JP5912172B2 - 置換された4−アリール−n−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−アミン - Google Patents
置換された4−アリール−n−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−アミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5912172B2 JP5912172B2 JP2014505602A JP2014505602A JP5912172B2 JP 5912172 B2 JP5912172 B2 JP 5912172B2 JP 2014505602 A JP2014505602 A JP 2014505602A JP 2014505602 A JP2014505602 A JP 2014505602A JP 5912172 B2 JP5912172 B2 JP 5912172B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- amine
- triazine
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
癌は、増殖および細胞死(アポトーシス)の不均衡により媒介される過剰増殖性の障害と見なされる。高レベルの抗アポトーシスBcl-2-ファミリータンパク質は、様々なヒト腫瘍に見いだされており、腫瘍細胞の長期の生存および治療耐性を説明する。P-TEFbキナーゼ活性の阻害は、RNAポリメラーゼIIの転写活性を低下させて、短命の抗アポトーシスタンパク質、特にMcl-1およびXIAPを減少させて、アポトーシスを受ける腫瘍細胞の能力を再度インストールすることが示されている。形質転換した腫瘍表現型(例えば、Myc、NF-kB応答性遺伝子転写物、有糸***キナーゼ)に関連する多くのその他のタンパク質は、P-TEFb阻害により媒介される短命のタンパク質であるか、または低いRNAポリメラーゼII活性に感受性である短命の転写産物にコードされる(Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008に概説されている)。
WO200812970およびWO200812971の双方は、一般的なCDK阻害剤として2,4二置換アミノピリミジンを記述している。またそれは、これらの幾つかの化合物が、選択的なCDK9阻害剤(WO200812970)としておよびCDK5阻害剤 (WO200812971)として各々作用し得ると主張しているが、特異的なCDK9のIC50(WO200812970)またはCDK5のIC50(WO200812971)データは示されていない。
・改善された活性および/または効力、
・各治療要求に関する有効なキナーゼ選択的プロファイル、
・改善された副作用プロファイル、例えば、より少ない望ましくない副作用、より低い副作用の強度、または細胞毒性の低下、
・改善された薬物動態、例えば、投薬量を低下させるか、または投薬計画を容易にすることができる薬物動態。
(I)
または
(Ia)
[式中、
R1は、C1-C6(アルキル)、C3-C7-シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキルから選択された基を表わし、ここで前記基は、所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、から成る群から選択された、同一または異なる1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、下記から選択された基を表わす
R3、R4は、相互に独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択された基を表わし;
R5は、下記から選択された基を表わす:
a)C1-C10-アルキル基、これは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-(heterocycyl)、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一または異なる1つ、2つまたは3つの置換基により置換されていてもよい、
ここで前記C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ、-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、同一または異なる1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル-基、これは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
c)ヘテロシクリル-基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
d)フェニル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
e)ヘテロアリール-基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
f)フェニルC1-C3-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
g)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基、これはハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される所望により同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。]。
用語「ハロゲン原子」、「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、特に塩素またはフッ素原子、好ましくはフッ素原子を表す。
は、分子における結合部位を示す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、フェニルから選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、C2-C3-アルキニル-、C1-C3-アルコキシ-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい、ここで該C3-C7-シクロアルキル-またはフェニル-基は、所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル-基;
c)フェニル-C1-C3-アルキル-基、このフェニル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
d)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン、C1-C3-アルキル-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-から選択される基を表し、
ここで該基は、所望によりヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
から選択される基を表す;
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい、ここで該C3-C7-シクロアルキル-またはフェニル-基は、所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル-基;
c)フェニル-C1-C3-アルキル-基、このフェニル-基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
d)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル基、これは所望により、ハロゲン、C1-C3-アルキル-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル-基であって、これは所望により、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル-基;
c)フェニル-C1-C3-アルキル-基であって、該フェニル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルキル-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
d)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基であって、これは所望により、ハロゲン、C1-C3-アルキル-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望により、ヒドロキシからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、後記から選択される基を表す:
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル-基であって、これは所望により、C2-C3-アルキニル-、フェニルからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよく、ここで該フェニル基は、所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)フェニルC1-C3-アルキル-基、該フェニル基は、所望により、ハロゲンからなる群から選択される同一または異なる1または2つの置換基により置換されていてもよい;
c)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基、これは所望により、ハロゲンからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-またはシクロヘキシル-表し、
R2は、後記から選択される基を表し
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
b)フェニルC1-C3-アルキル-基;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチルまたはシクロヘキシルを表す;
R2は、後記から選択される基を表す
R3、R4は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す;
R5は、メチル-、イソプロピル-、ベンジル-、トリフルオロメチル-から選択される基を表す;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、フェニルから選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、後記から選択される基を表す
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよく、ここで該フェニル基は、所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル-基;
c)フェニル-C1-C3-アルキル-基、これは所望により、ハロゲンからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、から選択される基を表す
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル-基、これは所望により、C1-C3-アルキル-、フェニルからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、ハロゲンから選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル-基、
c)フェニル-C1-C3-アルキル-基、これは所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル-基、これは所望により、C1-C3-アルキル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、ハロゲンから選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
c)フェニル-C1-C3-アルキル-基、これは所望により、ハロゲンからなる基から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
(Ia)
[式中、
R1は、メチル、エチル、tert.-ブチル、プロパン-2-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択される基を表す;ここで該基は、所望により1つのヒドロキシまたはメトキシ-置換基により置換されていてもよい;
R2は、後記から選択される基を表す:
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-;3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-メトキシピリジン-3-イル;2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(2-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-メトキシフェニル-、2-(シクロプロピルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-エトキシ-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-プロポキシフェニル-、2-ブトキシ-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(ペンチルオキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-(ヘキシルオキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-[(4-メチルペンチル)オキシ]フェニル、2-(2-シクロプロピルエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル-、2-(2-エトキシエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(3-メチルブトキシ)フェニル-、2-(2-シクロペンチルエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(3-フルオロプロポキシ)フェニル-、2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(シクロブチルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(シクロヘキシルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(2-メチルプロポキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル-、2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(2-フルオロエトキシ)フェニル-、2-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(2-シクロヘキシルエトキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(シクロブチルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(1-フルオロシクロヘキシル)メトキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-(1-フェニルエトキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,3,4-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(4-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(4-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-[(1R)-1-フェニルエトキシ]フェニル-、2-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,3,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(3,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(2-メチルピリジン-4-イル)メトキシ]-フェニル-、2-[(2-クロロピリジン-4-イル)メトキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル-、2-[(4-シアノベンゾイル)オキシ]-4-フルオロフェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。]。
ここで、
R1は、メチル、ヒドロキシエチル-、プロパン-2-イル-、シクロプロピル, シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す:
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-(シクロプロピルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-エトキシ-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-プロポキシフェニル-、2-ブトキシ-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(ペンチルオキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-[(4-メチルペンチル)オキシ]フェニル、2-(2-シクロプロピルエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-(3-メチルブトキシ)フェニル-、2-(2-シクロペンチルエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(3-フルオロプロポキシ)フェニル-、2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(シクロブチルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(シクロヘキシルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル-、2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(2-フルオロエトキシ)フェニル-、2-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(1-フェニルエトキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,3,4-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(4-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(4-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-[(1R)-1-フェニルエトキシ]フェニル-、2-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,3,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(3,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(2-メチルピリジン-4-イル)メトキシ]-フェニル-、2-[(2-クロロピリジン-4-イル)メトキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル-、2-[(4-シアノベンゾイル)オキシ]-4-フルオロフェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)、プロパン-2-イル-、シクロプロピルから選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す:
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-(シクロプロピルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-エトキシ-4-フルオロフェニル-、2-ブトキシ-4-フルオロフェニル-、2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-(2-フルオロエトキシ)フェニル-、2-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-[(1R)-1-フェニルエトキシ]フェニル-、2-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,3,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(3,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(2-メチルピリジン-4-イル)メトキシ]-フェニル-、2-[(2-クロロピリジン-4-イル)メトキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル-、2-[(4-シアノベンゾイル)オキシ]-4-フルオロフェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル、ヒドロキシエチル-、シクロプロピル-から選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す:
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-エトキシ-4-フルオロフェニル-、2-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(2-クロロピリジン-4-イル)メトキシ]-4-フルオロフェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル、エチル、プロパン-2-イル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択される基を表す、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、メトキシからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)メチル、プロパン-2-イル-、この基は所望により、フッ素原子、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望によりフッ素原子または塩素原子から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
