JP5871401B2 - ２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents

Description

本発明は医化学分野に属し、２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド誘導体、それらの調製方法及び使用に関する。本発明はさらに、式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む医薬組成物、ＴＳＰＯ機能障害と関連する中枢神経系疾患の治療及び／又は予防のための方法、並びにインビボ若しくはインビトロでの細胞アポトーシスの抑制、腫瘍の抑制、炎症性免疫調節、神経保護、又はＴＳＰＯ活性の調節のための方法に関する。

不安障害は、パニック、不快で繰り返される不安などの主要な症状を有し、精神障害状態下の患者は、通常の生活能力を発揮し、効率的に働くことができず、長期間の疾患は患者の健康と日常生活に耐え難い影響を及ぼすことがあり、自殺などのより重大な結果を誘発することさえある。さらに、不安の後期段階はうつ症状を通常伴う。不安を有する患者は世界人口の８〜１３％であり、不安を有する患者の大部分は必要な医薬介入及び治療を受けていないことを、いくつかの統計結果は示している。したがって、不安及びうつ病に対して良好な活性を有する医薬を開発することは非常に重要である。

ジアゼパム、アルピデムなどの伝統的な薬物は不安及びうつ病の治療のために広範に使用されているが、これらの従前の薬物は、末梢ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ）に作用するだけでなく、中枢ベンゾジアゼピン受容体（ＣＢＲ）に作用することがあり、その結果、従前の薬物は鎮静、催眠作用、健忘、筋弛緩、耐性などの副作用を誘発することが頻繁にあり、薬物依存及び嗜癖を容易に誘発することがある。したがって、より高い標的特異性、より少ない副作用及びより低い薬物依存を伴う抗不安剤薬物を得ることが緊要である。

ＰＢＲは主に細胞ミトコンドリア膜上にあり、細胞ミトコンドリア膜受容体複合体の中心的な成分の１つであることをいくつかの研究は示している。そのため、ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体（ＭＢＲ）とも称される。受容体複合体の全体的構造は、ミトコンドリア外膜に位置するトランスロケータータンパク質（１８ＫＤａ）（ＴＳＰＯ）を含み、ＰＢＲ／ＭＢＲの最小機能単位としてのＴＳＰＯは、医薬リガンド及びコレステロールと結合し、重要な機能を発揮することができる（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，２００６， ２７（８）：４０２〜４０９；Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００９， ５２（３）：５８１〜５９２）。

ＴＳＰＯは、不安の治療において潜在的価値を有する。ＴＳＰＯが対応のリガンドと結合した後、ＴＳＰＯはミトコンドリアにコレステロールが入ることを促進し、神経ステロイドの生合成を刺激することができ、さらに神経ステロイドはＧＡＢＡ−Ａ受容体に作用し、抗不安作用を生じさせることができるが、明らかな副作用を生じない。

現在、ＴＳＰＯリガンドは非常に広範に研究されており、多くの化合物は良好な活性をインビボ及びインビトロで発揮することが報告されており、相対的に高親和性及び選択性を有するＴＳＰＯリガンドもまた報告されている。ＴＳＰＯリガンドの化学構造によると、主に、ベンゾジアゼピン（例えば、４’−クロロジアゼパム（Ｒｏ５−４８６４））、イソキノリンアミド、ベンゾチアゼピン、ベンゾオキサゼピン、インドールアセトアミド（例えば、ＦＧＩＮ）、イミダゾピリジンアセトアミド、アリールオキシアニリン誘導体、ピラゾロピリミジンアセトアミド、３−インドリルオキサミド、２−アリールピリミジン誘導体、及び２−アリール−８−オキシプリン誘導体が存在する。これらのリガンドはおおよそ同じ基本構造を有し、１つの水素結合ドナー（δ１、通常、アミド）、母環骨格上の２つの親油性領域（ＰＡＲ及びＦＲＡ）、及びアロステリズムによって受容体に結合している別の親油性領域（ＬＡ）を含有していると結論付けることができる（Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００６， １３（１７）：１９９１〜２００１；Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００９， １６（２６）：３３５９〜３３８０）。

対応する動物モデル及び臨床試験において、選択的ＴＳＰＯリガンドのいくつかは、ＴＳＰＯを標的とする新規な薬物を作り出すことに関して潜在的価値を示してきた。例えば、ＴＳＰＯ／ＰＢＲ選択的アンタゴニストであるＰＫ１１１９５は、新規なタイプのＴＳＰＯリガンドを探したりツール薬物として活性比較を行ったりする際に広範に使用されてきた。さらに、エマプニル（ＡＣ−５２１６、ＸＢＤ１７３）は高い選択性及び親和性、より少ない副作用を有し、注目すべき離脱症状及び薬物離脱のリバウンド症状を有さず、したがって、第２相臨床研究に入っている（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９， ３２５， ４９０〜１９５；Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈ，２００９， ３３， １０４０〜１０４５）。しかし、これらの化合物の大部分は、乏しい薬物動態、低いバイオアベイラビリティーを有し、血液脳関門を浸透することが困難である。このために、より良好なＴＳＰＯリガンドを見出すことが依然として求められている。

