JP2013032300A - External preparation for skin - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。 The present invention relates to a skin external preparation suitable for cosmetics (including quasi-drugs), and more specifically 1) compounds represented by the following general formula (1) and / or their pharmacologically acceptable The skin external preparation characterized by containing the salt made and 2) whitening component.
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
(1)
[Wherein, R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Represents a group. ]
紫外線暴露をはじめとする多様な皮膚への刺激により生じる色素沈着症状としては、日焼け等の一時的な色素沈着症状のほか、シミ、くすみ、肝斑、老人性色素斑等の慢性的な色素沈着症状が存在する。特に、慢性的な色素沈着症状は、他人の見た目の印象に大きな影響を与えるため、肌に関する調査を実施した場合には、肌トラブルとして必ず上位に位置付けられる皮膚症状である。 Pigmentation symptoms caused by various skin irritation such as exposure to ultraviolet rays include temporary pigmentation symptoms such as sunburn, as well as chronic pigmentation such as spots, dullness, liver spots, and senile pigment spots. Symptoms are present. In particular, chronic pigmentation symptoms have a great influence on the appearance of others, so when a survey on the skin is carried out, it is a skin symptom that is always ranked as a skin problem.
色素沈着症状は、色素細胞（メラノサイト）における様々な情報伝達物質、サイトカイン等の生理活性物質により複雑に調節され、最終的にメラニン産生が亢進されることにより生じることが知られている。また、メラニン産生が亢進する作用機序に関する研究も盛んに行われ、この様な情報を基に多様な美白剤が開発され、化粧料等に配合されている。かかる美白剤としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル等がよく知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。また、メラニン産生亢進に関する作用機序研究が進展するに伴い、前記の美白剤とは異なる作用機序を有する美白剤、具体的には、チロシナ−ゼ活性発現に必須な銅イオンをキレ−トするエラグ酸及びコウジ酸、α−MSH（MSH：Melanocyte stimulating hormone）阻害作用を有するマメ科クララ（苦参）より得られる植物抽出物（例えば、特許文献１を参照）、メラノサイトのデンドライド伸長抑制作用を有するスイカズラ科スイカズラより得られる植物抽出物（例えば、特許文献２を参照）、エンドセリン−１産生抑制作用を有するハヤトウリ果実抽出物（例えば、特許文献３を参照）等が見出された。しかしながら、前述の美白剤及び前記美白剤を含有した化粧料等には、一定の色素沈着予防又は改善効果は認められるものの、使用者が望む高い色素沈着予防又は改善効果、持続性が十分に得られているとは言い難い。一方、美白作用を有する素材スクリ−ニングが盛んに行われた結果、新規な美白素材を創出することが難しい状況となっている。このため、従来の美白剤を有効に活用するための製剤化技術、美白素材の併用等に関する技術開発に注目が注がれ、盛んに研究がなされている。しかしながら、従来の美白成分の有効活用技術に関しても、その効果も十分に満足のいくものとは言い難い。 It is known that pigmentation symptoms are complicatedly regulated by various information transmitting substances in pigment cells (melanocytes), physiologically active substances such as cytokines, and finally melanin production is enhanced. In addition, research on the mechanism of action that enhances melanin production has been actively conducted, and various whitening agents have been developed based on such information and are incorporated into cosmetics and the like. As such whitening agents, ascorbic acids, hydrogen peroxide, colloidal sulfur, glutathione, hydroquinone, catechol and the like are well known (see, for example, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2). In addition, with the progress of research on the mechanism of action related to the enhancement of melanin production, a whitening agent having an action mechanism different from the above-mentioned whitening agent, specifically, copper ions essential for the expression of tyrosinase activity are chelated. Ellagic acid and kojic acid, plant extract obtained from leguminous clara (bitter gins) having an inhibitory action on α-MSH (MSH: Melanocyte stimulating hormone) The plant extract (for example, refer patent document 2) obtained from the honeysuckle family honeysuckle which has, the chayote fruit extract (for example, refer patent document 3) which has an endothelin-1 production inhibitory effect, etc. were discovered. However, although the above-described whitening agent and cosmetics containing the whitening agent have a certain pigmentation prevention or improvement effect, the high pigmentation prevention or improvement effect desired by the user, and sufficient sustainability are obtained. It is hard to say that it is. On the other hand, as a result of active screening of materials having a whitening effect, it is difficult to create new whitening materials. For this reason, attention has been focused on formulation development techniques for effectively utilizing conventional whitening agents, and technical development relating to the combined use of whitening materials, and active research has been conducted. However, it is difficult to say that the conventional whitening component effective utilization technology is sufficiently satisfactory.
一方、前記の美白素材研究とは別に、必須アミノ酸のグリシン及びその誘導体に付いても、様々な研究がなされている。化粧品分野におけるグリシン誘導体には、N−アシル及びN−長鎖アルキルグリシン誘導体に、ベタイン型両性界面活性作用、又は、半極性界面活性作用（例えば、特許文献４、特許文献５を参照）などの界面活性化作用が知られ、化粧料、洗浄剤、整髪剤、歯磨きなどに界面活性剤として配合されている。また、N−（メチル）グリシンには、シワ改善作用（例えば、特許文献６を参照）、保湿作用（例えば、特許文献７を参照）が報告されているが、当該化合物に美白作用（色素沈着予防又は改善作用）が存することは、発明者の知る限り報告されていない。本発明者は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、美白成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、美白成分が有する色素沈着予防又は改善作用を効果的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮することを見出した。
On the other hand, apart from the above-mentioned whitening material research, various studies have been conducted on the essential amino acid glycine and its derivatives. Examples of glycine derivatives in the cosmetics field include N-acyl and N-long-chain alkyl glycine derivatives, betaine-type amphoteric surfactant activity, or semipolar surfactant activity (see, for example, Patent Document 4 and Patent Document 5). It has a known surface activating effect and is blended as a surfactant in cosmetics, cleaning agents, hair styling agents, toothpastes and the like. N- (methyl) glycine has been reported to have a wrinkle improving action (see, for example, Patent Document 6) and a moisturizing action (see, for example, Patent Document 7). The existence of a preventive or ameliorating action has not been reported to the best of the inventors' knowledge. The present inventor contains the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof in a skin external preparation together with the whitening component to prevent pigmentation of the whitening component. Alternatively, the present inventors have found that the improvement action is effectively enhanced and an excellent pigmentation prevention or improvement effect is exhibited.
本発明は、この様な状況下において為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。 The present invention has been made under such circumstances, and an object of the present invention is to provide a skin external preparation suitable for preventing or improving pigmentation.
この様な状況に鑑みて、本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め、鋭意努力を重ねた結果、１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とする皮膚外用剤が、優れた色素沈着予防又は改善効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
＜１＞ １）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
In view of such circumstances, the present inventors have sought for a skin external preparation suitable for preventing or improving pigmentation, and as a result of intensive efforts, 1) a compound represented by the following general formula (1) and / or Or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a topical skin preparation characterized by containing a whitening component, and has an excellent effect of preventing or improving pigmentation, thereby completing the present invention. It came to. That is, the present invention is as follows.
<1> 1) A skin external preparation characterized by containing a compound represented by the following general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a whitening component.
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
(1)
[Wherein, R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Represents a group. ]
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。 <2> The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, <1 > The external preparation for skin described in>.
（２）
[式中、Ｒ４は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
(2)
[Wherein, R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ]
＜３＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、N−（メチル）グリシン（化合物１）及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜２＞の何れかに記載の皮膚外用剤。 <3> The compound represented by the general formula (1) is N- (methyl) glycine (compound 1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. <2> The external preparation for skin according to any one of the above.
N−（メチル）グリシン（化合物１）
N- (methyl) glycine (compound 1)
＜４＞ 前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜５＞ 前記美白成分が、メラニン産生抑制剤、α−MSH（MSH：Melanocyte stiumulating hormone）抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤よりなる群から選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜６＞ 前記メラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤よりなる群から選択されるものが、次の何れかであることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
（メラニン産生抑制剤）：４−アルキルレゾルシノ−ル及び／又はそれらの塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの塩、ハイドロキノン及び／又はそれらの塩、トラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの塩、ビタミンＥ及び／又はその誘導体、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸及び／又はその塩、ウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの塩
（α−MSH抑制剤）：マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物
（メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤）：メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、ユリ科バクモンドウより得られる植物抽出物
（プロトンポンプ阻害剤）：シソ科タチジャコウソウ属タイムより得られる植物抽物、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、サトイモ科ショウブ属ショウブより得られる植物抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマより得られる植物抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャより得られる植物抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属キハギより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属トウクサハギより得られる植物抽出物
＜７＞ 前記美白成分が、皮膚外用剤全量に対し、０．０００００１質量％〜１５質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜８＞ 化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜９＞ 色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
<4> The compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof is 0.0001% by mass to 20% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. The skin external preparation according to any one of <1> to <3>.
<5> The whitening component is one or more selected from the group consisting of a melanin production inhibitor, an α-MSH (MSH: Melanocyte stiumulating hormone) inhibitor, a melanocyte dendrite elongation inhibitor, and a proton pump inhibitor. The skin external preparation in any one of <1>-<4> characterized by containing.
<6> One selected from the group consisting of the melanin production inhibitor, α-MSH inhibitor, melanocyte dendrite elongation inhibitor and proton pump inhibitor is any of the following: <1 The external preparation for skin according to any one of> to <5>.
(Melanin production inhibitor): 4-alkylresorcinol and / or salt thereof, ascorbic acid derivative and / or salt thereof, hydroquinone and / or salt thereof, tranexamic acid derivative and / or salt thereof, Vitamin E and / or its derivative, pantethein-S-sulfonic acid and / or its salt, ursolic acid derivative and / or their salt (α-MSH inhibitor): plant extract obtained from legume Clara (Melanosite dendriide elongation inhibitor): Methyl ophiopogononone B, Sophoraflavanone A, Plant extract obtained from Asteraceae Achillea millefolium, Plant extract obtained from Liliaceae saccharum (proton pump inhibitor) Plant extract obtained from Musk genus Thyme, plant extract obtained from Clariaceae Clara , Plant extract obtained from ginger ginger genus ginger, plant extract obtained from taro family ginger genus ginger, plant extract obtained from cucurbitaceae genus gneiss, plant extract obtained from saxifragae hydrangea amacha, A plant extract obtained from the sorghum pine fungus nuclei, a plant extract obtained from the leguminous genus Kihagi, a plant extract obtained from the leguminous genus Tokusahagi <7> The whitening component is based on the total amount of the external preparation for skin. The external preparation for skin according to any one of <1> to <6>, characterized by containing 0.000001% by mass to 15% by mass.
