JP5907877B2 - サイトカイン送達のためのヴォールト(vault)複合体 - Google Patents
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Description
本出願は2009年11月2日付で出願された米国特許仮出願第61/257,358号の恩典を主張するものであり、この全開示は全ての目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号5R01CA126944の下での政府支援によりなされ、米退役軍人省によって支援された。政府は本発明において特定の権利を有する。
本出願は、201X年XX月に作製された、XXX,XXXバイトのサイズを有する、11111US_sequencelisting.txtという名前のテキストファイルとして電子的に提出された配列表を含む。この配列表は参照により組み入れられる。
本発明は、ケモカインCCL-21などのサイトカインを含むヴォールト(vault)複合体の組成物、および細胞へ該サイトカインを送達するためのヴォールト複合体の使用に関する。ヴォールト複合体は、主要ヴォールト相互作用ドメインに融合された関心対象のサイトカインの融合タンパク質を含む。本発明においてまた含まれるのは、腫瘍に対する免疫反応を活性化するための、および肺がんを含むがんを処置するためのがん免疫療法剤としての組成物の使用である。
ヴォールトは、全ての真核細胞において見られる、1986年に初めて記述された細胞質遍在性のリボヌクレオタンパク質粒子である[1]。天然ヴォールトは、おおよそ幅40 nmおよび長さ70 nmの全体寸法を有する12.9±1 MDaの卵形球体であり[2、3]、ほぼ全ての真核生物に細胞1個あたり粒子104〜107個で存在する[4]。ヴォールトの機能は、先天性免疫反応、がん細胞における多剤耐性、多面的なシグナル伝達経路および細胞内輸送を含む多くの細胞過程に結び付けられているが、その細胞存在量にもかかわらず、謎のままである[5]。
[本発明1001]
SEQ ID NO: 2 (ヒト)のアミノ酸配列からなるケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド21 (CCL-21)とSEQ ID NO: 8 (ヒト)のアミノ酸配列からなる主要ヴォールトタンパク質相互作用ドメイン(mINT)とを含むケモカイン融合タンパク質を含むヴォールト(vault)複合体を含む、組成物。
[本発明1002]
サイトカインとヴォールト標的化ドメインとを含む融合タンパク質を含むヴォールト複合体を含む、組成物。
[本発明1003]
前記サイトカインがケモカインである、本発明1002の組成物。
[本発明1004]
前記サイトカインがシステイン-システイン(CC)ケモカインである、本発明1002の組成物。
[本発明1005]
前記サイトカインがCCL-21ケモカインである、本発明1002の組成物。
[本発明1006]
前記サイトカインがSEQ ID NO: 2 (ヒト)のアミノ酸配列を含む、本発明1002の組成物。
[本発明1007]
前記サイトカインがSEQ ID NO: 2 (ヒト)のアミノ酸配列からなる、本発明1002の組成物。
[本発明1008]
前記サイトカインがSEQ ID NO: 1 (マウス)のアミノ酸配列を含む、本発明1002の組成物。
[本発明1009]
前記ヴォールト標的化ドメインが、ヴォールトポリADPリボースポリメラーゼ(VPARP)由来のヴォールト相互作用ドメインである、本発明1002〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1010]
前記ヴォールト標的化ドメインが主要ヴォールトタンパク質相互作用(mINT)ドメインである、本発明1002〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1011]
前記ヴォールト標的化ドメインがSEQ ID NO: 8 (ヒト)のアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1012]
前記ヴォールト標的化ドメインがSEQ ID NO: 8 (ヒト)のアミノ酸配列からなる、本発明1002〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1013]
前記ヴォールト標的化ドメインがSEQ ID NO: 9 (マウス)のアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1014]
前記ヴォールト複合体がMVPを含む、本発明1002〜1013のいずれかの組成物。
[本発明1015]
前記融合タンパク質がSEQ ID NO: 13 (ヒト)のアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1014のいずれかの組成物。
[本発明1016]
前記融合タンパク質がSEQ ID NO: 13 (ヒト)のアミノ酸配列からなる、本発明1002〜1014のいずれかの組成物。
[本発明1017]
前記融合タンパク質がSEQ ID NO: 12 (マウス)のアミノ酸配列を含む、本発明1002〜1014のいずれかの組成物。
[本発明1018]
ヴォールトポリADPリボースポリメラーゼ(VPARP)、テロメラーゼヴォールト会合タンパク質1 (TEP1)、または非翻訳RNA分子(vRNA)をさらに含む、本発明1002〜1017のいずれかの組成物。
[本発明1019]
前記融合タンパク質が蛍光タンパク質をさらに含む、本発明1002〜1018のいずれかの組成物。
[本発明1020]
前記蛍光タンパク質がmチェリー(mCherry)蛍光タンパク質である、本発明1002〜1018のいずれかの組成物。