発明の説明

本発明の一態様は、式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩（薬学上許容可能な塩であり、水溶性である）、又はその溶媒和物に関する。

［式中、
Ｒ^１は、エチル、プロピル、ブチル、及びメトキシエチルから選択され、
Ｒ^２は、ベンジル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−モルホリニルエチル、及び３−モルホリニルプロピルから選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換ヒドロカルボニル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシル、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールオキシ、置換アリールオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_１０アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ、ジ−（Ｃ_５〜Ｃ_１０アリール）アミノ、ジ−（置換アリール）アミノ、Ｃ_１〜１０ヒドロカルボニルアシルオキシ、Ｃ_６〜１０アリールアシルオキシ、Ｃ_１〜１０ヒドロカルボニルアシルアミノ、Ｃ_６〜１０アリールアシルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１〜１０ヒドロカルボニルオキシホルミル、Ｃ_６〜１０アリールオキシホルミル、アミノホルミル、Ｃ_１〜１０ヒドロカルボニルアミノホルミル、又はＣ_６〜１０アリールアミノホルミルから独立に選択され、ここで、芳香族複素環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合芳香族ヒドロカルボニルであり、置換基を有する基の置換基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、モノ−又はジ−又はトリ−ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜１０ヒドロカルボニルアシルオキシ、Ｃ_１〜１０ヒドロカルボニルアシルアミノ、Ｃ_６〜１０アリールアシルオキシ、及びＣ_６〜１０アリールアシルアミノから選択される］。

本発明によれば、式Ｉの化合物の医薬塩としては、酸付加塩又はアルカリと共に形成される塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸塩（これらに限られないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩）又は有機酸塩（これらに限られないが、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トシレート、メシル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩）が挙げられる。アルカリと共に形成される式Ｉの化合物の塩としては、アルカリ金属塩（これらに限られないが、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（これらに限られないが、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、有機アルカリ塩基（これらに限られないが、例えば、ジエタノールアミン塩、コリン塩）、キラルアルカリ塩（これに限られないが、例えば、アルキルフェニルアミン塩）が挙げられる。

本発明の化合物の溶媒和物としては水和物が挙げられ、他の結晶化溶媒（これに限られないが、例えば、エタノールを含むアルコール）を任意選択で含む。

本発明によれば、式Ｉの化合物はシス／トランス異性体で存在することができ、本発明はまた、シス−形態及びトランス−形態及びこれらの形態の混合物に関する。単一の立体異性体の調製は、必要に応じて、従来の方法による混合物の分解によって、又は立体選択的合成によって行うことができる。可動性水素原子が存在する場合、本発明はまた、式Ｉの化合物の互変異性体に関する。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３は１〜２個の置換基を有し、Ｒ^３はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環の４、５、６、又は７位にあり、Ｒ^４は１〜３個の置換基を有し、Ｒ^４はベンゼン環のｏ、ｍ又はｐ位にある。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシルエチル、及びＣ_１〜Ｃ_６アルコキシルから独立に選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_４アルコキシルから独立に選択される。

本発明の一実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシエチル、メトキシ、及びエトキシから独立に選択される。

本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物は各々、下記（１）〜（４）の１つ又は複数に合致する。
（１）Ｒ^１はエチル又はメトキシエチル
（２）Ｒ^２はベンジル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル又は２−モルホリニルエチル
（３）Ｒ^３は６−メチル又は７−メチル
（４）Ｒ^４は４−クロロ、３，４−ジクロロ、４−メチル又は４−メトキシ

本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物は、下記化合物１〜２８から選択される。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩

上記化合物１〜２８の構造式を表１に示す。

本発明の一実施形態において、化合物は、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩又はＮ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩である。

本発明の別の態様は、上記式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を調製する方法であって、下記ステップを含む方法に関する。
ａ）式ＶＩＩＩ：

の芳香族炭化水素化合物をフリーデル−クラフツアセチル化によって変換して、式ＶＩＩ：

のケトン化合物を形成させるステップ
ｂ）ケトン化合物ＶＩＩを三塩化アルミニウムの触媒作用下で臭素と反応させてブロミドを形成させ、分離させずに、加熱下かつアルカリ（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で式ＶＩ：