<8> The external preparation for skin according to any one of <1> to <7>, which is a cosmetic (however, including quasi-drugs).
<9> The external preparation for skin according to any one of <1> to <8>, which is for preventing or improving pigmentation.
本発明の皮膚外用剤は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。
The skin external preparation of the present invention can provide a skin external preparation suitable for preventing or improving pigmentation.
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善作用とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は消去する色素沈着改善作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来、かかる作用の内、好ましいものを具体的に挙げれば、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有するとは、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。 The skin external preparation of the present invention is characterized by containing 1) the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a whitening component. The skin external preparation of the present invention is excellent in pigmentation by containing 1) the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a whitening component. Demonstrate the prevention or improvement effect. The pigmentation preventing or improving action of the external preparation for skin of the present invention includes an action for preventing pigmentation in addition to a pigmentation improving action for thinning or eliminating the pigmentation already formed. The pigmentation prevention or improvement action in the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a pigmentation prevention or improvement action. Among these actions, specific examples of those that are described later will be described in Example 2. In “Evaluation of pigmentation inhibitory effect of topical skin preparation in humans”, pigmentation inhibitory action can be suitably exemplified. In "Evaluation of pigmentation inhibitory effect of topical skin preparations in humans" in Example 2, it is said that it has a pigmentation inhibitory action compared to the control group (evaluation substance-free formulation group). Ingredients that have an effect of preventing or improving pigmentation (a component with a small ΔL * value in the formulation group of the evaluation substance compared to the control group) can be preferably exemplified, and more preferably, the effect of preventing or improving pigmentation The component which a statistically significant difference is recognized can be illustrated suitably.
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを共に皮膚外用剤に含有させることにより優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる作用は、美白成分が有する色素沈着予防又は改善作用を、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が効果的に増強することにより発現すると考えられる。尚、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し、色素沈着予防又は改善作用、更には、色素沈着予防又は改善効果を増強する作用は、発明者の知る限り知られていない。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものを具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、取り分け、N−（メチル）グリシン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いては、既に化粧料等の皮膚外用剤への配合実績があり、界面活性化作用、保湿作用、シワ改善作用等の作用を有することが報告されている。
<Compound represented by the general formula (1) of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof>
The skin external preparation of the present invention is characterized by containing 1) the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a whitening component. The skin external preparation of the present invention contains 1) the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a whitening component in the skin external preparation. Exhibits superior pigmentation prevention or improvement effect. Such an action appears when the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof effectively enhances the pigmentation preventing or improving action of the whitening component. Conceivable. In addition, regarding the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, the pigmentation prevention or improvement action, and further the action of enhancing the pigmentation prevention or improvement effect, As far as the inventor is aware, it is not known. Of the compounds represented by the general formula (1) and / or pharmacologically acceptable salts thereof of the present invention, preferred are the compounds represented by the general formula (2) and / or the compounds thereof. The pharmacologically acceptable salts of N- (methyl) glycine and / or their pharmacologically acceptable salts can be preferably exemplified. The compound represented by the general formula (1) of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly N- (methyl) glycine and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. In addition, it has already been incorporated into external preparations for skin such as cosmetics, and has been reported to have functions such as a surface activating action, a moisturizing action, and a wrinkle improving action.
ここで前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。また、前記Ｒ４及びＲ５は、何れか一方が水素原子であることが好ましく、その場合、残りの置換基としては、メチル基、エチル基が、特に好ましい。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が好適に例示出来、水素原子、メチル基、エチル基が特に好ましい。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N，N−（ジメチル）グリシン、N−（エチル）−N−（メチル）グリシン、N−（メチル）−N−（ｎ−プロピル）グリシン、N−（メチル）−N−（イソプロピル）グリシン、N−（n−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（イソブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（sec−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（tert−ブチル）−N−（メチル）グリシン、N−（メチル）−N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）−N−（メチル）グリシン、N，N−（ジエチル）グリシン、N−（エチル）−N−（n−プロピル）グリシン、N−（エチル）−N−（イソブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（n−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（イソブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（sec−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（tert−ブチル）グリシン、N−（エチル）−N−（ペンチル）グリシン、N−（エチル）−N−（ヘキシル）グリシン、N，N−（ジ−n−プロピル）グ リシン、N，N−（ジイソプロピル）グリシン、N，N−（ジ−n−ブチル）グリシン、N，N−（ジ−イソブチル）グリシン、N，N−（ジ−sec-ブチル）グリシン、N，N−（ジ−tert−ブチル）グリシン、N，N−（ジ−ペンチル）グリシン、N，N−（ジヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン（化合物１）、N−（エチル）グリシン（化合物２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。本発明の前記一般式（１）、（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する美白成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、前記一般式（１）、（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、美白成分が有する色素沈着予防又は改善効果を効果的に増強し薬理学的な相加又は相乗効果を発揮する。かかる作用は、美白成分が有する色素沈着予防又は改善作用を、前記一般式（１）、（２）に表される化合物が効果的に増強する作用に加え、美白成分の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮されると考えられる。さらに、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の製造が可能であり、その製造も容易である。 Here, the compound represented by the general formula (1) and / or the pharmacologically acceptable salt thereof will be described. In the formula, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, carbon number 1 Represents a linear or branched alkyl group of ˜6, and R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms. Atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group can be preferably exemplified, hydrogen atom, methyl group An ethyl group is preferred. One of R4 and R5 is preferably a hydrogen atom. In that case, the remaining substituents are particularly preferably a methyl group or an ethyl group. R3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples of preferable ones include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, An n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group can be suitably exemplified, and a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are particularly preferable. Specific examples of the compound represented by the general formula (1) that are not included in the compound represented by the general formula (2) and / or their pharmacologically acceptable salts are given below. N, N- (dimethyl) glycine, N- (ethyl) -N- (methyl) glycine, N- (methyl) -N- (n-propyl) glycine, N- (methyl) -N- (isopropyl) glycine N- (n-butyl) -N- (methyl) glycine, N- (isobutyl) -N- (methyl) glycine, N- (sec-butyl) -N- (methyl) glycine, N- (tert-butyl) ) -N- (methyl) glycine, N- (methyl) -N- (pentyl) glycine, N- (hexyl) -N- (methyl) glycine, N, N- (diethyl) glycine, N- (ethyl)- N- (n-propyl) glycine, N- (ethyl) -N- (isobutyl) glycine, N- (ethyl -N- (n-butyl) glycine, N- (ethyl) -N- (isobutyl) glycine, N- (ethyl) -N- (sec-butyl) glycine, N- (ethyl) -N- (tert-butyl ) Glycine, N- (ethyl) -N- (pentyl) glycine, N- (ethyl) -N- (hexyl) glycine, N, N- (di-n-propyl) glycine, N, N- (diisopropyl) Glycine, N, N- (di-n-butyl) glycine, N, N- (di-isobutyl) glycine, N, N- (di-sec-butyl) glycine, N, N- (di-tert-butyl) Preferable examples include glycine, N, N- (di-pentyl) glycine, N, N- (dihexyl) glycine, and / or pharmacologically acceptable salts thereof. Among the compounds represented by the general formula (1), particularly preferable compounds include N- (methyl) glycine (compound 1), N- (ethyl) glycine (compound 2), and / or them. The pharmacologically acceptable salt of can be illustrated suitably. The compound represented by the general formulas (1) and (2) of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof is an excellent pigment by containing it in a skin external preparation together with a whitening component described later. Demonstrates prevention or improvement of deposition. In addition, the compounds represented by the general formulas (1) and (2) and / or their pharmacologically acceptable salts effectively enhance the effect of preventing or improving pigmentation of the whitening component, and pharmacology. Exerts an additive or synergistic effect. Such actions include the pigmentation prevention or improvement action of the whitening component in addition to the action of the compounds represented by the general formulas (1) and (2) effectively enhancing, and the accumulation of the whitening ingredient at the target site. Or it is thought that the outstanding effect is exhibited by storage property increasing. Furthermore, the compound represented by the general formula (1) and / or the pharmacologically acceptable salt thereof has high safety. In addition, when it is contained in an external preparation for skin, it has high safety in terms of skin sensitization and irritation. In addition, the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof has solubility in a general-purpose polar or nonpolar medium used in the manufacture of a skin external preparation. Since it is high, it is possible to produce various forms of external preparation for skin, and the production is also easy.
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ４は、炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好適に例示出来、メチル基、エチル基が特に好ましい。前記一般式（２）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に挙げれば、N−（メチル）グリシン（化合物１）、N−（エチル）グリシン（化合物２）、N−（n−プロピル）グリシン、N−（イソプロピルグリシン）、N−（n−ブチル）グリシン、N−（イソブチル）グリシン、N−（sec−ブチル）グリシン、N−（tert−ブチル）グリシン、N−（ペンチル）グリシン、N−（ヘキシル）グリシン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、かかる化合物の内、N−（メチル）グリシン（化合物１）、N−（エチル）グリシン（化合物２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が特に好ましい。 If it mentions about the compound represented by the said General formula (2) here, in formula, R4 represents a C1-C6 linear or branched alkyl group. R4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, An isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group and hexyl group can be preferably exemplified, and a methyl group and an ethyl group are particularly preferable. Of the compounds represented by the general formula (2), specific examples include N- (methyl) glycine (compound 1), N- (ethyl) glycine (compound 2), N- (n- Propyl) glycine, N- (isopropylglycine), N- (n-butyl) glycine, N- (isobutyl) glycine, N- (sec-butyl) glycine, N- (tert-butyl) glycine, N- (pentyl) Glycine, N- (hexyl) glycine, and / or a pharmacologically acceptable salt thereof can be suitably exemplified. Among such compounds, N- (methyl) glycine (compound 1), N- (ethyl) glycine (Compound 2) and / or their pharmacologically acceptable salts are particularly preferred.