b)エチル、(2H3)メチル;
c)シクロペンチル基;
d)ベンジル基、これは所望により、フッ素原子または塩素原子からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フッ素または塩素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル、エチル、プロパン-2-イル、シクロヘキシル、シクロペンチルから選択される基を表す、ここで該基は、所望により、ヒドロキシ、メトキシ-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)メチル基、プロパン-2-イル、この基は所望により、フェニルからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望によりフッ素または塩素原子から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
b)(2H3)メチル;
c)シクロペンチル基;
d)ベンジル基、これは所望により、フッ素原子または塩素原子から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル基を表す;
R2は、
から選択される基を表す;
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)メチル、プロパン-2-イル基、この基は所望により、フェニルからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、フッ素または塩素原子から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
b)ベンジル基、これは所望により、フッ素または塩素原子からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素またはフッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル基を表す;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)メチル、プロパン-2-イル基、この基は所望により、フェニルからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により1つのフッ素原子により置換されていてもよい;
b)ベンジル基、これは所望により1つのフッ素原子により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素またはフッ素原子から選択される基を表す。
(Ia)
[式中、
R1は、メチル、エチル、tert.-ブチル、プロパン-2-イル-、シクロペンチルから選択される基を表す;ここで、該基は、所望により1つのヒドロキシ置換基により置換されていてもよい;
R2は、4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-;3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-メトキシピリジン-3-イル;2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(2-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-メトキシフェニル-から選択される基を表す;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。]。
ここで、
R1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)、プロパン-2-イル-、シクロペンチルから選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す:
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-;4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、 5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)から選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す:
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-;4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-;
R3は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル、エタノール、プロパン-2-イル-から選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す:
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-;4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)から選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す:
4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)から選択される基を表す;
R2は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-から選択される基を表す;
R3は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、ここで前記基は、所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンから成る群から選択される同一または異なる1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、相互に独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ、ハロ-C1-C3-アルキル、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択された基を表わし;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-から選択される基を表す;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子を表す;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子を表す。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-から選択される基を表す;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子を表す;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子を表す。
ここで該基は、所望によりヒドロキシルまたはメトキシからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい。
ここで該基は、所望によりヒドロキシルまたはメトキシからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい。
から選択される基を表す。
から選択される基を表す。
から選択される基を表す。
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル、-4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-(シクロプロピルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-エトキシ-4-フルオロフェニル-、2-ブトキシ-4-フルオロフェニル-、2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-(2-フルオロエトキシ)フェニル-、2-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-[(1R)-1-フェニルエトキシ]フェニル-、2-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,3,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(3,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(2-メチルピリジン-4-イル)メトキシ]-フェニル-、2-[(2-クロロピリジン-4-イル)メトキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル-、2-[(4-シアノベンゾイル)オキシ]-4-フルオロフェニル-。
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-;3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、5-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-メトキシピリジン-3-イル-;2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(2-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-メトキシフェニル-。
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-;4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-。
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-;4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル-、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-。
4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-。
a)C1-C10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル-基;
c)フェニル-C1-C3-アルキル-基、このフェニル-基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルキルからなる群から選択される同一または異なる1つまたは2つの置換基により置換されていてもよい;
d)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン、C1-C3-アルキル-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい。
ここで該C3-C7-シクロアルキル-、C3-C7-ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール-基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい。
。
4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(3-メトキシピリジン-4-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
2-[(3-{[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンジル)スルホニル]エタノール、
4-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2H3)メチルオキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(3-{[(2-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{5-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{4-フルオロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(プロパ-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(プロパ-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{5-クロロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロプロピルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-プロポキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2-ブトキシ-4-フルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(ペンチルオキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(ヘキシルオキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(4-メチルペンチル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2-シクロプロピルエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2-エトキシエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(3-メチルブトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2-シクロペンチルエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(3-フルオロプロポキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロブチルメトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロヘキシルメトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2-シクロヘキシルエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロブチルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(1-フルオロシクロヘキシル)メトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
rac-4-[4-フルオロ-2-(1-フェニルエトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2,3,4-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(4-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(4-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]-フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(1R)-1-フェニルエトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2,3,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2-メチルピリジン-4-イル)メトキシ]-フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2-クロロピリジン-4-イル)メトキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-({5-フルオロ-2-[4-({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェノキシ}メチル)-ベンゾニトリル。
[式中、R1、R3およびR4は、一般式(I)の化合物について規定したとおりである]
式(4)の化合物と反応させて、
[式中、R2は、本発明の一般式(I)の化合物として定義されるとおりであり、Rは、互いに独立して、水素原子またはC1-C10-アルキル基を表すか、あるいはR双方が一緒に、-R-R-基を、即ち-C(CH3)2-C(CH3)2を形成する]、
本発明の一般式(I)の化合物を提供し、本発明の得られる式(I)の化合物を、所望により、好適な場合には対応する(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸と反応させて、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得る。
既知の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(1)または既知の方法と同様にして製造され得る2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(1)を、好適なアニリン(2)と反応させて、対応する4-クロロ-N-フェニル-1,3,5-トリアジン-2-アミン(3)を得た。
(式中、R1、R3およびR4は、本発明の一般式(I)の化合物について規定したとおりである)。
(式中、R1、R3およびR4は、本発明の一般式(Ia)の化合物について規定したとおりである)。
女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜癌、頚部癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、子宮肉腫を包含するが、これらに限定するものではない。
・アルキル化剤は、窒素マスタード-N-オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレラミン、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールを含むが、これらに限定するものではない;プラチナ調整アルキル化(platinum-coordinated alkylating)化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンを含むが、これらに限定するものではない;
・代謝拮抗物質は、メトトレキサート、6−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル単独、またはロイコボリン、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルチニン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンとの組合せを含むが、これらに限定するものではない;
・植物由来の抗腫瘍物質は、例えば、***抑制因子、例えばエポチロン、例えばサゴピロン(sagopilone)、イクサベピロンおよびエポチロンB、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選択されるものを含む;
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害試薬は、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトセシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン(epimbicin)、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ラルトテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、ピラムビシン(pirambicin)、ピキサントロン、ルビテカン(rubitecan)、ソブゾキサン、タフルポシド(tafluposid)およびその組合せを含むが、これらに限定するものではない;
・免疫学的に活性な物質は、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aおよびインターフェロンγ−n1、および他の免疫賦活薬、例えば、L19−IL2および他のIL2誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス(TheraCys)、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマファシン(thymafasin)、トシツモマブ、ビムリジン、エピラツズマブ、ミツモマブ(mitumomab)、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)およびプロベンジ、メリアルの黒色腫ワクチン(Merial melanoma vaccine)を含む;
・抗血管新生合成物は、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール(asentar)、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット(rebimastat)、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ(telatinib)、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンを含むが、これらに限定するものではない;
・抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムブマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト(atacicept)、オレゴボマブおよびアレムツズマブを含むが、これらに限定するものではない;