のアミノピリジン化合物と反応させて、式Ｖ：

のイミダゾピリジン化合物を形成させるステップ
ｃ）イミダゾピリジン化合物Ｖを酢酸中でジメチルアミン及びホルムアルデヒド水溶液と反応させてマンニッヒ塩基を形成させ、濾過によって分離し、次いでヨードメタンと反応させて、式ＩＶ：

の第四級アンモニウム塩を形成させるステップ
ｄ）第四級アンモニウム塩ＩＶをシアン化物（例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム）と反応させて、対応するニトリルを形成させ、次いで強塩基の存在下で加水分解し、酸性化して、式ＩＩ：

のカルボキシル化合物を形成させるステップ
ｅ）触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下又は非存在下、ステップｄ）で得た式ＩＩのカルボキシル化合物を縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジイソプロピルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））の存在下で式ＩＩＩ：

のアミン化合物と反応させて、式Ｉ：

の化合物を得るステップ

本発明の教示によると、本発明の式Ｉの化合物は、当技術分野の知識に基づいて合成することができる。

本発明の式Ｉの化合物を調製する方法の一実施形態では、対応する置換芳香族炭化水素を、フリーデル−クラフツアセチル化、臭素化、次いで、２−アミノピリジンとの縮合に供して、対応する２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＶを形成させ、後者を次いでマンニッヒ反応及びメチル化に供して、３−メチルアミノメチルの対応する第四級アンモニウム塩ＩＶを形成させ、次いでシアン化物と反応させ、次いで加水分解及び酸性化に供して、対応する２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸前駆体ＩＩを形成させ、最終的に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で置換第二級アミンとの縮合に供して、式Ｉのアミド化合物を得る。反応スキームは下記の通りである。

置換第二級アミンは、還元的アルキル化若しくは接触水素化によって対応する第一級アミン及び置換アルデヒドから調製され、又は置換アルコールをそのハロゲン化物若しくは活性エステルに変換し、次いで対応する第一級アミンと反応させることによって調製される。反応スキームは下記の通りである。

上記式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を調製する方法は、任意選択で下記ステップを含む。
ａ）式ＶＩＩＩ：

の芳香族炭化水素化合物を、無水コハク酸を使用したフリーデル−クラフツアセチル化によって変換して、式ＶＩＩＩ’：

のケトン酸化合物を形成させるステップ
ｂ）上記式ＶＩＩＩ’のケトン酸化合物を臭素による臭素化に供して、式ＶＩＩ’：

の臭素化酸性化合物を形成させるステップ
ｃ）上記式ＶＩＩ’の臭素化酸性化合物をクロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチル）と反応させて混合酸無水物を形成させ、次いで、触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下又は非存在下かつアルカリの存在下で式ＩＩＩ：

のアミンと反応させて、式ＩＩ’：

の臭素化アミド化合物を形成させるステップ
ｄ）上記式ＩＩ’の臭素化アミド化合物及び式ＶＩ：

のアミノピリジン化合物をアルカリの存在下で縮合に供して、式Ｉ：

の化合物を得るステップ

本発明の調製方法によると、式ＩＩＩのアミン化合物は、還元的アミノ化又は接触水素化アミノ化によって、第一級アミンＲ^１−ＮＨ_２及び対応するアルデヒドから調製し、或いは対応するアルコールＲ^２−ＯＨをハロゲン化スルホキシドと反応させて、対応するハロゲン化物Ｒ^２−Ｘを形成させ、又は塩化スルホニルと反応させて、活性エステルＲ^２−ＯＳＯ_２Ｒを形成させることによって調製し、次いでアルカリの存在下若しくは非存在下で第一級アミンＲ^１−ＮＨ_２と反応させて、アミンＩＩＩを調製する。

本発明の式Ｉの化合物を調製する方法の別の実施形態では、置換芳香族炭化水素ＶＩＩＩを、無水コハク酸を使用したフリーデル−クラフツアセチル化に供して、４−アリール−４−オキシ−ブタン酸ＶＩＩＩ’を形成させ、次いで臭素化して、ブロミドＶＩＩ’を形成させ、次いで変換して、エステルＶＩ’を形成させ、次いで対応する２−アミノピリジンＶと縮合して、２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＩＶ’を形成させ、加水分解して、対応する酸ＩＩを形成させ、最終的に縮合剤であるＥＤＣの存在下でアミンＩＩＩと反応させて、目的化合物アミドＩを形成させる。反応スキームは下記の通りである。

本発明の式Ｉの化合物を調製する方法の別の実施形態では、置換芳香族炭化水素ＶＩＩＩを、無水コハク酸を使用したフリーデル−クラフツアセチル化に供して、４−アリール−４−オキシ−ブタン酸ＶＩＩＩ’を形成させ、次いで臭素化して、ブロミドＶＩＩ’を形成させ、次いで混合酸無水物法によって変換して、アミドＩＩ’を形成させ、次いで対応する２−アミノピリジンＶと縮合して、目的化合物２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドＩを形成させる。反応スキームは下記の通りである。