本発明の前記一般式（１）に表される化合物、前記一般式（２）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されている無置換又はtert−ブトキシカルボニル（Boc基）等の保護基を有するグリシン誘導体を出発原料とし、例えば、無水N，N−ジメチルホルムアミド溶媒中にて、水素化ナトリウム及び対応するハロゲン化アルキルを用いたアルキル化反応を行い、その後、脱保護反応により保護基を除去することにより製造することが出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物、又は、前記一般式（２）に表される化合物には、市販されている化合物も存在し、かかる化合物に関しては、東京化成工業株式会社等の試薬メ−カ−より購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま皮膚外用剤に含有させることも出来るが、薬理学的に許容される塩と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも出来る。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩；などが上げられる。 The compound represented by the general formula (1) of the present invention, the compound represented by the general formula (2), and / or a pharmacologically acceptable salt thereof are commercially available unsubstituted or tert. -Starting with a glycine derivative having a protecting group such as butoxycarbonyl (Boc group), for example, an alkylation reaction using sodium hydride and the corresponding alkyl halide in an anhydrous N, N-dimethylformamide solvent. Followed by removal of the protecting group by a deprotection reaction. Moreover, the compound represented by the said General formula (1) or the compound represented by the said General formula (2) also has a commercially available compound, and about this compound, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. etc. It can also be purchased and used from other reagent manufacturers. Such a compound can be contained in a skin external preparation as it is, but it can also be treated with a pharmacologically acceptable salt, converted into a salt form, and used as a salt. For example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate; maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Organic acid salts such as toluene sulfonate and benzene sulfonate; alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; triethylamine salt, triethanolamine salt, ammonium salt, And organic amine salts such as monoethanolamine salts and piperidine salts; basic amino acid salts such as lysine salts and alginates;
斯くして得られた前記一般式（１）、（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する美白成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）、（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の作用を奏するには、前記一般式（１）、（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種または２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（１）、（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向にあり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向がるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。 The thus obtained compounds represented by the general formulas (1) and (2) and / or their pharmacologically acceptable salts are contained in a skin external preparation together with a whitening component described later, Excellent pigmentation prevention or improvement effect. Further, the skin external preparation of the present invention comprises one or more skins selected from the compounds represented by the general formulas (1) and (2) and / or their pharmacologically acceptable salts. It can be contained in an external preparation. In order for the external preparation for skin of the present invention to exhibit the above-described action, one type selected from the compounds represented by the general formulas (1) and (2) and / or pharmacologically acceptable salts thereof. Alternatively, two or more types may be added in a total amount of 0.0001% to 20% by mass, more preferably 0.001% to 10% by mass, and still more preferably 0.005 to 5% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. % Content is preferable. This is because pigmentation occurs when the content of the compound represented by the general formulas (1) and (2) and / or pharmacologically acceptable salts thereof with respect to the total amount of the external preparation for skin is less than 0.0001% by mass. The preventive or ameliorating action tends to decrease, and even if an amount exceeding 20% by mass is added, the effect tends to reach its peak, and the degree of freedom of prescription may be reduced. The above content with respect to the total amount is preferred.
N−（メチル）グリシン（化合物１）
N- (methyl) glycine (compound 1)
N−（エチル）グリシン（化合物２）
N- (ethyl) glycine (compound 2)
＜製造例１： 化合物１及び化合物２の製造方法＞
化合物１及び化合物２は、例えば、「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善株式会社）等に記載の方法に従い合成することが出来る。出発原料としてBoc−Ｇｌｙ（株式会社ペプチド研究所）を用い、無水N，N−ジメチルホルムアミド（和光純薬工業株式会社）に溶解し、水素化ナトリウム及び相当するアルキルハライド（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、和光純薬工業株式会社）を用いアルキル化反応を行った後、塩酸等の酸により脱保護反応、更には、イオン交換により遊離塩基体とすることにより目的とする化合物１又は化合物２を得ることが出来る。また、かかる化合物は、東京化成工業株式会社等の試薬メーカーより市販の試薬として購入することも出来る。本発明の実施例においては、東京化成工業株式会社より購入した化合物を使用した。
<Production Example 1: Method for producing Compound 1 and Compound 2>
Compound 1 and Compound 2 can be synthesized, for example, according to the method described in “Basics and Experiments of Peptide Synthesis” (Maruzen Co., Ltd.). Boc-Gly (Peptide Institute, Inc.) is used as a starting material, dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), sodium hydride and the corresponding alkyl halide (methyl iodide, iodide) After carrying out an alkylation reaction using ethyl, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), a deprotection reaction with an acid such as hydrochloric acid, and further a free base is obtained by ion exchange to obtain the desired compound 1 or compound 2. Can be obtained. Such a compound can also be purchased as a commercially available reagent from a reagent manufacturer such as Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. In the examples of the present invention, compounds purchased from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. were used.
＜化合物１の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ ２．４４（２H、s）、３．０９（３H、s）．
<Physical constant of compound 1>
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 2.44 (2H, s), 3.09 (3H, s).
＜化合物２の物理恒数＞
１H−NMR（D２O）：δ １．３０（３H、ｔ、J＝７．８Hz）、３．１２（２H、q、J＝７．８Hz）、３．６１（２H、s）．
<Physical constant of compound 2>
1 H-NMR (D 2 O): δ 1.30 (3H, t, J = 7.8 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.61 (2H, s).
＜本発明の美白成分＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分を含有することを特徴とする。本発明の美白成分は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる作用は、美白剤が有する色素沈着予防又は改善作用を、前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強することにより発揮されると考えられる。本発明の美白成分に関しては、美白作用（色素沈着予防又は改善作用）を有する成分であれば特段の限定なく適用することが出来、好ましいものを具体例に挙げれば、メラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤等が好適に例示出来る。また、本発明の美白成分としては、純粋な化学物質、動植物由来の抽出物等の形態の美白成分が好適に例示出来る。ここで、動植物由来の抽出物とは、動物又は植物より抽出される抽出物自体、動物又は植物抽出物を分画、精製した分画、動物又は植物抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。かかる美白成分を本発明の皮膚外用剤に含有させる場合には、下記美白成分のうち唯１種のみを含有させることも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。
<Whitening component of the present invention>
The skin external preparation of the present invention is characterized by comprising 1) a compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a whitening component. The whitening component of the present invention has an excellent effect of preventing or improving pigmentation by containing it in a skin external preparation together with the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Demonstrate. Such an action is considered to be exhibited when the compound represented by the general formula (1) effectively enhances the pigmentation preventing or improving action of the whitening agent. With regard to the whitening component of the present invention, any component having a whitening action (pigmentation prevention or improvement action) can be applied without any particular limitation. Preferred examples include melanin production inhibitors, α- MSH inhibitors, melanocyte dendrite elongation inhibitors, proton pump inhibitors and the like can be suitably exemplified. Moreover, as a whitening component of this invention, the whitening component of forms, such as a pure chemical substance and the extract derived from animals and plants, can be illustrated suitably. Here, the extracts derived from animals and plants are extracts themselves extracted from animals or plants, fractions obtained by fractionating and purifying animal or plant extracts, animals or plant extracts or fractions, solvents for purified products. It means the generic name of the removed material. When such a whitening component is contained in the external preparation for skin of the present invention, only one of the following whitening components can be contained, or two or more can be contained in combination.
本発明の美白成分の内、メラニン産生抑制剤に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤は、メラニン産生抑制作用を有する成分であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のメラニン産生抑制剤として好ましいものを挙げれば、例えば、特開２００９−１５５２３６号公報に記載のメラニン産生抑制作用試験において、細胞毒性を示さない被験物質添加濃度において、５０％以上のメラニン産生抑制作用を示す成分が好適に例示出来る。本発明のメラニン産生抑制剤の内、好ましいものを具体的に挙げれば、４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、トラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ビタミンＥ誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、パンテテイン−S−スルホン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩、ウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。また、前記メラニン産生抑制剤のほか、４−メトキシサリチル酸等の４−アルコキシサリチル酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオ−ル等のビフェニル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、ニコチン酸アミド等のニコチン酸アミド誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、リノ−ル酸などの不飽和脂肪酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩なども、本発明のメラニン産生抑制剤として好適に例示出来る。 Among the whitening ingredients of the present invention, the melanin production inhibitor will be described. The melanin production inhibitor of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a component having a melanin production inhibitory action. If a thing preferable as a melanin production inhibitor of this invention is mentioned, for example, in the melanin production inhibitory action test of Unexamined-Japanese-Patent No. 2009-155236, in the test substance addition density | concentration which does not show cytotoxicity, 50% or more of melanin production A component showing an inhibitory action can be preferably exemplified. Specific examples of the melanin production inhibitor of the present invention include 4-alkylresorcinol derivatives and / or their pharmacologically acceptable salts, ascorbic acid derivatives and / or theirs. Pharmacologically acceptable salts, hydroquinone derivatives and / or their pharmacologically acceptable salts, tranexamic acid derivatives and / or their pharmacologically acceptable salts, vitamin E derivatives and / or their Preferred are pharmacologically acceptable salts, pantethein-S-sulfonic acid and / or pharmacologically acceptable salts thereof, ursolic acid derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof. It can be illustrated. In addition to the melanin production inhibitor, 4-alkoxysalicylic acid such as 4-methoxysalicylic acid and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, 5,5′-dipropyl-biphenyl-2,2′-dio- Biphenyl derivatives such as ruthenium and / or pharmacologically acceptable salts thereof, nicotinic acid amide derivatives such as nicotinamide and / or pharmacologically acceptable salts thereof, unsaturated such as linoleic acid Fatty acids and / or pharmacologically acceptable salts thereof can also be suitably exemplified as the melanin production inhibitor of the present invention.
