりも乾燥状態・湿潤状態のいずれにおいても引張物性が低かった(図8)。
湿式紡糸を行った。濃度2.5%の酸性コラーゲン水溶液を容量30mLのテルモシリンジに収容し、25cmのシリコーンゴムチューブを介してステンレス管(φ2.00mm×26.3mm)に接続した。水浴により37.5℃~37.9℃の範囲に加温された、ステンレス容器に収容された1×NPB(20%のPEG-8000含有)にステンレス管部のみ浸漬し、シリンジポンプにより一定速度(14.1・h-1)でコラーゲンゾルを送液した。吐出されたコラーゲン水溶液は非常に固まりにくくお互いに一体化してしまうため、流れ方向を竹串で整えながら紡糸を継続した。その後は実施例1と同様にコラーゲンを架橋し、評価した。
従来の湿式紡糸を用いて内径2mmのステンレス管から医療用コラーゲンの水溶液を吐出すると、線維化が遅いため凝固に時間を要し、ところどころで切断され、縮れた紐状コラーゲンゲルが得られ(図14A)、乾燥しても長く均一なコラーゲンファイバーが得られなかった(図14B)。紐状コラーゲンゲルの全長は長くても0.7mであった。
ステンレス管からTダイ金型(図10)に型を変更した以外、比較例7と同様に金型からコラーゲン水溶液を吐出したが、金型出口で水溶液が玉状になり、均一な成型ができなかった(図14C)。
Claims (16)
- 長軸方向の全長が1m以上であり、表面から内部まで、屈折率差Δnが3x10 -4 を超える線維配向性を有する、一軸配向したコラーゲン線維束。
- 始端から終端まで高度に配向している、請求項1に記載のコラーゲン線維束。
- 請求項1又は2に記載のコラーゲン線維束を含むコラーゲンゲル。
- 紐状又は帯状に成型されている、請求項3に記載のコラーゲンゲル。
- 形態が紐状であり、その直径が0.2mm以上である、請求項4に記載のコラーゲンゲル。
- 断面積が3×10-2mm2~700mm2の範囲にある、請求項3~5のいずれか1項に記載のコラーゲンゲル。
- 前記屈折率差Δnがコラーゲンゲルの製造時に複屈折測定で計測された値である、請求項3~6のいずれか1項に記載のコラーゲンゲル。
- 請求項3~7のいずれか1項に記載のコラーゲンゲルの乾燥体。
- pHが中性のコラーゲンゾルを、当該ゾルがゲル化する温度に保温された流路に連続的に導入することにより、コラーゲン線維を配向させる工程を含む、請求項3~7のいずれか1項に記載のコラーゲンゲルを製造する方法。
- 所定の濃度のコラーゲンを含むコラーゲンゾルに対し、前記コラーゲン線維が配向するようなせん断速度及びせん断時間でせん断を付与する工程を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記温度が30℃~50℃の範囲内である、請求項10に記載の方法。
- 前記せん断を付与する工程が、前記コラーゲン線維の形成によって前記せん断応力が1秒あたり2%~40%の速度で増加している2秒~120秒の工程を含む、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記コラーゲンゾルのコラーゲン濃度が1.0質量%~10質量%である、請求項10~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流路は、その断面が円若しくは楕円の筒型流路であり、前記断面の直径若しくは短軸径R(mm)に対する、前記コラーゲンゲルの流速の線速度L(mm・s-1)の比L/Rが0.2~2(s-1)の範囲である、請求項10~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流路は、その断面が矩形の筒型流路であり、前記断面の短辺X(mm)に対する、前記コラーゲンゲルの流速の線速度L(mm・s-1)の比L/Xが0.2~2(s-1)の範囲である、請求項10~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流路が、その断面が円若しくは楕円の筒型流路である場合、前記断面の直径若しくは短軸径をR(mm)とし、前記流路が、その断面が矩形の筒型流路である場合、前記断面の短辺をX(mm)とし、
センサーギャップをR/2(mm)若しくはX/2(mm)に設定し、センサー温度を上記流路の保温温度に設定したパラレルプレート型レオメーターを用いて、前記コラーゲンゾルに対して回転式せん断応力測定を実施して得られるせん断応力の極大値又はプラトー値に到達する時間をTau-max(s)とした場合、前記流路が前記コラーゲンゾルの線速度L(mm・s-1)とTau-maxとの積で計算される長さの20%~400%の流路長を有する、請求項12~15のいずれかに記載の方法。
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