本発明による式Ｉの化合物の合成のための方法において、反応に使用した原料は、既存の知識に従ってすべて当業者が入手可能であるか、又は当技術分野の文献において知られている方法によって調製することができ、又は市販されている。上記反応スキームにおいて使用される中間体、原料、試薬及び反応条件は、当技術分野の知識に従って当業者によって適切に変更することができる。そうでなければ、当業者は、本明細書で特に挙げられていない他の式Ｉの化合物を、本発明の第２の態様の調製方法によって調製することができる。

本発明のさらなる別の態様は、少なくとも１種の上記式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、及び任意選択で薬学的に許容される担体又は添加剤を含む医薬化合物に関する。

医薬組成物は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに適用することができる。一般に、本発明の医薬組成物は、０．１〜９０重量％の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を含む。医薬組成物は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。この目的のために、必要に応じて、式Ｉの化合物及び／又はその立体異性体を、１種若しくは複数の固体若しくは液体の薬学的に許容される添加剤及び／又はアジュバントと組み合わせて、ヒトの使用のための適切な投与形態又は剤形を調製する。

本発明による式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経腸的又は非経腸的に（例えば、経口、筋肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜又は直腸投与により）単位剤形で投与することができる。投与剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、滴下丸剤、エアゾール、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、リポソーム、経皮剤、バッカル錠剤、坐剤、凍結乾燥した散剤が挙げられ、通常の調製物、持続放出調製物、制御放出調製物、及び様々な粒子薬物送達システムとすることができる。単位剤形の錠剤を製造するために、当技術分野において知られている様々な担体を広範に使用することができる。担体としては、例えば、賦形剤及び吸収剤（デンプン、デキストリン、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムなど）；湿潤剤及び結合剤（水、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、はちみつ、グルコース溶液、アラビアゴムゲル、ゼラチンゲル、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど）；崩壊剤（乾燥デンプン粉末、アルギネート、寒天粉末、ラミナリン、炭酸水素ナトリウム及びクエン酸、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ドデシルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなど）；崩壊阻害剤（スクロース、トリステアリン酸グリセロール、カカオバター、硬化油など）；吸収促進剤（第四級アンモニウム塩、ドデシル硫酸ナトリウムなど）；滑沢剤（タルク粉末、シリカ、トウモロコシデンプン、ステアレート、ホウ酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなど）が挙げられる。錠剤をさらに加工し、コーティング錠剤、例えば、糖衣錠、薄膜コーティング錠剤、腸溶性コーティング錠剤、又は二層錠剤及び多層錠剤を形成することができる。投与単位の丸剤を製造するために、当技術分野において知られている様々な担体を広範に使用することができる。これらの担体の例には、例えば、賦形剤及び吸収剤（グルコース、ラクトース、デンプン、カカオバター、硬化植物油、ポリビニルピロリドン、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、カオリン、タルク粉末など）；結合剤（アラビアゴム、トラガカントガム、ゼラチン、エタノール、はちみつ、液糖、米ペースト、パナーダなど）；崩壊剤（寒天粉末、乾燥デンプン粉末、アルギネート、ドデシルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなど）が含まれる。投与単位の坐剤を製造するために、当技術分野において知られている様々な担体を広範に使用することができる。これらの担体の例には、例えば、ポリエチレングリコール、レシチン、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリドが含まれる。投与単位のカプセル剤を製造するために、有効な成分としての式Ｉの化合物又はその立体異性体を上記の様々な担体と混合し、生成した混合物を、硬質ゼラチンカプセル又は軟質カプセル中に入れる。有効な成分としての式Ｉの化合物又はその立体異性体をまた加工してマイクロカプセルを形成することができ、マイクロカプセルを水性媒体に懸濁させて懸濁剤を形成させ、又は硬質カプセル中に充填し、又は注射剤に変換することができる。投与単位の注射用調製物（液剤、乳剤、注射のための凍結乾燥した散剤及び懸濁剤など）を製造するために、当技術分野において知られている様々な担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、エトキシ化イソステアリルアルコール、多酸化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル）を広範に使用することができる。さらに、等張注射液を製造するために、適切な量の塩化ナトリウム、グルコース又はグリセロールを、注射用調製物に加えることができる。さらに、従来の共溶媒、緩衝剤、ｐＨ調節剤もまた加えることができる。

さらに、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、矯正剤、甘味剤又は他の材料もまた加えることができる。

本発明において、「組成物」という用語は、指定した量の様々な成分を含む生成物、及び指定した量の組み合わせた様々な成分から直接的又は間接的に得られる任意の生成物を意味する。