本発明のメラニン産生抑制剤の内、４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤である４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体は、メラニン産生抑制作用を示す４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく適用することが出来る。４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体の４位置換基としては、炭素数３〜１０、より好ましくは、炭素数５〜８の環状アルキル基、炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐のアルキル基が好ましい。本発明の４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体に関し、好ましい化合物を具体的に挙げれば、４−シクロペンチルレゾルシノ−ル、４−シクロヘキシルレゾルシノ−ル、４−シクロヘプチルレゾルシノ−ル、４−シクロオクチルレゾルシノ−ル、４−メチルレゾルシノ−ル、４−エチルレゾルシノ−ル、４−n−プロピルレゾルシノ−ル、４−イソプロピルレゾルシノ−ル、４−n−ブチルレゾルシノ−ル、４−イソブチルレゾルシノ−ル、４−sec−ブチルレゾルシノ−ル、４−tert−ブチルレゾルシノ−ル、４−n−ペンチルレゾルシノ−ル、４−n−ヘキシルレゾルシノ−ル、４−n−ヘプチルレゾルシノ−ル、４−n−オクチルレゾルシノ−ル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物の内、特に好ましいものとしては、４−n−ブチルレゾルシノ−ル及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 Among the melanin production inhibitors of the present invention, 4-alkylresorcinol derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof will be described. The 4-alkylresorcinol derivative which is the melanin production inhibitor of the present invention may be a 4-alkylresorcinol derivative exhibiting a melanin production inhibitory action and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. For example, it can be applied without any particular limitation. The 4-position substituent of the 4-alkylresorcinol derivative has 3 to 10 carbon atoms, more preferably a cyclic alkyl group having 5 to 8 carbon atoms, and 1 to 8 carbon atoms, more preferably 2 carbon atoms. -6 linear or branched alkyl groups are preferred. Specific examples of the 4-alkylresorcinol derivative of the present invention include 4-cyclopentylresorcinol, 4-cyclohexylresorcinol, 4-cycloheptylresorcinol. 4-cyclooctyl resorcinol, 4-methyl resorcinol, 4-ethyl resorcinol, 4-n-propyl resorcinol, 4-isopropyl resorcinol, 4-n-butyl resorcinol 4-isobutyl resorcinol, 4-sec-butyl resorcinol, 4-tert-butyl resorcinol, 4-n-pentyl resorcinol, 4-n-hexyl resorcinol, 4- Preferred examples include n-heptyl resorcinol, 4-n-octyl resorcinol, and / or pharmacologically acceptable salts thereof. Of these compounds, 4-n-butylresorcinol and / or a pharmacologically acceptable salt thereof can be preferably exemplified as a particularly preferable compound.
本発明のメラニン産生抑制剤の４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる薬理効果を奏するためには、４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０００１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜３質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜２質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。 The 4-alkylresorcinol derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the melanin production inhibitor of the present invention is a compound represented by the general formula (1) and / or their pharmacology. When included in a skin external preparation together with a chemically acceptable salt, it exhibits an excellent effect of preventing or improving pigmentation. In order to exert such a pharmacological effect, the total amount of the 4-alkylresorcinol derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof is 0.0001% by mass to 5% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. %, More preferably 0.001% by mass to 3% by mass, and still more preferably 0.01% by mass to 2% by mass. This is because if the amount is too small, the effect tends to decrease. If the amount is too large, the effect tends to reach its peak, and the degree of freedom of prescription may decrease.
本発明のメラニン産生抑制剤の４−アルキルレゾルシノ−ル誘導体は、相当するアルキル基を有するカルボン酸とレゾルシンを塩化亜鉛の存在下、縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸により還元する方法、又は、相当するアルキル基を有するアルコ−ル及びレゾルシンを２００〜４００℃の高温下にて縮合させる方法等の公知の合成方法（例えば、Lille ,J. ; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono- Issledovatel' skii Institut Slantsev （１９６９）、No．１８、 １２７−１３４、特開２００６−１２４３５８号公報、特開２００６−１２４３５７号公報を参照）に従い製造することも出来るし、市販の試薬として購入することも出来る。 The 4-alkyl resorcinol derivative of the melanin production inhibitor of the present invention is a method in which a corresponding carboxylic acid having an alkyl group and resorcin are condensed in the presence of zinc chloride and reduced with zinc amalgam / hydrochloric acid, or Known synthesizing methods such as a method of condensing an alcohol having the corresponding alkyl group and resorcin at a high temperature of 200 to 400 ° C. (for example, Lille, J .; Bitter, LA; Peiner, V. Trudy-Nauchono- Issledovatel 'skii Institut Slantsev (1969), No. 18, 127-134, Japanese Patent Laid-Open No. 2006-124358, Japanese Patent Laid-Open No. 2006-124357), or purchased as a commercially available reagent You can also.
本発明のメラニン産生抑制剤の内、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤のアスコルビン酸誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を有するアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。また、かかるアスコルビン酸誘導体の内、水溶性のアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることがより好ましい。本発明のアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し、好ましいものを具体的に挙げれば、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グリコシド（単に、アスコルビン酸グルコシドと表記する場合も存する）、アスコルビン酸エチル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド、アスコルビン酸エチル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。アルコルビン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド、アスコルビン酸エチル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたメラニン産生抑制作用を有することに加え、高い水溶性を有するため、製剤化における汎用性に富む。 Among the melanin production inhibitors of the present invention, ascorbic acid derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof will be described. The ascorbic acid derivative and pharmacologically acceptable salt thereof of the melanin production inhibitor of the present invention are specially selected as long as it is an ascorbic acid derivative having a melanin production inhibitory action and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. It can be applied without limitation. Of these ascorbic acid derivatives, water-soluble ascorbic acid derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof are more preferable. Specific examples of the ascorbic acid derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof according to the present invention include ascorbic acid, ascorbic acid phosphate ester, ascorbic acid-2-glycoside (simply ascorbic acid In some cases, it may be expressed as glucoside), ethyl ascorbate and / or a pharmacologically acceptable salt thereof can be suitably exemplified, and more preferable examples include ascorbic acid, ascorbic acid-2-glucoside, and ascorbic acid. And ethyl and / or pharmacologically acceptable salts thereof. Alcorbic acid, ascorbic acid-2-glucoside, ethyl ascorbate, and / or their pharmacologically acceptable salts have a high water solubility in addition to having an excellent inhibitory action on melanin production. Rich in versatility.
本発明のメラニン産生抑制剤のアスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。かかる薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。 The ascorbic acid derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the melanin production inhibitor of the present invention is a compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. In addition, by including it in an external preparation for skin, an excellent effect of preventing or improving pigmentation is exhibited. In order to exert such a pharmacological effect, the total amount is preferably 0.01% by mass to 10% by mass, more preferably 0.05% by mass to 5% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. This is because if the amount is too small, the effect tends to decrease, and if the amount is too large, the effect tends to reach a peak, and the degree of freedom of prescription may decrease.
本発明のメラニン産生抑制剤のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のメラニン産生抑制剤のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、ハイドロキノン配糖体が好適に例示出来る。前記ハイドロキノン配糖体の糖鎖部分としては、L−アラビノ−ス、D−キシロ−ス、D−リボ−ス、D−キシルロ−ス、D−リキソ−ス、D−リブロ−ス等の五炭糖、D−グルコ−ス、D−ガラクト−ス、D−マンノ−ス、D−タガロ−ス、D−フルクト−ス、L−ソルボ−ス等の六炭糖、D−グルコサミン、D−ガラクトサミン、シアル酸、ムラミン酸等のアミノ酸糖が好適に例示出来る。また、その他のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩としては、ウロン酸又はそのメチル化合物、アセチル化合物としては、D−グルクロン酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸、L−イズロン酸等のウロン酸又はそれらのメチル化合物、アセチル化合物が好適に例示出来る。かかるハイドロキノン誘導体の内、特に好ましいものとしては、ハイドロキノンとグルコ−スが結合した化学構造を有するアルブチン及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 The hydroquinone derivative of the melanin production inhibitor of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof will be described. The hydroquinone derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the melanin production inhibitor of the present invention is special if it is a hydroquinone derivative showing melanin production inhibitory action and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. It can be applied without limitation. Of the hydroquinone derivatives of the present invention and / or pharmacologically acceptable salts thereof, preferred examples include hydroquinone glycosides. Examples of the sugar chain portion of the hydroquinone glycoside include L-arabinose, D-xylos, D-ribose, D-xylose, D-lyxose, D-ribose and the like. Carbon sugar, D-glucose, D-galactose, D-mannose, D-tagalose, D-fructose, L-sorbose and other hexoses, D-glucosamine, D- Amino acid sugars such as galactosamine, sialic acid, and muramic acid can be preferably exemplified. In addition, as other hydroquinone derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof, uronic acid or a methyl compound thereof, and acetyl compounds include D-glucuronic acid, D-galacturonic acid, D-mannuronic acid, L -Uronic acids such as iduronic acid or their methyl compounds and acetyl compounds can be preferably exemplified. Of these hydroquinone derivatives, arbutin having a chemical structure in which hydroquinone and glucose are combined and / or a pharmacologically acceptable salt thereof can be preferably exemplified.
本発明のメラニン産生抑制剤のハイドロキノン誘導体は、ハイドロキノンと対応する糖より常法により得ることが出来る。例えば、アルブチンは、特開平０５−１７６７８５号公報に記載されたハイドロキノンとグルコ−スよりなる溶液に、β−グルコシダ−ゼを用いた酵素反応により合成することが出来る。 The hydroquinone derivative of the melanin production inhibitor of the present invention can be obtained by a conventional method from a sugar corresponding to hydroquinone. For example, arbutin can be synthesized by enzymatic reaction using β-glucosidase in a solution composed of hydroquinone and glucose described in JP-A No. 05-176785.
また、本発明のメラニン産生抑制剤のハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記の薬理効果を奏するためには、ハイドロキノン誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００１質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。 Further, the hydroquinone derivative of the melanin production inhibitor of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. By containing in a skin external preparation together with salt, an excellent effect of preventing or improving pigmentation is exhibited. In order to achieve the above pharmacological effects, the hydroquinone derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof in a total amount of 0.001% by mass to 5% by mass, more preferably 0%, based on the total amount of the external preparation for skin. It is preferable to contain 1 mass%-3 mass%. This is because if the amount is too small, the effect tends to decrease. If the amount is too large, the effect tends to reach its peak, and the degree of freedom of prescription may decrease.