・VEGF抑制剤、例えばソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン(recentin)、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、ブリバニブ・アラニナト、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ;パラジアなど、
・EGFR(HER1)抑制剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ(Zactima)など;
・HER2抑制剤、例えばラパチニブ、トラツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブなど;
・c−Met阻害剤;
・P13KおよびAKT阻害剤;
・CDK抑制剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドール;
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的化された有糸***阻害剤、例えば、PLK阻害剤、オーロラ阻害剤(例えばヘスペラジン(hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびKSP阻害剤;
・HDAC阻害剤、例えば、パノビノスタット(panobinostat)、ボリノスタット、MS275、ベリノスタット(belinostat)およびLBH589;
・HSP90およびHSP70阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ;
・セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、MEK阻害剤(例えば、RDEA119など)およびRaf阻害剤、例えば、ソラフェニブ;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ;
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、DAST、レゴラフェニブ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、セディラニブ、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、イマチニブ・メシラート、ブリバニブ・アラニナト、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびc−Kit阻害剤;パラジア(Palladia)、マシチニブを含む;
・ビタミンD受容体アゴニスト;
・Bcl−2タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラクス(obatoclax)、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール;
・CD(Cluster of differentiation)20受容体アンタゴニスト、例えば、リツキシマブ;
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン;
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1アゴニスト、例えば、マパツムマブ;
・5−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、rEV598、キサリプロデン(xaliprode)、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール(Zindol)およびAB−1001;
・インテグリン阻害剤、例えばアルファ5−ベータ1インテグリン阻害剤、例えばE7820、JSM6425、ボロシキシマブ(volociximab)およびエンドスタチン;
・アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、デカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド(Prost-aid)、アンドロムスチン(andromustine)、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクル(Androcur)、タビ(tabi)、酢酸シプロテロンおよびニルタミドを含む;
・マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;
・他の活性化合物、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン(Ampligen)、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルボアミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド(canfosfamide)、ダリナパルシン(darinaparsin)およびトレチノインを含む。
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低下においてより良好な効力を生じるか、またはさらに腫瘍を排除すること、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、
(3)単剤化学療法および特定のその他の併用療法により観察されるよりも、有害な薬理学的合併症をより少なくして、患者において良好に耐容される化学療法を提供すること、
(4)哺乳類、特にヒトにおける、より広範な異なる癌のタイプの治療を提供すること、
(5)治療された患者のなかでのより高い応答率を提供すること、
(6)標準的化学療法治療と比較して、治療された患者のなかでのより長い生存期間を提供すること、
(7)腫瘍進行についてのより長い時間を提供すること、および/または、
(8)その他の癌に対する薬剤の組み合わせが拮抗作用を生ずる公知の例と比較して、単独のみにて用いた薬剤の結果と少なくとも同程度に良好な有効性および忍容性の結果を得ること。
131I-chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766 (RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル(cabazitaxel)、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ(crisantaspase)、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン + エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン(estramustine)、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I-125 シード(seeds)、イバンドロン酸、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53 遺伝子療法剤、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム-103 シード(seed)、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG-エポエチンβ(メトキシ PEG-エポエチンβ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα-2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム-223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル-T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール + ギメラシル + オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム-90ガラスマイクロスフィア、ジノスタチン、ジノスタチン・スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
以下の試験および実施例でのパーセンテージは、特に明記しない限り、重量あたり;重量部である。液体/液体溶液に関して記載される溶媒の比率、希釈率および濃度はそれぞれ容積あたりである。
・平均値はまた、計算平均値ともいい、得られた値の合計を試験回数により割った値を示し、
・中央値は、昇順または降順でランク付けした場合の値の一群の中間の数を表す。データ組における値の数が奇数である場合、中央値は中間の値である。データ組における値の数が偶数である場合、中央値は2つの中央値の計算の平均である。
本発明の化合物のCDK9/CycT1-阻害剤活性を、以下のパラグラフに記述したようなCDK9/CycT1 TR-FRETアッセイを用いて定量した:
昆虫細胞で発現され、Ni-NTAアフィニティークロマトグラフィーにより精製された組み換え体完全長Hisタグ化ヒトCDK9およびCycT1を、Invitrogen(Cat. No PV4131)より購入した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin, Germany)から購入することができるビオチン化したペプチドビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C末端がアミド型)を用いた。
本発明の化合物のCDK2/CycE-阻害剤活性を、以下のパラグラフに記述したようなCDK2/CycE TR-FRETアッセイを用いて定量した:
昆虫細胞(Sf9)で発現され、グルタチオン-セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製されたGSTとヒトCDK2およびGSTとヒト CycEの融合タンパク質を、ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)より購入した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin, Germany)から購入することができるビオチン化したペプチドビオチン-Ttds- YISPLKSPYKISEG(C末端がアミド型)を用いた。
培養した腫瘍細胞(NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ATCC HTB-177;DU 145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81;HeLa-MaTu、ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin;HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin;HeLa ヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2;B16F10 マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475)を、5000細胞/ウェル(DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000細胞/ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)、1500細胞/ウェル(Caco-2)または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、10%子ウシ血清を添加した各増殖培地(200μl)に96ウェルマルチタイタープレートに播種した。24時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下を参照されたい)により染色し、もう一方のプレートの培地を新しい培養培地(200μl)に置換し、これに試験物質を、種々の濃度で添加した(0μM、ならびに0.001-10μMの範囲で;溶媒のジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)。該細胞を、試験物質の存在下で4日間培養した:細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットによる染色にて決定した:15分室温にて11%グルタルアルデヒド溶液(20μl)/測定ポイントを添加することにより、該細胞を固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを3回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)(100μl)/測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。水により染色細胞を洗浄するサイクルを3回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、10% 酢酸溶液(100μl)/測定ポイントを添加して溶解させた。消失を、595nmの波長で側光法により決定した。細胞数の変化(パーセント)を、ゼロポイントプレート(=0%)の消失値(extinction values)と非処理(0μm)細胞(=100%)の消失値に対して測定値を正規化して計算した。該IC50値を、同社のソフトウェアを用いて4つのパラメーターの適合度により決定した。
Caco−2細胞(DSMZ Braunschweig, Germanyから購入)を、4.5 x 104細胞/ウェルの密度にて24ウェルインサートプレート(0.4 μm 孔サイズ)上に播種し、15日間、10% 子ウシ血清、1% GlutaMAX (100x, GIBCO)、100 U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン(GIBCO)および1% 非必須アミノ酸(100x)を加えたDMEM培地中で増殖させた。細胞を、37℃で、湿度5% CO2大気中で維持した。培地を2-3日毎に交換した。透過アッセイを行う前に、該培養培地を、FCS不含のHepes-炭素転換緩衝液(pH 7.2)に置換した。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗(TEER)を測定した。試験化合物を、DMSOに予め溶解させて、2 μMの終濃度にて先端側(apical)または基底外側(basolateral)の区分に添加した。37℃でインキュベーションの2時間前後に、試料を両方の区分から採取した。化合物含量の分析を、メタノール沈殿後に、LC/MS/MS分析により行った。透過性(Papp)を、先端から基底外側(A→B)方向と基底外側から先端(B→A)方向にて計算した。見かけの透過性を、以下の式を用いて計算した:
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
Vrがレシーバーチャンバー内での培地の体積である場合、Poはt=0時のドナーシャンバー内での試験薬物の測定されたピーク領域または高さであり、Sは単層の表面領域であり、P2は、2時間のインキュベーション後のアクセプターチャンバー内の試験物質の測定されたピーク領域であり、tはインキュベーション時間である。基底外側(B)と先端(A)の流出比を、Papp B-Aを、Papp A-Bにより割って計算した。また、化合物の回収を計算した。以下の参照化合物を、透過性等級の分類のために使用した:アンチピリン、ピラゾシン、ベラパミル、フルバスタチン、シメチジン、ラニチジン、アテノール、スルファサラジン。
化合物の合成
本発明の二置換トリアジンの合成を、スキーム1に示した一般合成順序に従って好適に行った。
スキーム1
化学的記述および下記の実施例に使用した略語は次のとおりである:
CDCl3(重水素化クロロホルム);cHex(シクロヘキサン);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(ジ-イソ-プロピルエチルアミン);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO (ジメチルスルホキシド);eq(等量);ES(電子スプレー);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);iPrOH(イソ-プロパノール);MeOH(メタノール);MS(質量分析);NMR(核磁気共鳴);Pd(dppf)Cl2 (ジクロロメタンと[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のコンプレックス);iPrOH(イソ-プロパノール);RT(室温);sat.aq.(飽和水溶液);SiO2(シリカゲル);TFA(トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン)。
中間体1.1の調製:1-[(メチルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
ナトリウムメタンチオレート(13.5 g;192 mmol)を、−15℃でエタノール中(360 ml)の1-(クロロメチル)-3-ニトロベンゼン(30.0 g;175 mmol)の攪拌溶液に、2分割して添加した。冷却浴を取り外して、該バッチを、室温で3時間攪拌した。該バッチを、塩水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、濃縮し、さらなる精製なしに使用される所望の生成物を得た(32.2 g)。
3-クロロベンゼンカルボペルオキシ酸(77%;26.9 g;120 mmol)を、DCM中(1305 ml)1-[(メチルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン(10.0 g)の攪拌溶液に0℃で添加した。該バッチを、0℃で30分間、次いで2.5時間室温で攪拌した。該バッチを、重炭酸ナトリウム(11.0 g)を添加する前に水(300 ml)で希釈した。該バッチをDCM(2x)で抽出した。合わせた有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(DCM/エタノール95:5)、最終的に酢酸エチルから再結晶して、所望の生成物を得た(6.2 g;28.9 mmol)。
約10%塩酸(Merck(MDA)INCL SCHUCHARDT;162 ml)中の塩化チタン(III)溶液(約15%)を、室温でTHF(250 ml)中の1-[(メチルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼン(5.1 g;23.8 mmol)の攪拌溶液に添加して、該バッチを16時間攪拌した。1N 水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、該バッチを、酢酸エチル(2x)で抽出する前に該反応混合物のpH値を10に上げた。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、Whatman filterを用いて濾過し、濃縮して、さらなる精製なしに使用される所望の生成物(4.5 g)を得た。
DIPEA(3.7 ml;21.3 mmol)を、-40℃でTHF/i-PrOH(1:1;20 ml)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(1.60 g;10.7 mmol;ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に添加した。次いで、THF/i-PrOH(1:1;10 ml)中の3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(1.97 g;10.7 mmol)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、3時間かけてゆっくりと0℃に昇温させた。該バッチを、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(5.2 g)を得た。
1,2-ジメトキシエタン(2.0 ml)および2 M 溶液の炭酸カリウム (0.42 ml)中の粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(125 mg)、(4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(78 mg;0.41 mmol;Aldrich Chemical Company Inc. Chemical Company Inc.)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(73 mg;0.06 mmol)を含むバッチを、アルゴンを用いて脱気した。該バッチを、アルゴン下にて2.5時間100℃で攪拌した。冷却後、該バッチを、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。該有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、分取HPLCにより精製して、所望の生成物(48 mg;0.12 mmol)を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 10.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.80 (br, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
実施例2を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(AOBChem USA)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
実施例3を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.82 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
実施例4を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]ボロン酸(ABCR GmbH & CO. KG)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
実施例5を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび[4-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.80 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
実施例6を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ボロン酸(Aalen Chemical Co., Ltd.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.81 (s, 3H).