[本発明1021]
サイトカインコード配列とmINTコード配列とを含むケモカイン融合タンパク質をコードする、単離された核酸。
[本発明1022]
前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 7 (ヒト)の核酸配列を含む、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1023]
前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 7 (ヒト)の核酸配列からなる、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1024]
前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 6 (マウス)の核酸配列を含む、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1025]
前記サイトカインコード配列がSEQ ID NO: 5 (ヒト)の核酸配列からなり、かつ前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 7 (ヒト)の核酸配列からなる、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1026]
前記サイトカインコード配列がSEQ ID NO: 3 (マウス)の核酸配列からなり、かつ前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 6 (マウス)の核酸配列からなる、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1027]
前記サイトカインの融合タンパク質がSEQ ID NO: 11 (ヒト)の核酸配列を含む、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1028]
前記サイトカインの融合タンパク質がSEQ ID NO: 11 (ヒト)の核酸配列からなる、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1029]
前記サイトカインの融合タンパク質がSEQ ID NO: 10 (マウス)の核酸配列を含む、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1030]
前記サイトカインの融合タンパク質がSEQ ID NO: 62 (マウス)の核酸配列を含む、本発明1021の単離された核酸。
[本発明1031]
本発明1021〜1030のいずれかの単離された核酸を含む、ベクター。
[本発明1032]
バキュロウイルス発現ベクターである、本発明1030のベクター。
[本発明1033]
本発明1021〜1030のいずれかの核酸または本発明1031もしくは1032のベクターを含む、細胞。
[本発明1034]
本発明1002〜1020のいずれかの組成物を細胞へ導入する段階を含む、該細胞へサイトカインを送達する方法。
[本発明1035]
前記組成物を前記細胞の周囲の細胞外環境へ導入する、本発明1034の方法。
[本発明1036]
本発明1002〜1020のいずれかの組成物と細胞を接触させる段階を含む、該細胞における免疫反応を刺激するための方法。
[本発明1037]
前記細胞がヒト細胞である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記免疫反応がT細胞および樹状細胞の遊走を誘導する、本発明1036または1037の方法。
[本発明1039]
本発明1002の組成物と前記細胞を接触させる段階が、該細胞へのT細胞の遊走をCCL-21サイトカイン単独の投与と比べて少なくとも5%増大させる、本発明1036〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
本発明1002〜1020のいずれかの組成物を対象に投与する段階を含む、該対象における免疫反応を刺激するための方法。
[本発明1041]
前記対象がヒトである、本発明1040の方法。
[本発明1042]
治療的に有効な量の本発明1002〜1020のいずれかの組成物を対象に投与する段階を含む、がんの処置または管理を必要としている対象においてがんを処置または管理する方法。
[本発明1043]
投与する段階が、前記対象における腫瘍への前記組成物の腫瘍内注射を含む、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記がんが肺がんである、本発明1042または1043の方法。
[本発明1045]
投与する段階が腫瘍体積を低減する、本発明1042〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
投与する段階が腫瘍増殖を低減する、本発明1042〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
投与する段階がインターロイキン-2 (IL-2)発現を増大させる、本発明1042〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記対象が哺乳類である、本発明1042〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記対象がヒトである、本発明1042〜1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
