JP5911208B2 - Skin preparation - Google Patents

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本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。   The present invention relates to a skin external preparation suitable for cosmetics (including quasi-drugs), and in particular, 1) a compound represented by the following general formula (1), its isomers and / or their drugs It relates to a skin external preparation characterized by containing a salt that is physically acceptable, and 2) a compound represented by the following general formula (2) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] (1)
[Wherein, R1 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, R2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms. R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]

（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。]
 (2)
[Wherein R4 represents an unsubstituted or substituted aromatic group or a hydrogen atom, R5 and R6 each independently represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and R7 and R8 are It represents a C2-C8 heterocycle that is bonded and ring-formed with a nitrogen atom, and represents a group in which some hydrogen atoms or carbon atoms may be substituted with a heteroatom. ]

皮膚への多様な刺激の結果生じる色素沈着には、日焼け等の一時的な色素沈着症状のほか、シミ、くすみ、肝斑、老人性色素斑等の慢性的な色素沈着症状が存在する。特に、慢性的な色素沈着症状は、他人の見た目の印象に大きな影響を与えるため、肌に関する調査を実施した場合には、必ず上位に位置付けられる肌トラブルとして認識されている。   In addition to temporary pigmentation symptoms such as sunburn, there are chronic pigmentation symptoms such as spots, dullness, liver spots, and senile pigmentation. In particular, since chronic pigmentation symptoms have a great influence on the appearance of others, when a skin survey is carried out, it is recognized as a skin problem that is always ranked higher.

色素沈着症状は、様々な情報伝達物質、サイトカイン等が複雑に絡み合うことにより調節され、最終的には色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生が亢進されることにより生じる。また、色素沈着が生じる作用機序に関する研究成果を基に、数多くの美白剤が開発され化粧料等に利用されている。前記の美白剤としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル、エラグ酸、コウジ酸等の美白剤がよく知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに近年では、新たな作用機序を有する美白剤として、α−MSH（MSH：Melanocyte stimulating hormone）阻害剤のマメ科クララ（苦参）より得られる植物抽出物（例えば、特許文献１を参照）、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤のスイカズラ科スイカズラより得られる植物抽出物（例えば、特許文献２を参照）、エンドセリン−１産生抑制剤のハヤトウリ果実抽出物（例えば、特許文献３を参照）等の美白剤が見い出されてる。しかしながら、これらの美白剤には、一定の美白効果（色素沈着予防又は改善効果）が認められるものの、使用者が望む様な高い美白効果及び持続性が十分に得られているとは言い難い。一方、現在に至る広範な美白素材探索研究により、新規美白剤の創出が難しい状況となっているため、従来の美白剤を複数組み合わせたり、美白剤の効果を増強させる成分を美白剤と組み合わせたり、製剤化技術を改良することなどにより、高い美白効果を得るための試みが盛んに行われている。しかしながら、この様な試みにおいても、十分に満足のいく美白効果が得られているとは言い難い。   Pigmentation symptoms are regulated by complex intertwining of various information transmitters, cytokines, and the like, and are ultimately caused by enhanced production of melanin in pigment cells (melanocytes). In addition, many whitening agents have been developed and used in cosmetics and the like based on research results on the mechanism of action that causes pigmentation. As the whitening agent, whitening agents such as ascorbic acids, hydrogen peroxide, colloidal sulfur, glutathione, hydroquinone, catechol, ellagic acid, kojic acid and the like are well known (for example, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Documents). Reference 2). Furthermore, in recent years, as a whitening agent having a new mechanism of action, a plant extract obtained from a leguminous clara (bitter) of α-MSH (MSH: Melanocyte stimulating hormone) inhibitor (see, for example, Patent Document 1) Whitening of plant extracts (for example, see Patent Document 2) obtained from honeysuckle, a melanocyte dendrite elongation inhibitor, and chayote fruit extract (for example, see Patent Document 3) of endothelin-1 production inhibitor A drug has been found. However, although these whitening agents have a certain whitening effect (pigmentation prevention or improvement effect), it is difficult to say that the whitening effect and sustainability desired by the user are sufficiently obtained. On the other hand, since extensive whitening material exploration research to date has made it difficult to create new whitening agents, combining multiple conventional whitening agents or combining ingredients that enhance the effects of whitening agents with whitening agents Attempts have been actively made to obtain a high whitening effect by improving the formulation technology. However, even in such an attempt, it cannot be said that a sufficiently satisfactory whitening effect is obtained.

立体的に嵩高い芳香族基（特に、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基）又は芳香族複素環基は、有機低分子化合物、ペプチド及び核酸合成における水酸基またはアミノ基の有効な保護基として知られている（例えば、非特許文献３及び非特許文献４を参照）。また、立体的に嵩高い置換基を有する化合物の生理活性も盛んに研究されており、この様な立体的に嵩高い化合物が有する生理活性としては、抗腫瘍活性(例えば、非特許文献５を参照)、抗真菌作用（例えば、特許文献４を参照）、抗ヒスタミン作用（例えば、非特許文献６を参照）、ドパミン取り込み阻害作用（例えば、非特許文献７を参照）、カルシウム拮抗作用（例えば、非特許文献８を参照）などが報告されている。また、本出願人は、前記一般式（２）に表される化合物に、優れたメラニン産生抑制作用が存することを既に報告している（例えば、特許文献５を参照）。しかしながら、前記一般式（２）に表される化合物は、嵩高い置換基を有するために、皮膚外用剤等に配合する場合の汎用性の基材への溶解性が必ずしもよいとは言えなかった。このため、前記一般式（２）に表される化合物の皮膚外用剤への含有量を低減させながら、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させる技術が切望されている。   Steric bulky aromatic groups (particularly diphenylmethyl or triphenylmethyl groups) or aromatic heterocyclic groups are known as effective protecting groups for hydroxyl groups or amino groups in organic low molecular weight compounds, peptides and nucleic acid synthesis. (For example, see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4). In addition, the physiological activity of a compound having a sterically bulky substituent has been actively studied, and the physiological activity of such a sterically bulky compound includes antitumor activity (for example, Non-Patent Document 5). Reference), antifungal action (for example, see Patent Document 4), antihistamine action (for example, see Non-Patent Document 6), dopamine uptake inhibitory action (for example, see Non-Patent Document 7), calcium antagonistic action (for example, And non-patent document 8). In addition, the present applicant has already reported that the compound represented by the general formula (2) has an excellent melanin production inhibitory action (see, for example, Patent Document 5). However, since the compound represented by the general formula (2) has a bulky substituent, it cannot be said that the solubility in a versatile base material when blended in a skin external preparation or the like is necessarily good. . For this reason, the technique of maintaining or improving the pigmentation prevention or improvement effect is desired, reducing the content to the skin external preparation of the compound represented by the said General formula (2).

一方、アミノ基及びカルボキシル基を有するアミノ酸、取り分け、生体機能分子の蛋白質を構成する約２０種類のα−アミノ酸には、様々な生物活性が報告されている。さらに、生物活性及び安全性の向上を目指しα−アミノ酸の化学構造を基に種々構造変換したアミノ酸及びペプチド誘導体が報告されている。前記α−アミノ酸の内、セリンに関しては、肌荒れ改善作用（例えば特許文献６を参照）、美白作用（例えば、特許文献７を参照）等が知られている。さらに、セリン誘導体には、例えば、N−メチル−Ｌ−セリンに、真皮ヒアルロン酸産生促進作用（例えば、特許文献８を参照）、O−アシルセリンに消臭作用（例えば、特許文献９を参照）、N−（ベンゾイル）セリンに抗老化作用（例えば、特許文献１０を参照）が存することが知られている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物が、色素沈着予防又は改善効果を有すること、更には、色素沈着予防又は改善効果を増強する作用を有することは、発明者の知る限り報告されていない。本発明者は、前記一般式（１）に表される化合物及び前記一般式（２）に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する皮膚外用剤である。
On the other hand, various biological activities have been reported for amino acids having an amino group and a carboxyl group, especially about 20 kinds of α-amino acids constituting a protein of a biofunctional molecule. Furthermore, amino acid and peptide derivatives having various structural changes based on the chemical structure of α-amino acid aiming at improving biological activity and safety have been reported. Among the α-amino acids, serine is known to have a rough skin improving action (see, for example, Patent Document 6), a whitening effect (see, for example, Patent Document 7), and the like. Furthermore, serine derivatives include, for example, N-methyl-L-serine, dermal hyaluronic acid production promoting action (see, for example, Patent Document 8), and O-acylserine with deodorizing action (see, for example, Patent Document 9). N- (benzoyl) serine is known to have an anti-aging effect (see, for example, Patent Document 10). However, as far as the inventors know, it is reported that the compound represented by the general formula (1) has an effect of preventing or improving pigmentation, and further has an action of enhancing the effect of preventing or improving pigmentation. Not. This inventor makes the skin external preparation contain both the compound represented by the said General formula (1), and the compound represented by the said General formula (2), The compound represented by the said General formula (2) Is a skin external preparation that effectively enhances the melanin production-suppressing action of the compound represented by the general formula (1) and exhibits an excellent action for preventing or improving pigmentation.

特開２００９−０６７８０４号公報JP 2009-0667804 A 特開２００３−０８１７４７号公報JP 2003-081747 A 特開２００８−０９４７３７号公報JP 2008-094737 A 特開平０９−２５５６３４号公報JP 09-255634 A WO２０１０−０７４０５２号公報WO2010-074052 特開平１１−０６０４３５号公報Japanese Patent Laid-Open No. 11-060435 特開平１１−０４９６３０号公報JP 11-049630 A 特開平０６−１８９７８０号公報Japanese Patent Laid-Open No. 06-189780 特表平０９−５０２４４２号公報JP-T 09-502442 再表２００７−０１３６６２号公報Table 2007-013662

武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）Supervised by Katsuyuki Takeda et al., “Usefulness of cosmetics, evaluation technology and future prospects”, published by Yakuji Nippo (2001) 大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、 １１８−１２６Noriyuki Omori, FRAGRANCE JOURNAL Special Issue, No. 14, 1995, 118-126 Theodora W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication.：１９８１、 P１７３−１７６ and P２７３-２７４Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication .: 1981, P173-176 and P273-274 泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、ペプチド合成の基礎と実験.：丸善株式会社、昭和６０年、P３８Nobuo Izumiya, Tetsuo Kato, Tohiko Aoyagi, Michinori Waki, Basics and Experiments of Peptide Synthesis .: Maruzen Co., Ltd., 1985, P38 Naohisa Ogo et. Al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１７（１４）、３９２１−３９２４（２００７）Naohisa Ogo et. Al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17 (14), 3921-3924 (2007) Sasse A., et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、８（５）、１１３９−１１４９（２０００）Sasse A., et. Al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 8 (5), 1139-1149 (2000) Dutta AK. et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１１（１７）、２３３７−２３４０（２００１）Dutta AK. Et. Al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11 (17), 2337-2340 (2001) Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem.、３４（１０）、３０１１−３０２２（１９９１）Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem., 34 (10), 3011-3022 (1991)

本発明は、この様な状況下に為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。   This invention is made | formed under such a condition, and makes it a subject to provide the skin external preparation suitable for the pigmentation prevention or improvement.

この様な状況に鑑みて、本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤が、優れた色素沈着予防又は改善作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞ １）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。 In view of such a situation, as a result of intensive efforts to find a skin external preparation suitable for preventing or improving pigmentation, the present inventor has 1) a compound represented by the above general formula (1), its isomerism A skin external preparation containing a body and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a compound represented by the general formula (2) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof The present inventors have found that it has an excellent action for preventing or improving pigmentation and has completed the present invention. The present invention is as follows.
<1> 1) A compound represented by the following general formula (1), an optical isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a compound represented by the following general formula (2) and An external preparation for skin, comprising: / or a pharmacologically acceptable salt thereof.

（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] (1)
[Wherein, R1 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, R2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms. R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]

（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。] (2)
[Wherein R4 represents an unsubstituted or substituted aromatic group or a hydrogen atom, R5 and R6 each independently represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and R7 and R8 are It represents a C2-C8 heterocycle that is bonded and ring-formed with a nitrogen atom, and represents a group in which some hydrogen atoms or carbon atoms may be substituted with a heteroatom. ]

＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。 <2> The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (3), an optical isomer thereof, and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The external preparation for skin according to <1>.

（３）
[式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。] (3)
[Wherein R9 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, R10 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms. Represents an acyl group having an alkyl chain. ]

＜３＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。 <3> The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (4), an optical isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The external preparation for skin according to <1>.

（４）
[式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] (4)
[Wherein, R11 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and R12 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]

＜４＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。 <4> The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (5), an optical isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The skin external preparation according to any one of <1> to <3>.

（５）
[式中、Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。] (5)
[Wherein, R13 represents an unsubstituted or substituted aromatic group. ]

＜５＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。 <5> The compound represented by the general formula (1) is N- (p-methylbenzoyl) serine (compound 1), N- (p-ethylbenzoyl) serine (compound 2), N- (p-methoxy). Benzoyl) serine (compound 3), N- (p-fluorobenzoyl) serine (compound 4), N- (p-trifluoromethylbenzoyl) serine (compound 5), N- (2-naphthoyl) serine (compound 6) N- (4-phenylbenzoyl) serine (compound 7), N- (benzoyl) serine (compound 8), N- (p-methylbenzoyl) serine methyl ester (compound 9), N- (2-naphthoyl) serine Methyl ester (compound 10), N-benzoyl-O-methylserine (compound 11), N- (p-methylbenzoyl) -O-methylserine (compound 12), N- (p-methylbenzoyl) -O- <1> characterized by being cetylserine (compound 13), N- (2-naphthoyl) -O-methylserine (compound 14), an optical isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. -The skin external preparation in any one of <4>.

N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１） N- (p-methylbenzoyl) serine (Compound 1)

N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２） N- (p-ethylbenzoyl) serine (compound 2)

N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３） N- (p-methoxybenzoyl) serine (compound 3)

N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４） N- (p-fluorobenzoyl) serine (compound 4)

N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５） N- (p-trifluoromethylbenzoyl) serine (compound 5)

N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６） N- (2-naphthoyl) serine (Compound 6)

N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７） N- (4-Phenylbenzoyl) serine (Compound 7)

N−（ベンゾイル）セリン（化合物８） N- (benzoyl) serine (compound 8)

N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物９） N- (p-methylbenzoyl) serine methyl ester (compound 9)

N−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物１０） N- (2-naphthoyl) serine methyl ester (compound 10)

N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１） N-benzoyl-O-methylserine (compound 11)

N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２） N- (p-methylbenzoyl) -O-methylserine (compound 12)

N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３） N- (p-methylbenzoyl) -O-acetylserine (compound 13)

N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４） N- (2-naphthoyl) -O-methylserine (Compound 14)

＜６＞ 前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜７＞ 前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜８＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２１）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。 <6> In the general formula (2), R7 and R8 are bonded to each other and represent a C2-C8 heterocycle that forms a ring with a nitrogen atom, and some of the hydrogen atoms or carbon atoms are heteroatoms. The optionally substituted group is a heteroaliphatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms in which some hydrogen atoms or carbon atoms may be substituted with heteroatoms, < The skin external preparation according to any one of 1> to <5>.
<7> In the general formula (2), R7 and R8 are bonded to each other and represent a heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms that forms a ring with a nitrogen atom, and some of the hydrogen atoms or carbon atoms are heteroatoms. The optionally substituted group is a heteroaromatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms in which some hydrogen atoms or carbon atoms may be substituted with hetero atoms, <1 The external preparation for skin according to any one of> to <5>.
<8> The compound represented by the general formula (2) is 1-[(triphenyl) methyl] piperidine (compound 15), 1-[(triphenyl) methyl] pyrrolidine (compound 16), 1-[( Triphenyl) methyl] piperazine (compound 17), 1-[(triphenyl) methyl] morpholine (compound 18), 1-[(diphenyl) methyl] pyrrolidine (compound 19), 1-[(diphenyl) methyl] piperidine ( Compound 20), 1-[(triphenyl) methyl] imidazole (Compound 21), 1-[(diphenyl) methyl] imidazole (Compound 22), and / or pharmacologically acceptable salts thereof The external preparation for skin according to any one of <1> to <7>, wherein

１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５） 1-[(Triphenyl) methyl] piperidine (Compound 15)

１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６） 1-[(Triphenyl) methyl] pyrrolidine (Compound 16)

１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７） 1-[(Triphenyl) methyl] piperazine (Compound 17)

１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８） 1-[(Triphenyl) methyl] morpholine (Compound 18)

１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９） 1-[(Diphenyl) methyl] pyrrolidine (Compound 19)

１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０） 1-[(Diphenyl) methyl] piperidine (Compound 20)

１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２１） 1-[(Triphenyl) methyl] imidazole (Compound 21)

１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２２） 1-[(Diphenyl) methyl] imidazole (Compound 22)

＜９＞ 前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞ 前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞ 化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１２＞ 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１３＞ 更に、好ましい製剤成分を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜１２＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
<9> 0.0001% by mass to 20% by mass of the compound represented by the general formula (1), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof with respect to the total amount of the external preparation for skin. The external preparation for skin according to any one of <1> to <8>, wherein
<10> 0.001% by mass to 10% by mass of the compound represented by the general formula (2) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof with respect to the total amount of the external preparation for skin. The skin external preparation according to any one of <1> to <9>.
<11> The skin external preparation according to any one of <1> to <10>, which is a cosmetic (however, including quasi-drugs).
<12> The external preparation for skin according to any one of <1> to <11>, which is for preventing or improving pigmentation.
<13> The external preparation for skin according to any one of <1> to <12>, further comprising a preferable formulation component.