実施例7を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(ABCR GmbH & CO. KG)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
実施例8を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(3-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸(Combi-Blocks Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
中間体9.1の調製:4-クロロ-N-{3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン
DIPEA(0.7 ml;3.95 mmol)を、−40℃でTHF/i-PrOH(1:1;4 ml)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(296 mg;1.97 mmol;ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に添加した。次いで、THF/i-PrOH(1:1;3 ml)中の、3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]アニリン(500 mg;1.97 mmol, BCH Research)の溶液を、この温度で添加した。攪拌下にて、該反応混合物の温度を、4時間かけてゆっくりと0℃に昇温させた。該バッチを、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(1098 mg)を得た。
実施例9を、粗製4-クロロ-N-{3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.87 (br, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.23 (m, 4H).
ナトリウムメタンチオレート(1.22 g;17.4 mmol)を、0℃でエタノール中(33 ml)の1-(クロロメチル)-3-フルオロ-5-ニトロベンゼン(3.00 g;15.8 mmol, HE Chemical)の攪拌溶液に3回に分けて添加した。該氷浴を、取り外して、該バッチを、室温で18時間攪拌した。さらなるナトリウムメタンチオレート(0.33 g;4.7 mmol)を、添加して、該バッチを、さらに5時間室温で攪拌した。該バッチを、塩水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、濃縮し、さらなる精製なしに使用される所望の生成物(3.4 g)を得た。
3-クロロベンゼンカルボペルオキシ酸(77%;3.68 g;16.4 mmol)を、0℃でDCM中(178 ml)の1-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-ニトロベンゼン(1.50 g)の攪拌溶液に添加した。該バッチを、0℃で30分間攪拌して、次いで2.5時間室温で攪拌した。該バッチを、重炭酸ナトリウム(1.50 g)を添加する前に、水(450 ml)で希釈した。該バッチをDCM(2x)で抽出した。合わせた有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物 (3.33 g)を得た。
約10%塩酸(Merck(MDA)INCL SCHUCHARDT;29 ml)中の塩化チタン(III)溶液(約 15%) を、室温でTHF(45 ml)中の粗製1-フルオロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]-5-ニトロベンゼン(1.00 g)の攪拌溶液に添加して、該バッチを、16時間攪拌した。該バッチを、1N 水酸化ナトリウム溶液を添加しながら氷浴にて冷却して、該反応混合物のpH値を8-9に上げた。この温度で30分間攪拌して、該バッチを酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル1:1〜酢酸エチル)、所望の生成物(262 mg;1.29 mmol)を得た。
DIPEA(0.45 ml;2.56 mmol)を、-40℃でTHF/i-PrOH(1:1;2.5 ml)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(192 mg;1.28 mmol)の攪拌溶液に添加した。次いで、THF/i-PrOH(1:1;1.3 ml)中の3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(260 mg;1.28 mmol)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、2時間かけてゆっくりと0℃に昇温させた。該バッチを、濃縮して、さらなる精製なしに使用される該粗生成物(650 mg)を得た。
実施例10を、粗製4-クロロ-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 8.19 (br, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
実施例11を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した. 該バッチを分取HPLCにより精製した。:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (br, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
実施例12を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イルボロン酸(Parkway Scientific LLC)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.10 (m, 2H).
実施例13を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(ChemBridge Corporation)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.93 (br, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 3H).
約10% 塩酸(Merck(MDA)INCL SCHUCHARDT, 114 ml)中の塩化チタン(III)溶液(約15%)を、室温でTHF(384 ml)中の2-[(3-ニトロベンジル)スルホニル]エタノール(9.0 g;36.7 mmol)の攪拌溶液に添加して、該バッチを18時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより、該バッチを酢酸エチル(2x)で抽出する前に、該反応混合物のpH値を7-8に上げた。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、濾過して、濃縮した。該残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(DCM/エタノール 95:5)、所望の生成物を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 6.97 (m, 1H), 6.52 (m, 3H), 5.13 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.10 (m, 2H).
実施例14を、粗製2-({3-[(4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンジル}スルホニル)エタノールおよび(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載したような類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.82 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (m, 2H).
実施例15を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび2-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(Focus Synthesis LLC)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.82 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.69 (tr, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.81 (s, 3H).
実施例16を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ボロン酸(Combi-Blocks Inc.) を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.44 (q, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
中間体17.1の調製:N-{3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン
DIPEA(0.46 ml;2.64 mmol)を、−40℃で、THF/i-PrOH(1:1;2.6 ml)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(198 mg;1.32 mmol)の攪拌溶液に添加した。3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]アニリン(300 mg;1.32 mmol, UkrOrgSynthesis Ltd.) を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、90分かけて0℃までゆっくりと上げた。該バッチを、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(700 mg)を得た。
実施例17を、粗製N-{3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
実施例18を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルボロン酸(Combi-Blocks Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.85 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.37 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
水/アセトニトリル(2:1;1.6 mL)の混合物を、アルゴン下にてマイクロウェーブチューブ内で粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(125 mg)、カリウムトリフルオロ(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)ボレート(1-)(158 mg;0.52 mmol;ABCR GmbH & CO. KG)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10 mg;0.008 mmol)および炭酸カリウム(347 mg;2.51 mmol)に添加した。該チューブを密封して、バッチをマイクロウェーブオーブン内で、150℃で5分間、攪拌下に加熱した。冷却後、該バッチを、酢酸エチルおよび水で洗浄した。該バッチを、酢酸エチル(2x)で抽出して、合わせた有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(3 mg;0.01 mmol)。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 10.57 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.97 (br, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
実施例20を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
実施例21を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェニル]ボロン酸(FCH Group Company)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.65 (m, 4H).
実施例22を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび2-[(2H3)メチルオキシ]フェニル}ボロン酸(CombiPhos Catalysts, Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
実施例23を、粗製N-(3-{[(2-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)-4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.97 (br, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (tr, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (tr, 2H).
中間体24.1の調製:N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミン
中間体24.1を、3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]アニリン(UkrOrgSynthesis Ltd.)を用いる、中間体17.1の調製に記載したものと類似の条件下で製造した。
粗製N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載したような類似条件下で実施例24を製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した:
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (tr, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 1.37 (d, 6H).
実施例25を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを、分取TLCにより精製した。
実施例26を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
実施例27を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび{2-[(2-クロロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
実施例28を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 10.35 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.54 (br, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.86 (s, 3H).
1,2-ジメトキシエタン(2.0 mL)および2M炭酸カリウム(0.6 mL)溶液中の粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(175 mg)、[4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]ボロン酸(141 mg;0.59 mmol;Combi-Blocks Inc.)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(72 mg;0.09 mmol)を含むバッチを、アルゴンを用いて脱気した。該バッチを、60分間100℃でアルゴン下にて攪拌した。冷却の後、該バッチを酢酸エチルで希釈した。該有機相を、Whatman filterを用いて濾過して濃縮した。該残渣を、分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.80 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.73 (m, 8H).