(a) Sf9細胞中で生成されたmINTに融合されたサイトカインを含む融合タンパク質を、Sf9細胞中で生成されたラットMVPと混合して、混合物を生成する段階; (b) ヴォールト複合体の内部への該融合タンパク質のパッケージングを可能にするのに十分な時間、該混合物をインキュベートし、それによって本発明1002〜1020のいずれかの組成物を生成する段階を含む、本発明1002〜1020のいずれかの組成物を調製する方法。
[本発明1051]
(a) 昆虫の幼虫細胞中で生成されたmINTに融合されたサイトカインを含む融合タンパク質を、昆虫の幼虫細胞中で生成されたラットMVPと混合して、混合物を生成する段階; (b) ヴォールト複合体の内部への該融合タンパク質のパッケージングを可能にするのに十分な時間、該混合物をインキュベートし、それによって本発明1002〜1020の組成物を生成する段階を含む、本発明1002〜1020のいずれかの組成物を調製する方法。
[本発明1052]
(a) Sf9細胞中または昆虫の幼虫細胞中で生成されたmINTに融合されたサイトカインを含む融合タンパク質を、Sf9細胞中または昆虫の幼虫細胞中で生成されたヒトMVPと混合して、混合物を生成する段階; (b) ヴォールト複合体の内部への該融合タンパク質のパッケージングを可能にするのに十分な時間、該混合物をインキュベートし、それによって本発明1002〜1020のいずれかの組成物を生成する段階を含む、本発明1002〜1020のいずれかの組成物を調製する方法。
本発明のさまざまな局面の説明は、例示の目的のために提示されており、かつ網羅的であることまたは開示される形態に本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、態様の教示に照らして多くの変更および変形が可能であることを理解することができる。
特許請求の範囲および明細書において用いられる用語は、特別の定めのない限り以下に記載されるように定義される。
以下でさらに詳細に記述される通り、本発明は、ヴォールト粒子を用いた組成物および方法を含む。ヴォールト粒子は、MVPならびに融合タンパク質かつmINTおよび関心対象のタンパク質、例えば、サイトカイン、例えば、CCL-21を有する組換え粒子である。ヴォールト粒子は、細胞もしくは腫瘍または対象への関心対象のタンパク質、例えば、サイトカインの送達のために用いることができる。
本発明の組成物はヴォールト複合体を含む。ヴォールト複合体は、小分子(薬物、センサー、毒素など)、または関心対象のタンパク質、例えば、ペプチド、または内因性タンパク質、異種タンパク質、組換えタンパク質もしくは組換え融合タンパク質を含む、タンパク質をカプセル封入する組換え粒子である。本発明のものであるヴォールト複合体は、サイトカイン組換え融合タンパク質を含む。ヴォールト複合体はヴォールト粒子に由来する。
ヴォールトポリADPリボースポリメラーゼ(VPARP)は、DNA損傷に応答してADPリボースポリマーの形成を触媒する核タンパク質であるポリADPリボシルポリメラーゼ; PARPの触媒ドメインと28%の同一性を共有する約350アミノ酸の領域を含む。VPARPはNAD依存的なポリADPリボシル化反応を触媒し、精製されたヴォールトは、MVP、およびVPARPそれ自体を標的とするポリADPリボシル化活性を有する。VPARPはmINTドメイン(主要ヴォールトタンパク質(MVP)相互作用ドメイン)を含む。mINTドメインは、主要ヴォールトタンパク質(MVP)とのVPARPの相互作用に関与する。
本発明のヴォールト複合体は、通常、MVPを含む。例示的なMVP配列は表1に見出すことができる。当業者は、MVPが天然配列の全体もしくは該配列の一部またはその断片を持ちうることを理解する。他の態様において、MVPは、表1に開示されているMVP配列のいずれかに対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を有する。
いくつかの態様において、本発明のヴォールト粒子はTEP1タンパク質を含む。例示的なTEP1配列は表1に見出すことができる。当業者は、TEP1が天然配列の全体もしくは該配列の一部またはその断片を持ちうることを理解する。他の態様において、TEP1は、表1に開示されているTEP1配列のいずれかに対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%の同一性を有する。
本発明のヴォールト複合体はvRNAを含むことができる。例示的なvRNA配列は表1に見出すことができる。当業者は、vRNAが天然配列の全体もしくは該配列の一部またはその断片を持ちうることを理解する。他の態様において、vRNAは、表1に開示されているvRNA配列のいずれかに対して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%の配列同一性を有する。
本発明の組成物は、サイトカインを含むヴォールト複合体を含む。通例、ヴォールト複合体はサイトカイン融合タンパク質を含む。
通例、本発明のヴォールト複合体は、融合タンパク質、例えば、サイトカイン融合タンパク質を含む。サイトカイン融合タンパク質は、ヴォールト標的化ドメイン、例えば、mINTにインフレームで融合されたケモカインまたはサイトカインをコードするヌクレオチドから発現される組換えタンパク質である。いくつかの態様において、サイトカイン融合タンパク質は、ケモカインタンパク質配列に融合されたmINTドメインを含む。他の態様において、サイトカイン融合タンパク質は、CCL-21タンパク質に融合されたmINTドメインを含む。別の態様において、サイトカインはMVPタンパク質のN末端に融合される。1つの態様において、サイトカインはMVPタンパク質のC末端に融合される。