本発明によれば、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the skin external preparation suitable for the pigmentation prevention or improvement can be provided.

本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物及び前記一般式（２）に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（１）に表される化合物が、前記一般式（２）に表される化合物のメラニン産生抑制作用を効率的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善作用が発揮される。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、かかる作用の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。   The skin external preparation of the present invention includes 1) a compound represented by the general formula (1), an optical isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) a compound represented by the general formula (2). It contains the compound represented and / or those pharmacologically acceptable salts. The external preparation for skin of the present invention has an excellent effect of preventing or improving pigmentation. Such an effect is obtained by adding the compound represented by the general formula (1) and the compound represented by the general formula (2) to the skin external preparation, whereby the compound represented by the general formula (1) The compound represented by the general formula (2) effectively enhances the melanin production inhibitory action, and exhibits an excellent pigmentation prevention or improvement action. In addition, the effect of preventing or improving the pigmentation of the external preparation for skin of the present invention includes an action of preventing pigmentation in addition to the action of thinning or returning the pigmentation already formed. The pigmentation prevention or improvement action in the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a pigmentation prevention or improvement action. Among these actions, a particularly preferred one is specifically described in Example 2 described later. The “pigmentation prevention or improvement action” in “Evaluation of pigmentation inhibitory effect of topical skin preparation in humans” can be preferably exemplified. In Example 2, “Evaluation of pigmentation inhibitory effect of topical skin preparations in humans”, as a component having a pigmentation inhibitory action, a formulation containing an evaluation substance as compared with a control group (a formulation group containing no evaluation substance) Ingredients that have an effect of preventing or improving pigmentation in the group (components having a smaller ΔL * value in the evaluation substance combination preparation group than in the control group) can be preferably exemplified, and more preferably, prevention or improvement of pigmentation is preferred. A component having a statistically significant difference in the effect can be suitably exemplified.

＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を効果的に増強することが出来る。このため、本発明の皮膚外用剤は、皮膚外用剤の作製時に使用する基材に対する溶解性が必ずしも高くないために処方化における課題が存する前記一般式（２）に表される化合物の色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させながら、皮膚外用剤における含有量を低減しすることが出来る。前記一般式（２）に表される化合物の皮膚外用剤における含有量の低減は、優れたメラニン産生抑制作用を有しながら溶解性に課題を有する前記一般式（２）に表される化合物の製剤化可能性の拡大に繋がる。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体の内、好ましいものとしては、前記一般式（３）又は前記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（１）に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、（Ｌ）体、（Ｄ）体又はラセミ体、更には、（Ｌ）体及び（Ｄ）体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、（Ｄ）体、（Ｌ）体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式（１）に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、（Ｌ）体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。 <The compound represented by the general formula (1) of the present invention, its optical isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof>
The skin external preparation of the present invention includes 1) a compound represented by the general formula (1), an optical isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) a compound represented by the general formula (2). It contains the compound represented and / or those pharmacologically acceptable salts. The compound represented by the general formula (1) of the present invention, its optical isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof is the compound represented by the general formula (2) and / or their By containing in a skin external preparation together with a pharmacologically acceptable salt, an excellent effect of preventing or improving pigmentation is exhibited. The compound represented by the general formula (1) of the present invention can effectively enhance the melanin production inhibitory action of the compound represented by the general formula (2). For this reason, the external preparation for skin of the present invention is not necessarily highly soluble in the base material used in the preparation of the external preparation for skin, so that there is a problem in formulating the pigmentation of the compound represented by the general formula (2) The content of the external preparation for skin can be reduced while maintaining or improving the prevention or improvement effect. The reduction in the content of the compound represented by the general formula (2) in the external preparation for skin has a problem in solubility while having an excellent inhibitory action on melanin production of the compound represented by the general formula (2). This will lead to the expansion of drug formulation possibilities. Among the compounds represented by the general formula (1) of the present invention and optical isomers thereof, preferred are the compounds represented by the general formula (3) or the general formula (4), and their optical isomers. An isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof can be suitably exemplified, and more preferable examples include a compound represented by the general formula (5), an optical isomer thereof and / or a pharmacology thereof. A particularly acceptable salt can be suitably exemplified. Furthermore, since the compound represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon in its chemical structure, it is an (L) isomer, a (D) isomer or a racemic isomer, and further an (L) isomer. And (D) various forms of existence such as a racemic mixture in which the isomer has an arbitrary mixing ratio can be considered. The compound represented by the general formula (1) of the present invention includes all possible forms such as (D) isomer, (L) isomer, racemate, racemic mixture and the like. Further, among the compounds represented by the general formula (1) and optical isomers thereof, the (L) isomer can be suitably exemplified as a particularly preferable one. This is because it is excellent in properties such as the efficacy and safety of pigmentation prevention or improvement. In addition, one or more of the compounds represented by the general formula (1) of the present invention, optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are selected, and the skin external application of the present invention. It can be contained in the agent.

ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N−ブチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、N，N−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N−ブチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、N，N−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N−ブチルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、N，N−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N−プロピルアミノビフェニル基、Nブチルアミノビフェニル基、N，N−ジメチルアミノビフェニル基、N，N−ジエチルアミノビフェニル基、N，N−ジプロピルアミノビフェニル基、N，N−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェニル基などが好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ１の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。前記Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物としては、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン メチルエステル、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。これは、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が有するメラニン産生抑制作用を効果的に増強することにより発揮される。これにより、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上しながら、皮膚外用剤における前記一般式（２）に表される化合物の含有量を低減することが出来る。また、前記の色素沈着予防又は改善作用は、前述の薬理学的な増強効果に加え、前記一般式（２）に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮されると考えられる。さらに、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の応用が可能であり、その製造も容易である。   Here, the compound represented by the general formula (1) will be described. In the formula, R1 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, R2 represents a hydrogen atom, having 1 to 4 carbon atoms. A linear or branched alkyl group or an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms is represented, and R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R1 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and specific examples include phenyl group, methylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, butylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, Propyloxyphenyl group, butyloxyphenyl group, N-methylaminophenyl group, N-ethylaminophenyl group, N-propylaminophenyl group, N-butylaminophenyl group, N, N-dimethylaminophenyl group, N, N -Diethylaminophenyl group, N, N-dipropylaminophenyl group, N, N-dibutylaminophenyl group, acetylphenyl group, propionylphenyl group, butyrylphenyl group, methoxycarbonylphenyl group, ethoxycarbonylphenyl group, propyloxycarbonyl Phenyl group, butyloxycarbonyl group Nyl group, fluorophenyl group, chlorophenyl group, bromophenyl group, trifluoromethylphenyl group, hydroxyphenyl group, aminophenyl group, pyridyl group, methylpyridyl group, ethylpyridyl group, propylpyridyl group, butylpyridyl group, methoxypyridyl group , Ethoxypyridyl group, propyloxypyridyl group, butyloxypyridyl group, N-methylaminopyridyl group, N-ethylaminopyridyl group, N-propylaminopyridyl group, N-butylaminopyridyl group, N, N-dimethylaminopyridyl group Group, N, N-diethylaminopyridyl group, N, N-dipropylaminopyridyl group, N, N-dibutylaminopyridyl group, acetylpyridyl group, propionylpyridyl group, butyrylpyridyl group, methoxycarbonylpyridyl group, ethoxycarbonylpyridyl group The Group, propyloxycarbonylpyridyl group, butyloxycarbonylpyridyl group, fluoropyridyl group, chloropyridyl group, bromopyridyl group, trifluoromethylpyridyl group, hydroxypyridyl group, aminopyridyl group, naphthyl group, methylnaphthyl group, ethylnaphthyl group , Propylnaphthyl group, butylnaphthyl group, methoxynaphthyl group, ethoxynaphthyl group, propyloxynaphthyl group, butyloxynaphthyl group, N-methylaminonaphthyl group, N-ethylaminonaphthyl group, N-propylaminonaphthyl group, N- Butylaminonaphthyl group, N, N-dimethylaminonaphthyl group, N, N-diethylaminonaphthyl group, N, N-dipropylaminonaphthyl group, N, N-dibutylaminonaphthyl group, acetylnaphthyl group, propionylnaphthyl group, butyryl Phthyl group, methoxycarbonylnaphthyl group, ethoxycarbonylnaphthyl group, propyloxycarbonylnaphthyl group, butyloxycarbonylnaphthyl group, fluoronaphthyl group, chloronaphthyl group, bromonaphthyl group, trifluoromethylnaphthyl group, hydroxynaphthyl group, aminonaphthyl group , Biphenyl group, methylbiphenyl group, ethylbiphenyl group, propylbiphenyl group, butylbiphenyl group, methoxybiphenyl group, ethoxybiphenyl group, propyloxybiphenyl group, butyloxybiphenyl group, N-methylaminobiphenyl group, N-ethylaminobiphenyl group Group, N-propylaminobiphenyl group, N-butylaminobiphenyl group, N, N-dimethylaminobiphenyl group, N, N-diethylaminobiphenyl group, N, N-dipropylaminobiphenyl Enyl group, N, N-dibutylaminobiphenyl group, acetylbiphenyl group, propionylbiphenyl group, butyrylbiphenyl group, methoxycarbonylbiphenyl group, ethoxycarbonylbiphenyl group, propyloxycarbonylbiphenyl group, butyloxycarbonylbiphenyl group, fluorobiphenyl group A chlorobiphenyl group, a bromobiphenyl group, a trifluoromethylbiphenyl group, a hydroxybiphenyl group, an aminobiphenyl group, and the like can be suitably exemplified. Among these, a methylphenyl group, an ethylphenyl group, a methoxyphenyl group, An ethoxyphenyl group, a fluorophenyl group, a trifluoromethylphenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a phenyl group and the like can be suitably exemplified, and more preferably a 4-methylphenyl group, Preferred examples include 4-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-naphthyl group, 4-biphenyl group, and phenyl group. The number of substituents on the aromatic ring of R1 can be suitably exemplified as 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the substituents on the aromatic ring can be present independently. . Moreover, the substitution position of the substituent on the aromatic ring of R1 is not particularly limited, but more preferably, the para position is preferred with respect to the amide bond to which the serine structure of the aromatic ring is bonded. R2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms. Methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and the like can be suitably exemplified, more preferably , A hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, and an acetyl group. R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isobutyl group, and an n-butyl group. , Isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like can be preferably exemplified, and more preferably, a hydrogen atom and a methyl group can be suitably exemplified. Among the compounds represented by the general formula (1), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, preferred compounds include N- (methylbenzoyl) serine and N- (ethylbenzoyl). ) Serine, N- (methoxybenzoyl) serine, N- (fluorobenzoyl) serine, N- (trifluoromethylbenzoyl) serine, N- (naphthoyl) serine, N- (phenylbenzoyl) serine, N- (benzoyl) serine N- (methylbenzoyl) serine methyl ester, N- (naphthoyl) serine methyl ester, N-benzoyl-O-methylserine, N- (methylbenzoyl) -O-methylserine, N- (methylbenzoyl) -O-acetylserine N- (naphthoyl) -O-methylserine, its optical isomers and / or their pharmacologically acceptable salts are preferred. More preferable examples include N- (p-methylbenzoyl) serine (compound 1), N- (p-ethylbenzoyl) serine (compound 2), N- (p-methoxybenzoyl) serine (compound 3). ), N- (p-fluorobenzoyl) serine (compound 4), N- (p-trifluoromethylbenzoyl) serine (compound 5), N- (2-naphthoyl) serine (compound 6), N- (4- Phenylbenzoyl) serine (compound 7), N- (benzoyl) serine (compound 8), N- (p-methylbenzoyl) serine methyl ester (compound 9), N- (2-naphthoyl) serine methyl ester (compound 10) N-benzoyl-O-methylserine (compound 11), N- (p-methylbenzoyl) -O-methylserine (compound 12), N- (p-methylbenzoyl) -O-a Chiruserin (Compound 13), N-(2-naphthoyl) -O- methylserine (Compound 14), its optical isomers and / or their pharmacologically acceptable salts are suitably be exemplified. The compound represented by the general formula (1) of the present invention, the compound represented by the general formulas (3) to (5), an optical isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, By containing the compound represented by the general formula (2) described below and / or a pharmacologically acceptable salt thereof in an external preparation for skin, an excellent effect of preventing or improving pigmentation is exhibited. This is because the compound represented by the general formula (1), the compounds represented by the general formulas (3) to (5), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are: It is exhibited by effectively enhancing the melanin production inhibitory action of the compound represented by the general formula (2) and / or pharmacologically acceptable salt thereof. Thereby, content of the compound represented by the said General formula (2) in a skin external preparation can be reduced, maintaining or improving the pigmentation prevention or improvement effect. In addition to the above-described pharmacological enhancement effect, the pigmentation prevention or improvement action is superior due to the increased accumulation or retention of the compound represented by the general formula (2) at the target site. It is thought that the effect is demonstrated. Furthermore, the compound represented by the general formula (1), the compounds represented by the general formulas (3) to (5), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are naturally occurring. A derivative of the amino acid, and the compound itself has high safety. In addition, when it is contained in an external preparation for skin, it has high safety in terms of skin sensitization and irritation. Further, the compound represented by the general formula (1), the compounds represented by the general formulas (3) to (5), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, Because of its high solubility in general-purpose polar or nonpolar media used in the manufacture of external preparations, various forms of external preparations for skin can be applied, and the manufacture thereof is also easy.

ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。前記Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ９の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ９の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。
さらに、前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（ナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（ナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１１）、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 Here, the compound represented by the general formula (3) will be described. In the formula, R9 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and R10 represents a hydrogen atom having 1 to 4 carbon atoms. A linear or branched alkyl group or an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms is represented. R9 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and can be preferably exemplified by the same substituents as the substituent R1 of the general formula (1). Among these, a methylphenyl group is preferable. An ethylphenyl group, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a fluorophenyl group, a trifluoromethylphenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group can be suitably exemplified, more preferably a 4-methylphenyl group, 4-ethyl Preferred examples include a phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, phenyl group, 2-naphthyl group, 4-biphenyl group, and phenyl group. The number of substituents on the aromatic ring of R9 can be suitably exemplified as 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the substituents on the aromatic ring can be present independently. . Further, the substitution position of the substituent on the aromatic ring of R9 is not particularly limited, but more preferably, the para position is preferred with respect to the amide bond to which the serine structure of the aromatic ring is bonded. R10 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms. Atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and the like can be suitably exemplified, and more Preferably, a hydrogen atom, a methyl group, and an acetyl group can be illustrated suitably.
Further, among compounds represented by the general formula (3), specific examples of compounds not included in the compound represented by the general formula (5) include N-benzoyl-O-methylserine, N- (Methylbenzoyl) -O-methylserine, N- (ethylbenzoyl) -O-methylserine, N- (propylbenzoyl) -O-methylserine, N- (methoxybenzoyl) -O-methylserine, N- (ethoxybenzoyl) -O -Methylserine, N- (propyloxybenzoyl) -O-methylserine, N- (hydroxybenzoyl) -O-methylserine, N- (aminobenzoyl) -O-methylserine, N- (bromobenzoyl) -O-methylserine, N- (Chlorobenzoyl) -O-methylserine, N- (fluorobenzoyl) -O-methylserine, N- (trifluoromethylbenzoyl) -O-me L-serine, N- (pyridinecarbonyl) -O-methylserine, N- (methylpyridinecarbonyl) -O-methylserine, N- (ethylpyridinecarbonyl) -O-methylserine, N- (methoxypyridinecarbonyl) -O-methylserine, N -(Ethoxypyridinecarbonyl) -O-methylserine, N- (naphthoyl) -O-methylserine, N- (methylnaphthoyl) -O-methylserine, N- (ethylnaphthoyl) -O-methylserine, N- (methoxynaphtho) Yl) -O-methylserine, N- (ethoxynaphthoyl) -O-methylserine, N- (biphenylcarbonyl) -O-methylserine, N- (methylbiphenylcarbonyl) -O-methylserine, N- (ethylbiphenylcarbonyl)- O-methylserine, N- (methoxybiphenylcarbonyl) -O-methylserine, N- ( Toxibiphenylcarbonyl) -O-methylserine, N-benzoyl-O-ethylserine, N- (methylbenzoyl) -O-ethylserine, N- (ethylbenzoyl) -O-ethylserine, N- (propylbenzoyl) -O-ethylserine, N- (methoxybenzoyl) -O-ethylserine, N- (ethoxybenzoyl) -O-ethylserine, N- (propyloxybenzoyl) -O-ethylserine, N- (hydroxybenzoyl) -O-ethylserine, N- (aminobenzoyl) ) -O-ethylserine, N- (bromobenzoyl) -O-ethylserine, N- (chlorobenzoyl) -O-ethylserine, N- (fluorobenzoyl) -O-ethylserine, N- (trifluoromethylbenzoyl) -O- Ethylserine, N- (pyridinecarbonyl) -O-ethylserine, N- (methylpyriline Carbonyl) -O-ethylserine, N- (ethylpyridinecarbonyl) -O-ethylserine, N- (methoxypyridinecarbonyl) -O-ethylserine, N- (ethoxypyridinecarbonyl) -O-ethylserine, N- (naphthoyl)- O-ethylserine, N- (methylnaphthoyl) -O-ethylserine, N- (ethylnaphthoyl) -O-ethylserine, N- (methoxynaphthoyl) -O-ethylserine, N- (ethoxynaphthoyl) -O- Ethylserine, N- (biphenylcarbonyl) -O-ethylserine, N- (methylbiphenylcarbonyl) -O-ethylserine, N- (ethylbiphenylcarbonyl) -O-ethylserine, N- (methoxybiphenylcarbonyl) -O-ethylserine, N -(Ethoxybiphenylcarbonyl) -O-ethylserine, N-benzoyl-O-acetate Lucerin, N- (methylbenzoyl) -O-acetylserine, N- (ethylbenzoyl) -O-acetylserine, N- (propylbenzoyl) -O-acetylserine, N- (methoxybenzoyl) -O-acetylserine, N- (ethoxybenzoyl) -O-acetylserine, N- (propyloxybenzoyl) -O-acetylserine, N- (hydroxybenzoyl) -O-acetylserine, N- (aminobenzoyl) -O-acetylserine, N -(Bromobenzoyl) -O-acetylserine, N- (chlorobenzoyl) -O-acetylserine, N- (fluorobenzoyl) -O-acetylserine, N- (trifluoromethylbenzoyl) -O-acetylserine, N -(Pyridinecarbonyl) -O-acetylserine, N- (methylpyridinecarbonyl) -O-acetylserine, N- (d Tylpyridinecarbonyl) -O-acetylserine, N- (methoxypyridinecarbonyl) -O-acetylserine, N- (ethoxypyridinecarbonyl) -O-acetylserine, N- (naphthoyl) -O-acetylserine, N- ( Methylnaphthoyl) -O-acetylserine, N- (ethylnaphthoyl) -O-acetylserine, N- (methoxynaphthoyl) -O-acetylserine, N- (ethoxynaphthoyl) -O-acetylserine, N -(Biphenylcarbonyl) -O-acetylserine, N- (methylbiphenylcarbonyl) -O-acetylserine, N- (ethylbiphenylcarbonyl) -O-acetylserine, N- (methoxybiphenylcarbonyl) -O-acetylserine, N- (ethoxybiphenylcarbonyl) -O-acetylserine, N-benzoyl-O-propionylserine N- (methylbenzoyl) -O-propionylserine, N- (ethylbenzoyl) -O-propionylserine, N- (propylbenzoyl) -O-propionylserine, N- (methoxybenzoyl) -O-propionylserine, N- (Ethoxybenzoyl) -O-propionylserine, N- (propyloxybenzoyl) -O-propionylserine, N- (hydroxybenzoyl) -O-propionylserine, N- (aminobenzoyl) -O-propionylserine, N- ( Bromobenzoyl) -O-propionylserine, N- (chlorobenzoyl) -O-propionylserine, N- (fluorobenzoyl) -O-propionylserine, N- (trifluoromethylbenzoyl) -O-propionylserine, N- ( Pyridinecarbonyl) -O-propionylserine, N- (methylpyridinyl) Carbonyl) -O-propionylserine, N- (ethylpyridinecarbonyl) -O-propionylserine, N- (methoxypyridinecarbonyl) -O-propionylserine, N- (ethoxypyridinecarbonyl) -O-propionylserine, N- (Naphthoyl) -O-propionylserine, N- (methylnaphthoyl) -O-propionylserine, N- (ethylnaphthoyl) -O-propionylserine, N- (methoxynaphthoyl) -O-propionylserine, N- (Ethoxynaphthoyl) -O-propionylserine, N- (biphenylcarbonyl) -O-propionylserine, N- (methylbiphenylcarbonyl) -O-propionylserine, N- (ethylbiphenylcarbonyl) -O-propionylserine, N -(Methoxybiphenylcarbonyl) -O-propionyl seri , N- (ethoxycarbonyl biphenylcarbonyl) -O- propionyl serine, its optical isomers and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof pharmacologically be suitably be exemplified. Among the compounds represented by the general formula (3), more preferable compounds include N- (methylbenzoyl) serine, N- (ethylbenzoyl) serine, N- (methoxybenzoyl) serine, and N- (fluorobenzoyl). ) Serine, N- (trifluoromethylbenzoyl) serine, N- (naphthoyl) serine, N- (phenylbenzoyl) serine, N- (benzoyl) serine (compound 8), N-benzoyl-O-methylserine, N- ( Methylbenzoyl) -O-methylserine (compound 11), N- (methylbenzoyl) -O-acetylserine, N- (naphthoyl) -O-methylserine, its optical isomers and / or their pharmacologically acceptable Salts can be suitably exemplified, and more preferably, N- (p-methylbenzoyl) serine (Compound 1), N- (p-ethylbenzoyl) serine ( Compound 2), N- (p-methoxybenzoyl) serine (compound 3), N- (p-fluorobenzoyl) serine (compound 4), N- (p-trifluoromethylbenzoyl) serine (compound 5), N- (2-naphthoyl) serine (compound 6), N- (4-phenylbenzoyl) serine (compound 7), N- (benzoyl) serine (compound 8), N-benzoyl-O-methylserine (compound 11), N- (P-methylbenzoyl) -O-methylserine (compound 12), N- (p-methylbenzoyl) -O-acetylserine (compound 13), N- (2-naphthoyl) -O-methylserine (compound 14), Preferred examples include optical isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof.

ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ１１の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１１の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。   Here, the compound represented by the general formula (4) will be described. In the formula, R11 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and R12 represents a hydrogen atom having 1 to 4 carbon atoms. Represents a linear or branched alkyl group. R11 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and can be preferably exemplified by the same substituents as the substituent R1 of the general formula (1). Among these, a methylphenyl group is preferable. An ethylphenyl group, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a fluorophenyl group, a trifluoromethylphenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group can be suitably exemplified, more preferably a 4-methylphenyl group, 4-ethyl Preferred examples include a phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, phenyl group, 2-naphthyl group, 4-biphenyl group, and phenyl group. The number of substituents on the aromatic ring of R11 can be suitably exemplified as 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the substituents on the aromatic ring can be present independently. . Further, the substitution position of the substituent on the aromatic ring of R11 is not particularly limited, but more preferably, the para position is preferred with respect to the amide bond to which the serine structure of the aromatic ring is bonded. R12 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n- A butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and the like can be preferably exemplified, and a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group and an acetyl group can be suitably exemplified.

前記一般式（４）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン メチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン メチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン メチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン メチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン メチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン メチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン メチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン メチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン メチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン エチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン エチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン エチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン エチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン エチルエステル、N−（ナフトイル）セリン エチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン エチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン エチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン エチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン エチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン エチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン プロピルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン プロピルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン プロピルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン プロピルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン プロピルエステル、N−（ナフトイル）セリン プロピルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン プロピルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン プロピルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン プロピルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン プロピルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン プロピルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン プロピルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、このましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（メチルベンゾイル）セリン メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン メチルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物１０）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。   Specific examples of the compound represented by the general formula (4) that are not included in the compound represented by the general formula (5) include N- (benzoyl) serine methyl ester, N- ( Methyl benzoyl) serine methyl ester, N- (ethylbenzoyl) serine methyl ester, N- (propylbenzoyl) serine methyl ester, N- (methoxybenzoyl) serine methyl ester, N- (ethoxybenzoyl) serine methyl ester, N- ( Propyloxybenzoyl) serine methyl ester, N- (hydroxybenzoyl) serine methyl ester, N- (aminobenzoyl) serine methyl ester, N- (chlorobenzoyl) serine methyl ester, N- (fluorobenzoyl) serine methyl ester, N- (Trifluoromethylbenzoyl) se Phosphorus methyl ester, N- (pyridinecarbonyl) serine methyl ester, N- (methylpyridinecarbonyl) serine methyl ester, N- (ethylpyridinecarbonyl) serine methyl ester, N- (methoxypyridinecarbonyl) serine methyl ester, N- ( Ethoxypyridinecarbonyl) serine methyl ester, N- (naphthoyl) serine methyl ester, N- (methylnaphthoyl) serine methyl ester, N- (ethylnaphthoyl) serine methyl ester, N- (methoxynaphthoyl) serine methyl ester, N- (ethoxynaphthoyl) serine methyl ester, N- (phenylbenzoyl) serine methyl ester, N- (methylphenylbenzoyl) serine methyl ester, N- (ethylphenylbenzoyl) serine methyl ester N- (methoxyphenylbenzoyl) serine methyl ester, N- (ethoxyphenylbenzoyl) serine methyl ester, N- (benzoyl) serine ethyl ester, N- (methylbenzoyl) serine ethyl ester, N- (ethylbenzoyl) serine Ethyl ester, N- (propylbenzoyl) serine ethyl ester, N- (methoxybenzoyl) serine ethyl ester, N- (ethoxybenzoyl) serine ethyl ester, N- (propyloxybenzoyl) serine ethyl ester, N- (hydroxybenzoyl) Serine ethyl ester, N- (aminobenzoyl) serine ethyl ester, N- (chlorobenzoyl) serine ethyl ester, N- (fluorobenzoyl) serine ethyl ester, N- (trifluoromethylbenzo L) serine ethyl ester, N- (pyridinecarbonyl) serine ethyl ester, N- (methylpyridinecarbonyl) serine ethyl ester, N- (ethylpyridinecarbonyl) serine ethyl ester, N- (methoxypyridinecarbonyl) serine ethyl ester, N -(Ethoxypyridinecarbonyl) serine ethyl ester, N- (naphthoyl) serine ethyl ester, N- (methylnaphthoyl) serine ethyl ester, N- (ethylnaphthoyl) serine ethyl ester, N- (methoxynaphthoyl) serine ethyl Esters, N- (ethoxynaphthoyl) serine ethyl ester, N- (phenylbenzoyl) serine ethyl ester, N- (methylphenylbenzoyl) serine ethyl ester, N- (ethylphenylbenzoyl) serine Ester, N- (methoxyphenylbenzoyl) serine ethyl ester, N- (ethoxyphenylbenzoyl) serine ethyl ester, N- (benzoyl) serine propyl ester, N- (methylbenzoyl) serine propyl ester, N- (ethylbenzoyl) serine Propyl ester, N- (propylbenzoyl) serine propyl ester, N- (methoxybenzoyl) serine propyl ester, N- (ethoxybenzoyl) serine propyl ester, N- (propyloxybenzoyl) serine propyl ester, N- (hydroxybenzoyl) Serine propyl ester, N- (aminobenzoyl) serine propyl ester, N- (chlorobenzoyl) serine propyl ester, N- (fluorobenzoyl) serine propyl ester, N- (trifluoromethylbenzoyl) serine propyl ester, N- (pyridinecarbonyl) serine propyl ester, N- (methylpyridinecarbonyl) serine propyl ester, N- (ethylpyridinecarbonyl) serine propyl ester, N- (methoxypyridinecarbonyl) ) Serine propyl ester, N- (ethoxypyridinecarbonyl) serine propyl ester, N- (naphthoyl) serine propyl ester, N- (methylnaphthoyl) serine propyl ester, N- (ethylnaphthoyl) serine propyl ester, N- ( Methoxynaphthoyl) serine propyl ester, N- (ethoxynaphthoyl) serine propyl ester, N- (phenylbenzoyl) serine propyl ester, N- (methylphenylbenzoyl) serine Pro Pill ester, N- (ethylphenylbenzoyl) serine propyl ester, N- (methoxyphenylbenzoyl) serine propyl ester, N- (ethoxyphenylbenzoyl) serine propyl ester, its optical isomers and / or their pharmacologically acceptable Suitable salts can be exemplified. Among these compounds represented by the general formula (4), N- (methylbenzoyl) serine, N- (ethylbenzoyl) serine, N- (methoxybenzoyl) serine, N- (fluoro Benzoyl) serine, N- (trifluoromethylbenzoyl) serine, N- (naphthoyl) serine, N- (phenylbenzoyl) serine, N- (benzoyl) serine (compound 8), N- (methylbenzoyl) serine methyl ester, N- (naphthoyl) serine methyl ester, optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified, and more preferably N- (p-methylbenzoyl) serine (compound 1), N- (p-ethylbenzoyl) serine (compound 2), N- (p-methoxybenzoyl) serine (compound 3), N- (p-fluorobenzoy L) serine (compound 4), N- (p-trifluoromethylbenzoyl) serine (compound 5), N- (2-naphthoyl) serine (compound 6), N- (4-phenylbenzoyl) serine (compound 7) N- (benzoyl) serine (compound 8), N- (p-methylbenzoyl) serine methyl ester (compound 9), N- (2-naphthoyl) serine methyl ester (compound 10), its optical isomers and / or Those pharmacologically acceptable salts can be preferably exemplified.

ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）の置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ１３の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１３の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。   Here, if it mentions about the compound represented by the said General formula (5), in formula, R13 represents the aromatic group which is unsubstituted or has a substituent. R13 represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and can be preferably exemplified by the same substituents as the substituent R1 of the general formula (1). Among these, a methylphenyl group is preferable. An ethylphenyl group, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, a fluorophenyl group, a trifluoromethylphenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group can be suitably exemplified, more preferably a 4-methylphenyl group, 4-ethyl Preferred examples include a phenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, phenyl group, 2-naphthyl group, 4-biphenyl group, and phenyl group. The number of substituents on the aromatic ring of R13 can be preferably exemplified by 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the substituents on the aromatic ring can be present independently. . Further, the substitution position of the substituent on the aromatic ring of R13 is not particularly limited, but more preferably, the para position is preferred with respect to the amide bond to which the serine structure of the aromatic ring is bonded.