本発明のメラニン産生抑制剤のトラネキサム酸、その誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のトラネキサム酸誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩に関し、好ましいものを具体例に例示すれば、トラネキサム酸、トラネキサム酸メチルアミド、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、トラネキサム酸及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 The melanin production inhibitor tranexamic acid of the present invention, its derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof will be described. The tranexamic acid derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention is not particularly limited as long as it is a tranexamic acid derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof exhibiting a melanin production inhibitory action. It can be applied. Specific examples of the tranexamic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof according to the present invention include tranexamic acid, tranexamic acid methylamide, and / or pharmacologically acceptable salts thereof. Can be preferably exemplified, and more preferably, tranexamic acid and / or a pharmacologically acceptable salt thereof can be suitably exemplified.
本発明のトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明のトラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記の薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜５質量％、より好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向がるあるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。 The tranexamic acid derivative of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in a skin external preparation together with the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. By containing, excellent pigmentation prevention or improvement effect is exhibited. In order for the tranexamic acid derivative of the present invention and / or pharmacologically acceptable salt thereof to exhibit the above pharmacological effects, the total amount is 0.01% by mass to 10% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin, More preferably, it is 0.05 mass%-5 mass%, More preferably, it is preferable to contain 0.1 mass%-3 mass%. This is because if the amount is too small, the pharmacological effect tends to decrease, and if the amount is too large, the effect tends to reach its peak, which may reduce the degree of freedom of prescription.
本発明のメラニン産生抑制剤であるビタミンＥ誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のビタミンＥ誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すビタミンＥ誘導体、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のビタミンＥ誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し好ましいものを具体的に例示すれば、ビタミンＥ、ビタミンＥアセテ−ト、ビタミンＥニコチネ−ト、ビタミンＥオロテ−ト、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、ビタミンＥ及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 The vitamin E derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof that are melanin production inhibitors of the present invention will be described. The vitamin E derivative of the present invention and / or pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as it is a vitamin E derivative showing a melanin production inhibitory action and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. It can be applied without. Specific examples of preferred vitamin E derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof according to the present invention include vitamin E, vitamin E acetate, vitamin E nicotine, vitamin E oroate. And / or pharmacologically acceptable salts thereof can be preferably exemplified, and more preferably, vitamin E and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified.
本発明のビタミンＥ誘導体、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明のビタミンＥ誘導体、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０５質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．２質量％〜５質量％、より好ましくは、０．５質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。 The vitamin E derivative of the present invention and / or pharmacologically acceptable salt thereof is a skin external preparation together with the compound represented by the general formula (1) and / or pharmacologically acceptable salt thereof By containing in, it exhibits an excellent effect of preventing or improving pigmentation. In addition, in order for the vitamin E derivative of the present invention and / or pharmacologically acceptable salt thereof to exhibit the above-described effects, the total amount is 0.05% by mass to 10% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. More preferably, the content is from 0.2% by mass to 5% by mass, and more preferably from 0.5% by mass to 3% by mass. This is because if the amount is too small, the pharmacological effect tends to decrease. If the amount is too large, the effect tends to reach its peak, and the degree of freedom of prescription may decrease.
本発明のメラニン産生抑制剤のパンテテイン−S−スルホン酸及び／又はその薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のパンテテイン−S−スルホン酸は、遊離酸の形態のみならず、塩の形態で使用することも出来る。本発明のパンテテイン−Ｓ−スルホン酸の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく適用出来る。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。中でもアルカリ土類金属塩が好ましく、特に、カルシウム塩が好ましい。これは、皮膚外用剤の形態で使用した場合に、生体利用性が高いためである。また、パンテテイン−S−スルホン酸には、光学異性体が存在し、D−体、L体、DL−体のいずれも本発明に使用出来るが、D体を使用することが好ましい。パンテティン−S−スルホン酸及びその塩は既知化合物であり、既に化粧料原料として市販されているものが存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。この様な市販品としては、パンテティン−S−スルホン酸のカルシウム塩である「パンテティンSスルホン酸CA−７０」（相互薬工株式会社）が好適に例示できる。 The melanin production inhibitor pantethein-S-sulfonic acid and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention will be described. The pantethein-S-sulfonic acid of the present invention can be used not only in a free acid form but also in a salt form. The salt of pantethein-S-sulfonic acid of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a pharmacologically acceptable salt. For example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, organic amine salts such as ammonium salt, triethylamine salt, triethanolamine salt, monoethanolamine salt, lysine salt, Preferred examples include basic amino acid salts such as alginates. Of these, alkaline earth metal salts are preferable, and calcium salts are particularly preferable. This is because bioavailability is high when used in the form of an external preparation for skin. In addition, pantethein-S-sulfonic acid has an optical isomer, and any of D-form, L-form and DL-form can be used in the present invention, but it is preferable to use D-form. Panthetin-S-sulfonic acid and its salt are known compounds, and there are those already marketed as cosmetic raw materials, and such commercial products can be purchased and used. As such a commercially available product, “pantethine S sulfonic acid CA-70” (Mutaku Pharmaceutical Co., Ltd.), which is a calcium salt of pantethine-S-sulfonic acid, can be preferably exemplified.
本発明のパンテテイン−S−スルホン酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明のパンテテイン−Ｓ−スルホン酸及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００１質量％〜１．０質量％、より好ましくは、０．００５質量％〜０．８質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜０．３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。 The pantethein-S-sulfonic acid and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention includes the compound represented by the general formula (1) and / or the pharmacologically acceptable salt thereof together with the skin. By containing it in an external preparation, it exhibits an excellent effect of preventing or improving pigmentation. In order for the pantethein-S-sulfonic acid and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention to exert the above pharmacological effects, the total amount of the external preparation for skin is 0.001% by mass to It is preferable to contain 1.0 mass%, More preferably, 0.005 mass%-0.8 mass%, More preferably, it contains 0.01 mass%-0.3 mass%. This is because if the amount is too small, the pharmacological effect tends to decrease. If the amount is too large, the effect tends to reach its peak, and the degree of freedom of prescription may decrease.
本発明のメラニン産生抑制剤のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べる。本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、メラニン産生抑制作用を示すウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に関し好ましいものを具体的に例示すれば、ウルソ−ル酸、ウルソ−ル酸の炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素エステル、ウルソ−ル酸の芳香族基により置換されている炭素数１〜４の炭化水素エステル、ウルソ−ル酸のリン酸エステル、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記のウルソ−ル酸の炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル、オクチルエステル、イソオクチルエステル、ラウリルエステル、セチルエステル、ステアリルエステル、イソステアリルエステル、オレイルエステル等の脂肪族エステルが好適に例示出来る。また、前記のウルソ−ル酸の芳香族基により置換されている炭素数１〜４の炭化水素エステルとしては、ベンジルエステル、フェニルエチルエステル、フェニルプロピルエステル、フェニルブチルエステル等が好適に例示出来、ベンジルエステルが特に好ましい。本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、ウルソ−ル酸、ウルソ−ル酸ベンジル（例えば、特開２０００−３０２６５９号公報を参照）、ウルソ−ル酸リン酸エステル（例えば、WO２００６１３２０３３号公報を参照）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。 The ursolic acid derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the melanin production inhibitor of the present invention will be described. The ursolic acid derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention is an ursolic acid derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof exhibiting a melanin production inhibitory action. It can be applied without any particular limitation. Specific examples of preferred ursolic acid derivatives and / or pharmacologically acceptable salts thereof according to the present invention include ursolic acid and ursolic acid having 1 to 20 carbon atoms. A hydrocarbon ester, a hydrocarbon ester having 1 to 4 carbon atoms substituted by an aromatic group of ursolic acid, a phosphoric ester of ursolic acid, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It can illustrate suitably. Examples of the aliphatic hydrocarbon ester of ursolic acid having 1 to 20 carbon atoms include methyl ester, ethyl ester, hexyl ester, cyclohexyl ester, octyl ester, isooctyl ester, lauryl ester, cetyl ester, stearyl ester, Suitable examples include aliphatic esters such as stearyl esters and oleyl esters. Examples of the C1-C4 hydrocarbon ester substituted with the aromatic group of ursolic acid include benzyl ester, phenylethyl ester, phenylpropyl ester, and phenylbutyl ester. Esters are particularly preferred. Of the ursolic acid derivatives of the present invention and / or their pharmacologically acceptable salts, preferred compounds are specifically exemplified by ursolic acid, ursolic acid benzyl (for example, JP-A 2000 -302659), ursolic acid phosphate (see, for example, WO2006132033), and / or pharmacologically acceptable salts thereof.
本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明のウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、前記薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度を低下させる恐れがあるためである。 The ursolic acid derivative of the present invention and / or a pharmacologically acceptable salt thereof is applied to the skin together with the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. By containing it in an agent, it exhibits an excellent effect of preventing or improving pigmentation. In order for the ursolic acid derivative and / or pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention to exhibit the pharmacological effect, the total amount is 0.0001% by mass to 15% with respect to the total amount of the external preparation for skin. It is preferable to contain 0.001 mass%-10 mass%, More preferably, it contains 0.01 mass%-5 mass% more preferably. This is because if the amount is too small, the pharmacological effect tends to decrease, and if the amount is too large, the effect tends to reach its peak, which may reduce the degree of freedom of prescription.
本発明の美白成分の内、α−MSH産生抑制剤に付いて述べる。本発明のα−MSH産生抑制剤は、α−MSH産生抑制作用を示す成分であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のα−MSH産生抑制剤としては、例えば、特開２００９−０６７８０４号公報に記載のα−MSH産生抑制作用評価系において培養細胞内c−AMP産生量を減少させる作用を有する成分が好適に例示出来る。本発明のα-MSH産生抑制剤としては、マメ科クララ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。本発明のα−MSH産生抑制剤は、生体内のメラニン産生、取り分け、皮膚のメラノサイトのメラニン産生に関与する情報伝達物質であるα−MSHの産生及び情報伝達を抑制することにより、色素沈着予防又は改善効果を発揮する。 Among the whitening components of the present invention, the α-MSH production inhibitor will be described. The α-MSH production inhibitor of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a component that exhibits an α-MSH production inhibitory action. As the α-MSH production inhibitor of the present invention, for example, a component having an action of reducing the amount of c-AMP produced in cultured cells in the α-MSH production inhibitory action evaluation system described in JP-A-2009-067804 is preferable. Can be illustrated. As the α-MSH production inhibitor of the present invention, a plant extract obtained from a plant belonging to the leguminous family Clara can be preferably exemplified, more preferably a plant extract obtained from the leguminous family Clara genus is suitably exemplified. I can do it. The α-MSH production inhibitor of the present invention prevents pigmentation by inhibiting the production and information transmission of α-MSH, which is a signal transmitter involved in melanin production in the living body, in particular, melanin production in skin melanocytes. Or it shows the improvement effect.