ある種の態様において、本発明のヴォールト複合体は蛍光タンパク質を含む。いくつかの態様において、サイトカイン融合タンパク質は蛍光タンパク質を含む。蛍光タンパク質は、他のタンパク質とともに発現されるように遺伝子操作することができ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、赤色蛍光タンパク質(mチェリー)、青色蛍光タンパク質(EBFP、EBFP2、アズライト(Azurite)、mカラマ1)、シアン蛍光タンパク質(ECFP、セルリアン(Cerulean)、CyPet)および黄色蛍光タンパク質誘導体(YFP、シトリン(Citrine)、ビーナス(Venus)、YPet)を含むが、これらに限定されることはない。1つの態様において、サイトカイン融合タンパク質はmチェリー蛍光タンパク質またはmチェリー蛍光タンパク質の一部を含む。
本発明はまた、サイトカインコード配列とヴォールト標的化ドメインコード配列とを含むサイトカイン融合タンパク質をコードする単離された核酸も含む。1つの態様において、単離された核酸は、CCL-21コード配列とmINTコード配列とを含むケモカイン融合タンパク質をコードする。別の態様において、ケモカインコード配列はSEQ ID NO:5 (ヒト)を含むか、またはそれからなり、mINTコード配列はSEQ ID NO: 7 (ヒト)からなる。別の態様において、ケモカインコード配列はSEQ ID NO:3 (マウス)を含むか、またはそれからなり、mINTコード配列はSEQ ID NO: 6 (マウス)からなる。1つの態様において、単離された核酸は、全長サイトカインタンパク質およびSEQ ID NO: 6または7 (ヒトおよびマウスmINT)を含むか、またはそれからなるmINTドメインをコードするcDNAプラスミド構築体である。表1には、いくつかの例示的なケモカインまたはサイトカイン融合タンパク質をコードする核酸配列が載せてある。
1つの態様において、本発明は、本発明のヴォールト複合体を含む薬学的組成物を用いた方法を提供する。これらの組成物は、ヴォールト複合体の1つまたは複数に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤または当業者に周知の他の材料を含むことができる。そのような材料は無毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨げるべきではない。担体またはその他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば経口経路、静脈内経路、皮膚経路または皮下経路、鼻経路、筋肉内経路、腹腔内経路に依ることができる。
本明細書において記述されるヴォールト複合体を用いて、関心対象のタンパク質、例えば、サイトカインを細胞、組織、細胞外の環境、腫瘍、生物または対象へ送達することができる。1つの態様において、ヴォールト複合体は本明細書において記述されるサイトカイン、例えば、CCL-21を含み、ヴォールト複合体は細胞、組織または腫瘍に導入される。いくつかの態様において、ヴォールト複合体は細胞の周囲の細胞外環境へ導入される。他の態様において、ヴォールト複合体は生物または対象へ導入される。本発明のヴォールト複合体の送達は、ヴォールト複合体を特定の組織、特定の細胞、環境媒体に、または生物に投与する段階を含むことができる。いくつかの態様において、ヴォールト複合体の送達は細胞、組織または生物内のセンサーによって検出することができる。例えば、検出は蛍光定量法または分光光度法などの、標準的な技術を用いて行うことができる。本開示に関連して当業者により理解される通り、この方法を用いて、例えば、センサーをpH依存的な蛍光センサーとしてある細胞内のpHを判定することができる。
本発明は、対象(例えば、患者)に本発明のヴォールト複合体を投与することにより、がんなどの疾患を処置または管理する方法を特徴とする。いくつかの態様において、本発明のヴォールト複合体は肺がんを処置または管理するために用いることができる。別の態様において、本発明の方法は、治療的に有効な量の、本明細書において記述されるヴォールト複合体を対象に投与する段階を含む、がんの処置または管理を必要としている対象においてがんを処置または管理する段階を含む。1つの態様において、該方法は、肺がんを有するとまたは肺がんを発症するリスクがあると診断されたヒトを特定することによりヒトを処置する段階、および治療的または予防的に有効な量のCCL-21ヴォールト複合体をヒトに投与する段階を伴う。別の態様において、該方法は腫瘍内注射により治療的または予防的に有効な量のCCL-21ヴォールト複合体をヒトに投与する段階を含む。
本発明の方法は、本明細書において記述されるヴォールト複合体を調製する段階を含む。
ヴォールト複合体のクローニング、発現および精製
CCL-21をコードするcDNAをmINTまたはmチェリー-mINTのいずれかにインフレームで融合した[21]。以下のプライマー:
を用いてネズミCCL-21をPCR増幅した。pFastBac中でmCCL-21-mチェリー-mINTを形成させるために、CCL21 PCR産物を、Qiagenカラムで精製し、BamH1およびBgl Iで消化し、ゲル精製し、かつBamH1ホスファターゼ処理したmチェリー-mINT pFastBacに連結した。ヒトCCL21を以下のプライマー:
でPCR増幅して、hCCL-21-mINTを形成させた。