前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（プロピルベンゾイル）セリン、N−（ブチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（エトキシベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン、N−（ブチルオキシベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン、N−（アミノベンゾイル）セリン、N−（N’−メチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’−エチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）セリン、N−（クロロベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ピリジンカルボニル）セリン、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルピリジンカルボニル）セリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルオキシピリジンカルボニル）セリン、N−（ヒドロキシピリジンカルボニル）セリン、N−（アミノピリジンカルボニル）セリン、N−（クロロピリジンカルボニル）セリン、N−（フルオロピリジンカルボニル）セリン、N−（トリフルオロメチルピリジンカルボニル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（メチルナフトイル）セリン、N−（エチルナフトイル）セリン、N−（プロピルナフトイル）セリン、N−（メトキシナフトイル）セリン、N−（エトキシナフトイル）セリン、N−（プロピルオキシナフトイル）セリン、N−（ヒドロキシナフトイル）セリン、N−（アミノナフトイル）セリン、N−（クロロナフトイル）セリン、N−（フルオロナフトイル）セリン、N−（トリフルオロメチルナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルフェニルベンゾイル）セリン、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（アミノフェニルベンゾイル）セリン、N−（クロロフェニルベンゾイル）セリン、N−（フルオロフェニルベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルフェニルベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。   Of the compounds represented by the general formula (5), specific examples of preferred compounds include N- (benzoyl) serine, N- (methylbenzoyl) serine, N- (ethylbenzoyl) serine, N- ( Propylbenzoyl) serine, N- (butylbenzoyl) serine, N- (methoxybenzoyl) serine, N- (ethoxybenzoyl) serine, N- (propyloxybenzoyl) serine, N- (butyloxybenzoyl) serine, N- ( Hydroxybenzoyl) serine, N- (aminobenzoyl) serine, N- (N′-methylaminobenzoyl) serine, N- (N′-ethylaminobenzoyl) serine, N- (N ′, N′-dimethylaminobenzoyl) Serine, N- (N ′, N′-diethylaminobenzoyl) serine, N- (chlorobenzoyl) serine, N- (fluorobenzoyl) se , N- (trifluoromethylbenzoyl) serine, N- (pyridinecarbonyl) serine, N- (methylpyridinecarbonyl) serine, N- (ethylpyridinecarbonyl) serine, N- (propylpyridinecarbonyl) serine, N- ( Methoxypyridinecarbonyl) serine, N- (ethoxypyridinecarbonyl) serine, N- (propyloxypyridinecarbonyl) serine, N- (hydroxypyridinecarbonyl) serine, N- (aminopyridinecarbonyl) serine, N- (chloropyridinecarbonyl) Serine, N- (fluoropyridinecarbonyl) serine, N- (trifluoromethylpyridinecarbonyl) serine, N- (naphthoyl) serine, N- (methylnaphthoyl) serine, N- (ethylnaphthoyl) serine, N- ( Propylnaphthoyl) serine, N- (Metoki Sinaftyl) serine, N- (ethoxynaphthoyl) serine, N- (propyloxynaphthoyl) serine, N- (hydroxynaphthoyl) serine, N- (aminonaphthoyl) serine, N- (chloronaphthoyl) serine, N- (fluoronaphthoyl) serine, N- (trifluoromethylnaphthoyl) serine, N- (phenylbenzoyl) serine, N- (methylphenylbenzoyl) serine, N- (ethylphenylbenzoyl) serine, N- (propyl Phenylbenzoyl) serine, N- (methoxyphenylbenzoyl) serine, N- (ethoxyphenylbenzoyl) serine, N- (propyloxyphenylbenzoyl) serine, N- (hydroxyphenylbenzoyl) serine, N- (aminophenylbenzoyl) serine N- (chlorophenylbenzoyl) serine, N- Fluorophenylbenzoyl) serine, N- (trifluoromethylphenylbenzoyl) serine, its optical isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified, and more preferably N- (methylbenzoyl) Serine, N- (ethylbenzoyl) serine, N- (methoxybenzoyl) serine, N- (fluorobenzoyl) serine, N- (trifluoromethylbenzoyl) serine, N- (naphthoyl) serine, N- (phenylbenzoyl) serine N- (benzoyl) serine (compound 8), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, and more preferably, N- (p-methylbenzoyl) serine (compound) 1), N- (p-ethylbenzoyl) serine (compound 2), N- (p-methoxybenzoyl) serine (compound 3) N- (p-fluorobenzoyl) serine (compound 4), N- (p-trifluoromethylbenzoyl) serine (compound 5), N- (2-naphthoyl) serine (compound 6), N- (4-phenylbenzoyl) ) Serine (compound 7), N- (benzoyl) serine (compound 8), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be preferably exemplified.

前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、下記の製造方法に従い合成することも出来るし、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。   The compounds represented by the general formula (1), the compounds represented by the general formulas (3) to (5), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof are commercially available. It can also be synthesized according to the following production method using serine or a serine derivative as a starting material, or according to the method described in “Basics and Experiments of Peptide Synthesis (Maruzen)”. Such a compound can be used as it is by adding it to the external preparation for skin of the present invention, but it can also be treated with a pharmacologically acceptable acid or base, converted into a salt form, and used as a salt. . For example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Organic acid salts such as toluene sulfonate and benzene sulfonate, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, triethylamine salt, triethanolamine salt, ammonium salt, Preferred examples include organic amine salts such as monoethanolamine salts and piperidine salts, and basic amino acid salts such as lysine salts and alginates.

斯くして得られた一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理学的な作用を奏するためには、前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向にあり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向がるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。   The compound represented by the general formula (1) thus obtained, the compound represented by the general formulas (3) to (5), an optical isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Exhibits an excellent effect of preventing or improving pigmentation by being contained in a skin external preparation together with a compound represented by the general formula (2) described below and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The skin external preparation of the present invention is a skin external application comprising one or more selected from the compounds represented by the general formula (1), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof. It can be contained in the agent. In order for the skin external preparation of the present invention to exhibit the pharmacological action, the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formulas (3) to (5), One or more selected from optical isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof in a total amount of 0.0001% by mass to 20% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. The content is preferably 0.001 to 10% by mass, and more preferably 0.005 to 5% by mass. This is because the compound represented by the general formula (1), the compounds represented by the general formulas (3) to (5), the optical isomers thereof and / or their pharmacologically acceptable amount with respect to the total amount of the external preparation for skin. If the salt content is less than 0.0001% by mass, the effect of preventing or improving pigmentation tends to decrease, and even if the amount exceeds 20% by mass, the effect tends to reach its peak. There is a possibility that the degree of freedom of prescription may be lowered, and the content is preferably based on the total amount of the external preparation for skin.

N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン （化合物１のＬ体） N- (p-methylbenzoyl) -L-serine (L-form of Compound 1)

＜製造例１： N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物１のＬ体）の製造方法＞
[工程１] p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸（１００ｇ、０．７３４mol）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００mL）（和光純薬工業株式会社）を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４mL、 １．８４mol）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロ−タリ−エバポレ−タで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００mL）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。
[工程２] N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンの合成
ナスフラスコにＬ−セリン（１００ｇ、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５g、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、水（1L）を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ８付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水（１L）に添加後、塩酸にてpＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノ−ル（和光純薬工業株式会社）/水＝６／４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率 ６４．７％）で得た。 <Production Example 1: Method for producing N- (p-methylbenzoyl) -L-serine (L-form of Compound 1)>
[Step 1] Synthesis of p-methylbenzoyl chloride p-toluic acid (100 g, 0.734 mol) (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) and toluene (500 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in a well-dried eggplant flask And p-toluic acid was dissolved. To this solution, thionyl chloride (132.4 mL, 1.84 mol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added dropwise over 1 hour. After dropping, the mixture was heated under reflux for 2 hours. After the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and then remaining thionyl chloride and toluene were distilled off with a rotary evaporator. Toluene (200 mL) was added to the concentrate, and concentration was repeated twice. The residue finally obtained was dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and subjected to the next step.
[Step 2] Synthesis of N- (p-methylbenzoyl) -L-serine L-serine (100 g, 0.952 mol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), potassium carbonate (131.5 g, 0.952 mol) in an eggplant flask ) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and water (1 L) were added and stirred vigorously. To this solution, p-methylbenzoyl chloride prepared in Step 1 was dissolved in tetrahydrofuran (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and added dropwise over 30 minutes. In the middle of the process, pH 8 was maintained while adding potassium carbonate. It stirred for 1 hour after completion | finish of dripping. The reaction solution was added to water (1 L) prepared in a separate container, adjusted to pH 3 or less with hydrochloric acid, and cooled to 4 ° C. The precipitated crystals were filtered and recrystallized with a mixed solvent of ethanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) / Water = 6/4 to obtain 106.0 g (yield 64.7%) of the desired product. It was.

＜化合物１のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）． <Physical constant of L-form of Compound 1>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 2.36 (3H, s), 3.80 (2H, d), 4.47 (1H, q), 7.29 (2H, d), 7. 80 (2H, d), 8.29 (1H, d).

N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン （化合物１のラセミ体） N- (p-methylbenzoyl) -DL-serine (racemic compound 1)

＜製造例２： N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン（化合物１のラセミ体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のラセミ体を合成した。 <Production Example 2: Method for producing N- (p-methylbenzoyl) -DL-serine (racemic compound 1)>
The racemate of Compound 1 was synthesized according to the same method as the L-form of Compound 1 above using p-toluic acid (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and DL-serine (Peptide Institute Inc.).

＜化合物１のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ ２．３６（３Ｈ、s）、３．６８（２Ｈ、m）、４．１９（1H、m）、７．２６（２H、d）、７．７６（２Ｈ、d）、８．０７（１Ｈ、d）． <Physical constant of racemic compound 1>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 2.36 (3H, s), 3.68 (2H, m), 4.19 (1H, m), 7.26 (2H, d), 7. 76 (2H, d), 8.07 (1H, d).

N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン （化合物１のＤ体） N- (p-methylbenzoyl) -D-serine (D-form of Compound 1)

＜製造例３： N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン（化合物１のＤ体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のＤ体を合成した。 <Production Example 3: Method for producing N- (p-methylbenzoyl) -D-serine (D-form of Compound 1)>
Using D-toluic acid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) and D-serine (Peptide Institute Inc.), the D-form of Compound 1 was synthesized in the same manner as the L-form of Compound 1 above.

＜化合物１のＤ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）． <Physical constant of D-form of Compound 1>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 2.36 (3H, s), 3.80 (2H, d), 4.47 (1H, q), 7.29 (2H, d), 7. 80 (2H, d), 8.29 (1H, d).

N−（４−エチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物２のＬ体） N- (4-ethylbenzoyl) -L-serine (L-form of Compound 2)

＜製造例４： 化合物２のＬ体の製造方法＞
p−エチルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物２のＬ体を合成した。 <Production Example 4: Method for producing L-form of Compound 2>
The L-form of Compound 2 was synthesized in the same manner as the L-form of Compound 1 above using p-ethylbenzoyl chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and L-serine (Peptide Laboratories).

＜化合物２のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(CD３OD)：δ １．２７（３H、ｔ)、２．７３（３H、q）、４．０２（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．３４（２H、d）、７．８２（２H、d）． <Physical constant of L-form of Compound 2>
1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.27 (3H, t), 2.73 (3H, q), 4.02 (2H, m), 4.72 (1H, m), 7.34 (2H, d), 7.82 (2H, d).

N−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物３のＬ体） N- (4-methoxybenzoyl) -L-serine (L-form of Compound 3)

＜製造例５： 化合物３のＬ体の製造方法＞
p−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物３のＬ体を合成した。 <Production Example 5: Method for producing L-form of Compound 3>
The p-methoxybenzoyl chloride (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) and L-serine (Peptide Institute, Inc.) were used to synthesize the L-form of Compound 3 according to the same method as the L-form of Compound 1 described above.

＜化合物３のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ ３．８７（３H、s）、４．００（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．０２（２H、d）、７．８８（２H、d）． <Physical constant of L-form of compound 3>
1 H-NMR (CD 3 OD): δ 3.87 (3H, s), 4.00 (2H, m), 4.71 (1H, m), 7.02 (2H, d), 7.88 (2H, d).

N−（４−フルオロベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物４のＬ体） N- (4-Fluorobenzoyl) -L-serine (L-form of Compound 4)

＜製造例６： 化合物４のＬ体の製造方法＞
p−フルオロベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物４のＬ体を合成した。 <Production Example 6: Method for producing L-form of Compound 4>
Using L-serine (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and L-serine (Peptide Institute, Inc.) and p-fluorobenzoyl chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), the L-form of Compound 4 was synthesized in the same manner as the L-form of Compound 1.

＜化合物４のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ ４．０１（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．２２（２H、m）、７．９６（２H、m）． <Physical constant of L-form of Compound 4>
1 H-NMR (CD 3 OD): δ 4.01 (2H, m), 4.71 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.96 (2H, m).

N−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物５のＬ体） N- (4-trifluoromethylbenzoyl) -L-serine (L-form of Compound 5)

＜製造例７： 化合物５のＬ体の製造方法＞
p−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物５のＬ体を合成した。 <Production Example 7: Method for producing L-form of Compound 5>
Using L-serine (Peptide Laboratories) and p- (trifluoromethyl) benzoyl chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) did.

＜化合物５のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD）：δ ４．０２（２H、m）、４．７４（１H、m）、７．８１（２H、d）、８．０７（２H、d）． <Physical constant of L-form of compound 5>
1 H-NMR (CD 3 OD): δ 4.02 (2H, m), 4.74 (1H, m), 7.81 (2H, d), 8.07 (2H, d).

N−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン（化合物６のＬ体） N- (2-naphthoyl) -L-serine (L-form of Compound 6)

＜製造例８： 化合物６のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリン（２．００g、１９．０mmol）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１９mL）を加えた。ついで、２-ナフトイルクロリド（３．６４g、１９．１mmol）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４mL）（和光純薬工業株式会社）を加え、pH２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０mL）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物６のＬ体を２．９２g（収率 ５９．２％）で得た。 <Production Example 8: Method for producing L-form of Compound 6>
L-serine (2.00 g, 19.0 mmol) (Peptide Institute, Inc.) was dispersed in tetrahydrofuran (19 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and stirred under ice-cooling with 2N aqueous sodium hydroxide solution ( 19 mL) was added. Subsequently, 2-naphthoyl chloride (3.64 g, 19.1 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added. The water bath was removed, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was stirred for 16 hours. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. While stirring under ice cooling, hydrochloric acid (4 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to adjust the pH to 2 or less. The solid was collected by filtration and washed thoroughly with water. tert-Butyl methyl ether (30 mL) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and insoluble matters were collected by filtration. This was thoroughly washed with tert-butyl methyl ether. Further, the mixture was washed successively with tert-butylmethyl ether: ethyl acetate (= 4: 1) and n-hexane to obtain 2.92 g (yield 59.2%) of Compound L.

＜化合物６のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ ４．０４（２H、m）、４．７７（１H、m）、７．５９（２H、m）、７．９４（４H、m）、８．４６（１H、s）． <Physical constant of L-form of compound 6>
1 H-NMR (CD 3 OD): δ 4.04 (2H, m), 4.77 (1H, m), 7.59 (2H, m), 7.94 (4H, m), 8.46 (1H, s).

N−（４−フェニルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物７のＬ体） N- (4-Phenylbenzoyl) -L-serine (L-form of Compound 7)

＜製造例９： 化合物７のＬ体の製造方法＞
４−フェニルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物７のＬ体を合成した。 <Production Example 9: Method for producing L-form of Compound 7>
Using L-serine (Peptide Institute Inc.) and 4-phenylbenzoyl chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and L-serine (Peptide Institute, Inc.), the L-form of Compound 7 was synthesized in the same manner as the L-form of Compound 1.

＜化合物９のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ ４．０３（２H、m）、４．７５（１H、m）、７．４５（３H、m）、７．７３（４H、m）、７．９９（２H、s）、８．３７（１H、d）． <Physical constant of L-form of compound 9>
1 H-NMR (CD 3 OD): δ 4.03 (2H, m), 4.75 (1H, m), 7.45 (3H, m), 7.73 (4H, m), 7.9 (2H, s), 8.37 (1H, d).

N−（４−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン メチルエステル（化合物９のＬ体） N- (4-methylbenzoyl) -L-serine methyl ester (L-form of Compound 9)

＜製造例１０： 化合物９のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５g、９．９６mmol）（東京化成工業株式会社）をジクロロメタン（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、トリエチルアミン（２．２５g、２２．２mmol）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、p−メトキシベンゾイルクロリド（１．７８g、１１．５mmol）（東京化成工業株式会社）／ジクロロメタン（５mL）溶液を３分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して６時間撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００mL）（和光純薬工業株式会社）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０mL）、１Ｎ塩酸（５０mL）及び飽和食塩水（３０mL、６０mL×２）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物９のＬ体を１．８８g（収率 ７９．５％）で得た。 <Production Example 10: Method for producing L-form of Compound 9>
L-serine methyl ester hydrochloride (1.55 g, 9.96 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dispersed in dichloromethane (30 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and triethylamine (2.25 g, 22.2 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and a solution of p-methoxybenzoyl chloride (1.78 g, 11.5 mmol) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) / Dichloromethane (5 mL) was added over 3 minutes with stirring under ice cooling. And dripped. After removing the water bath and returning to room temperature and stirring for 6 hours, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), saturated sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), 1N hydrochloric acid (50 mL) and Washed sequentially with saturated saline (30 mL, 60 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 2), and fractions containing the desired product were collected and concentrated under reduced pressure to obtain 1.88 g (yield 79) of Compound 9 in L form. .5%).

＜化合物９のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CDCｌ３)：δ ２．４１（３H、s）、２．５８（１H、brs）、３．８３（３H、s）、４．０７（２H、m）、４．８８（１H、m）、７．０６（１H、d）、７．２５（２H、d）、７．７３（２H、d）． <Physical constant of L-form of compound 9>
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.41 (3H, s), 2.58 (1H, brs), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, m), 4.88 ( 1H, m), 7.06 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.73 (2H, d).