実施例30を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび{5-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Combi-Blocks Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを、分取TLCにより精製した。
実施例31を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび{5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸 (Combi-Blocks Inc.)を用いて、実施例1の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを、分取TLC(DCM/EtOH 95:5)を用いて精製した。
実施例32を、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(4-クロロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(ABCR GmbH & CO. KG)を用いて、実施例30の調製に記載した類似の条件下で製造した。該バッチを分取HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.82 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
−15℃でエタノール(75 mL)中の2-ブロモメチル-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.76 g)の懸濁液を、3回に分けてナトリウムメタンチオレート(1.25 g)と共に処理して、3時間の間に温度を−15℃から0℃に上げた。次いで、塩水を添加して、酢酸エチル(3x)で抽出して、合わせた有機相を、中性まで水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。表題化合物(3.25 g)を、このようにして得て、さらなる精製なしに使用した。
DCM(55 mL)中の1-フルオロ-2-[(メチルスルファニル)メチル]-4-ニトロベンゼン(1.6 g)溶液を、3-クロロ過安息香酸(3.9 g, 77%)の数回に分けて用いて0℃で処理した。該混合物を、0℃でさらに30分間攪拌し、次いで2.5時間室温で攪拌した。該反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前にDCMにより希釈して、DCM(2x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル 12% -100%)、表題化合物(1.7 g)を得た。
約10%塩酸(Merck(MDA)INCL SCHUCHARDT, 71.5 mL)中の塩化チタン(約15%)の溶液を、室温でTHF中(80 mL)の1-フルオロ-2-[(メチルスルホニル)メチル]-4-ニトロベンゼン(1.61 g)の攪拌溶液に添加して、16時間攪拌した。1N 水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、それを酢酸エチル(2x)で抽出する前に、該反応混合物のpH値を10に上げた。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、ジエチルエーテル/酢酸エチル(1.16 g)から結晶化した粗製表題化合物を得た(1.64 g)。
THF/i-PrOH(1:1;2 mL)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(169 mg, ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に、DIPEA(0.38 mL)を、-40℃で添加した。次いで、THF/i-PrOH(1:1, 10 mL)中の4-フルオロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(224 mg)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、3時間かけて0℃までゆっくりと上げた。次いで該反応混合物を、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(733 mg)を得た。
実施例33を、粗製4-クロロ-N-{4-フルオロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(732 mg)、(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(181 mg, Aldrich Chemical Company Inc.)および塩基として2M炭酸ナトリウム水溶液(1.1 mL)を用いて、実施例1の調製に記述した類似の条件下で製造した。該粗製生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(12%-100%)を用いる、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(56 mg)を得た。
中間体34.1の調製:1-ニトロ-3-[(プロパン-2-イルスルファニル)メチル]ベンゼン
ナトリウムメトキシド(15.5 mL,メタノール中25重量%)の溶液を、メタノール(85 mL)で希釈して、室温で60分間、2-プロパンチオール(6.3 mL)と反応させて、−15℃に冷却し、3回に分けて3-ニトロベンジルクロリド(10 g)で処理し、2時間−15℃で保持し、次いで該温度を、室温まで上げた。該反応混合物を、真空で濃縮し、ジエチルエーテル(300 mL)で処理し、水(2 x 100 mL)および塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。このようにして、表題化合物(12.3 g)を得て、さらなる精製なしに使用した。
DCM中(160 mL)の1-ニトロ-3-[(プロパン-2-イルスルファニル)メチル]ベンゼン(4.0 g)の溶液を、数回に分けたm-クロロ過安息香酸(9.3 g, 77%)を用いて0℃で処理した。該混合物を、0℃でさらに30分間攪拌して、次いで室温で18時間攪拌した。該反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前に、DCMにより希釈して、DCM(2x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル12%-100%)、表題化合物(4.5 g)を得た。
酢酸(58 mL)中の粗製1-ニトロ-3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]ベンゼン(5.0 g)の懸濁液を、鉄粉末(4.7 g)を用いて処理し、22時間浴温度110℃で加熱して、室温まで冷却した。次いで、水 (250 mL)およびDCM(250 mL)を、添加し、攪拌し、濾過して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗製表題化合物(5.6 g)の分析用サンプル(200 mg)を、ジエチルエーテル/エタノール(121 mg)から再結晶化した。Lit.:[Grohmann and Hathaway, Molbank 2006, M502]。
エタノール中(29.6 mL)のN-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}アセトアミド(5.4 g)の溶液を、濃塩酸(35.5 mL)を用いて処理して、24時間還流した。該反応混合物を、乾燥するまで濃縮した。表題化合物(3.5 g)を、エタノール/酢酸エチルから結晶化により得た。
THF/i-PrOH(1:1;1.9 mL)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(150 mg, ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に、DIPEA(0.52 mL)を−40℃で添加した。次いで、THF/i-PrOH(1:1, 0.94 mL)中の3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]塩化アニリン(250 mg)懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、3時間かけて、0℃までゆっくりと上げた。次いで、該反応混合物を、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製表題化合物を得た(876 mg)。
1,2-ジメトキシエタン(3.1 mL)中の粗製4-クロロ-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(854 mg, 38重量%)および[2-(3-クロロフェノキシ)フェニル]ボロン酸(263 mg)の懸濁液を、2M炭酸カリウム(1.0 mL)およびPd(dppf)Cl2(82 mg)の溶液を用いて処理して、次いで150分間80℃、次いで90分間100℃で加熱した。次いで、該反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(100 mL)および水(50 mL)にとり、飽和塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、DCM/アセトン(5%-40%)を用いるSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して該粗製生成物を得て、分析的に純粋な生成物(220 mg)を得た。
エタノール中(120 mL)の3-ニトロベンジルクロリド(10.0 g)の溶液を、0℃に冷却して、該温度を、室温にゆっくりと上げながら、3回に分けてナトリウムチオフェノレート(9.1 g, 90%)を用いて処理した。該混合物を、18時間攪拌した。次いで、該反応混合物を、真空で濃縮して、ジエチルエーテル(350 mL)で処理し、水(2 x 150 mL)および塩水(100 mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させた。こうして表題化合物(14.6 g)を得て、さらなる精製なしに使用した。
DCM中(180 mL)の1-ニトロ-3-[(フェニルスルファニル)メチル]ベンゼン(4.5 g) の溶液を、0℃にて、数分割したm-クロロ過安息香酸(9.0 g, 77%)により処理した。該混合物を、0℃でさらに90分間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌した。該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前に、DCMにより希釈して、DCM(2x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製表題化合物(5.2 g)を得る。
エタノール (55 mL)および水 (11.4 mL)中の1-ニトロ-3-[(フェニルスルホニル)メチル]ベンゼン(5.15 g)の溶液を、0℃で塩化アンモニウム(4.99 g)を用いて処理した。次いで、亜鉛粉末(6.10 g)を、注意深く少しずつ添加し、3時間RTで攪拌した。次いで、該混合物を、セライト上で濾過して、エタノールで洗浄し、乾燥状態となるまで濃縮して、酢酸エチルで処理し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態となるまで濃縮した。ジエチルエーテルから粗製生成物(5.20 g)を結晶化して、純粋な表題化合物(3.80 g)を得た。
THF/i-PrOH(1:1;1.90 mL)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(150 mg, ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に、DIPEA(0.35 mL)を、−40℃で添加した。次いで、THF/i-PrOH(1:1, 0.94 mL)中の3-[(フェニルスルホニル)メチル]アニリン(248 mg)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下にて、該反応混合物の温度を、ゆっくりと2時間かけて0℃に昇温させた。次いで、該反応混合物を、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製表題化合物を得た(691 mg)。
粗製4-クロロ-N-{3-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(691 mg, 52重量%)および(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(170 mg;Aldrich Chemical Company Inc.)の懸濁液を、実施例34に記載したとおりに処理した。一つの純粋な生成物(135 mg)を得た。
中間体36.1の調製:1-[(シクロペンチルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
ナトリウムメトキシド(15.5 mL,メタノール中25重量%)の溶液を、メタノール(85 mL)で希釈して、室温で60分間、シクロペンタンチオール(7.3 mL)により処理して、−15℃に冷却し、3回に分けて3-ニトロベンジルクロリド(10.0 g)を、−15℃で2時間保持し、次いで、該温度を、室温まで上げた。該反応混合物を、真空で濃縮して、ジエチルエーテル(350 mL)で処理し、水(2 x 150 mL)および塩水(100 mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させた。こうして表題化合物(14.9 g)を得て、さらなる精製なしに使用した。
DCM(180 mL)中の1-[(シクロペンチルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン(4.5 g) の溶液を、0℃で、数回に分けたm-クロロ過安息香酸(9.3 g, 77%)により処理した。該混合物を、0℃でさらに90分間攪拌して、次いで室温で18時間攪拌した。該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前にDCMにより希釈して、DCM(2x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル12%-100%)、表題化合物 (4.9 g)を得た。
エタノール(37 mL)および水(11.1 mL)中の1-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼン(4.9 g)の溶液を、塩化アンモニウム(4.9 g)を用いて0℃で処理した。次いで、亜鉛粉末(5.9 g)を、数回に分けて注意深く添加し、3時間室温で攪拌した。次いで、該混合物を、セライト上で濾過し、エタノールで洗浄して、濃縮して、乾燥させ、酢酸エチルで処理し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、乾燥させた。ジエチルエーテルからの粗製生成物(4.5 g)の結晶化により、純粋な表題化合物(3.6 g)を得た。
THF/i-PrOH(1:1;1.9 mL)中の2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジン(150 mg, ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に、DIPEA(0.35 mL)を、−40℃で添加した。次いで、THF/2-PrOH(1:1, 0.94 mL)中の3-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]アニリン(2,40 mg)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌の下で、該反応混合物の温度を、ゆっくりと2時間かけて0℃に昇温させた。次いで、該反応混合物を、真空で濃縮して、粗製表題化合物を得て(726 mg)、これをさらなる精製なしに使用した。
粗製4-クロロ-N-{3-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(726 mg, 50重量%)および(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(170 mg;Aldrich Chemical Company Inc.)の懸濁液を、実施例34に記載したように処理した。一つの純粋な生成物(170 mg)を得た。
粗製4-クロロ-N-{3-[(プロパ-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(945 mg, 35重量%)および(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル)ボロン酸(2,46 mg)の懸濁液を、実施例34に記載したとおりに処理した。一つの純粋な生成物(137 mg)を得た。
粗製4-クロロ-N-{3-[(プロパ-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(876 mg, 37重量%)および{5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(264 mg)の懸濁液を、実施例34に記載したとおりに処理した。一つの純粋な生成物(299 mg)を得た。
エタノール中(200 mL)の1-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-ニトロベンゼン(10.0 g)の溶液を、数回に分けたナトリウムメタンチオラート(3.32 g)を-20℃で処理して、室温で3時間攪拌した。該反応混合物を、塩水(100 mL)を用いて処理して、酢酸エチル(300 mL)で抽出し、水(2 x 100 mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。一つのさらなる精製なしに使用される表題化合物(8.6 g)を得た。
DCM中(190 mL)の1-クロロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-ニトロベンゼン(4.26 g)の溶液を、数回に分けたm-クロロ過安息香酸(8.77 g, 77%)を用いて0℃で処理した。該混合物を、0℃でさらに30分間攪拌して、次いで室温で17時間攪拌した。該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前に、DCMにより希釈して、DCM(2x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル12%-100%)、表題化合物(4.80 g)を得た。分析サンプルを、アセトン/ヘキサンから結晶化した。
メタノール(40 mL)中の1-クロロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]-5-ニトロベンゼン(4.6 g)の溶液を、実施例35.3に記載した方法と同様に処理した。ジエチルエーテルからの粗製生成物(4.6 g)の結晶化により、純粋な表題化合物(3.8 g)を得た。
1H-NMR (600MHz, CDCl3):δ = 6.72 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (br., 2H), 2.79 (s, 3H).