本発明のα−MSH産生抑制剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着の予防又は改善効果を発揮する。本発明のα−MSH産生抑制剤が、前記効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００００１質量％〜１５質量％、より好ましくは、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがある。 The α-MSH production inhibitor of the present invention has excellent pigmentation by containing in a skin external preparation together with the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Demonstrate the prevention or improvement effect. In order for the α-MSH production inhibitor of the present invention to exert the above-described effects, the total amount is 0.00001% by mass to 15% by mass, and more preferably 0.0001% by mass to 10% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. %, More preferably 0.01% by mass to 5% by mass. If the amount is too small, the pharmacological effect tends to decrease. If the amount is too large, the effect tends to reach its peak, and the degree of freedom of prescription may decrease.
本発明の美白成分の内、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤に付いて述べる。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、メラノサイトの伸長抑制作用を示す成分であれば特段の限定なく適用することが出来る。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制作用を有する成分としては、例えば、特開２００９−０４６５０３号に記載のメラノサイトのデンドライト伸長抑制作用評価においてデンドライト伸長抑制作用を有する成分が好適に例示出来る。本発明のデンドライト伸長抑制剤に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、ユリ科バクモンドウより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、メラニン産生亢進に起因する色素沈着に加え、メラニン産生量があまり寄与しないメラノサイトのデンドライトからメラニン顆粒の移動亢進により生じる色素沈着に対しても有効であることが知られている。 Among the whitening components of the present invention, the melanocyte dendrite elongation inhibitor will be described. The dendritic extension inhibitor for melanocytes of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a component exhibiting a melanocyte extension inhibitory action. As a component which has the dendrite extension inhibitory action of the melanocyte of this invention, the component which has a dendrite extension inhibitory action in the evaluation of the dendrite extension inhibitory action of the melanocyte of Unexamined-Japanese-Patent No. 2009-0465503 can be illustrated suitably. Specific examples of preferred dendrite elongation inhibitors of the present invention include methylophiopogononone B, sophoraflavanone A, plant extract obtained from Asteraceae yarrow, plant extract obtained from lily family Bakumondo Can be suitably exemplified. The melanocyte dendrite elongation inhibitor of the present invention is effective not only for pigmentation caused by increased melanin production, but also for pigmentation caused by increased migration of melanin granules from melanocyte dendrite, which does not contribute much to melanin production. It has been known.
本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明のメラノサイトのデンドライト伸長抑制剤が前記薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向にあり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向がるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。 The melanocyte dendrite elongation inhibitor of the present invention contains a compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof in an external preparation for skin, thereby providing excellent pigmentation prevention. Or it shows the improvement effect. In order for the dendrite elongation inhibitor of melanocytes of the present invention to exert the pharmacological effect, the total amount is 0.01% by mass to 10% by mass, and more preferably 0.05% by mass to 5% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin. % Content is preferable. This is because if the amount is too small, the pharmacological effect tends to decrease. If the amount is too large, the effect tends to reach its peak, and the degree of freedom of prescription may decrease.
本発明の美白成分の内、プロトンポンプ阻害剤に付いて述べる。本発明のプロトンポンプ阻害剤は、プロトンポンプ阻害作用による色素沈着予防又は改善作用を示す成分であれば、特段の限定なく適用することが出来る。プロトンポンプ阻害剤は、生体膜に存在しプロトンを能動輸送する膜H＋−ATPase、及び／又は、イオンポンプのNａ＋／K＋−ATPaseと共役的に働きプロトンを受動輸送するNa＋／Ｈ＋交換輸送系等に作用し、プロトン輸送を阻害することにより細胞又は細胞小器官内における酸性化を誘引する作用に優れる。細胞又は細胞小器官内における酸性化作用は、pH依存的に働くイオンチャネル、酵素（例えば、チロシナ−ゼ等）などの生体機能分子の生物活性又は機能に大きな影響を与える。チロシナ−ゼ酵素は、pH変動により大きな影響を受け、プロトンポンプ阻害剤により細胞内が酸性化され、チロシナ−ゼ活性が低下した場合には、メラニン産生は抑制される。本発明のプロトンポンプ阻害作用を示す成分としては、例えば、特願２００９−２１９２９２号公報に記載のプロトンポンプ阻害作用評価においてプロトンポンプ阻害作用を示す成分が好適に例示出来る。本発明のプロトンポンプ阻害作用を有する成分の内、好ましいものを具体的に例示すれば、シソ科タチジャコウソウ属に属する植物、マメ科クララ属に属する植物、サトイモ科ショウブ属に属する植物、ウリ科ヘチマ属に属する植物、ユキノシタ科アジサイ属に属する植物、サルノコシカケ科マツホド菌核、マメ科ハギ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、シソ科タチジャコウソウ属タイムより得られる植物抽物、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、サトイモ科ショウブ属ショウブより得られる植物抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマより得られる植物抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャより得られる植物抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属キハギより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属トウクサハギより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。 Among the whitening components of the present invention, the proton pump inhibitor will be described. The proton pump inhibitor of the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a component that exhibits pigment prevention or improvement by proton pump inhibition. The proton pump inhibitor is a membrane H + -ATPase that is present in a biological membrane and actively transports protons, and / or Na + / H that works in conjunction with Na + / K + -ATPase of an ion pump and passively transports protons. + Acts on the exchange transport system and the like, and inhibits proton transport, thereby being excellent in the action of inducing acidification in cells or organelles. Acidification in a cell or organelle has a great influence on the biological activity or function of a biologically functional molecule such as an ion channel or enzyme (for example, tyrosinase) that works in a pH-dependent manner. The tyrosinase enzyme is greatly affected by pH fluctuations, and when tyrosinase activity is lowered by intracellular acidification by a proton pump inhibitor, melanin production is suppressed. As a component which shows the proton pump inhibitory action of this invention, the component which shows a proton pump inhibitory action in the proton pump inhibitory action evaluation of Japanese Patent Application No. 2009-219292 can be illustrated suitably, for example. Of the components having proton pump inhibitory activity of the present invention, preferred examples are specifically exemplified: plants belonging to the genus Lamiaceae, genus Clara, plants belonging to the genus Clariaceae, cucurbitaceae A plant extract obtained from a plant belonging to the genus Hetchima, a plant belonging to the genus Hydrangeaceae, a plant belonging to the genus Sarcophagus matsuhodo, a plant belonging to the genus Leguminosae can be suitably exemplified, more preferably from the genus Thymus Obtained plant extract, plant extract obtained from leguminous clara genus clara, plant extract obtained from ginger family ginger genus ginger, plant extract obtained from taro family ginger genus ginger, obtained from cucurbitaceae Plant extract, plant extract obtained from Hydrangeaceae Hydrangea amacha, Sarnokoshika Plant extracts obtained from family Wolfiporia Extensa sclerotia Bukuryou, plant extract obtained from leguminous clover genus Kihagi, plant extract obtained from leguminous gores genus Toukusahagi be suitably be exemplified.
本発明のプロトンポンプ阻害剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明のプロトンポンプ阻害剤が、前記薬理効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．０００００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０００１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記薬理効果が低下する傾向があり、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向があるため、処方の自由度が低下する恐れがあるためである。 The proton pump inhibitor of the present invention is excellent in preventing or improving pigmentation by containing in a skin external preparation together with the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Demonstrate the effect. In order for the proton pump inhibitor of the present invention to exert the pharmacological effect, the total amount is 0.000001 mass% to 10 mass%, more preferably 0.00001 mass% to 5 mass%, based on the total amount of the external preparation for skin. More preferably, the content is 0.0001% by mass to 3% by mass. This is because if the amount is too small, the pharmacological effect tends to decrease. If the amount is too large, the effect tends to reach its peak, and the degree of freedom of prescription may decrease.
本発明の美白成分を皮膚外用剤に含有させる場合には、前述した美白成分のメラニン産生抑制剤、α−MSH抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤よりなる群から１種又は２種以上を選択し皮膚外用剤に含有させることが出来る。また、前記の美白成分には、純粋な化学物質のほか、動物又は植物からの抽出物等がある。ここで、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物の分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。 When the skin whitening component of the present invention is contained in the external preparation for skin, one or more kinds from the group consisting of the above-mentioned whitening ingredients melanin production inhibitor, α-MSH inhibitor, melanocyte dendrite elongation inhibitor, proton pump inhibitor Two or more types can be selected and contained in the external preparation for skin. In addition to the pure chemical substances, the whitening ingredients include extracts from animals or plants. Here, the extract of the present invention means a general term for the extract itself, the fraction of the extract, the purified fraction, the extract or fraction, and the solvent-removed product of the purified product.
本発明の美白成分の内、純粋な化学物質に関しては、化合物をそのまま使用することも出来るし、薬理学的に許容される塩の形態として利用することも出来る。これらの塩としては、化粧料（皮膚外用剤）、医薬品等で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、アルカリ塩であれば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、モノエタノ−ルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。又、酸との塩であれば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が好適に例示できる。 Among the whitening components of the present invention, for a pure chemical substance, the compound can be used as it is, or can be used as a pharmacologically acceptable salt form. These salts can be used without particular limitation as long as they are used in cosmetics (external preparations for skin), pharmaceuticals, and the like. For example, alkali salts such as sodium salts and potassium salts are used as alkali salts. Preferred are alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, organic amine salts such as ammonium salts, triethylamine salts, triethanolamine salts and monoethanolamine salts, and basic amino acid salts such as lysine salts and alginates. It can be illustrated. Moreover, as long as it is a salt with an acid, mineral acid salts, such as hydrochloride, phosphate, sulfate, and nitrate, organic acid salts, such as carbonate, citrate, and tartrate, etc. can be illustrated suitably.
本発明の美白成分は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記薬理効果は、本発明の美白成分、並びに、前記一般式（１）に表される化合物及び／又は薬理学的に許容される塩を共に皮膚外用剤に含有させることにより、美白成分が有する色素沈着予防又は改善効果が相加又は相乗的に増強されること、更には、標的部位への美白成分の送達効率を向上させる効果などにより発揮されると考えられる。
The whitening component of the present invention has an excellent effect of preventing or improving pigmentation by containing it in a skin external preparation together with the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Demonstrate. The above-mentioned pharmacological effect is obtained by adding the whitening component of the present invention and the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt to the external preparation for skin. It is considered that the effect of preventing or improving the pigmentation is enhanced additively or synergistically, and further, the effect of improving the delivery efficiency of the whitening component to the target site.
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有することを特徴とし、両成分を共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。本発明の前記一般式（１）に表される化合物には、色素沈着予防又は改善作用、並びに、美白成分が有する色素沈着予防又は改善効果を増強する作用は、発明者の知る限り報告されていない。このため、本発明の皮膚外用剤が有する優れた色素沈着予防又は改善効果は、美白成分が有する色素沈着予防又は改善効果を、前記一般式（１）に表される化合物が効率的に増強することにより発揮されると考えられる。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
<Skin external preparation of the present invention>
The skin external preparation of the present invention comprises 1) a compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a whitening component. By containing both ingredients in the external preparation for skin, it has an excellent effect of preventing or improving pigmentation. As far as the inventor knows, the compound represented by the general formula (1) of the present invention has been reported to the effect of preventing or improving pigmentation and enhancing the effect of preventing or improving pigmentation of the whitening component. Absent. For this reason, the excellent pigmentation prevention or improvement effect which the skin external preparation of this invention has has the pigmentation prevention or improvement effect which a whitening component has efficiently enhances the compound represented by the said General formula (1). It is thought that it is demonstrated by. In addition, the effect of preventing or improving the pigmentation of the external preparation for skin of the present invention includes an action of preventing pigmentation in addition to the action of thinning or returning the pigmentation already formed. The pigmentation prevention or improvement action in the present invention can be applied without particular limitation as long as it is a pigmentation prevention or improvement action. Among these actions, the action of preventing or improving pigmentation in “Evaluation of pigmentation inhibitory effect of topical skin preparation in humans” in Example 2 described later can be preferably exemplified. In Example 2, “Evaluation of pigmentation inhibitory effect of topical skin preparations in humans”, as a component having a pigmentation inhibitory action, a formulation containing an evaluation substance as compared with a control group (a formulation group containing no evaluation substance) Ingredients that have an effect of preventing or improving pigmentation in the group (components having a smaller ΔL * value in the evaluation substance combination preparation group than in the control group) can be preferably exemplified, and more preferably, prevention or improvement of pigmentation is preferred. A component having a statistically significant difference in the effect can be suitably exemplified.
また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。本発明の皮膚外用剤（化粧料）としては、皮膚外用剤の形態で使用出来るものであれば特段の限定なく適用することが出来、かかる形態としては、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示できる。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメ−クアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。 Moreover, as a skin external preparation of this invention, since a pharmaceutical, a quasi-drug, cosmetics, etc. can be illustrated suitably and can be ingested on a daily basis, it is preferable to apply to cosmetics, a quasi-drug, etc. The administration route is preferably such that these components are administered continuously, or transdermally in consideration of safety. The external skin preparation of the present invention can be used without particular limitation as long as it is applied externally to the skin, for example, cosmetics, skin external medicine, skin external goods and the like can be suitably exemplified, It is particularly preferable to apply to cosmetics. This is because the external preparation for skin of the present invention has an unparalleled feeling of use and is particularly suitable for cosmetics where the feeling of use is important. The external preparation for skin (cosmetics) of the present invention can be applied without particular limitation as long as it can be used in the form of external preparation for skin. Examples of such forms include lotion preparations, oil-in-water emulsion preparations, A water-in-oil emulsion preparation, a composite emulsion emulsion preparation and the like can be suitably exemplified. Examples of the external preparation for skin of the present invention preferably include lotions such as cosmetics, emulsions, essences, creams, pack cosmetics, facial cleansing cosmetics, and cleansing cosmetics. Further, the water-in-oil emulsifier type preparations include, for example, basic cosmetics such as essence, milky lotion, cream, etc., under-make-up, foundation, teak color, mascara, eyeliner, etc. Suitable examples include makeup cosmetics and hair cosmetics such as hair creams.
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。 In the external preparation for skin of the present invention, in addition to the essential components described above, optional components that are usually used in external preparations for skin can be contained. Such optional ingredients include, for example, macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, palm oil, palm oil, liquid Lanolin, hydrogenated coconut oil, hydrogenated oil, molasses, hydrogenated castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, ibotarou, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax, oils, waxes; liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, Hydrocarbons such as paraffin, ceresin, petrolatum, microcrystalline wax; higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid; cetyl alcohol, stearyl alcohol -Le, Isosteari Higher alcohols such as alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, myristyl alcohol, cetostearyl alcohol; cetyl isooctanoate, isopropyl myristate, hexyldecyl isostearate, diisopropyl adipate, sebacic acid Di-2-ethylhexyl, cetyl lactate, diisostearyl malate, ethylene glycol di-2-ethylhexanoate, neopentyl glycol dicaprate, glycerin di-2-heptylundecanoate, glycerin tri-2-ethylhexanoate Synthetic ester oils such as trimethylolpropane tri-2-ethylhexanoate, trimethylolpropane triisostearate, pentane erythritol tetra-2-ethylhexanoate; dimethylpolysiloxane, methylphenylpoly Chain polysiloxanes such as Loxane and diphenylpolysiloxane; Cyclic polysiloxanes such as octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane, and dodecamethylcyclohexanesiloxane; Amino-modified polysiloxane, polyether-modified polysiloxane, and alkyl-modified polysiloxane , Oil agents such as silicone oil such as modified polysiloxane such as fluorine-modified polysiloxane; anionic surface activity such as fatty acid soap (sodium laurate, sodium palmitate, etc.), potassium lauryl sulfate, triethanolamine alkyl sulfate Agents; cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, laurylamine oxide; imidazoline-based amphoteric surfactants (2-cocoyl-2-imida) Zolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt, etc.), betaine surfactants (alkyl betaine, amide betaine, sulfobetaine, etc.), and amphoteric surfactants such as acylmethyltaurine; sorbitan fatty acid esters (sorbitan) Monostearate, sorbitan sesquioleate, etc.), glycerin fatty acids (such as glyceryl monostearate), propylene glycol fatty acid esters (such as propylene glycol monostearate), hardened castor oil derivatives, glycerin alkyl ether POE sorbitan fatty acid esters (POE sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, etc.), POE sorbite fatty acid esters (POE-sorbitol monolaurate, etc.), POE glycerin fatty acid ester Tells (POE-glycerol monoisostearate, etc.), POE fatty acid esters (polyethylene glycol monooleate, POE distearate, etc.), POE alkyl ethers (POE2-octyldodecyl ether, etc.), POE alkylphenyl ethers (POE nonylphenyl ether, etc.), Pluronic types, POE / POP alkyl ethers (POE / POP2-decyltetradecyl ether, etc.), Tetronics, POE castor oil, Hardened castor oil derivatives (POE castor oil, POE hardened castor oil, etc.), nonionic surfactants such as sucrose fatty acid ester, alkyl glucoside; moisturizing ingredients such as sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate; surface treatment May be mica, talc, kaolin, synthetic mica, Powders such as calcium oxide, magnesium carbonate, anhydrous silicic acid (silica), aluminum oxide, barium sulfate; surface may be treated, bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen Inorganic pigments such as titanium oxide and zinc oxide; surfaces may be treated; pearling agents such as titanium mica, fish phosphorus foil, bismuth oxychloride; red 202 which may be laked , Red 228, Red 226, Yellow 4, Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201, Red 213, Yellow 204, Yellow 203, Blue Organic dyes such as No. 1, Green No. 201, Purple No. 201, Red No. 204; Organic powders such as polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer; Paraaminobenzoic acid UV absorbers; Anthranilic acid UV absorbers; Salicylic acid UV absorbers; Cinnamic acid UV absorbers; Benzophenone UV absorbers; Sugar UV absorbers; 2- (2'-hydroxy-5 ' UV absorbers such as -t-octylphenyl) benzotriazole and 4-methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethane, lower alcohols such as ethanol and isopropanol; vitamin A or a derivative thereof, vitamin Vitamin Bs such as B6 hydrochloride, vitamin B6 tripalmitate, vitamin B6 dioctanoate, vitamin B2 or derivatives thereof, vitamin B12, vitamin B15 or derivatives thereof; α-tocopherol, β-tocopherol, γ- Vitamin E such as tocopherol, vitamin E acetate, vitamin D, vitamin H, Preferable examples include vitamins such as pantothenic acid, panthetin and pyrroloquinoline quinone; antibacterial agents such as phenoxyethanol; and organic modified clay minerals such as hectorite and dimethyl distearyl ammonium modified hectorite.
本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）美白成分とを含有する皮膚外用剤には、色素沈着予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明の皮膚外用剤を使用する場合であっても、前記効果が発揮されている場合には、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術範囲に属する。本発明の色素沈着予防又は改善作用以外の作用としては、肌荒れ予防又は改善作用、抗老化作用、シワ形成予防又は改善作用、抗炎症作用、保湿作用等の作用が好適に例示出来る。 The skin external preparation containing 1) the compound represented by the general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof and 2) a whitening component according to the present invention prevents or improves pigmentation. There are also those that have an action other than the action. Even when the external preparation for skin of the present invention is used for the purpose of expressing such an action, the effect of the present invention is utilized when the above effect is exhibited. It belongs to the technical scope. Examples of the action other than the pigmentation prevention or improvement action of the present invention include actions such as rough skin prevention or improvement action, anti-aging action, wrinkle formation prevention or improvement action, anti-inflammatory action, moisturizing action and the like.