N−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン メチルエステル（化合物１０のＬ体） N- (2-naphthoyl) -L-serine methyl ester (L-form of Compound 10)

＜製造例１１： 化合物１０のＬ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン メチルエステル塩酸塩（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物９のＬ体と同様の方法に従い、化合物１０のＬ体を合成した。 <Production Example 11: Method for producing L-form of Compound 10>
Using L-naphthoyl chloride (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and L-serine methyl ester hydrochloride (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), the L-form of Compound 10 was synthesized in the same manner as the L-form of Compound 9 described above. .

＜化合物１０のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ ３．６７（３H、s）、３．８４（２H、m）、４．６１（１H、m）、５．１２（１H、ｔ）、７．６２（２H、m）、８．０２（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７５（１H、d）． <Physical constant of L-form of compound 10>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 3.67 (3H, s), 3.84 (2H, m), 4.61 (1H, m), 5.12 (1H, t), 7. 62 (2H, m), 8.02 (4H, m), 8.53 (1H, s), 8.75 (1H, d).

N−ベンゾイル−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１１のラセミ体） N-benzoyl-DL-O-methylserine (racemic compound 11)

＜製造例１２： 化合物１１の製造方法＞
ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１１のラセミ体を合成した。 <Production Example 12: Method for producing Compound 11>
A racemate of compound 11 was synthesized in the same manner as the L form of compound 1 using benzoyl chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and DL-O-methylserine (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).

＜化合物１１のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ ３．２８（３H、s）、３．７２（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．６２（２Ｈ、m）、７．５１（３H、m）、７．８８（２H、s）、８．５８（１H、d）． <Physical constant of racemic body of compound 11>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 3.28 (3H, s), 3.72 (2H, m), 4.63 (1H, m), 7.62 (2H, m), 7. 51 (3H, m), 7.88 (2H, s), 8.58 (1H, d).

N−（４−メチルベンゾイル）−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１２のラセミ体） N- (4-Methylbenzoyl) -DL-O-methylserine (racemic compound 12)

＜製造例１３： 化合物１２のラセミ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１２のラセミ体を合成した。 <Production Example 13: Method for producing racemic compound 12>
A racemate of compound 12 was synthesized in the same manner as the L form of compound 1 using p-methylbenzoyl chloride (Sigma Aldrich) and DL-O-methylserine (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).

＜化合物１２のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ ２．３６（３H、s）、３．２８（３H、s）、３．７１（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．２８（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．４９（１H、d）． <Physical constant of racemic body of compound 12>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 2.36 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.71 (2H, m), 4.63 (1H, m), 7. 28 (2H, d), 7.80 (2H, d), 8.49 (1H, d).

N−（ｐ−メチルベンゾイル）−０−アセチル−Ｌ−セリン （化合物１３のＬ体） N- (p-methylbenzoyl) -0-acetyl-L-serine (L-form of Compound 13)

＜製造例１４： 化合物１３のＬ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びO−アセチル−Ｌ−セリン塩酸塩（シグマアルドリッチ社）用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１３のＬ体を合成した。 <Production Example 14: Method for producing L-form of Compound 13>
The p-methylbenzoyl chloride (Sigma-Aldrich) and O-acetyl-L-serine hydrochloride (Sigma-Aldrich) were used and the L-form of Compound 13 was synthesized in the same manner as the L-form of Compound 1.

＜化合物１３のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ １．９１（３H、s）、２．３６（３H、s）、４．２８（１H、dd）、４．４６（１H、dd）、４．７１（１H、m）、７．２９（２H、q）、７．７８（２H、q）、８．６８（１H、d）． <Physical constant of L-form of compound 13>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 1.91 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.28 (1H, dd), 4.46 (1H, dd), 4. 71 (1H, m), 7.29 (2H, q), 7.78 (2H, q), 8.68 (1H, d).

N−（２−ナフトイル）−DL−O−メチルセリン （化合物１４のラセミ体） N- (2-naphthoyl) -DL-O-methylserine (racemic compound 14)

＜製造例１５： 化合物１４のラセミ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１４のラセミ体を合成した。 <Production Example 15: Method for producing racemic compound 14>
A racemic isomer of Compound 14 was synthesized according to the same method as the L isomer of Compound 1 using 2-naphthoyl chloride (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and DL-O-methylserine (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).

＜化合物１４のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ ３．３１（３H、s）、３．７８（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．６２（２H、m）、８．０１（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７８（１H、d）．
<Physical constant of racemic compound 14>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 3.31 (3H, s), 3.78 (2H, m), 4.72 (1H, m), 7.62 (2H, m), 8. 01 (4H, m), 8.53 (1H, s), 8.78 (1H, d).

＜本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤であり、優れた色素沈着の予防又は改善効果を有する。しかしながら、前記一般式（２）に表される化合物は、立体的に嵩高い置換基を有するために基剤への溶解性が高いとは言えず、皮膚外用剤の製剤化における制約となっていた。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強することにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式（２）に表される化合物の有するメラニン産生抑制作用による色素沈着予防又は改善作用を維持又は向上させ、同時に、皮膚外用剤の含有量を低減することが出来、これにより前記一般式（２）に表される化合物を含有する皮膚外用剤の形態を多様化することが出来る。本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、請求項７又は請求項８に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２１）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 <Compound represented by the general formula (2) of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof>
The skin external preparation of the present invention includes 1) a compound represented by the general formula (1), an optical isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) a compound represented by the general formula (2). It contains the compound represented and / or those pharmacologically acceptable salts. The external preparation for skin of the present invention is an external preparation for skin suitable for cosmetics (including quasi-drugs), and has an excellent effect of preventing or improving pigmentation. However, since the compound represented by the general formula (2) has a sterically bulky substituent, it cannot be said that the compound has high solubility in the base, which is a limitation in the preparation of a skin external preparation. It was. The skin external preparation of the present invention has excellent pigmentation by effectively enhancing the melanin production inhibitory action of the compound represented by the general formula (2) by the compound represented by the general formula (1). Demonstrate the prevention or improvement effect. Further, it is possible to maintain or improve the pigmentation prevention or improvement action by the melanin production inhibitory action of the compound represented by the general formula (2), and at the same time, it is possible to reduce the content of the external preparation for skin. The form of the external preparation for skin containing the compound represented by the general formula (2) can be diversified. Among the compounds represented by the general formula (2) of the present invention and / or pharmacologically acceptable salts thereof, the compounds represented by the general formula (6) and / or the compounds thereof are preferred. The pharmacologically acceptable salts of can be preferably exemplified, and more preferably, the compound according to claim 7 or claim 8 and / or their pharmacologically acceptable salts can be suitably exemplified. . Further, among the compounds represented by the general formula (1) and / or their pharmacologically acceptable salts, particularly preferable ones are 1-[(triphenyl) methyl] piperidine ( Compound 15), 1-[(triphenyl) methyl] pyrrolidine (Compound 16), 1-[(Triphenyl) methyl] piperazine (Compound 17), 1-[(Triphenyl) methyl] morpholine (Compound 18), 1 -[(Diphenyl) methyl] pyrrolidine (compound 19), 1-[(diphenyl) methyl] piperidine (compound 20), 1-[(triphenyl) methyl] imidazole (compound 21), 1-[(diphenyl) Methyl] imidazole (Compound 22) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof can be suitably exemplified.

ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基を表す。前記Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ４に関し好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アセチルフェニル基、カルボキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、フルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、アセチルピリジル基、カルボキシピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ４の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ４のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。また、前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記Ｒ５及びＲ６の内、好ましいものとしては、前記Ｒ４に記載した水素原子を除く、無置換又は置換基を有する芳香族基と同様の無置換又は置換基を有する芳香族基が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ５及びＲ６の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ５及びＲ６のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。 また、前記Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基の内、好ましいものとしては、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換基を有していてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族基、若しくは、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基が好適に例示出来る。さらに、前記Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基の内、好ましいものを具体的に挙げれば、エチルイミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ヘキサメチレンイミノ基、へプタメチレンイミノ基、ピロ−ル基、ピラゾ−ル基、イミダゾ−ル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾ−ル基、チアゾ−ル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。
前記一般式（２）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２１）、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、請求項６又は７に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用による色素沈着予防又は改善効果を有し、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させながら、皮膚外用剤における含有量を効果的に低減することが出来る。かかる作用は、前記一般式（２）に表される化合物が有する薬理学的な効果に対する前記一般式（１）に表される化合物の増強効果に加え、前記一般式（２）に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮される。 Here, the compound represented by the general formula (2) will be described. In the formula, R4 represents an unsubstituted or substituted aromatic group or a hydrogen atom, and R5 and R6 each independently represent: Represents an unsubstituted or substituted aromatic group, R7 and R8 are bonded to each other and represent a heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms which forms a ring with a nitrogen atom, and some hydrogen atoms or carbon atoms are complex A group which may be substituted with an atom is represented. R4 represents an unsubstituted or substituted aromatic group or a hydrogen atom, and specific examples of preferred R4 include a hydrogen atom, a phenyl group, a methylphenyl group, an ethylphenyl group, a propylphenyl group, Butylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, propyloxyphenyl, butyloxyphenyl, hydroxyphenyl, aminophenyl, N-methylaminophenyl, N-ethylaminophenyl, N, N-dimethylamino Phenyl group, N, N-diethylaminophenyl group, chlorophenyl group, bromophenyl group, fluorophenyl group, trifluoromethylphenyl group, acetylphenyl group, carboxyphenyl group, methoxycarbonylphenyl group, pyridyl group, methylpyridyl group, ethylpyridyl group Group, propylpyri Group, butylpyridyl group, methoxypyridyl group, ethoxypyridyl group, propyloxypyridyl group, butyloxypyridyl group, hydroxypyridyl group, aminopyridyl group, N-methylaminopyridyl group, N-ethylaminopyridyl group, N, N -Dimethylaminopyridyl group, N, N-diethylaminopyridyl group, chloropyridyl group, bromopyridyl group, fluoropyridyl group, trifluoromethylpyridyl group, acetylpyridyl group, carboxypyridyl group, methoxycarbonylpyridyl group, naphthyl group, methylnaphthyl Group, ethyl naphthyl group, methoxy naphthyl group, ethoxy naphthyl group, biphenyl group, methyl biphenyl group, ethyl biphenyl group, methoxy biphenyl group, ethoxy biphenyl group and the like can be suitably exemplified, more preferably phenyl group, A phenyl group, a methoxyphenyl group, a chlorophenyl group, a fluorophenyl group, a pyridyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group can be preferably exemplified, and more preferably, a phenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, and a 4-chlorophenyl group. A group and 4-fluorophenyl group can be preferably exemplified. When the aromatic group of R4 is a phenyl group, the number of substituents on the phenyl group can be suitably exemplified by 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the substituent on the phenyl group is , Each can exist independently. Further, the substitution position of the substituent on the phenyl group of R4 is not particularly limited, but more preferably the para position at the position bonded to the carbon atom on the phenyl group. In addition, R5 and R6 each independently represents an unsubstituted or substituted aromatic group, and among R5 and R6, as preferred, the hydrogen atom described in the above R4 is excluded. The same unsubstituted or substituted aromatic group as the aromatic group having a substituent can be suitably exemplified, and among these, a phenyl group, a methylphenyl group, a methoxyphenyl group, a chlorophenyl group, a fluoro group are preferable. A phenyl group, a pyridyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group can be preferably exemplified, and a phenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-chlorophenyl group, and a 4-fluorophenyl group are preferably exemplified. I can do it. When the aromatic group of R5 and R6 is a phenyl group, the number of substituents on the phenyl group can be suitably exemplified by 0 to 3, more preferably 0 or 1, and the substitution on the phenyl group Each group can exist independently. The substitution position of the substituent on the phenyl group of R5 and R6 is not particularly limited, but more preferably the para position at the position bonded to the carbon atom on the phenyl group. R7 and R8 are bonded to each other and represent a heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms that forms a ring with a nitrogen atom, and a part of hydrogen atoms or carbon atoms that may be substituted with a heteroatom. Among these, as a preferable one, a part of hydrogen atoms or carbon atoms may have a substituent on a hetero atom, a C2-C8 heterocyclic aliphatic group, or a part of hydrogen atoms or carbon Preferred examples include heteroaromatic hydrocarbon groups having 2 to 8 carbon atoms in which atoms may be substituted with heteroatoms. R7 and R8 are bonded to each other and represent a heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms which forms a ring with a nitrogen atom, and a part of hydrogen atoms or a group in which carbon atoms may be substituted with a heteroatom. Of these, specific examples include ethylimino group, azetidino group, pyrrolidino group, hydroxypyrrolidino group, piperidino group, piperazino group, morpholino group, hexamethyleneimino group, heptamethyleneimino group, pyrrole group, Pyrazol group, imidazole group, pyridyl group, pyrimidyl group, oxazole group, thiazol group and the like can be preferably exemplified, and more preferred are pyrrolidino group, piperidino group and imidazole group. Can be illustrated.
Of the compounds represented by the general formula (2), particularly preferred compounds are specifically exemplified by 1-[(triphenyl) methyl] piperidine (compound 15), 1-[(triphenyl) methyl] pyrrolidine. (Compound 16), 1-[(Triphenyl) methyl] piperazine (Compound 17), 1-[(Triphenyl) methyl] morpholine (Compound 18), 1-[(Diphenyl) methyl] pyrrolidine (Compound 19), 1 -[(Diphenyl) methyl] piperidine (compound 20), 1-[(triphenyl) methyl] imidazole (compound 21), 1-[(diphenyl) methyl] imidazole (compound 22), and / or The pharmacologically acceptable salt of can be illustrated suitably. The compound represented by the general formula (2) of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the compound according to claim 6 or 7 and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. When the salt is contained in a skin external preparation together with the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, an excellent effect of preventing or improving pigmentation is exhibited. In addition, the compound represented by the general formula (2) of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof has an effect of preventing or improving pigmentation due to a melanin production inhibitory action, and the general formula ( By containing in the skin external preparation together with the compound represented by 1), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, external use for skin while maintaining or improving the effect of preventing or improving pigmentation The content in the agent can be effectively reduced. Such an action is represented by the general formula (2) in addition to the potentiating effect of the compound represented by the general formula (1) on the pharmacological effect of the compound represented by the general formula (2). An excellent effect is exhibited by increasing the accumulation property or storage property of the compound at the target site.