絶対THF(2.2 mL)および2-プロパノール(2.2 mL)中の2,4-ジクロロ-トリアジン(250 mg)の溶液を、−40℃にて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.55 mL)および1-クロロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]-5-ニトロベンゼン(348 mg)で処理した。攪拌下で、該反応混合物の温度を、ゆっくりと2時間かけて0℃に上げた。該反応混合物を、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製表題化合物を得た(527 mg)。
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ = 8.84 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム塩(1.04 g;8.1 mmol)を、室温でアセトニトリル(50 ml)中の1-(ブロモメチル)-3-ニトロベンゼン(1.17 g;5.4 mmol)の攪拌溶液に添加した。該バッチを90℃で4時間攪拌した。冷却後に、該バッチを、水で希釈して、DCM(2x)で抽出した。合わせた有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮して、さらなる精製なしに使用される所望の生成物(1.26 g)を得る。
中間体40.2を、1-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼンを用いて、中間体1.3の調製に記載したような類似の条件下で製造した。
中間体40.3を、3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]アニリンを用いて、中間体1.4の調製に記載したような類似の条件下で製造した。
実施例40を、4-クロロ-N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミンおよび(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ボロン酸を用いて実施例34の調製に記載したような類似の条件下で製造した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.94 (m, 2H).
1,2-ジメトキシエタン(2.0 ml)および2M 溶液 炭酸カリウム(0.45 ml)中の4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(134 mg)(中間体1.4)、2-[2-(シクロプロピルオキシ)-4-フルオロフェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(150 mg;0.539 mmol)およびPd(dppf)Cl2(55 mg;0.06 mmol)の混合物を、アルゴンを用いて脱気した。該バッチを、1時間100℃でアルゴン下に攪拌した。バッチ冷却後に、酢酸エチル(35 ml)およびTHF(35 ml)を用いて希釈した。有機相を、塩水で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。該残渣を、分取HPLCにより精製して、所望の生成物(38 mg;0.12 mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 8.80 (s, 1H), 8.04-7.87 (m, 1H), 7.87-7.64 (m, 2H), 7.58 (br. s., 1H), 7.42 (t, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.86-6.72 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.87 (br. s., 1H), 2.79 (s, 3H), 0.94-0.75 (m, 4H).
1,2-ジメトキシエタン(62 ml)および2M炭酸カリウム溶液(20.6 ml)中の、粗製4-クロロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(中間体1.4)(10.0 g, 61.7重量%;20.65 mmol)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(4.03 g;24.78 mmol)およびPd(dppf)Cl2(2.53 g;3.1 mmol)の混合物を、アルゴンを用いて脱気した。該混合物を、90分間100℃で、アルゴン下で攪拌した。冷却後に、該混合物を、水(800 ml)に注ぎ入れた。形成した固体を、濾去し、DCM(100 ml)により磨砕して、アセトン(2x 100 ml)で洗浄し、乾燥して、中間体42.1を灰色固体(6.87 g;18 mmol)として得た。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、エタノール(46 μl;0.789 mmol)、および水酸化ナトリウム(15,8 mg, 無機油中60 %)のバッチを、THF(3.75 ml)と共にマイクロウェーブチューブに入れた。該混合物を、8時間150℃でBiotage Initiator 60内で照射した。該反応混合物を、酢酸エチル(70 ml)で希釈して、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(15.3 mg;40 μmol)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11-7.85 (m, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、およびプロパン-1-オール(60 μl;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例43を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、およびブタン-1-オール (74 μl;0.773 mmol)を用いて開始して、実施例44を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、およびペンタン-1-オール(87 μl;0.773 mmol)を用いて開始して、実施例45を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、およびヘキサン-1-オール(100 μl;0.781 mmol)から開始して、実施例46を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、および4-メチルペンタン-1-オール(100 μl;0.789 mmol)から開始して、実施例47を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H), 0.77 (d, 6H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、および2-シクロプロピルエタノール(46,2 mg;0.773 mmol)を用いて開始して、実施例48を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、および1-メチルシクロプロパンメタノール(76.3 mg;0.841 mmol)を用いて開始して、実施例49を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(50 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、および2-メトキシエタノール(42 μl;0.515 mmol)を用いて開始して、実施例50を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、および2-エトキシエタノール(76 μl;0.781 mmol)を用いて開始して、実施例51を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01-7.81 (m, 1H), 7.75 (br. s., 2H), 7.37 (t, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.90 (td, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.64 (m., 2H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 0.99 (t, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.19 mmol)、中間体42.1、および3-メチルブタン-1-オール(88 μl;0.773 mmol)から開始して、実施例52を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および2-シクロペンチルエタノール(101 μl;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例53を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および3-フルオロプロパン-1-オール(59 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例54を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.193 mmol)、中間体42.1、およびシクロプロピルメタノール(58 mg;0.773 mmol)を用いて開始して、実施例55を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05-7.81 (m, 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.15 (br. s., 1H), 0.46 (d, 2H), 0.28 (d, 2H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(50 mg;0.129 mmol)、中間体42.1、およびシクロブタンメタノール(44.8 mg;0.515 mmol)を用いて開始して、実施例56を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.74 (br. s., 3H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.64 (dd, 1H), 1.91 (br. s., 2H), 1.85-1.67 (m, 4H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(50 mg;0.129 mmol)、中間体42.1、およびシクロヘキシルメタノール(59,4 mg;0.515 mmol)を用いて開始して、実施例57を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および2-メチルプロパン-1-オール(74 μl;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例58を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール(94.3 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例59を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および2,2-ジフルオロエタノール(48 μl;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例60を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.81 (br. s., 2H), 7.74 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (td, 1H), 6.50-6.04 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 4H), 2.92 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および2-フルオロエタノール(113.8 μl;1.84 mmol)を用いて開始して、実施例61を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.98-7.83 (m, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.46 (s, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 2.92 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(150 mg;0.395 mmol)、中間体42.1、および2-ブチン-1-オール(112 mg;1.578 mmol)を用いて開始して、実施例62を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10-7.65 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 4.90 (br. s., 2H), 4.47 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および2-シクロヘキシルエタノール(111 μl;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例63を、実施例43の調製方法と同様にして製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03-7.80 (m, 1H), 7.74 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.87 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.72-1.49 (m, 8H), 1.42-1.29 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 3H), 0.91-0.77 (m, 2H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、およびシクロブタノール(53,6 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例64を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32-7.88 (m, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.93-6.78 (m, 2H), 4.81 (quin, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2,48-2.39 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.76 (q, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、およびシクロペンタノール(67.3 mg;0.781 mmol)を用いて開始して、実施例65を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(80 mg;0.21 mmol)、中間体42.1、および(1-フルオロシクロヘキシル)メタノール(117 mg;0.841 mmol)を用いて開始して、実施例66を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.91 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.64-1.33 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 1H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(50 mg;0.129 mmol)、中間体42.1、および(R)-4-フルオロ-α-メチルベンジルアルコール(74.4 mg;0.515 mmol)を用いて開始して、実施例67を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.00-7.81 (m, 1H), 7.81-7.62 (m, 2H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H), 6.85 (td, 1H), 5.66 (q, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(50 mg;0.129 mmol)、中間体42.1、およびDL-1-フェニルエタノール(63 mg;0.515 mmol)を用いて開始して、実施例68を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および3-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(132 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例69を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および3-メトキシベンジルアルコール(111 mg;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例70を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.95-7.77 (m, 2H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (td, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.43 (br. s., 2H), 3.68 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および2-フルオロベンジルアルコール(94.8 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例710を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.66-7.51 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.26-7.03 (m, 4H), 6.95 (td, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および2,3,4-トリフルオロベンジルアルコール(119 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例72を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(132 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例73を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.38 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 1H), 7.83-7.63 (m, 6H), 7.37-7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.43 (br. s., 2H), 2.90 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(50 mg;0.129 mmol)、中間体42.1、および3-(ヒドロキシメチル)-ピリジン(57 mg;0.515 mmol)を用いて開始して、実施例74を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.94-7.76 (m, 3H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.39-7.2,4 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および2,4,5-トリフルオロベンジルアルコール(123 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例75を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(50 mg;0.129 mmol)、中間体42.1、および4-クロロベンジルアルコール(75 mg;0.515 mmol)を用いて開始して、実施例76を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.43-7.24 (m, 3H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.93 (td, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.180 mmol)、中間体42.1、および4-メチルベンジルアルコール(90 mg;0.721 0mmol)を用いて開始して、実施例77を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(158 mg;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例78を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03-7.85 (m, 1H), 7.84-7.72 (m, 3H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.21 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.14-7.03 (m, 1H), 6.98 (td, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (br. s., 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(110 mg;0.289 mmol)、中間体42.1、および(R)-(+)-1-フェニルエタノール(143 mg;1.157 mmol)を用いて開始して、実施例79を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05-7.82 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.83 (td, 1H), 5.63 (q, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.53-1.46 (m, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および2,3-ジフルオロベンジルアルコール(113 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例80を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.48-7.23 (m, 4H), 7.20-7.04 (m, 2H), 6.97 (td, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.91 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および2,5-ジフルオロベンジルアルコール(107 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例81を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (br. s., 3H).