本発明のさらなる態様は、ＴＳＰＯリガンドとしての、式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の使用に関する。

本発明のさらなる態様は、ＴＳＰＯ活性を調節するための医薬又は試薬の製造における、式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の使用に関する。

本発明のさらなる態様は、ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の使用に関する。特に、ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患は、うつ病、不安、躁病、認知欠陥、統合失調症、疼痛、痙攣、薬物依存、睡眠障害、摂取障害、アルコール依存症、神経損傷、又はストレス障害である。

本発明のさらなる態様は、細胞アポトーシスの抑制、抗腫瘍、炎症性免疫調節、又は神経保護のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の使用に関する。

本発明のさらなる態様は、ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患、例えば、うつ病、不安、認知欠陥、痙攣、薬物依存、疼痛、睡眠障害、摂取障害、アルコール依存症の予防及び／又は治療、並びに抗細胞アポトーシス、抗腫瘍、炎症性免疫調節、神経保護、又はインビボ若しくはインビトロでのＴＳＰＯ活性の調節のための方法に関し、この方法は、このようなことを必要としている対象に、予防有効量及び／又は治療有効量の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を投与するステップを含む。医薬は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて有用である。

本発明の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の用量は、多くの要因（例えば、予防又は治療する疾患の特性及び重症度、患者又は動物の性別、年齢、体重及び個々の反応、使用される特定の化合物、投与経路、投与頻度）によって決まる。用量は、単回投与形態で、又はいくつかのバッチ（例えば、２、３又は４つのバッチ）で投与することができる。

本発明の医薬組成物中の様々な活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物及び投与方法に応じて、得られる量によって所望の治療効果を達成できるように変更することができる。用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される疾患の重症度、患者の状態及び病歴によって選択しなくてはならない。しかし、当技術分野では通常、化合物の用量を、所望の治療的作用を達成するためのものより低いレベルから、所望の治療的作用を達成することができる用量まで徐々に増加させる。

上記又は他の治療及び／又は予防において、治療有効量及び／又は予防有効量の本発明の化合物は、純粋な化合物の形態で、又はその薬学的に許容されるエステル若しくはプロドラッグの形態（存在する場合）で使用することができる。或いは、化合物は、化合物及び１種又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物によって投与することができる。「治療有効量及び／又は予防有効量」の本発明の化合物という用語は、化合物が効果／危険性の予防的及び／又は治療的に妥当な比を達成するのに十分な量であることを意味する。本発明の化合物又は組成物の一日当たりの総量は、信頼できる医学的決定の範囲内で医師によって決定されなくてはならないことを理解すべきである。任意の特定の患者に関して、特定の治療的量は、治療される疾患及び疾患の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、身体全体の健康状態、性別及び食事、使用される特定の化合物の投与時間及び経路及び***率、特定の化合物と組み合わせて、又は同時に投与される薬物（複数可）、並びに医薬の技術分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に基づいて決定しなくてはならない。例えば、化合物の用量を、所望の治療的作用を達成するためのものより低いレベルから、所望の治療的作用を達成するのに十分なレベルに徐々に増加させることは、当技術分野において一般的な方法である。一般に、哺乳動物、特にヒトのための式Ｉの化合物の用量は、一日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、一日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、一日当たり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。

本発明による式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物は、本発明において言及するような様々な疾患及び障害を効果的に予防及び／又は治療することができる。

本発明者らは、式Ｉの化合物がＴＳＰＯを調節する機能を有し、それゆえ、このタイプの化合物は、ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患、例えば、うつ病、不安、認知欠陥、痙攣、薬物依存、疼痛、睡眠障害、摂取障害、アルコール依存症において、並びに抗細胞アポトーシス、抗腫瘍、炎症性免疫調節、神経保護のために使用することができることを見出した。適切な無機酸若しくは有機酸と、又は無機アルカリ若しくは有機アルカリと形成される本発明の誘導体の薬学的に許容される塩はまた、ＴＳＰＯ機能の調節において作用を有するであろうことが、さらなる合成及び研究によって示される。

本明細書で引用される文献はすべて参照により本明細書に組み込まれており、それらの文献の意味が本発明と一致しない場合は本発明の表現を使用するべきである。さらに、本明細書で使用される用語及び語句は、当業者によく知られている一般的な意味を有するが、それにも関わらず、本明細書でさらに説明及び例示される。言及した用語及び語句が当技術分野で知られている意味と異なる意味を有する場合、本明細書で示した意味を使用すべきである。