また、請求項６に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。請求項６に記載の化合物は、前記一般式（２）において、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とする化合物である。請求項６に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物と同様の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６を有する。また、前記一般式（２）に表される化合物のＲ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素環状脂肪族炭化水素基であることを特徴とし、かかる複素環状脂肪族炭化水素基としては、エチルイミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、ヘキサメチレンイミノ基、へプタメチレンイミノ基、スクシンイミド基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来る。
前記一般式（６）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペラジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝ピペラジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペラジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[（クオロフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、N−（ジフェニルメチル）スクシンイミド、N−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−ジフェニルメチル−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（メメトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（エトキシフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピロリジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピロリジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピペリジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペラジン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝ピペラジン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}ピペラジン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]ピペラジン、１−（トリフェニルメチル）モルホリン、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[（トリス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝モルホリン、１−[（トリス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−｛[ジフェニル（クロロフェニル）メチル]｝モルホリン、１−{[ビス（クロロフェニル）フェニル]メチル}モルホリン、１−[（トリス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−｛[ジフェニル（フロオロフェニル）]メチル｝スクシンイミド、N−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝スクシンイミド、N−[トリス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−（トリフェニルメチル）−３−ヒドロキシピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチル｝−３−ヒドロキシピリジノ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝−３−ピロリジノ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]−３−ピロリジノ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１５）、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物１６）、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン（化合物１７）、１−（トリフェニルメチル）モルホリン（化合物１８）、１−（ジフェニルメチル）ピロリジ
ン（化合物１９）、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物２０）、１−{[ジフェニル（４−ピリジル）]メチル}ピペリジン、１−{[（４−メトキシフェニル）ジフェニル]メチル}ピペリジン、１−{[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−［トリス（４−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン、１−{[ジフェニル（４−メチルフェニル）]メチル]ピペリジン、１−{[ビス（４−メチルフェニル）フェニル]メチル}ピペリジン、１−[トリス（４−メチルフェニル）メチル]ピペリジン、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、１−トリフェニルメチル−３−ピロリジノ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１５）、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物１６）、１−（トリフェニルメチル）ピペラジン（化合物１７）、１−（トリフェニルメチル）モルホリン（化合物１８）、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物１９）、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物２０）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 Moreover, it describes about the compound of Claim 6, and / or those pharmacologically acceptable salts. The compound according to claim 6, in the general formula (2), R7 and R8 are bonded to each other and represent a heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms that forms a ring together with a nitrogen atom. The group in which the carbon atom may be substituted with a hetero atom is a part of hydrogen atoms or a heterocyclic aliphatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms in which a carbon atom may be substituted with a hetero atom. It is a compound characterized by these. The compound according to claim 6 has the same substituents R4, R5, and R6 as the compound represented by the general formula (2). Moreover, R7 and R8 of the compound represented by the general formula (2) are bonded to each other and represent a heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms which forms a ring with a nitrogen atom, and some hydrogen atoms or carbon atoms are The group which may be substituted with a hetero atom is a C2-C8 heterocyclic aliphatic hydrocarbon group in which a part of hydrogen atoms or carbon atoms may be substituted with a hetero atom. Examples of the heterocyclic aliphatic hydrocarbon group include an ethylimino group, an azetidino group, a pyrrolidino group, a hydroxypyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, a hexamethyleneimino group, a heptamethyleneimino group, and a succinimide group. Preferable examples are pyrrolidino group, piperidino group, piperazino group and morpholino group.
Specific examples of preferable compounds among the compounds represented by the general formula (6) include 1- (diphenylmethyl) pyrrolidine, 1-{[(methylphenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, and 1- [bis. (Methylphenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[(ethylphenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1- [bis (ethylphenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[(methoxyphenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1- [Bis (methoxyphenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[(ethoxyphenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1- [bis (ethoxyphenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[(fluorophenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1- [bis (fluorophenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[(quorophenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine 1- [bis (chlorophenyl) methyl] pyrrolidine, 1- (diphenylmethyl) piperidine, 1-{[(methylphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1- [bis (methylphenyl) methyl] piperidine, 1-{[ (Ethylphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1- [bis (ethylphenyl) methyl] piperidine, 1-{[(methoxyphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1- [bis (methoxyphenyl) methyl] piperidine, 1- {[(Ethoxyphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1- [bis (ethoxyphenyl) methyl] piperidine, 1-{[(fluorophenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1- [bis (fluorophenyl) methyl] piperidine, 1-{[(Quophenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1- [bis (chlorophenyl) ) Methyl] piperidine, 1- (diphenylmethyl) piperazine, 1-{[(methylphenyl) phenyl] methyl} piperazine, 1- [bis (methylphenyl) methyl] piperazine, 1-{[(ethylphenyl) phenyl] methyl } Piperazine, 1- [bis (ethylphenyl) methyl] piperazine, 1-{[(methoxyphenyl) phenyl] methyl} piperazine, 1- [bis (methoxyphenyl) methyl] piperazine, 1-{[(ethoxyphenyl) phenyl ] Methyl} piperazine, 1- [bis (ethoxyphenyl) methyl] piperazine, 1-{[(fluorophenyl) phenyl] methyl} piperazine, 1- [bis (fluorophenyl) methyl] piperazine, 1-{[(quorophenyl) Phenyl] methyl} piperazine, 1- [bis (chlorophenyl) methyl] piperazine, 1- ( Diphenylmethyl) piperidine, 1-{[(methylphenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1- [bis (methylphenyl) methyl] morpholine, 1-{[(ethylphenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1- [bis ( Ethylphenyl) methyl] morpholine, 1-{[(methoxyphenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1- [bis (methoxyphenyl) methyl] morpholine, 1-{[(ethoxyphenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1- [ Bis (ethoxyphenyl) methyl] morpholine, 1-{[(fluorophenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1- [bis (fluorophenyl) methyl] morpholine, 1-{[(quorophenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1- [Bis (chlorophenyl) methyl] morpholine, N- (diphenylmethyl) succini N-{[(methylphenyl) phenyl] methyl} succinimide, N- [bis (methylphenyl) methyl] succinimide, N-{[(ethylphenyl) phenyl] methyl} succinimide, N- [bis (ethylphenyl) Methyl] succinimide, N-{[(methoxyphenyl) phenyl] methyl} succinimide, N- [bis (methoxyphenyl) methyl] succinimide, N-{[(fluorophenyl) phenyl] methyl} succinimide, N- [bis (fluoro Phenyl) methyl] succinimide, 1-diphenylmethyl-3-pyrrolidinol, 1-{[(methylphenyl) phenyl] methyl} -3-pyrrolidinol, 1-{[bis (methylphenyl)] methyl} -3 -Pyrrolidinol, 1-{[(ethylphenyl) phenyl] methyl} -3-pyrrolidinol, 1-{[bi S (ethylphenyl)] methyl} -3-pyrrolidinol, 1-{[(memethoxyphenyl) phenyl] methyl} -3-pyrrolidinol, 1-{[bis (methoxyphenyl)] methyl} -3- Pyrrolidinol, 1-{[(ethoxyphenyl) phenyl] methyl} -3-pyrrolidinol, 1-{[bis (ethoxyphenyl)] methyl} -3-pyrrolidinol, 1-{[(fluorophenyl) Phenyl] methyl} -3-pyrrolidinol, 1-{[bis (fluorophenyl)] methyl} -3-pyrrolidinol, 1- (triphenylmethyl) pyrrolidine, 1-{[diphenyl (methylphenyl) methyl] } Pyrrolidine, 1-{[bis (methylphenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1-[(tris (methylphenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[diphenyl (ethylphenyl) methyl Til]} pyrrolidine, 1-{[bis (ethylphenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1-[(tris (ethylphenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[diphenyl (methoxyphenyl) methyl]} pyrrolidine, 1- { [Bis (methoxyphenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1-[(tris (methoxyphenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[diphenyl (ethoxyphenyl) methyl]} pyrrolidine, 1-{[bis (ethoxyphenyl) phenyl] Methyl} pyrrolidine, 1-[(tris (ethoxyphenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[diphenyl (fluorophenyl) methyl]} pyrrolidine, 1-{[bis (fluorophenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1-[( Tris (fluorophenyl) methyl] pyrrolidine, 1-{[diphenyl (chlorophenyl) methyl]} pyro Gin, 1-{[bis (chlorophenyl) phenyl] methyl} pyrrolidine, 1-[(tris (chlorophenyl) methyl] pyrrolidine, 1- (triphenylmethyl) piperidine, 1-{[diphenyl (methylphenyl) methyl]} piperidine , 1-{[bis (methylphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1-[(tris (methylphenyl) methyl] piperidine, 1-{[diphenyl (ethylphenyl) methyl]} piperidine, 1-{[bis (ethyl Phenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1-[(tris (ethylphenyl) methyl] piperidine, 1-{[diphenyl (methoxyphenyl) methyl]} piperidine, 1-{[bis (methoxyphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1-[(Tris (methoxyphenyl) methyl] piperidine, 1-{[diphenyl (ethoxypheny ) Methyl]} piperidine, 1-{[bis (ethoxyphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1-[(tris (ethoxyphenyl) methyl] piperidine, 1-{[diphenyl (fluorophenyl) methyl]} piperidine, 1- {[Bis (fluorophenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1-[(tris (fluorophenyl) methyl] piperidine, 1-{[diphenyl (chlorophenyl) methyl]} piperidine, 1-{[bis (chlorophenyl) phenyl] methyl } Piperidine, 1-[(tris (chlorophenyl) methyl] piperidine, 1- (triphenylmethyl) piperazine, 1-{[diphenyl (methylphenyl) methyl]} piperazine, 1-{[bis (methylphenyl) phenyl] methyl } Piperazine, 1-[(tris (methylphenyl) methyl] piperazine, 1-{[diphe Nyl (ethylphenyl) methyl]} piperazine, 1-{[bis (ethylphenyl) phenyl] methyl} piperazine, 1-[(tris (ethylphenyl) methyl] piperazine, 1-{[diphenyl (methoxyphenyl) methyl]} Piperazine, 1-{[bis (methoxyphenyl) phenyl] methyl} piperazine, 1-[(tris (methoxyphenyl) methyl] piperazine, 1-{[diphenyl (ethoxyphenyl) methyl]} piperazine, 1-{[bis ( Ethoxyphenyl) phenyl] methyl} piperazine, 1-[(tris (ethoxyphenyl) methyl] piperazine, 1-{[diphenyl (fluorophenyl) methyl]} piperazine, 1-{[bis (fluorophenyl) phenyl] methyl} piperazine , 1-[(tris (fluorophenyl) methyl] piperazine, 1-{[diphenyl (chloro Phenyl) methyl]} piperazine, 1-{[bis (chlorophenyl) phenyl] methyl} piperazine, 1-[(tris (chlorophenyl) methyl] piperazine, 1- (triphenylmethyl) morpholine, 1-{[diphenyl (methylphenyl) ) Methyl]} morpholine, 1-{[bis (methylphenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1-[(tris (methylphenyl) methyl] morpholine, 1-{[diphenyl (ethylphenyl) methyl]} morpholine, {[Bis (ethylphenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1-[(tris (ethylphenyl) methyl] morpholine, 1-{[diphenyl (methoxyphenyl) methyl]} morpholine, 1-{[bis (methoxyphenyl) phenyl ] Methyl} morpholine, 1-[(tris (methoxyphenyl) methyl] morpholine, 1-{[ Diphenyl (ethoxyphenyl) methyl]} morpholine, 1-{[bis (ethoxyphenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1-[(tris (ethoxyphenyl) methyl] morpholine, 1-{[diphenyl (fluorophenyl) methyl]} Morpholine, 1-{[bis (fluorophenyl) phenyl] methyl} morpholine, 1-[(tris (fluorophenyl) methyl] morpholine, 1-{[diphenyl (chlorophenyl) methyl]} morpholine, 1-{[bis (chlorophenyl) ) Phenyl] methyl} morpholine, 1-[(tris (chlorophenyl) methyl] morpholine, N- (triphenylmethyl) succinimide, N-{[diphenyl (methylphenyl)] methyl} succinimide, N-{[bis (methylphenyl) ) Phenyl] methyl} succinimide, N- [tris (methylpheny ) Methyl] succinimide, N-{[diphenyl (ethylphenyl)] methyl} succinimide, N-{[bis (ethylphenyl) phenyl] methyl} succinimide, N- [tris (ethylphenyl) methyl] succinimide, N-{[ Diphenyl (methoxyphenyl)] methyl} succinimide, N-{[bis (methoxyphenyl) phenyl] methyl} succinimide, N- [tris (methoxyphenyl) methyl] succinimide, N-{[diphenyl (ethoxyphenyl)] methyl} succinimide N-{[bis (ethoxyphenyl) phenyl] methyl} succinimide, N- [tris (ethoxyphenyl) methyl] succinimide, N-{[diphenyl (fluorophenyl)] methyl} succinimide, N-{[bis (fluoro Phenyl) phenyl] methyl} succinimide, N- [ Tris (fluorophenyl) methyl] succinimide, 1- (triphenylmethyl) -3-hydroxypyrrolidinol, 1-{[diphenyl (methylphenyl)] methyl} -3-hydroxypyridinol, 1-{[ Bis (methylphenyl) phenyl] methyl} -3-pyrrolidinol, 1- [tris (methylphenyl) methyl] -3-pyrrolidinol, 1-{[diphenyl (ethylphenyl)] methyl} -3-hydroxypyri Dinol, 1-{[bis (ethylphenyl) phenyl] methyl} -3-pyrrolidinol, 1- [tris (ethylphenyl) methyl] -3-pyrrolidinol, 1-{[diphenyl (methoxyphenyl) ] Methyl} -3-hydroxypyridinol, 1-{[bis (methoxyphenyl) phenyl] methyl} -3-pyrrolidinol, 1- [tris (methoxy) Phenyl) methyl] -3-pyrrolidinol, 1-{[diphenyl (ethoxyphenyl)] methyl} -3-hydroxypyridinol, 1-{[bis (ethoxyphenyl) phenyl] methyl} -3-pyrrolidino- 1- [tris (ethoxyphenyl) methyl] -3-pyrrolidinol, 1-{[diphenyl (fluorophenyl)] methyl} -3-hydroxypyridinol, 1-{[bis (fluorophenyl) phenyl ] Methyl} -3-pyrrolidinol, 1- [tris (fluorophenyl) methyl] -3-pyrrolidinol, and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be preferably exemplified, and more preferably 1- (triphenylmethyl) piperidine (compound 15), 1- (triphenylmethyl) pyrrolidine (compound 16), 1- (triphenylmethyl) pipe Gin (compound 17), 1- (triphenylmethyl) morpholine (compound 18), 1- (diphenylmethyl) pyrrolidine (compound 19), 1- (diphenylmethyl) piperidine (compound 20), 1-{[diphenyl (4 -Pyridyl)] methyl} piperidine, 1-{[(4-methoxyphenyl) diphenyl] methyl} piperidine, 1-{[bis (4-methoxyphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1- [tris (4-methoxyphenyl) ) Methyl] piperidine, 1-{[diphenyl (4-methylphenyl)] methyl] piperidine, 1-{[bis (4-methylphenyl) phenyl] methyl} piperidine, 1- [tris (4-methylphenyl) methyl] Piperidine, N- (triphenylmethyl) succinimide, 1-triphenylmethyl-3-pyrrolidinol, and / or More preferable pharmacologically acceptable salts of 1- (triphenylmethyl) piperidine (compound 15), 1- (triphenylmethyl) pyrrolidine (compound 16), 1- (triphenylmethyl) Piperazine (compound 17), 1- (triphenylmethyl) morpholine (compound 18), 1- (diphenylmethyl) pyrrolidine (compound 19), 1- (diphenylmethyl) piperidine (compound 20), and / or their pharmacology A particularly acceptable salt can be suitably exemplified.

さらに、請求項７に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、請求項７に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物の内、、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とする。請求項７に記載の化合物は、前記一般式（２）に表される化合物と同様の置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６を有する。また、前記一般式（２）に表される化合物の、Ｒ７及びＲ８は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の複素環を表し、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい基が、一部の水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい、炭素数２〜８の複素芳香族炭化水素基であることを特徴とし、かかる複素芳香族炭化水素基としては、ピロ−ル基、ピラゾ−ル基、イミダゾ−ル基、ピリジル基、ピリミジル基、オキサゾ−ル基、チアゾ−ル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。
請求項７に記載の化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル、１−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２１）、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２２）、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 Furthermore, if it mentions about the compound of Claim 7, and / or those pharmacologically acceptable salts, the compound of Claim 7 is the compound represented by the said General formula (2). , R7 and R8 are bonded to each other and represent a heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms which forms a ring with a nitrogen atom, and a part of hydrogen atoms or a group in which carbon atoms may be substituted with heteroatoms, It is a heteroaromatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms, in which some hydrogen atoms or carbon atoms may be substituted with heteroatoms. The compound according to claim 7 has the same substituents R4, R5, and R6 as the compound represented by the general formula (2). In the compound represented by the general formula (2), R7 and R8 are bonded to each other and represent a heterocyclic ring having 2 to 8 carbon atoms which forms a ring with a nitrogen atom, and a part of hydrogen atoms or carbon atoms Is a heteroaromatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms in which some hydrogen atoms or carbon atoms may be substituted with heteroatoms. As such heteroaromatic hydrocarbon group, a pyrrole group, a pyrazole group, an imidazole group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, an oxazole group, a thiazol group, and the like can be suitably exemplified, and more preferable. Preferred examples include imidazole groups.
Specific examples of preferable compounds among the compounds according to claim 7 include 1- (diphenylmethyl) imidazole, 1-{[(methylphenyl) phenyl] methyl} imidazole, and 1- [bis. (Methylphenyl) methyl] imidazole, 1-{[(ethylphenyl) phenyl] methyl} imidazole, 1- [bis (ethylphenyl) methyl] imidazole, 1-{[(methoxyphenyl) phenyl] Methyl} imidazole, 1- [bis (methoxyphenyl) methyl] imidazole, 1-{[(ethoxyphenyl) phenyl] methyl} imidazole, 1- [bis (ethoxyphenyl) methyl] imidazole, 1-{[(fluorophenyl) phenyl] methyl} imidazole, 1- [bis (fluorophenyl) methyl] imidazole, 1- (triphenylmethyl) imidazole 1-{[diphenyl (methylphenyl)] methyl} imidazole, 1-{[bis (methylphenyl) phenyl] methyl} imidazole, 1- [tris (methylphenyl) methyl] imidazole, 1- { [Diphenyl (ethylphenyl)] methyl} imidazole, 1-{[bis (ethylphenyl) phenyl] methyl} imidazole, 1- [tris (ethylphenyl) methyl] imidazole, 1-{[diphenyl ( Methoxyphenyl)] methyl} imidazole, 1-{[bis (methoxyphenyl) phenyl] methyl} imidazole, 1- [tris (methoxyphenyl) methyl] imidazole, 1-{[diphenyl (ethylphenyl) ] Methyl} imidazole, 1-{[bis (ethylphenyl) phenyl] methyl} imidazole, 1- [tris (ethylphenyl) methyl] imidazole 1-{[diphenyl (fluorophenyl)] methyl} imidazole, 1-{[bis (fluorophenyl) phenyl] methyl} imidazole, 1- [tris (fluorophenyl) methyl] imidazole, and / Or a pharmacologically acceptable salt thereof can be suitably exemplified. Among these, 1- (triphenylmethyl) imidazole (Compound 21), 1- (diphenylmethyl) imidazole are preferable. Preferred examples include -l (compound 22), 1- [bis (methylphenyl) methyl] imidazole, and / or pharmacologically acceptable salts thereof.