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。 The external preparation for skin of the present invention can be produced by treating the above-mentioned optional components and essential components according to a conventional method.
以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it is needless to say that the present invention is not limited to such examples.
＜製造例２： 本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
以下の表１及び２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜１０）を作製した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させ、攪拌冷却した後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加して総重量を１０００ｇとし、皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜１０）を得た。同様に、化粧料１に含まれる「本発明の美白成分」を「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」に置換した比較例１、化粧料１に含まれる「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「本発明の美白成分」に置換した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の美白成分」を共に「水」に置換した比較例３を作製した。
<Manufacture example 2: Manufacturing method 1 of the skin external preparation of this invention>
According to the formulations shown in Tables 1 and 2 below, the external preparation for skin of the present invention (lotion type, cosmetics 1 to 10) was prepared. That is, the prescription ingredients were heated to 80 ° C., stirred, dissolved, stirred and cooled, and then an appropriate amount of 10% (mass%) potassium hydroxide aqueous solution was added to adjust the pH to 6.5. Finally, water was added to make the total weight 1000 g to obtain a skin external preparation (lotion preparation, cosmetics 1 to 10). Similarly, Comparative Example 1 in which the “whitening component of the present invention” contained in the cosmetic 1 is replaced with “the compound represented by the general formula (1) of the present invention” and “the present invention” Comparative Example 2 in which “the compound represented by the general formula (1)” is replaced by “the whitening component of the present invention”, “the compound represented by the above general formula (1) of the present invention” and “the whitening component of the present invention” Comparative Example 3 was prepared by substituting “water” with “water”.
＜試験例１： 本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価１＞
実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１〜１０）、比較例１〜３の皮膚外用剤（ロ−ション剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜１０又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１０は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜１０に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１０は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
<Test Example 1: Evaluation 1 of pigmentation inhibitory effect in human of topical skin preparation of the present invention>
Using the skin external preparation (lotion preparation, cosmetics 1 to 10) prepared according to the method described in Example 1 and the skin external preparation (lotion preparation) of Comparative Examples 1 to 3, the pigmentation inhibitory effect I investigated. A test site of 1.5 cm × 1.5 cm was provided on the first day (1st day) on the back of the panel that participated voluntarily, and the skin lightness (L * value) of the test site was measured using a color difference meter (CR-300 , Konica Minolta Co., Ltd.). After the skin brightness was measured on the first day of the test, the test site was irradiated with ultraviolet rays twice the minimum erythema amount (2 MED) once. 50 μL of each specimen (cosmetics 1 to 10 or cosmetics of Comparative Examples 1 to 3) was applied to each test site three times a day for 14 consecutive days immediately after the end of ultraviolet irradiation. 24 hours after application (15th day), the skin brightness (L * value) of each test site was measured with a color difference meter (CR-300, Konica Minolta Co., Ltd.), and 15 days from the L * value on the first day of the test. The ΔL * value was calculated by subtracting the L * value of the eye. A larger L * value indicates higher skin brightness. Therefore, the smaller the ΔL * value, the smaller the difference between the L * value on the first day of the test and the L * value on the 15th day, and it can be determined that pigmentation has been suppressed. The results are shown in Table 3. It can be seen that cosmetics 1 to 10, which are external preparations for skin of the present invention, have a smaller ΔL * value than Comparative Example 3 and have an excellent pigmentation-suppressing effect. Moreover, although the comparative example 1 and the comparative example 2 also had (DELTA) L * value small compared with the comparative example 3, and the pigmentation inhibitory action was recognized, the effect was weak compared with cosmetics 1-10. Thereby, it turns out that the cosmetics 1-10 which are the skin external preparation of this invention show the prevention or improvement effect with respect to the outstanding pigmentation.
＜製造例３： 本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の美白成分」を表４に記載の含有量に変更した皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１１〜１２）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。
<Production Example 3: Method 2 for producing skin external preparation of the present invention>
Skin in which “the compound represented by the general formula (1) of the present invention” and “the whitening component of the present invention” in the prescription components of the cosmetic 1 described in Example 1 are changed to the contents described in Table 4. External preparations (lotion type, cosmetics 11 to 12) were prepared in the same manner as cosmetic 1.
＜試験例２： 本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価２＞
実施例３に記載の方法により作製した本発明の皮膚外用剤（ロ−ション剤型、化粧料１１〜１２）及び比較例３を用いて、実施例２に記載の方法に従い色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１１〜１２は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
<Test Example 2: Evaluation 2 of pigmentation inhibitory effect in humans of the external preparation for skin of the present invention>
Using the external preparation for skin of the present invention (lotion type, cosmetics 11 to 12) and Comparative Example 3 prepared by the method described in Example 3, the pigmentation inhibitory effect was achieved according to the method described in Example 2. evaluated. The results are shown in Table 5. It can be seen that cosmetics 11 to 12, which are external preparations for skin of the present invention, have a ΔL * value smaller than that of Comparative Example 3, and have an excellent prevention or improvement effect on pigmentation.
＜製造例４： 本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
以下の表６に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料１３）を作製した。即ち、ロの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた後、１０％（質量％）の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が５２４．５gとなるようにした（混合物Aとする）。また、イの成分を８０℃に加熱し、攪拌し、溶解させた（混合物Bとする）。８０℃に加熱した混合物Aを混合物Bに徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した後、撹拌冷却し皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料１３）を作製した。同様の操作により表６の、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の美白成分」を共に「水」に置換した比較例４を作製した。
<Production Example 4: Method 3 for producing skin external preparation of the present invention>
In accordance with the formulation shown in Table 6 below, the external preparation for skin of the present invention (cream formulation, cosmetic 13) was prepared. That is, the component B was heated to 80 ° C., stirred and dissolved, and then an appropriate amount of 10% (mass%) potassium hydroxide aqueous solution was added to adjust the pH to 6.5. Finally, water was added so that the total weight was 524.5 g (referred to as mixture A). In addition, component (a) was heated to 80 ° C., stirred, and dissolved (referred to as mixture B). Mixing mixture A heated to 80 ° C is gradually added to mixture B with emulsification, emulsified, and the particles are homogenized with a homogenizer, followed by stirring and cooling to prepare a skin external preparation (cream formulation, cosmetic 13). did. In the same manner, Comparative Example 4 in which “the compound represented by the general formula (1) of the present invention” and “the whitening component of the present invention” in Table 6 were both replaced with “water” was prepared.
＜試験例３： 本発明の皮膚外用剤のヒトにおける紫外線照射による色素沈着抑制効果評価３＞
実施例５の製造方法に従い製造された皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料１３）及び比較例４に関し、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける色素沈着抑制作用を評価した。結果を表７に示す。表７の結果より、本発明の皮膚外用剤（クリ−ム剤型、化粧料１３）には、優れた色素沈着に対する予防又は改善作用が認められた。
<Test Example 3: Evaluation 3 of pigmentation inhibitory effect by UV irradiation in humans of the external preparation for skin of the present invention>
With respect to the external preparation for skin (cream formulation, cosmetic 13) produced according to the production method of Example 5 and Comparative Example 4, the pigmentation inhibitory action in humans was evaluated according to the method described in Example 2. The results are shown in Table 7. From the results shown in Table 7, the skin external preparation (cream preparation type, cosmetic 13) of the present invention has an excellent preventive or improving action against pigmentation.
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）などに応用出来る。 The present invention can be applied to cosmetics (however, including quasi drugs).
Claims (9)
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] A skin external preparation characterized by comprising 1) a compound represented by the following general formula (1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, and 2) a whitening component.
(1)
[Wherein, R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Represents a group. ]
（２）
[式中、Ｒ４は、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。] The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Topical skin preparation.
(2)
[Wherein, R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ]
N−（メチル）グリシン（化合物１） 3. The compound represented by the general formula (1) is N- (methyl) glycine (compound 1) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Topical skin preparation.
N- (methyl) glycine (compound 1)
（メラニン産生抑制剤）：４−アルキルレゾルシノ−ル及び／又はそれらの塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はそれらの塩、ハイドロキノン及び／又はそれらの塩、トラネキサム酸誘導体及び／又はそれらの塩、ビタミンＥ及び／又はその誘導体、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸及び／又はその塩、ウルソ−ル酸誘導体及び／又はそれらの塩
（α−MSH抑制剤）：マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物
（メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤）：メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウより得られる植物抽出物、ユリ科バクモンドウより得られる植物抽出物
（プロトンポンプ阻害剤）：シソ科タチジャコウソウ属タイムより得られる植物抽物、マメ科クララ属クララより得られる植物抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物、サトイモ科ショウブ属ショウブより得られる植物抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマより得られる植物抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャより得られる植物抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属キハギより得られる植物抽出物、マメ科ハギ属トウクサハギより得られる植物抽出物 The material selected from the group consisting of the melanin production inhibitor, α-MSH inhibitor, melanocyte dendrite elongation inhibitor and proton pump inhibitor is any of the following: The external preparation for skin according to any one of the above.
(Melanin production inhibitor): 4-alkylresorcinol and / or salt thereof, ascorbic acid derivative and / or salt thereof, hydroquinone and / or salt thereof, tranexamic acid derivative and / or salt thereof, Vitamin E and / or its derivative, pantethein-S-sulfonic acid and / or its salt, ursolic acid derivative and / or their salt (α-MSH inhibitor): plant extract obtained from legume Clara (Melanosite dendriide elongation inhibitor): Methyl ophiopogononone B, Sophoraflavanone A, Plant extract obtained from Asteraceae Achillea millefolium, Plant extract obtained from Liliaceae saccharum (proton pump inhibitor) Plant extract obtained from Musk genus Thyme, plant extract obtained from Clariaceae Clara , Plant extract obtained from ginger ginger genus ginger, plant extract obtained from taro family ginger genus ginger, plant extract obtained from cucurbitaceae genus gneiss, plant extract obtained from saxifragae hydrangea amacha, A plant extract obtained from the sorghum pine fungus nuclei, a plant extract obtained from the leguminous genus kihagi, a plant extract obtained from the leguminous sage
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