「ハロ」、「ハロゲン」、「Ｈａｌ」又は「ハロゲン化」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

本発明において、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当技術分野でよく知られている一般的な意味を有し、すなわち、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は直鎖状又は分岐状の炭化水素基、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、プロペニル、プロピニルなどであり、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、「ヒドロカルボニル」又は「脂肪族ヒドロカルボニル」と集合的に称することができる。本発明の好ましい実施形態において、「ヒドロカルボニル」という用語はアルカン（アルキル及び環状アルキル、特に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルなどのアルキルを含む。）を意味する。

本発明において、「置換又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」という用語は、指定した炭素原子を有する置換又は非置換アルキル基を意味し、置換又は非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる。

本発明において、「ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患」という用語は、うつ病、不安、躁病、認知欠陥、統合失調症、疼痛、痙攣、薬物依存、睡眠障害、摂取障害、アルコール依存症、神経損傷、ストレス障害などの、ＴＳＰＯ機能不全によって直接的又は間接的に誘発される中枢神経系疾患を意味する。

マウスにおけるオープンフィールド自発運動に対する実施例の化合物８及び１０の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝９〜１０）。^＊ＤＷ群と比較してＰ＜０．０５。 マウスにおけるオープンフィールド自発運動に対する実施例の化合物１１及び１３の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝５）。 マウスの尾懸垂試験における不動時間に対する実施例の化合物８の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝８〜９）。^＊ＤＷ群と比較してＰ＜０．０５。 マウス尾懸垂試験における化合物８の抗うつ剤様作用に対するＰＫ１１１９５の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝８〜１１）。^＊ＤＷ群と比較してＰ＜０．０５；＃化合物８群と比較してｐ＜０．０５。 高架式十字迷路試験におけるマウスの挙動に対する実施例の化合物８の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝６）。^＊ＤＷ群と比較してＰ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１。 高架式十字迷路試験におけるマウスの挙動に対する実施例の化合物８及び１０の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝９〜１０）。^＊ＤＷ群と比較してＰ＜０．０５。 高架式十字迷路試験におけるマウスの挙動に対する実施例の化合物１１及び１３の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝５）。 ラットの強制水泳試験における不動時間に対する実施例の化合物８の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝８）。^＊ＤＷ群と比較してＰ＜０．０５。 強制水泳ラットにおける血清プレグネノロン（ＰＲＥＧ）に対する実施例の化合物８の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝６）。^＊ＤＷ群と比較してＰ＜０．０５。 強制水泳ラットにおける血清プロゲステロン（ＰＲＯＧ）に対する実施例の化合物８の作用を示す図である。結果はｘ±ｓで示す（ｎ＝６）。^＊ＤＷ群と比較してＰ＜０．０５。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、以下の実施例は本発明の保護範囲を制限するものではなく、単に本発明を例示するためのものであることは当業者であれば理解するであろう。実施例で特に記載されていない技術又は条件については、当技術分野の文献に記載されている技術又は条件によって、又は製品の使用説明書に従って行われている。製造者が示されていない試薬及び機器はすべて、市販されている従来の製品である。

本発明に関連する重要な中間体の合成を実施例１〜１２に例示する。

［実施例１：２−アリールイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−酢酸（Ｖ_１）の合成］
ａ）２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ＩＩ_１）：
１５．０２ｇ（０．１ｍｏｌ）の４−メトキシフェニルエチルケトンを５０ｍＬのメタノールに溶解し、０．７ｇ（０．００５ｍｏｌ）の無水三塩化アルミニウムを加え、氷水浴中で攪拌し、１６．１６ｇ（５．２ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）の液体臭素を滴下添加し（色は直ちに消え、滴下添加のほぼ最後に白色の固体が沈殿した）、添加の完了後に２０分間さらに攪拌し、２５ｍＬの水を加え、次いで１３．５ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の固体炭酸ナトリウムを加え、次いで１１．５ｇ（０．１０６ｍｏｌ）の固体２−アミノ−４−メチルピリジンを加え、３５℃に加熱し、一晩（１４時間）攪拌し、反応を終了させた。１００ｍＬの水を加え、氷水浴中で攪拌し（白色の固体が沈殿した）、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、２０．２８ｇのＩＩ_１（黄色の固体粉末、収率８５％）を得た。
ｍ．ｐ．：１５７〜１６０℃

ｂ）１−（２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−３−ピリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＩＩＩ_１）：
２０．２８ｇ（０．０８５ｍｏｌ）のＩＩ_１を秤量し、３０ｍｌの酢酸に溶解し、室温で攪拌し、１４．５ｇ（０．１０６ｍｏｌ）のジメチルアミン水溶液（３３％）を滴下添加し（僅かな放熱を伴って、固体が現れ、直ちに溶解した）、次いで８．５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）のホルムアルデヒド水溶液（３７％）を滴下添加し、添加の完了後に３５℃に加熱し、２時間攪拌し、反応を停止させた。氷水浴中、水酸化ナトリウム水溶液で調節し、ｐＨ８〜９とし、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、蒸発させて溶媒を除去し、濃厚な液体ＩＩＩ_１（粗生成物）２５．７８ｇを得た。