前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、更には、請求項６又は７に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されている化合物を出発原料とし、本出願人により出願されたWO２０１００７４０５２号に記載の製造方法に従い合成することも出来るし、一部は、試薬として販売されている化合物を購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩などが好適に例示出来る。   The compound represented by the general formula (2) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and further a compound represented by claim 6 or 7 and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. A salt can be synthesized from a commercially available compound as a starting material, and can be synthesized according to the production method described in WO20150074052 filed by the present applicant, and a part of the salt is purchased and used as a reagent. You can also Such a compound can be used as it is by adding it to the external preparation for skin of the present invention, but it can also be treated with a pharmacologically acceptable acid or base, converted into a salt form, and used as a salt. . For example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Preferable examples include organic acid salts such as toluene sulfonate and benzene sulfonate, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt.

斯くして得られた前記一般式（２）に表される化合物、請求項７又は８に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前述の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）に表される化合物、請求項７又は８に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理学的な作用を奏するためには、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、請求項７又は８に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０５〜３質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（２）に表される化合物、請求項７又は８に記載の化合物の含有量が０．００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向があり、また１０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。   The compound represented by the general formula (2) thus obtained, the compound according to claim 7 or 8, and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, is the above-described general formula (1). When it is contained in a skin external preparation together with the compound represented by (2), its optical isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof, it exhibits an excellent effect of preventing or improving pigmentation. The skin external preparation of the present invention is selected from the compound represented by the general formula (2), the compound represented by claim 7 or 8, and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Species or two or more kinds can be contained in the external preparation for skin. In order for the external preparation for skin of the present invention to exhibit the pharmacological action, the compound represented by the general formula (2) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, One or more selected from the compounds described in 8 and / or pharmacologically acceptable salts thereof in a total amount of 0.001% by mass to 10% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin More preferably, it is contained in an amount of 0.01 to 5% by mass, and more preferably 0.05 to 3% by mass. When the content of the compound represented by the general formula (2) relative to the total amount of the external preparation for skin, the compound according to claim 7 or 8, is less than 0.001% by mass, the effect of preventing or improving pigmentation is lowered. There is a tendency, and even if an amount exceeding 10% by mass is blended, the effect tends to reach its peak, so the degree of freedom of prescription may be reduced, and the content relative to the total amount of the external preparation for skin is preferable.

（化合物１５） (Compound 15)

＜製造例１６ ： 化合物１５の製造方法＞
ピペリジン（１．５０g、１７．６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（５．４０g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（２．６８g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をクロロホルム（和光純薬工業株式会社）及びｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）の混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物（収量１．８０g、収率３１％）を得た。
m．p．１５６−１５８℃
1Ｈ−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、１０H）、７．１４−７．８０（m、１５H）．
IR（cm-1）：２９２３、１４８５、１４４８、７０８． <Production Example 16: Method for producing Compound 15>
Piperidine (1.50 g, 17.6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Triphenylchloromethane (5.40 g, 19.4 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and potassium carbonate (2.68 g, 19. 4 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to acetonitrile (30 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and refluxed for 5 hours. Saturated sodium hydrogen carbonate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution was added to the reaction liquid, and extracted with ethyl acetate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was recrystallized using a mixed solvent of chloroform (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and n-hexane (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the title compound (yield 1.80 g, 31% yield). )
m. p. 156-158 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.70-3.50 (m, 10H), 7.14-7.80 (m, 15H).
IR (cm < -1 >): 2923, 1485, 1448, 708.

（化合物１６） (Compound 16)

＜製造例１７ ： 化合物１６の製造方法＞
ピロリジン（０．２６ｇ、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．０２g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．５１g, ３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４５g、収率８０％）を得た。
m．p．１２７−１２９℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．５３−１．６５（m、４H）、２．００−２．３０（４H、m）、７．１１−７．２８（m、５H）、７．４８−７．５２（m、１０H）．
IR（cm-1）：２９６１、２８１９、１４８６、１４４８、７１１． <Production Example 17: Method for producing Compound 16>
Pyrrolidine (0.26 g, 3.66 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Triphenylchloromethane (1.02 g, 3.66 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and potassium carbonate (0.51 g, 2. 66 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to acetonitrile (30 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and refluxed for 5 hours. Saturated sodium hydrogen carbonate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution was added to the reaction liquid, and extracted with ethyl acetate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent n-hexane (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.): Ethyl acetate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9: 1) to give the title compound (yield 0.45 g, yield). 80%).
m. p. 127-129 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.53-1.65 (m, 4H), 2.00-2.30 (4H, m), 7.11-7.28 (m, 5H), 7. 48-7.52 (m, 10H).
IR (cm −1 ): 2961, 2819, 1486, 1448, 711.

（化合物１７） (Compound 17)

＜製造例１８ ： 化合物１７の製造方法＞
ピペラジン（１．００g、１１．６mmol）（和光純薬工業株式会社）をジメチルホルムアミド（２５mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、トリフェニルクロロメタン（０．６５g、２．３３mmol）（和光純薬工業株式会社）を少量ずつ加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）=９：１）に付した。残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（収量０．７６g、収率９９％）を得た。
1H−NMR（CDCl3）：δ１．２０−１．９２（m、４H）、２．６８−３．２０（m、４H）、７．１２−７．２９（１０H、m）、７．３２−７．６０（m、５H） <Production Example 18: Method for producing Compound 17>
Piperazine (1.00 g, 11.6 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dissolved in dimethylformamide (25 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and triphenylchloromethane (0.65 g, 2.33 mmol) ( Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added in small portions and stirred overnight at room temperature. Water was poured into the reaction solution and extracted with ethyl acetate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent, chloroform (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.): methanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9: 1). The residue was dissolved in an aqueous solution of ethyl acetate and saturated sodium hydrogen carbonate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and after shaking, the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (yield 0.76 g, yield 99%).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.20-1.92 (m, 4H), 2.68-3.20 (m, 4H), 7.12-7.29 (10H, m), 7. 32-7.60 (m, 5H)

（化合物１８） (Compound 18)

＜製造例１９ ： 化合物１８の製造方法＞
モルホリン（０．４７g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．５０g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．７５g、５．３９mmol）（和光純薬工業株式会社）をN，N−ジメチルホルムアミド（５mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４２g、収率７１％）を得た。
m．p．１６８−１７２℃
1H−NMR（CDCl3）：δ１．４５−１．６５（m、４H）、３．８２−３．８３（m、４H）、７．１３−７．２９（m、１０H）、７．４７−７．５０（m、１０H）．
IR(cm-1)：２８４６、１４９０、１４４７、７０９． <Production Example 19: Production Method of Compound 18>
Morpholine (0.47 g, 5.39 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Triphenylchloromethane (1.50 g, 5.39 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and potassium carbonate (0.75 g, 5. 39 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to N, N-dimethylformamide (5 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and stirred overnight at room temperature. Saturated sodium hydrogen carbonate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution was added to the reaction liquid, and extracted with ethyl acetate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent, n-hexane (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.): Ethyl acetate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9: 1) to give the title compound (yield 0.42 g, Yield 71%).
m. p. 168-172 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.45-1.65 (m, 4H), 3.82-3.83 (m, 4H), 7.13-7.29 (m, 10H), 7. 47-7.50 (m, 10H).
IR (cm −1 ): 2846, 1490, 1447, 709.

（化合物１９）
＜製造例２０ ： 化合物１９の製造方法＞
化合物１９は、特開昭５３−１６８７９号公報に記載された方法に従い合成した。なお、化合物１９は、和光純薬工業株式会社より試薬として購入することもできる。 (Compound 19)
<Production Example 20: Method for producing Compound 19>
Compound 19 was synthesized according to the method described in JP-A-53-16879. Compound 19 can also be purchased as a reagent from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.

（化合物２０） (Compound 20)

＜製造例２１ ： 化合物２０の製造方法＞
ピペリジン（０．６０g、７．４１mmol）（和光純薬工業株式会社）、クロロジフェニルメタン（０．５０g、２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．３４g, ２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、標記化合物（収量０．４３g、収率４８％）を得た。
1Ｈ−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、８H）、７．１４−７．８０（m、１５H）． <Production Example 21: Production Method of Compound 20>
Piperidine (0.60 g, 7.41 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Chlorodiphenylmethane (0.50 g, 2.47 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and potassium carbonate (0.34 g, 2.47 mmol) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to acetonitrile (30 mL) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and refluxed for 5 hours. Saturated sodium hydrogen carbonate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution was added to the reaction liquid, and extracted with ethyl acetate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent n-hexane (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.): Ethyl acetate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) = 9: 1) to give the title compound (yield 0.43 g, yield). 48%).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.70-3.50 (m, 8H), 7.14-7.80 (m, 15H).

１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２１）
 1- (Triphenylmethyl) imidazole (Compound 21)

＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物、及び、前記一般式（２）に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用が増強され、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮されると考えられる。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。 <Skin external preparation of the present invention>
The skin external preparation of the present invention includes 1) a compound represented by the general formula (1), an optical isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 2) a compound represented by the general formula (2). It contains the compound represented and / or those pharmacologically acceptable salts. The external preparation for skin of the present invention has an excellent effect of preventing or improving pigmentation. Such an effect is obtained by adding the compound represented by the general formula (1) and the skin external preparation together with the compound represented by the general formula (2) to the compound represented by the general formula (2). It is considered that the melanin production inhibitory action possessed by is enhanced and exhibits excellent pigmentation prevention or improvement action. In addition, the effect of preventing or improving the pigmentation of the external preparation for skin of the present invention includes the effect of preventing pigmentation in addition to the effect of thinning or returning the already formed pigmentation. The pigmentation prevention or improvement action in the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a pigmentation prevention or improvement action. Among these actions, the action of preventing or improving pigmentation in “Evaluation of pigmentation inhibitory effect of topical skin preparation in humans” in Example 2 described later can be preferably exemplified. In Example 2, “Evaluation of pigmentation inhibitory effect of topical skin preparations in humans”, as a component having a pigmentation inhibitory action, a formulation containing an evaluation substance as compared with a control group (a formulation group containing no evaluation substance) Ingredients that have an effect of preventing or improving pigmentation in the group (components having a smaller ΔL * value in the evaluation substance combination preparation group than in the control group) can be preferably exemplified, and more preferably, prevention or improvement of pigmentation is preferred. A component having a statistically significant difference in the effect can be suitably exemplified.

また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。また、本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示出来るが、特に、水中油乳化剤形、油中水乳化剤形、複合エマルション乳化剤形の様な乳化剤形が好ましい。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメ−クアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。 Moreover, as a skin external preparation of this invention, since a pharmaceutical, a quasi-drug, cosmetics, etc. can be illustrated suitably and can be ingested on a daily basis, it is preferable to apply to cosmetics, a quasi-drug, etc. The administration route is preferably such that these components are administered continuously, or transdermally in consideration of safety. The external skin preparation of the present invention can be used without particular limitation as long as it is applied externally to the skin, for example, cosmetics, skin external medicine, skin external goods and the like can be suitably exemplified, It is particularly preferable to apply to cosmetics. This is because the external preparation for skin of the present invention has an unparalleled feeling of use and is particularly suitable for cosmetics where the feeling of use is important. Further, the dosage form of the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as it is known in the cosmetics field, and is a lotion preparation, an oil-in-water emulsion preparation, a water-in-oil emulsion preparation, a composite. Emulsified emulsion formulations and the like can be suitably exemplified, but particularly emulsifier forms such as an oil-in-water emulsifier form, a water-in-oil emulsifier form, and a composite emulsion emulsifier form are preferred. Examples of the external preparation for skin of the present invention preferably include lotions such as cosmetics, emulsions, essences, creams, pack cosmetics, facial cleansing cosmetics, and cleansing cosmetics. Further, the water-in-oil emulsifier type preparations include, for example, basic cosmetics such as essence, milky lotion, cream, etc., under-make-up, foundation, teak color, mascara, eyeliner, etc. Suitable examples include makeup cosmetics and hair cosmetics such as hair creams.

本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。 In the external preparation for skin of the present invention, in addition to the essential components described above, optional components that are usually used in external preparations for skin can be contained. Such optional ingredients include, for example, macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, palm oil, palm oil, liquid Lanolin, hydrogenated coconut oil, hydrogenated oil, molasses, hydrogenated castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, ibotarou, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax, oils, waxes; liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, Hydrocarbons such as paraffin, ceresin, petrolatum, microcrystalline wax; higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid; cetyl alcohol, stearyl alcohol -Le, Isosteari Higher alcohols such as alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, myristyl alcohol, cetostearyl alcohol; cetyl isooctanoate, isopropyl myristate, hexyldecyl isostearate, diisopropyl adipate, sebacic acid Di-2-ethylhexyl, cetyl lactate, diisostearyl malate, ethylene glycol di-2-ethylhexanoate, neopentyl glycol dicaprate, glycerin di-2-heptylundecanoate, glycerin tri-2-ethylhexanoate Synthetic ester oils such as trimethylolpropane tri-2-ethylhexanoate, trimethylolpropane triisostearate, pentane erythritol tetra-2-ethylhexanoate; dimethylpolysiloxane, methylphenylpoly Chain polysiloxanes such as Loxane and diphenylpolysiloxane; Cyclic polysiloxanes such as octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane, and dodecamethylcyclohexanesiloxane; Amino-modified polysiloxane, polyether-modified polysiloxane, and alkyl-modified polysiloxane , Oil agents such as silicone oil such as modified polysiloxane such as fluorine-modified polysiloxane; anionic surface activity such as fatty acid soap (sodium laurate, sodium palmitate, etc.), potassium lauryl sulfate, triethanolamine alkyl sulfate Agents; cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, laurylamine oxide; imidazoline-based amphoteric surfactants (2-cocoyl-2-imida) Zolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt, etc.), betaine surfactants (alkyl betaine, amide betaine, sulfobetaine, etc.), and amphoteric surfactants such as acylmethyltaurine; sorbitan fatty acid esters (sorbitan) Monostearate, sorbitan sesquioleate, etc.), glycerin fatty acids (such as glyceryl monostearate), propylene glycol fatty acid esters (such as propylene glycol monostearate), hardened castor oil derivatives, glycerin alkyl ether POE sorbitan fatty acid esters (POE sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, etc.), POE sorbite fatty acid esters (POE-sorbitol monolaurate, etc.), POE glycerin fatty acid ester Tells (POE-glycerol monoisostearate, etc.), POE fatty acid esters (polyethylene glycol monooleate, POE distearate, etc.), POE alkyl ethers (POE2-octyldodecyl ether, etc.), POE alkylphenyl ethers (POE nonylphenyl ether, etc.), Pluronic types, POE / POP alkyl ethers (POE / POP2-decyltetradecyl ether, etc.), Tetronics, POE castor oil, Hardened castor oil derivatives (POE castor oil, POE hardened castor oil, etc.), nonionic surfactants such as sucrose fatty acid ester, alkyl glucoside; moisturizing ingredients such as sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate; surface treatment May be mica, talc, kaolin, synthetic mica, Powders such as calcium oxide, magnesium carbonate, anhydrous silicic acid (silica), aluminum oxide, barium sulfate; surface may be treated, bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen Inorganic pigments such as titanium oxide and zinc oxide; surfaces may be treated; pearling agents such as titanium mica, fish phosphorus foil, bismuth oxychloride; red 202 which may be laked , Red 228, Red 226, Yellow 4, Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201, Red 213, Yellow 204, Yellow 203, Blue Organic dyes such as No. 1, Green No. 201, Purple No. 201, Red No. 204; Organic powders such as polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer; Paraaminobenzoic acid UV absorbers; Anthranilic acid UV absorbers; Salicylic acid UV absorbers; Cinnamic acid UV absorbers; Benzophenone UV absorbers; Sugar UV absorbers; 2- (2'-hydroxy-5 ' UV absorbers such as -t-octylphenyl) benzotriazole and 4-methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethane, lower alcohols such as ethanol and isopropanol; vitamin A or a derivative thereof, vitamin Vitamin Bs such as B6 hydrochloride, vitamin B6 tripalmitate, vitamin B6 dioctanoate, vitamin B2 or derivatives thereof, vitamin B12, vitamin B15 or derivatives thereof; α-tocopherol, β-tocopherol, γ- Vitamin E such as tocopherol, vitamin E acetate, vitamin D, vitamin H, Preferable examples include vitamins such as pantothenic acid, panthetin and pyrroloquinoline quinone; antibacterial agents such as phenoxyethanol; and organic modified clay minerals such as hectorite and dimethyl distearyl ammonium modified hectorite.

本発明の皮膚外用剤においては、通常の化粧料などの皮膚外用剤で使用されている非界面活性剤を含有することが出来る。更に、乳化状態を安定に保つ意味でアルキル変性カルボキシビニルポリマ−及び／又はその塩を含有させることも好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜０．５質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．３質量％である。かかるアルキル変性カルボキシビニルポリマ−には市販品が存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。好ましい市販品としては、日本サ−ファクタント工業株式会社から市販され、炭素数１０〜３０のアルキル基でアルキル変性されている「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−１」、「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−２」、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）１３８２」などがあり、アルキル変性されていないカルボキシビニルポリマ−としては、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０」、「カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）９４０」などがある。このような親水性高分子は、唯一種を用いても、二種以上を組み合わせて用いても構わない。本発明の水中油型乳化皮膚外用剤は、このような親水性高分子を、０．０５〜１質量％含有することが好ましく、０．０８〜０．５質量％含有することがより好ましい。これより少ないと乳化系が不安定化するし、これより多いと系の粘度が高くなりすぎて、塗布性が悪くなる。 The skin external preparation of the present invention can contain a non-surfactant used in skin external preparations such as ordinary cosmetics. Furthermore, it is also preferable to contain an alkyl-modified carboxyvinyl polymer and / or a salt thereof in the sense of keeping the emulsified state stable. The preferable content of such components is 0.01 to 0.5 mass%, more preferably 0.05 to 0.3 mass%, based on the total amount of the external preparation for skin. Such alkyl-modified carboxyvinyl polymers include commercially available products, which can be purchased and used. Preferable commercial products are “Pemuren (registered trademark) TR-1” and “Pemuren (registered trademark)” which are commercially available from Nippon Surfactant Kogyo Co., Ltd. and are alkyl-modified with an alkyl group having 10 to 30 carbon atoms. (Trademark) TR-2 "," Carbopol (registered trademark) 1382 "commercially available from BF Goodrich (USA), and the like. There are “Carbopol (registered trademark) Ultrez 10”, “Carbopol (registered trademark) 940”, and the like, which are commercially available from BF Goodrich (USA). Such hydrophilic polymers may be used alone or in combination of two or more. The oil-in-water emulsified skin external preparation of the present invention preferably contains 0.05 to 1% by mass of such hydrophilic polymer, more preferably 0.08 to 0.5% by mass. When less than this, an emulsification system will become unstable, and when more than this, the viscosity of a system will become high too much and applicability | paintability will worsen.

また、前記の任意成分の中で特に好ましいものとしては、非イオン界面活性剤であり、中でも、親油性の界面活性剤であって、乳化状態に於いて構造形成性に優れるもの好ましく、かかる非イオン界面活性剤としては、ソルビタンステアリン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステルなどが特に好適に例示できる。かかる成分の好ましい含有量は０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．２〜３質量％である。かかる成分を加えることにより、皮膚との接着性に優れるようになる。 Further, among the above optional components, nonionic surfactants are particularly preferable, and among them, lipophilic surfactants that are excellent in structure formation in an emulsified state are preferable. As the ionic surfactant, sorbitan stearate, glycerin monostearate and the like can be particularly preferably exemplified. The preferable content of such components is 0.1 to 5% by mass, and more preferably 0.2 to 3% by mass. By adding such a component, the adhesiveness with the skin becomes excellent.

本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤には、色素沈着予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明の皮膚外用剤を使用する場合であっても、前記効果が発揮されている場合には、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術範囲に属する。本発明の色素沈着予防又は改善作用以外の作用としては、肌荒れ予防又は改善作用、抗老化作用、シワ形成予防又は改善作用、抗炎症作用、保湿作用等の作用が好適に例示出来る。 1) a compound represented by the general formula (1) of the present invention, an optical isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) represented by the general formula (2) of the present invention. Some of the external preparations for skin containing a compound and / or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibit effects other than pigmentation prevention or improvement. Even when the external preparation for skin of the present invention is used for the purpose of expressing such an action, the effect of the present invention is utilized when the above effect is exhibited. It belongs to the technical scope. Examples of the action other than the pigmentation prevention or improvement action of the present invention include actions such as rough skin prevention or improvement action, anti-aging action, wrinkle formation prevention or improvement action, anti-inflammatory action, moisturizing action and the like.

本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。 The external preparation for skin of the present invention can be produced by treating the above-mentioned optional components and essential components according to a conventional method.

以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it is needless to say that the present invention is not limited to such examples.

＜製造例２２： 本発明の皮膚外用剤（乳液）の製造方法１＞
表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜４）を作製した。即ち、イ及びロの成分を８０℃に加熱し、溶解させた後、イの成分をロの成分に徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した。これに１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が１０００gとなるようにし、攪拌冷却し皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜４）を作製した。同様にして、化粧料１に含まれる「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」を「水」に置換し「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」の配合量を２．５ｇから１２．５ｇに変更した比較例１、化粧料１に含まれる「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換し「前記一般式（２）に表される化合物」の配合量を１０ｇから１２．５ｇに変更した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例３を作製した。 <Manufacture example 22: Manufacturing method 1 of skin external preparation (milky lotion) of this invention>
According to the formulations shown in Table 1 and Table 2, external preparations for skin of the present invention (emulsion type, cosmetics 1 to 4) were prepared. That is, after the components (a) and (b) were heated to 80 ° C. and dissolved, the component (a) was added to the component (b) while stirring and emulsified, and the particles were homogenized with a homogenizer. An appropriate amount of 10% (mass%) potassium hydroxide aqueous solution was added thereto to adjust the pH to 6.5. Finally, water was added so that the total weight was 1000 g, and the mixture was stirred and cooled to prepare a skin external preparation (emulsion type, cosmetics 1 to 4). Similarly, the “compound represented by the general formula (2) of the present invention” contained in the cosmetic 1 is replaced with “water” and the “compound represented by the general formula (1) of the present invention” In Comparative Example 1 in which the blending amount was changed from 2.5 g to 12.5 g, “the compound represented by the general formula (1) of the present invention” contained in the cosmetic 1 was replaced with “water”. Comparative Example 2 in which the compounding amount of “compound represented by (2)” was changed from 10 g to 12.5 g, “compound represented by the general formula (1) of the present invention” and “general formula (2)” Comparative Example 3 was prepared by substituting “represented compounds” with “water”.

＜試験例１： 本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価１＞
実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜４）、比較例１〜３の皮膚外用剤（乳液剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜４又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜４に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜４は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。 <Test Example 1: Evaluation of pigmentation inhibitory effect 1 in humans of the external preparation for skin of the present invention>
Using the external preparation for skin (emulsion formulation, cosmetics 1 to 4) produced according to the method described in Example 1 and the external preparation for skin (emulsion formulation) of Comparative Examples 1 to 3, the pigmentation inhibitory effect was examined. A test site of 1.5 cm × 1.5 cm was provided on the first day (1st day) on the back of the panel that participated voluntarily, and the skin lightness (L * value) of the test site was measured using a color difference meter (CR-300 , Konica Minolta Co., Ltd.). After the skin brightness was measured on the first day of the test, the test site was irradiated with ultraviolet rays twice the minimum erythema amount (2 MED) once. 50 μL of each specimen (cosmetics 1 to 4 or cosmetics of Comparative Examples 1 to 3) was applied to each test site three times a day for 14 consecutive days immediately after the end of ultraviolet irradiation. 24 hours after application (15th day), the skin brightness (L * value) of each test site was measured with a color difference meter (CR-300, Konica Minolta Co., Ltd.), and 15 days from the L * value on the first day of the test. The ΔL * value was calculated by subtracting the L * value of the eye. A larger L * value indicates higher skin brightness. Therefore, the smaller the ΔL * value, the smaller the difference between the L * value on the first day of the test and the L * value on the 15th day, and it can be determined that pigmentation has been suppressed. The results are shown in Table 3. It can be seen that cosmetics 1 to 4 which are external preparations for skin of the present invention have a small ΔL * value as compared with Comparative Example 3, and have an excellent pigmentation inhibitory effect. Further, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 also had a small ΔL * value as compared with Comparative Example 3 and a pigmentation inhibitory action was observed, but the effect was weaker than that of cosmetics 1 to 4. Thereby, it turns out that the cosmetics 1-4 which are the skin external preparation of this invention show the prevention or improvement effect with respect to the outstanding pigmentation.

＜製造例２３： 本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」の含有量を表４に示した含有量に変更した皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料５〜６）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。 <Production Example 23: Method 2 for producing skin external preparation of the present invention>
Content of “compound represented by the general formula (1) of the present invention” and “compound represented by the general formula (2) of the present invention” in the formulation components of the cosmetic 1 described in Example 1 A skin external preparation (emulsion type, cosmetics 5 to 6) with the content changed to the content shown in Table 4 was prepared in the same manner as cosmetic 1.

＜試験例２： 本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果２＞
実施例１および実施例３に記載の皮膚外用剤（化粧料１、化粧料５、化粧料６）及び比較例３を用いて、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。化粧料１と同様に、本発明の皮膚外用剤である化粧料５〜６は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。 <Test Example 2: Pigmentation inhibitory effect 2 in humans of the external preparation for skin of the present invention>
Using the external preparation for skin (Cosmetics 1, Cosmetics 5, Cosmetics 6) described in Example 1 and Example 3 and Comparative Example 3, the effect of inhibiting pigmentation by ultraviolet rays in humans according to the method described in Example 2 Evaluated. The results are shown in Table 5. Similarly to the cosmetic 1, the cosmetics 5 to 6 which are external preparations of the present invention have a smaller ΔL * value compared to the comparative example 3, and it can be seen that they have an excellent preventive or improving effect on pigmentation.

＜製造例２４： 本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
表１及び表２に記載の皮膚外用剤（化粧料１）の処方成分中、「ペムレンＴＲ−２」をPOE（２５）ステアリン酸に置換した化粧料７の作製を試みたところ、化粧料７は、製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
<Production Example 24: Method 3 for producing skin external preparation of the present invention>
Attempts were made to prepare cosmetic 7 in which “Pemlen TR-2” was replaced with POE (25) stearic acid in the formulation components of the external preparation for skin (Cosmetics 1) shown in Tables 1 and 2. Was separated immediately after production, and no emulsion was obtained.

本発明は、美白用の化粧料等（但し、医薬部外品を含む）に応用出来る。   The present invention can be applied to cosmetics for whitening and the like (including quasi-drugs).

Claims (15)

１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
[式中、Ｒ1は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
[式中、Ｒ4は、無置換若しくは置換基を有するフェニル基、若しくはピリジル基、又は水素原子を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有するフェニル基、又はピリジル基を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ7及びＲ8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の環状脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基であって、一部の水素原子又は炭素原子が窒素原子又は酸素原子に置換されていてもよい基を表す。] 1) a compound represented by the following general formula (1), an optical isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a compound represented by the following general formula (2) and / or them. An external preparation for skin, comprising a pharmacologically acceptable salt of
[Wherein, R 1 represents an unsubstituted or substituted phenyl group, naphthyl group, or biphenyl group , and R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or carbon An acyl group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms is represented, and R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ]
Wherein, R 4 is a phenyl group having unsubstituted or substituted, or pyridyl group, or a hydrogen atom, the substituent of alkyl groups and alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms To be elected. R 5 and R 6 each independently represent a phenyl group having no substituent or a substituent, or a pyridyl group, and the substituent is selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. It is. R 7 and R 8 are bonded to each other and are a cyclic aliphatic hydrocarbon group or aromatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms that forms a ring with a nitrogen atom, and some of the hydrogen atoms or carbon atoms are nitrogen atoms. The group which may be substituted by an atom or an oxygen atom is represented. ] 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
[式中、Ｒ9は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ10は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。] The skin external preparation according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (3).
[Wherein R 9 represents an unsubstituted or substituted phenyl group, naphthyl group, or biphenyl group , and R 10 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or carbon The acyl group which has a linear or branched alkyl chain of number 1-4 is represented. ] 前記一般式（３）に表される化合物が、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−Ｏ−アセチルセリン（化合物１３）、及びN−（２−ナフトイル）−Ｏ−メチルセリン（化合物１４）から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
Formula (3) compounds represented by the the, N- benzoyl -O- methyl serine (Compound 11), N- (p-methylbenzoyl) - O - methyl serine (Compound 12), N- (p-methylbenzoyl) - O - acetyl serine (compound 13), and N-(2-naphthoyl) - O - methyl serine, characterized in that it is selected from (compound 14), the skin external preparation according to claim 2.
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
[式中、Ｒ11は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表し、Ｒ12は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] The skin external preparation according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (4).
[Wherein, R 11 represents an unsubstituted or substituted phenyl group, naphthyl group, or biphenyl group , and R 12 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ] 前記一般式（４）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン メチルエステル（化合物９）、及びN−（２−ナフトイル）セリン メチルエステル（化合物１０）から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
The compound represented by the general formula (4) is selected from N- (p-methylbenzoyl) serine methyl ester (compound 9) and N- (2-naphthoyl) serine methyl ester (compound 10). The external preparation for skin according to claim 4, characterized in that it is characterized by the following.
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
[式中、Ｒ13は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基を表す。] The skin external preparation according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (5).
[Wherein, R 13 represents an unsubstituted or substituted phenyl group, naphthyl group, or biphenyl group . ] 前記一般式（１）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、及びN−（ベンゾイル）セリン（化合物８）から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
The compound represented by the general formula (1) is N- (p-methylbenzoyl) serine (compound 1), N- (p-ethylbenzoyl) serine (compound 2), N- (p-methoxybenzoyl) serine. (Compound 3), N- (p-fluorobenzoyl) serine (Compound 4), N- (p-trifluoromethylbenzoyl) serine (Compound 5), N- (2-naphthoyl) serine (Compound 6), N- The external preparation for skin according to claim 6, wherein the preparation is selected from (4-phenylbenzoyl) serine (compound 7) and N- (benzoyl) serine (compound 8).
前記一般式（２）において、Ｒ7及びＲ8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の環状脂肪族炭化水素基を表し、一部の水素原子又は炭素原子が窒素原子又は酸素原子に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。 In the general formula (2), R 7 and R 8 are bonded to each other and represent a cyclic aliphatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms that forms a ring with a nitrogen atom, and some of the hydrogen atoms or carbon atoms are The skin external preparation according to any one of claims 1 to 7, which may be substituted with a nitrogen atom or an oxygen atom. 前記一般式（２）に表される化合物が、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１５）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１６）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペラジン（化合物１７）、１−[（トリフェニル）メチル]モルホリン（化合物１８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１９）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物２０）から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の皮膚外用剤。
The compound represented by the general formula (2) is 1-[(triphenyl) methyl] piperidine (compound 15), 1-[(triphenyl) methyl] pyrrolidine (compound 16), 1-[(triphenyl) Methyl] piperazine (compound 17), 1-[(triphenyl) methyl] morpholine (compound 18), 1-[(diphenyl) methyl] pyrrolidine (compound 19), 1-[(diphenyl) methyl] piperidine (compound 20) The skin external preparation according to claim 8, which is selected from:
前記一般式（２）において、Ｒ7及びＲ8は互いに結合し、窒素原子と共に環形成している炭素数２〜８の芳香族炭化水素基であって、一部の水素原子又は炭素原子が窒素原子又は酸素原子に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。 In the general formula (2), R 7 and R 8 are an aromatic hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms bonded to each other and ring-forming with a nitrogen atom, and a part of the hydrogen atoms or carbon atoms are The skin external preparation according to any one of claims 1 to 7, which may be substituted with a nitrogen atom or an oxygen atom. 前記一般式（２）に表される化合物が、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾール（化合物２１）、及び１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾール（化合物２２）から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の皮膚外用剤。
The compound represented by the general formula (2) is selected from 1-[(triphenyl) methyl] imidazole (compound 21) and 1-[(diphenyl) methyl] imidazole (compound 22). The skin external preparation of Claim 10.
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。 0.0001% by mass to 20% by mass of the compound represented by the general formula (1), optical isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof with respect to the total amount of the external preparation for skin. The skin external preparation according to any one of claims 1 to 11, which is characterized by the following. 前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１２の何れか１項に記載の皮膚外用剤。 0.001% by mass to 10% by mass of the compound represented by the general formula (2) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof with respect to the total amount of the external preparation for skin, The skin external preparation of any one of Claims 1-12. 化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。 The external preparation for skin according to any one of claims 1 to 13, which is a cosmetic (however, including quasi-drugs). 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。 The external preparation for skin according to any one of claims 1 to 14, which is for preventing or improving pigmentation.
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