THF(3.5 ml)中の4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および2-フルオロ-4-ピリジンメタノール(102 mg;0.781 mmol)の混合物に、THF(0.391 ml)中の1M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液を添加した。該バッチを、アルゴン下に70℃で6時間攪拌した。冷却後に、該バッチを、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。該有機相を、分離して、塩水で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。該残渣を、分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た(38 mg;0.08 mmol)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 1H), 7.36-7.20 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (td, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.91 (br. s., 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および3-メチルベンジルアルコール(99 mg;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例83を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.75 (br. s., 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.25-7.03 (m, 5H), 6.92 (td, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.43 (br. s., 2H), 2.90 (br. s., 3H), 2.23 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および2,3,5-トリフルオロベンジルアルコール(119 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例84を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (td, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および3-クロロベンジルアルコール(115 mg;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例85を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.95-7.79 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.46-7.25 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および3,4-ジフルオロベンジルアルコール(108 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例86を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.38 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.98-7.83 (m, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.45-7.22 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および(2-メチル-ピリジン-4-イル)-メタノール(91 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例87を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(70 mg;0.184 mmol)、中間体42.1、および(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-メタノール(111 mg;0.736 mmol)を用いて開始して、実施例88を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(50 mg;0.129 mmol)、中間体42.1、および3-(ヒドロキシメチル)-ピリジン(57 mg;0.515 mmol)、実施例89を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン(75 mg;0.197 mmol)、中間体42.1、および4-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル(107 mg;0.789 mmol)を用いて開始して、実施例90を、実施例42の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.96-7.72 (m, 6H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 1H), 7.20-7.03 (m, 2H), 6.95 (td, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
表2:本発明の化合物のCDK9およびCDK2に対する阻害
IC50(最大効力の50%での阻害濃度)値を、nMまたはμMで示し、「n.t.」は、化合物がこのアッセイにおいて試験されていないということを意味する。
(1):化合物番号
(2):材料および方法の方法1として記載したとおりのCDK9 CDK9/CycT1 キナーゼアッセイ。
(3):材料および方法の方法2として記載したとおりのCDK2 CDK2/CycE キナーゼアッセイ。
(1):化合物番号
(2):HeLa 細胞増殖の阻害
(3):HeLa/MaTu/ADR 細胞増殖の阻害
(4):H460 細胞増殖(活性範囲)の阻害
(5):DU145 細胞増殖の阻害
(6):CACO-2 細胞増殖の阻害
(7):B16F10 細胞増殖の阻害
(1):化合物番号
(2):μMで示した試験化合物の濃度
(3):[nm/s]で示したPapp A-B (Mari)
(4):[nm/s]で示したPapp B-A (Mari)
(5):流出比
Claims (13)
- 一般式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩:
[式中、
R1は、C1-C6(アルキル)、C3-C7-シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキルから選択された基を表わす、
ここで、前記基は、所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンから成る群から選択された、同一または異なる1つ、2つあるいは3つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい、ここで該C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール-基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル-基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
c)ヘテロシクリル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
d)フェニル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
e)ヘテロアリール基、これはハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
f)フェニル-C1-C3-アルキル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
g)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル基、これはハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される所望により同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。]。 - 請求項1記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩:
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、フェニルから選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-からなる群から選
択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル基、これは所望により、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、C2-C3-アルキニル-、C1-C3-アルコキシ-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよく、ここで該C3-C7-シクロアルキルまたはフェニル基は、所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル基;
c)フェニル-C1-C3-アルキル基、このフェニル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
d)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル基、これは所望によりハロゲン、C1-C3-アルキル-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。 - 一般式(Ia)の請求項1または2記載の化合物、または、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩:
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル基、これは所望により、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよく、ここで該C3-C7-シクロアルキルまたはフェニル基は、所望により1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)C3-C7-シクロアルキル基;
c)フェニル-C1-C3-アルキル基、このフェニル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルキル、C1-C3-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる1または2または3つの置換基により置換されていてもよい;
d)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル基、これは、所望により、ハロゲン、C1-C3-アルキル-からなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。]。 - 一般式(I)または(Ia)の請求項1、2または3のいずれか一項記載の化合物、または、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩:
ここで、R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望により、ヒドロキシからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R2は、
R3、R4は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す;
R5は、後記から選択される基を表す:
a)C1-C10-アルキル基、これは所望により、C2-C3-アルキニル-、フェニルからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、1つのハロゲン置換基により置換されていてもよい;
b)フェニルC1-C3-アルキル基、このフェニル基は、所望により、ハロゲンからなる群から選択される同一または異なる1または2つの置換基により置換されていてもよい;
c)ヘテロアリール-C1-C3-アルキル基、これは所望により、ハロゲンからなる群から選択される1つの置換基により置換されていてもよい;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。 - 一般式(I)または(Ia)の請求項1、2または3のいずれか一項記載の化合物、または
、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩:
[式中、
R1は、メチル、ヒドロキシエチル-、プロパン-2-イル-、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す;
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-(シクロプロピルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-エトキシ-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-プロポキシフェニル-、2-ブトキシ-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(ペンチルオキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-[(4-メチルペンチル)オキシ]フェニル、2-(2-シクロプロピルエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-(3-メチルブトキシ)フェニル-、2-(2-シクロペンチルエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(3-フルオロプロポキシ)フェニル-、2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(シクロブチルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、2-(シクロヘキシルメトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル-、2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(2-フルオロエトキシ)フェニル-、2-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(1-フェニルエトキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,3,4-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(4-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(4-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、4-フルオロ-2-[(1R)-1-フェニルエトキシ]フェニル-、2-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、4-フルオロ-2-[(2,3,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、2-[(3,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-[(2-メチルピリジン-4-イル)メトキシ]-フェニル-、2-[(2-クロロピリジン-4-イル)メトキシ]-4-フルオロフェニル-、4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル-、2-[(4-シアノベンゾイル)オキシ]-4-フルオロフェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。]。 - 一般式(Ia)の請求項1の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩:
[式中、
R1は、メチル、ヒドロキシエチル-、プロパン-2-イル、シクロペンチルから選択される基を表す;
R2は、後記から選択される基を表す;
4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3-メトキシピリジン-4-イル、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。]。 - 一般式(I)または(Ia)の請求項1または6の化合物、または、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩:
ここで、
R1は、メチル、ヒドロキシエチル-から選択される基を表す;
R2は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-から選択される基を表す;
R3は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す;
R4は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。 - 後記から選択される、化合物またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩:
4-(4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(3-メトキシピリジン-4-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
2-[(3-{[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンジル)スルホニル]エタノール、
4-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[5-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2H3)メチルオキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-(3-{[(2-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-クロロ-2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{5-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{4-フルオロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン
4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(プロパ-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(プロパ-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{5-クロロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロプロピルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-プロポキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(2-ブトキシ-4-フルオロフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(ペンチルオキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(ヘキシルオキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(4-メチルペンチル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2-シクロプロピルエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2-エトキシエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(3-メチルブトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2-シクロペンチルエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(3-フルオロプロポキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロブチルメトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロヘキシルメトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(2-シクロヘキシルエトキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロブチルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[2-(シクロペンチルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(1-フルオロシクロヘキシル)メトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(1R)-1-(4-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