ｃ）２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−酢酸（Ｖ_１）：
２５．７８ｇ（０．０８７ｍｏｌ）のＩＩＩ_１を１５０ｍｌのアセトンに溶解し、室温で攪拌し、５．５ｍｌ（０．０８８ｍｏｌ）のヨードメタンを滴下添加し、添加の完了前に固体が沈殿し、添加の完了後に一晩（２０時間）反応させ、反応を停止させた。濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、２７．８ｇの第四級アンモニウム塩ＩＶ_１（粗収率７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．０４〜７．０６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．７７〜７．７９（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）

２７．８ｇ（０．０６４ｍｏｌ）の上記で調製した第四級アンモニウム塩（ＩＶ_１）粗生成物を１２０ｍＬの水及びジオキサンの混合物溶液（Ｖ_水：Ｖ_{ジオキサン}＝２：１）に溶解し、次いで２０ｍＬのポリエチレン−４００を加え、３．１ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを加え、８５℃に加熱し、４時間反応させ、反応の完了までＴＬＣでモニターした。室温に冷却し、２９ｇ（０．７２５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム固体を加え、１１０℃に加熱し、２４時間還流させ、さらなるアンモニアガスが生じなくなるまでモニターし、反応を停止させた。冷却し、ジクロロメタンで抽出し、氷浴下で攪拌し、水相を濃塩酸で酸性化し、次いで酢酸で酸性化し、ｐＨ＝５〜６とし、固体が沈殿し、吸引濾過し、乾燥させ、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−酢酸（Ｖ_１）を黄色がかった固体粉末（９．０３ｇ、収率５１％）として得た。
ｍ．ｐ．：２３４〜２３６℃（分解）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．１２〜７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．６７（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）

［実施例２〜６：化合物Ｖ_２〜Ｖ_６の合成］
実施例２〜６において、化合物Ｖ_１を合成するための実施例１の方法を参照することによって下記化合物Ｖ_２〜Ｖ_６を合成した。

２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−酢酸（Ｖ_２）：
淡黄色の固体粉末（収率２０％）
ｍ．ｐ．：２２９〜２３１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．７８（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１２．９６（ｓ，１Ｈ）

２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸（Ｖ_３）：
白色の固体粉末（収率６１．６％）
ｍ．ｐ．：２２０〜２２４℃（分解）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．２７〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．６５（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）

２−（３，４−ジクロロフェニルエチルケトン）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸（Ｖ_４）：
淡黄色の固体粉末（収率６３．８％）
ｍ．ｐ．：２３８〜２４０℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．３８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１２．８５（ｓ，１Ｈ）

２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸（Ｖ_５）：
白色の固体粉末（収率８５．３％）
ｍ．ｐ．：２３７〜２３９℃（分解）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），７．２７〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），７．６２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）

２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸（Ｖ_６）：
淡黄色の固体粉末（収率１８．５％）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．３３（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），７．１７〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７５〜７．７８（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）

［実施例７：Ｎ−（アリールメチル）エチルアミンの合成］
Ｎ−（４−ピリジニルメチル）エチルアミン（ＶＩ_１）：
１５．７０ｇ（０．１４７ｍｏｌ）の４−ピリジン−ホルムアルデヒドを２００ｍＬのエタノールに溶解し、攪拌しながら冷水浴中に２１ｇ（０．２９６ｍｏｌ）の６５〜７０％エチルアミン水溶液を加え、０．５時間反応させ、反応がほぼ完了するまでＴＬＣでモニターした。５．６ｇ（０．１４８ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムをいくつかのバッチ（各バッチは少量）で注意深く加え、添加の完了後に３０ｍＬの水を加え、一晩（２０時間）反応させ、ＴＬＣによるモニタリングによって反応は完了した。蒸発させて溶媒を除去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び飽和食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて溶媒を除去し、黄色の濃厚な液体（３０ｇ、粗収率７３．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．２６〜７．２７（ｍ，２Ｈ），８．５２〜８．５４（ｍ，２Ｈ）

［実施例８〜１２：化合物ＶＩ_２〜ＶＩ_６の合成］
実施例８〜１２において、化合物ＶＩ_１を合成するための実施例７の方法を参照して下記化合物ＶＩ_２〜ＶＩ_６を各々合成した。
Ｎ−ベンジルエチルアミン（ＶＩ_２）（１２．４ｇ、粗収率９２％）
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）エチルアミン（ＶＩ_３）（４７ｇ、粗収率９６％）
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）エチルアミン（ＶＩ_４）（１９ｇ、粗収率４６．６％）
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミン（ＶＩ_５）（１３．１７ｇ、粗収率７９．３％）
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミン（ＶＩ_６）（１６ｇ、粗収率９７％）