ウエスタンブロット分析のための一次抗体は、ウサギ抗MVPポリクローナル抗体(1/1000希釈)またはウサギ抗VPARPポリクローナル抗体(1/500希釈、終夜)および二次ヤギ抗ウサギHRP結合抗体(2000分の1希釈) (Amersham)であった。抗CCL-21抗体はR&D Systems, (Minneapolis, MN)から購入した。CD3の免疫染色のための一次抗体はDAKOから購入した。CD3 (145-2C11)、CD4 (RM4-5)、CD8a (53-6.7)に対するフルオレセインイソチオシアネート結合、フィコエリトリン結合、アロフィコシアニン結合、PerCP結合またはPerCP-Cy7結合抗マウスmAbおよびサブクラス対照抗体は、BD Biosciences (San Diego, CA)から購入した。細胞表面CD4 (GK1.5)、CD25 (PC61)を有するTreg、核内Foxp3 (FJK-16s)、IL-10 (JES5-16E3)およびIFNγ (XMG1.2)を検出するための抗マウスmAbは、eBioScience (San Diego, CA)から購入した。DEC205 (205yekta)、CCR7 (4B12)およびEpCam (G8.8)に対する抗体はeBioScienceからのものであった。マウスCD11b (M1/70)、Gr1 (RB6-8C5)に対する抗体はBioLegend (San Diego)から購入した。抗マウスCXCR3 mAb (220803)はR&D Systems (Minneapolis, MN)から購入した。オボアルブミンタンパク質およびBradfordタンパク質定量色素はSigma (St. Louis, MO)から入手した。組織消化用緩衝液はRPMI中[0.2 mg/mlのコラゲナーゼA (Boehringer Mannheim/Roche, Indianapolis, IN)、DNase 25 U/ml (Sigma)および0.3 U/mlのディスパーゼ(Invitrogen, Carlsbad, Ca)]からなった。
デュアルチャンバ走化性アッセイ法は、製造元の指示にしたがい孔径3 μmの挿入体を有する24ウェルプレート(Costar/Corning, Corning, New York, United States)を用いて行った。手短に言えば、T2細胞2.0×105個を無血清培地中に再懸濁し、上側のチャンバに負荷した。200 ng/mlのCCL-21-mチェリー-ヴォールト、600 ng/mlの組換えCCL-21 (R&D Systems)、200 ng/mlのCCL-21-mチェリー-ヴォールト、その上に中和抗CCL-21組換え抗体(5 μg/ml)、600 ng/mlのCCL-21、その上に中和抗CCL-21抗体(5 μg/ml)をウェルの下側のチャンバに(三通り)添加した。これらの研究において用いた抗CCL-21抗体(R&D)の中和濃度(5 μg/ml)は、ND50 (CCL-21が最大反応を引き起こすのに十分に高い濃度で存在する場合のサイトカイン活性の50%最大阻害)に基づいた。37℃で2時間のインキュベーションの後、遊走した細胞を製造元の指示にしたがって下側のチャンバおよび挿入体から回収した。遊走したT2細胞をFACS緩衝液に再懸濁し、リンパ球の数をカウントすることによって評価した。
細胞(DC2.4 (細胞5×104個/ウェル))を24時間、対照ヴォールト(200 ng/ml)、またはCCL-21ヴォールト複合体(200 ng/ml)もしくはrCCL-21 (200 ng/ml)の存在下、OVAタンパク質(350 μg/ml)、MHCクラスI拘束性CD8 T細胞株B3Z (細胞105個/ウェル)を有する96ウェルプレート中に三通りプレーティングした。APC活性に及ぼすCCL-21の影響について判定するために、CCL-21を抗CCL-21 Ab (5 μg/ml) (R&D)で中和した。上清中の活性化CD8 T細胞によって分泌されたIL-2をELISA (eBioScience)によって定量化した。
ネズミルイス肺がん細胞株(3LL, H2b)はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection; ATCC, Manassas, VA)から入手した。細胞は、10% FBS (Gemini Bioproducts, Calabasas, CA)、ペニシリン(100 U/ml)、ストレプトマイシン(0.1 mg/ml)および2 mMグルタミン(JRH Biosciences, Lenexa, KS)を補充したRPMI 1640培地(Irvine Scientific, Santa Ana, CA)を含有する25 cm2の組織培養フラスコ中で単層として日常的に培養し、空気中5%のCO2を含有する加湿雰囲気中37℃で維持した。細胞株はマイコプラズマを含まず、10回目の継代の前の細胞を用いた。
病原体が存在していないC57BL/6マウスおよびUBC-GFP/BL6 (6〜8週齢; Jackson Laboratory)は、West Los Angeles Veterans Affairs Animal Research生態動物園において維持された。腫瘍形成実験のため、3LL腫瘍細胞1.5×105個をC57BL/6マウスの右肩甲上部に皮下(s.c.)注射した。樹立された9日齢の腫瘍を担持するマウスを200 μl中のmCCL-21-mチェリー-CP-MVPヴォールト(200 ng)、CP-MVPヴォールト(200 ng)または生理食塩水希釈剤の一回の腫瘍内注射で処置した。測径器で各腫瘍の2つの交差直径を測定することにより腫瘍体積をモニタリングした。腫瘍体積は、「a」を大きい方の直径とし「b」を小さい方の直径とし、式: V = 0.4ab2を用いて計算した。腫瘍に浸潤しているリンパ球の程度を判定するため、9日齢の腫瘍を担持するUBC-GFP/BL6マウスを記述の通りに処置し、処置から7日後、非壊死腫瘍を分離し、OCT中で凍結した。凍結組織を5 μm厚の薄片にし、スライド上へ固定し、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)固定剤で対比染色した。電荷結合素子カメラに取り付けられた1X71 Olympus蛍光顕微鏡の下で、スライドを観察した。Image Proソフトウェアを用いて×10および×40の対物レンズの下で画像を得た。
肺での腫瘍の移植は、Andersson, A. et al. J Immunol 2009, 182(11):6951-6958 [24]に既述の通りに行った。手短に言えば、NS希釈剤25 μl中5×103個の3LL-GFP細胞をC57BL/6マウスの経胸腔経路により、ケタマイシン/キシラジン麻酔の下、30ゲージの注射針の付いたツベルクリン注射器を用いて左肺に注射した。腫瘍接種から1週間後に、経胸腔注射により希釈剤、対照ヴォールトまたはCCL-21ヴォールト複合体でマウスを処置した。腫瘍接種から4週間後に、全身腫瘍組織量および白血球浸潤の評価のために肺を回収した。肺腫瘍消化物の単個細胞浮遊液中のGFPおよびEpCam発現3LL腫瘍細胞に対するゲーティングにより全身腫瘍組織量を定量化した。
免疫組織化学染色を行って浸潤細胞の判定および特徴付けを行った。具体的には、標準的なプロトコールにしたがって5 μmのパラフィン切片をキシレン中で脱パラフィン化し、漸減濃度のエタノール中で再水和した[25]。クエン酸緩衝液中での熱による抗原回復(スチーマーの中で3分)の後に、TBS中3%の過酸化水素で10分間の内因性ペルオキシダーゼ活性の遮断を行った。全ての組織を室温(RT)で20分間ブロッキングした(TBS中4%のBSA、10%のショ糖、1%の正常ブタ血清)。一次抗体(DAKO, Cytomation, Carpinteria, CA, USA)をブロッキング溶液中で以下の濃度にまで希釈した: CD3 200分の1。切片を4℃で終夜抗体とともにインキュベートした。2日目に、0.02% Tweenを含有するTris緩衝生理食塩水でスライドを洗浄した。これに引き続いて、室温の二次ビオチン化ヤギ抗マウス抗体、ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼ(Vectastain ABC-APキット; Vector Laboratories, Burlingame, California)とのインキュベーション、およびVector Red基質溶液(Vector Laboratories)での色素原発色を行った。スライドをヘマトキシリンで対比染色し、脱水し、分析および写真撮影のために標本にした。
上記の通りに処置後の腫瘍の単個細胞浮遊液に対する以下の白血球マーカーCD3、CD4、CD8、CCR7、CD11b、Gr1、DEC205、CD25、FOXP3およびCXCR3についてフローサイトメトリーを行った。T細胞を細胞質内IFNγおよびIL-10について染色した。腫瘍組織における分析のため、腫瘍をワイヤメッシュ上において、10 mlの注射器で押しつぶすことにより機械的にバラバラにし、組織消化用緩衝液中37℃で25分間インキュベートした。細胞を、70 μmのナイロンろ過器(BD Biosciences, Bedford, MA)を通してろ過し、特異的マーカーで染色し、フローサイトメトリーによって分析した。University of California, Los Angeles, Jonsson Cancer Center Flow Cytometry Core FacilityでFACSCanto (BD Biosciences/FACSCaliburフローサイトメーター(Becton Dickinson, San Jose, CA)によって試料を得た。FCS Express 3 (De Novo Software, Canada)を用いて計10,000〜25,000のゲート通過事象を分析した。無関係のアイソタイプ適合抗体とともにインキュベートされた細胞および無染色細胞を対照として役立てた。カットオフは対照の染色にしたがって設定した。
Tリンパ球の溶解反応を治療後に評価した。Miltenyi Biotecビーズを用いて陰性選択により脾臓からT細胞を精製し、細胞溶解活性を自家3LL腫瘍細胞株および同系対照B16メラノーマ腫瘍細胞株に対して評価した。T細胞エフェクタを96ウェルプレートの四通りのウェル中で腫瘍細胞標的(20:1および40:1のE:T)とともに共培養し、18時間のインキュベーション後にアラマーブルー20 μlを各ウェルに添加した。アラマーブルー添加から3時間後に、Wallac 1420蛍光プレートリーダー(Perkin-Elmer Life Science, Turku, Finland)により励起/放射を530/590 nmに設定してプレートを読み取った。
マウスケモカインCCL-21をマウスmINTに融合してCCL-21融合タンパク質を作製し、これをヴォールト複合体へパッケージングした。図1Aは、マウスCCL-21-mチェリー-mINT融合タンパク質(SEQ ID NO: 61)を作製するために融合されたCCL-21およびmチェリー-INT構築体(SEQ ID NO: 60)の略図を示す。Sf-9細胞中で生成された組換えCCL-21-mINTおよびラットMVPを含有する溶解物の混合によって、密度勾配超遠心分離により単離できるCCL-21融合タンパク質を含む高分子ヴォールト複合体の形成が可能となった。精製されたヴォールト複合体にはMVPおよびCCL-21-mINTの両方が含まれていた(以降、CCL-21ヴォールト複合体という)。図1Bは、制限消化によるpFastBac発現ベクターへの組換えCCL-21-mINTの組み込み、および電気泳動ゲル上で分析した場合のCCL-21融合タンパク質の発現を示す。パッケージングされたCCL-21-mチェリー-mINTを含むMVP組換えヴォールトをショ糖勾配によって精製し、40%および45%の画分をSDS-PAGE (図1C)、その後、クマシーでの染色(図1D)により分析した。図1EはCCL-21-mチェリー-mINTを含むヴォールトの陰性染色TEM画像を示す。
CCL-21がヴォールトの内部にパッケージングされた場合にその生物学的機能を保持するかどうか判定するために、走化性アッセイ法を用いた。CCL-21の走化性活性はその受容体CCR7を介して媒介され、T細胞および樹状細胞の遊走を誘導する。ヴォールトにおけるCCL-21の生物学的活性を評価するために、CCR7を構成的に発現するT2ハイブリドーマ細胞を用いた。2種類の異なる濃度のCCL-21ヴォールト複合体(200 ngおよび600 ng)、空のヴォールト(600 ng)、ならびに組換えCCL-21 (600 ng)を24ウェルのトランスウェルプレートの下側チャンバの中に入れ、2×105個のT2細胞を上側チャンバの中に負荷した。
樹状細胞(DC)の抗原提示細胞(APC)活性に及ぼすCCL-21ヴォールト複合体の効果を判定するために、DC APC活性に及ぼすCCL-21-ヴォールト複合体の影響をインビトロで研究した。対照ヴォールトと比べて、CCL-21-ヴォールト複合体は、オボアルブミンをプロセッシングし、提示し、CD8 T細胞を活性化してIL-2を分泌するDCの能力を増強した(図2B)。
インビボでのCCL-21ヴォールト複合体の抗腫瘍活性を判定するために、3LL腫瘍担持マウスにおいて樹立された全身腫瘍組織量に及ぼす効果についてCCL-21ヴォールト複合体を試験した。
腫瘍浸潤物およびIL-10発現の誘導に及ぼすCCL-21ヴォールト複合体の効果をインビボで研究した。
ヒトにおけるがんの処置のため、本発明において用いられる薬学的組成物は処置の侵襲性に依っておよび局所または全身処置が望まれるかどうかに基づいていくつかの方法で投与することができる。好ましい初期処置は患者の腫瘍へのCCL-21ヴォールト複合体の腫瘍内注射によって行うことができる。いくつかの態様において、CCL-21ヴォールト複合体の腫瘍内注射は、肺がんの処置を必要としている患者の肺中の腫瘍に対して行われる。
Claims (53)
- 主要ヴォールトタンパク質(MVP)とケモカイン融合タンパク質とを含むヴォールト(vault)複合体を含む組成物であって、該ケモカイン融合タンパク質がSEQ ID NO: 2のアミノ酸配列からなるケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド21 (CCL-21)とSEQ ID NO: 8のアミノ酸配列からなる主要ヴォールトタンパク質相互作用ドメイン(mINT)とを含む、前記組成物。
- 主要ヴォールトタンパク質(MVP)と融合タンパク質とを含むヴォールト複合体を含む組成物であって、該融合タンパク質がサイトカインとヴォールト標的化ドメインとを含む、前記組成物。
- 前記サイトカインがケモカインである、請求項2記載の組成物。
- 前記サイトカインがシステイン-システイン(CC)ケモカインである、請求項2記載の組成物。
- 前記サイトカインがCCL-21ケモカインである、請求項2記載の組成物。
- 前記サイトカインがSEQ ID NO: 2のアミノ酸配列を含む、請求項2記載の組成物。
- 前記サイトカインがSEQ ID NO: 2のアミノ酸配列からなる、請求項2記載の組成物。
- 前記サイトカインがSEQ ID NO: 1のアミノ酸配列を含む、請求項2記載の組成物。
- 前記ヴォールト標的化ドメインが、ヴォールトポリADPリボースポリメラーゼ(VPARP)配列またはMVPと相互作用するその一部である、請求項2〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 前記ヴォールト標的化ドメインが主要ヴォールトタンパク質相互作用(mINT)ドメインである、請求項2〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 前記ヴォールト標的化ドメインがSEQ ID NO: 8のアミノ酸配列を含む、請求項2〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 前記ヴォールト標的化ドメインがSEQ ID NO: 8のアミノ酸配列からなる、請求項2〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 前記ヴォールト標的化ドメインがSEQ ID NO: 9のアミノ酸配列を含む、請求項2〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 前記融合タンパク質がSEQ ID NO: 13のアミノ酸配列を含む、請求項2〜13のいずれか一項記載の組成物。
- 前記融合タンパク質がSEQ ID NO: 13のアミノ酸配列からなる、請求項2〜13のいずれか一項記載の組成物。
- 前記融合タンパク質がSEQ ID NO: 12のアミノ酸配列を含む、請求項2〜13のいずれか一項記載の組成物。
- ヴォールトポリADPリボースポリメラーゼ(VPARP)、テロメラーゼヴォールト会合タンパク質1 (TEP1)、または非翻訳RNA分子(vRNA)をさらに含む、請求項2〜16のいずれか一項記載の組成物。
- 前記融合タンパク質が蛍光タンパク質をさらに含む、請求項2〜17のいずれか一項記載の組成物。
- 前記蛍光タンパク質がmチェリー(mCherry)蛍光タンパク質である、請求項18記載の組成物。
- サイトカインコード配列とmINTコード配列とを含むサイトカイン融合タンパク質をコードする、単離された核酸。
- 前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 7の核酸配列を含む、請求項20記載の単離された核酸。
- 前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 7の核酸配列からなる、請求項20記載の単離された核酸。