rac-4-[4-フルオロ-2-(1-フェニルエトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2,3,4-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(4-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(4-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-(4-フルオロ-2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]-フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(1R)-1-フェニルエトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2,5-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2,3,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(3,4-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{4-フルオロ-2-[(2-メチルピリジン-4-イル)メトキシ]-フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-{2-[(2-クロロピリジン-4-イル)メトキシ]-4-フルオロフェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-[4-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2-アミン、
4-({5-フルオロ-2-[4-({3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]フェノキシ}メチル)-ベンゾニトリル。 - 過剰増殖性疾患、ウイルス誘導性感染疾患および/または心臓血管疾患の処置および/または予防のための、請求項1〜8のいずれか一項記載の一般式(I)または(Ia)の化合物。
- 少なくとも1以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組み合わせ薬剤。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物を、不活性で、非毒性の、医薬上好適なアジュバンドと組み合わせて含む、医薬組成物。
- 過剰増殖性疾患、ウイルス誘導性感染疾患および/または心臓血管疾患の処置および/または予防のための、請求項10記載の医薬組み合わせ薬剤。
- 過剰増殖性疾患、ウイルス誘導性感染疾患および/または心臓血管疾患の処置および/または予防のための、請求項11記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11162996 | 2011-04-19 | ||
EP11162996.0 | 2011-04-19 | ||
EP11177768.6 | 2011-08-17 | ||
EP11177768 | 2011-08-17 | ||
EP11180012.4 | 2011-09-05 | ||
EP11180012 | 2011-09-05 | ||
PCT/EP2012/057088 WO2012143399A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-04-18 | Substituted 4-aryl-n-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014511889A JP2014511889A (ja) | 2014-05-19 |
JP5912172B2 true JP5912172B2 (ja) | 2016-04-27 |
Family
ID=45954688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014505602A Expired - Fee Related JP5912172B2 (ja) | 2011-04-19 | 2012-04-18 | 置換された4−アリール−n−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−アミン |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8916557B2 (ja) |
EP (1) | EP2699554B1 (ja) |
JP (1) | JP5912172B2 (ja) |
KR (1) | KR20140019381A (ja) |
CN (1) | CN103476759B (ja) |
AU (1) | AU2012244745A1 (ja) |
CA (1) | CA2833288A1 (ja) |
ES (1) | ES2613103T3 (ja) |
HK (1) | HK1192757A1 (ja) |
IL (1) | IL227975A (ja) |
MX (1) | MX2013012233A (ja) |
RU (1) | RU2013151118A (ja) |
WO (1) | WO2012143399A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201306229B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130079345A1 (en) * | 2010-03-22 | 2013-03-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives |
TWI555737B (zh) | 2011-05-24 | 2016-11-01 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之4-芳基-n-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺 |
CA2888381A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group |
TW201418243A (zh) | 2012-11-15 | 2014-05-16 | Bayer Pharma AG | 含有磺醯亞胺基團之n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物 |
ES2720525T3 (es) | 2014-10-16 | 2019-07-22 | Bayer Pharma AG | Derivados fluorados de benzofuranil-pirimidina que contienen un grupo sulfona |
JP6847099B2 (ja) | 2015-09-29 | 2021-03-24 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 新規な大環状スルホンジイミン化合物 |
WO2017060167A1 (en) | 2015-10-08 | 2017-04-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Novel modified macrocyclic compounds |
WO2017060322A2 (en) | 2015-10-10 | 2017-04-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Ptefb-inhibitor-adc |
EP3601236A1 (en) | 2017-03-28 | 2020-02-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds |
PL3601253T3 (pl) | 2017-03-28 | 2022-01-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Nowe hamujące ptefb związki makrocykliczne |
IL276437B2 (en) | 2018-02-13 | 2024-03-01 | Bayer Ag | Use of 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-N-{4-[(S-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001025220A1 (en) | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
ATE430742T1 (de) * | 2000-12-21 | 2009-05-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2003037346A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Cell Therapeutics, Inc. | 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer |
ES2392426T3 (es) | 2002-07-18 | 2012-12-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de quinasas con triazina sustituida |
CA2515132C (en) | 2003-02-07 | 2012-01-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases |
CN101495481A (zh) * | 2006-05-22 | 2009-07-29 | 先灵公司 | 作为CDK抑制剂的吡唑并[1,5-α]嘧啶 |
JP4305477B2 (ja) | 2006-07-25 | 2009-07-29 | トヨタ自動車株式会社 | 火花点火式内燃機関 |
CN101495666B (zh) | 2006-07-27 | 2012-09-26 | Jx日矿日石金属株式会社 | 含锂过渡金属氧化物靶及其制造方法以及锂离子薄膜二次电池 |
DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
JP5622393B2 (ja) * | 2006-12-15 | 2014-11-12 | アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用 |
EP2094682A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-09-02 | Novartis AG | Heteroaryl-heteroaryl compounds as cdk inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections |
US20100093776A1 (en) * | 2006-12-22 | 2010-04-15 | Novartis Ag | Organic Compounds and Their Uses |
PL2152701T3 (pl) | 2007-03-12 | 2016-10-31 | Związki fenyloaminopirymidyny i ich zastosowania | |
JP5566880B2 (ja) * | 2007-04-24 | 2014-08-06 | インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ | プロテインキナーゼの阻害剤としての4,6−二置換アミノピリミジン誘導体 |
JP5693951B2 (ja) * | 2007-04-24 | 2015-04-01 | アストラゼネカ エービー | プロテインキナーゼの阻害剤 |
US8530480B2 (en) | 2007-09-04 | 2013-09-10 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
GB0805477D0 (en) * | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
NZ602832A (en) | 2008-07-14 | 2014-04-30 | Gilead Sciences Inc | Fused heterocyclic hdac inhibitor compounds |
US8415381B2 (en) * | 2009-07-30 | 2013-04-09 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds and their uses |
CN102791697A (zh) | 2009-10-12 | 2012-11-21 | 瑞科西有限公司 | 作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物 |
US20130079345A1 (en) * | 2010-03-22 | 2013-03-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutically active disubstituted triazine derivatives |
-
2012
- 2012-04-18 ES ES12714336.0T patent/ES2613103T3/es active Active
- 2012-04-18 JP JP2014505602A patent/JP5912172B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-18 US US14/112,484 patent/US8916557B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-18 KR KR1020137027242A patent/KR20140019381A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-04-18 CA CA2833288A patent/CA2833288A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-18 MX MX2013012233A patent/MX2013012233A/es unknown
- 2012-04-18 AU AU2012244745A patent/AU2012244745A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-18 CN CN201280019047.1A patent/CN103476759B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-18 RU RU2013151118/04A patent/RU2013151118A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-04-18 WO PCT/EP2012/057088 patent/WO2012143399A1/en active Application Filing
- 2012-04-18 EP EP12714336.0A patent/EP2699554B1/en not_active Not-in-force
-
2013
- 2013-08-15 IL IL227975A patent/IL227975A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-08-19 ZA ZA2013/06229A patent/ZA201306229B/en unknown
-
2014
- 2014-06-23 HK HK14105978.9A patent/HK1192757A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1192757A1 (zh) | 2014-08-29 |
IL227975A (en) | 2015-10-29 |
CN103476759A (zh) | 2013-12-25 |
AU2012244745A1 (en) | 2013-09-19 |
IL227975A0 (en) | 2013-09-30 |
EP2699554A1 (en) | 2014-02-26 |
EP2699554B1 (en) | 2016-11-02 |
RU2013151118A (ru) | 2015-05-27 |
CN103476759B (zh) | 2016-03-16 |
MX2013012233A (es) | 2014-01-23 |
ZA201306229B (en) | 2014-11-26 |
US20140045852A1 (en) | 2014-02-13 |
KR20140019381A (ko) | 2014-02-14 |
WO2012143399A1 (en) | 2012-10-26 |
JP2014511889A (ja) | 2014-05-19 |
CA2833288A1 (en) | 2012-10-26 |
ES2613103T3 (es) | 2017-05-22 |
US8916557B2 (en) | 2014-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9962389B2 (en) | 4-aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group | |
JP5912172B2 (ja) | 置換された4−アリール−n−フェニル−1,3,5−トリアジン−2−アミン | |
EP3016945B1 (en) | Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors | |
JP6263193B2 (ja) | スルホキシイミン基を含んでいる5−フルオロ−n−(ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン誘導体 | |
JP6277195B2 (ja) | スルホン基を含んでいる5−フルオロ−n−(ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン誘導体 | |
JP6263194B2 (ja) | スルホキシイミン基を含んでいるn−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4−アミン誘導体 | |
CA2964696C (en) | Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group | |
EP3207037B1 (en) | Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150205 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150415 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150519 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151104 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160125 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160322 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160331 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5912172 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |