JP5925559B2 - ソフトカプセル - Google Patents
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Description
特に、上記有効成分、又は、場合によってはそれらの分散媒若しくは溶媒が液体である場合、ハードカプセルであると蓋部と胴体部との間から隙間漏れの恐れがあるが、ソフトカプセルには、かかる隙間漏れの可能性が全くないという特長がある。
また、錠剤では、かかる液体をそのままの形態で含有させることはできないが、ソフトカプセルではそのままの形態で充填できるという長所もある。
更に、一般に酸素透過性が低いので、内容物の酸化が比較的起こり難い等の特長もある。
特に、医薬品、健康食品、食品、動物飼料等の材料成分には、酸化され易い成分や褐変する成分等「変質し易い成分」があるが、酸化物は、ゼラチン等の皮膜材料と反応して溶けなくなる現象(ゼラチンの不溶化、崩壊遅延)を引き起こす原因にもなることから、特にゼラチンを皮膜として使用するソフトカプセルでは、健康被害を引き起こすおそれもあった。
また、上記以外にも、ソフトカプセルでは、内容物と皮膜とが相互作用すること等による、褐変、内容物の変質等の保存性の悪化もあり、内容物と皮膜との相互作用による崩壊遅延が生じ易いという問題点もあった。
(A)ショウガ科植物の含有物
(B)融点が150℃以下であり、かつ、25℃の水100mLに対する溶解度が60g/100mL以上である、糖類若しくは糖アルコール類
(C)融点が160℃以上であり、かつ、25℃の水100mLに対する溶解度が30g/100mL以下である、糖類若しくは糖アルコール類
を含有することを特徴とするソフトカプセルを提供するものである。
すなわち、例えば、生理活性を有するドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等の不飽和脂肪酸又はそれらが反応して得られる油脂類等は、空気中の酸素によって酸化を受け易いが、本発明のソフトカプセルを用いれば、かかる酸化を抑制できる。
更に、近年の精製技術の進歩により、種々の高級不飽和脂肪酸の含有率が高い(例えば70質量%以上の)もの、又は、それらのエステル類のソフトカプセル内への含有が可能になったが、かかる機能性成分は、より一層酸化の影響を受け易い。しかしながら、本発明のソフトカプセルを用いれば、例えば、酸化の影響を受け易い上記の「不飽和脂肪酸の含有率が多い成分」であっても、かかる酸化を十分に抑制できる。
特に、ソフトカプセルの内容物に、高級不飽和脂肪酸の含有率が特に多い場合であっても、本発明のソフトカプセルを用いれば、経時による皮膜の崩壊時間の遅延を極めて小さくできる。
しかし、内容物として不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸を有する油脂類等のように、極めて酸化され易い物質を使用した場合には、通常のゼラチン皮膜では、製造後経時的に崩壊時間が遅延したり、内容物が劣化したりすることがある。
本発明のソフトカプセルを用いれば、かかる問題点を解消できる。
しかしながら、本発明のソフトカプセルにおいて、皮膜内に後述する成分(C)を含有させた場合には、ソフトカプセル調製時に、該成分(C)がソフトカプセルの皮膜の表面に層を形成し易くなるので、ブロッキングが起こり難くなる(以下、ブロッキングが起こり難くなる性質を、「耐ブロッキング性」と略記する)。
更に、皮膜内に成分(B)を含有させると、成分(C)がソフトカプセルの皮膜の表面に移動して層を形成し易くなるので、ブロッキングが更に起こり難くなる。
本発明によれば、飽和脂肪酸の含有率が高く酸化され易い物質を内容物とした場合であっても、その生理的有効性と安全性を長期間維持できるソフトカプセルを提供することができる。
本発明における「不飽和脂肪酸」は、高級脂肪酸であっても高級脂肪酸でなくてもよいが、高級脂肪酸であることが好ましい。本発明における「高級脂肪酸」とは、カルボキシル基の炭素を含め炭素数12個以上の脂肪酸を言う。
本発明における「糖類」は、ヒトの体内で消化されるものであっても、消化されない又は消化され難いものであってもよく、甘いものであるか否かは問わない。
本発明における「不飽和脂肪酸」は、具体的には特に限定はないが、例えば、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、ガドレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ネルボン酸等のモノ不飽和脂肪酸;リノール酸、エイコサジエン酸、ドコサジエン酸等のジ不飽和脂肪酸;リノレン酸、ピノレン酸、エレオステアリン酸、ミード酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エイコサトリエン酸等のトリ不飽和脂肪酸;ステアリドン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、アドレン酸等のテトラ不飽和脂肪酸;ボセオペンタエン酸、エイコサペンタエン酸(以下、「EPA」と略記する場合がある)、ドコサペンタエン酸、オズボンド酸、イワシ酸、テトラコサペンタエン酸等のペンタ不飽和脂肪酸;ドコサヘキサエン酸(以下、「DHA」と略記する場合がある)、ニシン酸等のヘキサ不飽和脂肪酸;等が挙げられる。
炭素間二重結合の数が少なすぎると、酸化による変質の程度が減少するので、本発明の酸化を抑制する効果を十分に発揮できない場合がある。
炭素数12個以上の高級不飽和脂肪酸が好ましく、炭素数14個以上がより好ましく、炭素数16個〜24個が特に好ましく、炭素数18個〜22個が更に好ましい。炭素数がこの範囲であると、本発明の酸化を抑制する効果を十分に発揮できる。
上記3価アルコールとしては特に限定はないがグリセリンが好ましい。すなわち、「不飽和脂肪酸エステル」は、グリセリンエステルである「油脂類」が好ましい。油脂類は、天然に存在する機能性物質として種類が多いからである。
具体的には、例えば、60℃で3日〜3ヶ月、又は、40℃、相対湿度75%で、2ヶ月〜1年に亘り、過酸化物価(POV)の推移(変化)やイニシャルからの変化幅を測定することによって評価する。
具体的には、対象物に、酸性でヨウ化カリウムを作用させ、遊離してくるヨウ素を、チオ硫酸ナトリウム溶液を用いて滴定法で求め、ヒドロペルオキシドのミリ当量に換算する。
なお、比色法等、他の方法で測定した値との相関を予めとっておいて、内挿によって求めてもよい。また、柴田科学器械工業株式会社製、「POV分析キット」を用いてもよい。
(A)ショウガ科植物の含有物
(B)融点が150℃以下であり、かつ、25℃の水100mLに対する溶解度が60g/100mL以上である、糖類若しくは糖アルコール類
(C)融点が160℃以上であり、かつ、25℃の水100mLに対する溶解度が30g/100mL以下である、糖類若しくは糖アルコール類
含有部位は特に限定はないが根茎が好ましい。
成分(A)である「ショウガ科植物の含有物」には、ショウガ科植物(好ましくはショウガ科植物の根茎)を、粉末状にしたもの、すり潰したもの、ショウガ科植物(好ましくはショウガ科植物の根茎)から抽出したもの、該抽出物を乾燥させたもの等が含まれる。
ここで、「抽出物」には、搾って抽出したもの、及び、溶媒で抽出したものの両方が含まれる。
特に好ましいものとして、エタノール又はエタノールと水の混合溶媒によって抽出されたものと同一であれば、実際に抽出した溶媒の種類は問わない。また、エタノールと水との比については限定がなく、任意の比率によって抽出されるものが含まれる。
「ショウガ科植物の含有物」としては、ショウガの根茎(好ましくはそれを乾燥したもの)から、溶媒で抽出されたものが更に好ましい。
また、本発明における「ショウガ科植物の含有物」がソフトカプセルの内容物に溶解しない場合であって、内容物に成分(A)、成分(B)及び成分(C)を含有させる場合には、該ショウガ科植物の含有物を内容物に分散させるために乳化分散剤を含有させることが好ましい。
更に、ショウガ科植物の含有物がソフトカプセルの皮膜内に存在すると、ソフトカプセル調製時に皮膜成分の溶媒(例えば水)が気散する際に、成分(C)が皮膜表面に層を形成する速度が上昇し、結果として、例えば、特許文献1、特許文献3等に記載のように、高湿の環境に放置する必要もなく(例えば、後述する製造法の例示の「(4)乾燥」程度の乾燥でもよく)、耐ブロッキング性に優れたソフトカプセルを調製することができる。
また、例えば、特許文献1や特許文献3に記載のソフトカプセルに比較して、極めて耐ブロッキング性に優れたソフトカプセルを調製することができる。
以下、25℃の水100mLに対する溶解度を、単に「溶解度」と略記する場合がある。
融点が高すぎても低すぎても、成分(C)の皮膜表面の層形成に影響し、本発明の上記効果を発揮できない場合がある。
成分(B)は可塑剤として機能するが、成分(B)の溶解度が低すぎると、可塑剤としての十分な量、すなわち皮膜の強度を保つ上で十分な量を配合できない等の場合がある。
成分(C)の融点は160℃以上が必須であるが、180℃以上が好ましく、190℃以上がより好ましく、210℃以上が特に好ましい。上限は特に限定はないが、290℃以下が好ましく、270℃以下が特に好ましい。
融点が低すぎると、成分(C)がソフトカプセル調製時にソフトカプセルの皮膜の表面に層を形成しても、微粉末として析出しても、耐ブロッキング性が劣る場合がある。
一方、成分(C)の融点が高すぎる場合も、本発明の上記効果を発揮できない場合がある。
溶解度が高すぎる場合は、ソフトカプセル調製時に、成分(C)がソフトカプセルの皮膜の表面に層を形成しない場合や層を形成し難い場合、微粉末として析出しない場合や析出し難い場合があり、その結果、耐ブロッキング性に劣るソフトカプセルしかできない場合がある。
一方、溶解度が低すぎる場合も、本発明の上記効果を発揮できない場合がある。
成分(C)がシクリトール類であると、ソフトカプセル調製時に、ソフトカプセルの皮膜の表面に微粉末又は層として析出し易く、耐ブロッキング性に優れたソフトカプセルが得られ易い。
現在の製造法の主流であるロータリーダイ法を例として、ゼラチンを用いた場合の製造法を以下に説明するが、本発明のソフトカプセルの製造方法は以下に限定されるものではない。
内容物が液体の場合、直接メディシンタンクに入れるか、又は、エマルジョン、サスペンジョン等の前処理が必要な場合は該処理をした後にメディシンタンクに入れ、例えば、不飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸エステル以外に、成分(A)、(B)及び(C)を内容物に含有させるときは、ここでそれらを配合すし、充填機の所定の位置にセットする。
ゼラチンメルティングタンクに、ゼラチン、可塑剤、着色剤、精製水等を加え、成分(A)、(B)及び(C)を皮膜内に含有させるときは、ここでそれらを配合し、約80℃で加温溶解後、脱泡操作を同タンクで行い、粘度を調整して皮膜原液とする。この原液は、フィルトレーションをしながら小分けタンク(50〜55℃)に移しかえ、充填機の所定の位置にセットする。
調合された皮膜及び内容物は、充填機の所定の位置にセットされ、目的とするダイロールをセットした充填機でソフトカプセルを成型する。充填室の温度は、通常、20〜30℃、相対湿度は30〜50%に維持される。成形直後のソフトカプセルを、充填機に連結されたタンブラードライヤーに送り込み、回転させながら室内条件と同様のクリーンエアーで、形の一時固定及び皮膜中の水分の一時乾燥を約1〜4時間で行う。
充填成形され、一時乾燥されたソフトカプセルを、タンブラードライヤーに移し、温度20〜30℃、相対湿度30〜50%で、24〜48時間かけて、充填時30〜40%の含水率を6〜8%まで落とす。
乾燥後のソフトカプセルは、必要があればタンブラーで2分〜1時間の磨きをかけてソフトカプセルを仕上げることもできる。
本発明は、崩壊遅延の抑制、褐変の抑制、「内容物と皮膜内面との界面で生じる反応」の抑制等の効果を発揮するので、崩壊遅延、褐変、「内容物と皮膜内面との界面での反応」等が生じ易いゼラチンにおいて、特に本発明の効果が発揮される。
「不飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸エステル」として、DHAを50質量部、「成分(A)ショウガ科植物の含有物」として、ショウガエキスパウダーHI(日本粉末薬品株式会社社製)2.5質量部、成分(B)として、トレハロース(株式会社林原社製)22質量部、成分(C)として、イノシトール10質量部、サフラワー油11.5質量部、及び、乳化分散剤として「ポエムJ−0381V」(理研ビタミン株式会社社製、グリセリン脂肪酸エステル)4質量部を撹拌溶解又は分散させてソフトカプセルの内容物を得た。その内容物を、「内容物01」とする。
ショウガエキスパウダーHI(日本粉末薬品株式会社社製)は、ショウガ(Zingiber officinales R.)の根茎から、水/エタノール混合溶媒で抽出した後に、溶媒を留去して粉末化したものである。
実験例1において、各成分の有無又は量を、表1に記載したように変化させた以外は、実験例1と同様に内容物02〜12を得て、同様に過酸化物価の経時変化を測定して、耐酸化性を評価した。表1中の数値は質量部である。
「過酸化物価(POV)」は、前記した通り、日本農林規格測定法に準じたヨウ素滴定法に従って測定し、下記の「消費者団体による油菓子の実態調査での評価基準」に従って評価した。
結果を表2にまとめて示す。
(mg等量/kg)
0以上10未満:ほとんど酸化していない
10以上30未満:酸化が進みかけている
30以上40未満:酸化臭を感じはじめる
40以上50未満:食べない方がよい
50以上 :酸化がひどい。中毒の危険性がある。
成分(A)、(B)、(C)の何れか一つを除いた内容物を調製した。成分(A)、(B)及び(C)の成分量の総和を、内容物No.01、02に合わせて34.5質量部とし、含有されていない成分を除いて含有されている成分のみのそれぞれの成分の比率を内容物No.01の各成分の比率に合わせて内容物を調製した。全ての内容物において、DHAは50質量部、サフラワー油は11.5質量部に統一して配合した。
<内容物Fの調製>
不飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸エステルとしてDHAを184.5質量部、「成分(A)ショウガ科植物の含有物」としてショウガエキスパウダーHI(日本粉末薬品株式会社社製)7.5質量部、成分(B)としてトレハロース(株式会社林原社製)66.0質量部、成分(C)としてイノシトール30.0質量部、及び、分散剤として「ポエムJ−0381V」(理研ビタミン株式会社社製、グリセリン脂肪酸エステル)12.0質量部を撹拌溶解・分散させてソフトカプセルの内容物を得た。その内容物を、「内容物P」とする。
DHAを300.0質量部用い、それ以外の成分を用いないで、ソフトカプセルの内容物を得た。その内容物を、「内容物f」とする。
ゼラチン(新田ゼラチン株式会社製、GAR)100質量部、「成分(A)ショウガ科植物の含有物」としてショウガエキスパウダーHI(日本粉末薬品株式会社社製)1質量部、成分(B)としてトレハロース(株式会社林原社製)6質量部、成分(C)としてイノシトール4質量部、分散剤として「ポエムJ−0381V」(理研ビタミン株式会社社製、グリセリン脂肪酸エステル)2質量部、グリセリン35質量部、及び、水75質量部を撹拌溶解・分散させて皮膜Gを形成するための溶液を得た。
ゼラチン100質量部、グリセリン35質量部、及び、水80質量部を撹拌溶解・分散させて皮膜gを生成するための溶液を得た。
内容物Fを皮膜Gで覆ってソフトカプセルNo.2を製造した。ソフトカプセルNo.2は、内容物と皮膜の両方に、成分(A)、(B)及び(C)が含有されている。
内容物fを皮膜gで覆ってソフトカプセルNo.3を製造した。ソフトカプセルNo.3は、内容物にも皮膜にも、成分(A)、(B)及び(C)の何れも含有されていない。
サンプルビンにソフトカプセルを八分目まで入れ、50℃の恒温槽の中に入れ、3時間後、1日後、7日後に恒温槽から取り出し、室温に戻した後、カプセルの変形の有無、及び、ソフトカプセル同士のブロッキング状態を観察し、以下の基準で判定した。
カプセル同士が全くくっつかない。
○:カプセルの変形が見られない。
カプセル同士がくっついて団子状になるが、軽く解すだけで個々のカプセルに離れる。
△:カプセルの変形が見られる。
カプセル同士がくっついて団子状になり、解せば個々のカプセルに離れる。
×:カプセルの変形が見られる。
カプセル同士がくっついて団子状態となり、比較的強い力を加えて解しても個々のカプセルに離すことはできない。
ソフトカプセルNo.1及びNo.2の「皮膜G生成用溶液の調製」において、ショウガ科植物の含有物を配合しない以外は、ソフトカプセルNo.1及びNo.2と同様にして、それぞれ、ソフトカプセルNo.4及びNo.5を製造した。
ソフトカプセルNo.1、No.2及びNo.3を用い、60℃で21日後、2ヶ月後、及び、40℃相対湿度75%で3ヶ月後まで保存し、「内容物の耐酸化性」及び「崩壊遅延」を評価した。