- 前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 6の核酸配列を含む、請求項20記載の単離された核酸。
- 前記サイトカインコード配列がSEQ ID NO: 5の核酸配列からなり、かつ前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 7の核酸配列からなる、請求項20記載の単離された核酸。
- 前記サイトカインコード配列がSEQ ID NO: 3の核酸配列からなり、かつ前記mINTコード配列がSEQ ID NO: 6の核酸配列からなる、請求項20記載の単離された核酸。
- 前記サイトカインの融合タンパク質がSEQ ID NO: 11の核酸配列を含む、請求項20記載の単離された核酸。
- 前記サイトカインの融合タンパク質がSEQ ID NO: 11の核酸配列からなる、請求項20記載の単離された核酸。
- 前記サイトカインの融合タンパク質がSEQ ID NO: 10の核酸配列を含む、請求項20記載の単離された核酸。
- 前記サイトカインの融合タンパク質がSEQ ID NO: 62の核酸配列を含む、請求項20記載の単離された核酸。
- 請求項20〜29のいずれか一項記載の単離された核酸を含む、ベクター。
- バキュロウイルス発現ベクターである、請求項30記載のベクター。
- 請求項20〜29のいずれか一項記載の核酸または請求項30もしくは31記載のベクターを含む、細胞。
- 請求項2〜19のいずれか一項記載の組成物を細胞へ導入する段階を含む、該細胞へサイトカインを送達するインビトロ方法。
- 前記組成物を前記細胞の周囲の細胞外環境へ導入する、請求項33記載のインビトロ方法。
- 請求項2〜19のいずれか一項記載の組成物と細胞を接触させる段階を含む、該細胞における免疫反応を刺激するためのインビトロ方法。
- 前記細胞がヒト細胞である、請求項35記載のインビトロ方法。
- 前記免疫反応がT細胞および樹状細胞の遊走を誘導する、請求項35または36記載のインビトロ方法。
- 請求項2〜19のいずれか一項記載の組成物と前記細胞を接触させる段階が、該細胞へのT細胞の遊走をCCL-21サイトカイン単独の投与と比べて少なくとも5%増大させる、請求項35〜37のいずれか一項記載のインビトロ方法。
- 請求項2〜19のいずれか一項記載の組成物を含む、対象における免疫反応を刺激するための薬学的組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項39記載の薬学的組成物。
- 請求項2〜19のいずれか一項記載の組成物を含む、がんの処置または管理を必要としている対象においてがんを処置または管理するための薬学的組成物。
- 固形臓器への直接的な注射、腫瘍内注射、吸入、経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、気管内投与、皮膚投与、皮下投与、鼻腔内投与、筋肉内投与、局所投与、および経皮性投与からなる群より選択される投与経路によって対象に投与される、請求項41記載の薬学的組成物。
- 前記対象における腫瘍へ腫瘍内注射によって投与される、請求項41記載の薬学的組成物。
- 前記がんが肺がんである、請求項41〜43のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 腫瘍体積を低減させる、請求項41〜44のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 腫瘍増殖を低減させる、請求項41〜45のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- インターロイキン-2 (IL-2)発現を増大させる、請求項41〜46のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記対象が哺乳類である、請求項41〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項41〜47のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 請求項2〜19のいずれか一項記載の組成物を調製する方法であって、(a) Sf9細胞中で生成されたmINTに融合されたサイトカインを含む融合タンパク質を、Sf9細胞中で生成されたラットMVPと混合して、混合物を生成する段階; (b) ヴォールト複合体の内部への該融合タンパク質のパッケージングを可能にするのに十分な時間、該混合物をインキュベートし、それによって該組成物を生成する段階を含む、方法。
- 請求項2〜19のいずれか一項記載の組成物を調製する方法であって、(a) 昆虫の幼虫細胞中で生成されたmINTに融合されたサイトカインを含む融合タンパク質を、昆虫の幼虫細胞中で生成されたラットMVPと混合して、混合物を生成する段階; (b) ヴォールト複合体の内部への該融合タンパク質のパッケージングを可能にするのに十分な時間、該混合物をインキュベートし、それによって該組成物を生成する段階を含む、方法。
- 請求項2〜19のいずれか一項記載の組成物を調製する方法であって、(a) Sf9細胞中または昆虫の幼虫細胞中で生成されたmINTに融合されたサイトカインを含む融合タンパク質を、昆虫細胞中で生成されたヒトMVPと混合して、混合物を生成する段階; (b) ヴォールト複合体の内部への該融合タンパク質のパッケージングを可能にするのに十分な時間、該混合物をインキュベートし、それによって該組成物を生成する段階を含む、方法。
- 前記昆虫細胞がSf9細胞または昆虫の幼虫細胞である、請求項52記載の方法。
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