内容物の耐酸化性は、ソフトカプセルをカットして、内容物を素早く取り出して、実験例2と同様に過酸化物価の経時変化を測定した。
結果を以下の表5に示す。
また、成分(A)、(B)及び(C)が内容物に含有されておらず、皮膜にのみ含有されているソフトカプセルNo.1でも、60℃2ヶ月後でわずかなPOVの上昇傾向が見られるものの、有意な差はなく、これより、皮膜のみへの配合でも内容物のPOVの上昇を抑制していることが分かった。
一方、皮膜にも内容液にも成分(A)、(B)及び(C)が配合されていないソフトカプセルNo.3では、60℃、2ヶ月後で有意なPOVの上昇が見られた。
成分(A)、(B)及び(C)を皮膜に含有させると、耐ブロッキング性と内容物の耐酸化性の両方が良好になるので、極めて好適であることが分かった。
ソフトカプセルNo.1、No.2及びNo.3を用い、40℃、相対湿度75%RHに静置(表6);25℃の窓際の散乱光が照射される場所に静置(表7);DHAに浸漬して50℃に静置(表8);の3種類で、下記表6〜8に示す期間保存して「崩壊遅延」を評価した。
「崩壊遅延」の評価方法は、日本薬局方一般試験法「崩壊試験法」に準じた。「崩壊遅延」は、「崩壊時間」と「開口時間」とで評価した。結果を表6〜8に示す。
試験液として蒸留水を用い、補助板を使用してカプセル皮膜が溶解する時間をもって崩壊時間とした。
崩壊時間の決定の基準は、試料の残留物を試験器ガラス管内に認めないか、または認めても網目よりも小さくなる時までを「崩壊時間」とした。それぞれ、サンプル数6で試験を行なった。
試験液として蒸留水を用い、崩壊時間の測定と同様の方法で、ただしソフトカプセルから内容物の一部であっても放出し始める時間をもって「開口時間」とした。それぞれ、サンプル数6で試験を行なった。
表6〜8中、「不崩壊」は、30分以上、開口しなかった(従って崩壊もしなかった)ことを示す。
これから、内容物か皮膜の何れかに、成分(A)、(B)及び(C)が含有されているソフトカプセルは、崩壊遅延が起こり難くなることが分かった。
内容物F、皮膜Gから、成分(A)、(B)、(C)の何れか1種を除いて、ソフトカプセルを製造して崩壊遅延を測定したが、何れのソフトカプセルも、ソフトカプセルNo.1やNo.2より、「崩壊時間」と「開口時間」が共に長くなり、崩壊遅延が起こった。
このことから、成分(A)、(B)及び(C)を全て含有させることによる相乗効果が認められた。
実験例4で調製した「皮膜G生成用溶液」を0.85mmの厚さのシート状に成型し、ソフトカプセルの皮膜Gに相当するシートGを得た。
「皮膜m生成用溶液」を0.85mmの厚さのシート状に成型し、ソフトカプセルの皮膜mに相当するシートmを得た。
「皮膜n生成用溶液」を0.85mmの厚さのシート状に成型し、ソフトカプセルの皮膜nに相当するシートnを得た。
結果を表9に示す。
一方、成分(A)、(B)、(C)に代えてフィチン酸を配合したシートm、及び、クエン酸を配合したシートnでは、5日後には崩壊時間が長くなり、網目を通過しない大きさの残渣も残るようになり、更に、7日後には不溶化が見られた。
実験例4のソフトカプセルNo.1及びNo.2において、成分(B)トレハロースに代えて同量のキシリトール(融点92〜96℃、25℃の水に対する溶解度10g/100mL)を用いた以外は実験例4と同様にソフトカプセルを製造した。
また、実験例4のソフトカプセルNo.1及びNo.2において、成分(C)イノシトールに代えて同量のキシリトール(融点92〜96℃、25℃の水に対する溶解度10g/100mL)を用いた以外は実験例4と同様にソフトカプセルを製造した。
Claims (2)
- 少なくとも不飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸エステルを含有する内容物が皮膜で覆われたソフトカプセルであって、該内容物及び/又は該皮膜が、下記成分(A’)、成分(B’)及び成分(C’)
(A’)ショウガの根茎からの抽出物の乾燥粉末
(B’)トレハロース
(C’)イノシトール
を含有することを特徴とするソフトカプセル。 - 上記成分(A’)、成分(B’)及び成分(C’)が、ソフトカプセルの皮膜に含有されている請求項1に記載のソフトカプセル。
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