ＴＬＣは、上記生成物が副生成物として少量の第三級アミンを含有したことを示したが、このことはアミドを形成する下記の縮合に影響を与えず、それゆえ上記生成物は次の合成において直接使用することができた。

下記実施例１３〜４０は、本発明の化合物１〜２８の合成のための実施例である。

［実施例１３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド（化合物１）の合成］
０．９ｇ（０．００３ｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−酢酸及び０．６ｇ（０．００４５ｍｏｌ）のＮ−ベンジルエチルアミンを秤量し、８０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに加え、次いで１．０ｇ（０．００５ｍｏｌ）のＥＤＣ塩酸塩を加えた。室温で攪拌し、２４時間反応させ、反応がほぼ完了するまで反応を停止させた。濾過し、固体尿素を除去し、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフで分離し、粗生成物を得て、これをアセトンで再結晶化し、純粋な白色の固体粉末（全部で０．５ｇ、収率３９．９％）を得た。
ｍ．ｐ．：１９２〜１９３℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．５４（ｓ，１．７Ｈ），２．５６（ｓ，１．３Ｈ），３．３８（ｑ，０．８Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．５７（ｑ，１．２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，０．７Ｈ），４．６２（ｓ，１．３Ｈ），７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４６〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６９〜７．７１（ｍ，１Ｈ），８．０９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）

［実施例１４：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２）］
実施例１３の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、乾燥ジクロロメタン中の塩酸−エチルエーテル溶液で塩化し、次いでメタノール−テトラヒドロフランで結晶化し、対応する塩酸塩の純粋な生成物（黄色の固体粉末、収率５１．２％）を得た。
ｍ．ｐ．：１７８〜１８０℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．１４（ｔ，２．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．３８（ｓ，２．５Ｈ），２．４０（ｓ，０．５Ｈ），３．３０（ｑ，０．４Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．５６（ｑ，１．６Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．１４（ｓ，０．４Ｈ），４．３６（ｓ，１．６Ｈ），４．７６（ｓ，１．６Ｈ），４．８６（ｓ，０．４Ｈ），７．１４〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６９〜７．７５（ｍ，２Ｈ），８．１１〜８．１３（ｍ，１Ｈ），８．３３〜８．５３（ｍ，２Ｈ）

［実施例１５：Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物３）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（３−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、淡黄色の固体粉末（収率６９．５％）を得た。
ｍ．ｐ．：２３６〜２３８℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．１１（ｔ，２．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．３９（ｓ，２．３Ｈ），２．４０（ｓ，０．７Ｈ），３．２７（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．４８（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．１３（ｓ，０．５Ｈ），４．３２（ｓ，１．５Ｈ），４．６０（ｓ，１．５Ｈ），４．７１（ｓ，０．５Ｈ），７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．１２〜８．１４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．５２〜８．５３（ｍ，２Ｈ）

［実施例１６：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物４）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（４−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用した（黄色の固体粉末、収率６９．５％）。
ｍ．ｐ．：２４５〜２４７℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．１１（ｔ，２．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．３８（ｓ，２．３Ｈ），２．３９（ｓ，０．７Ｈ），３．２７（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．５２（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．０６（ｓ，０．５Ｈ），４．３９（ｓ，１．５Ｈ），４．６６（ｓ，１．５Ｈ），４．８８（ｓ，０．５Ｈ），７．１６〜７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６５〜７．６６（ｍ，１Ｈ），８．１４〜８．２６（ｍ，１Ｈ），８．４４〜８．５１（ｍ，２Ｈ）

［実施例１７：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物５）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用した（白色の固体粉末、収率４６．０％）。
ｍ．ｐ．：２３８〜２３９℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：２．３７（ｓ，２．５Ｈ），２．３９（ｓ，０．５Ｈ），３．１０（ｓ，０．５Ｈ），３．１４（ｓ，２．５Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），４．１５（ｓ，０．４Ｈ），４．４１（ｓ，１．６Ｈ），４．７６（ｓ，１．６Ｈ），４．８５（ｓ，０．４Ｈ），７．１５〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０９〜８．１１（ｍ，１Ｈ），８．２５〜８．４５（ｍ，２Ｈ）

［実施例１８：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物６）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（３−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用した（白色の固体粉末、収率６９．４％）。
ｍ．ｐ．：２３４〜２３５℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．３９（ｓ，２．４Ｈ），２．４０（ｓ，０．６Ｈ），３．１０（ｓ，０．６Ｈ），３．１１（ｓ，２．４Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），４．１４（ｓ，０．４Ｈ），４．３８（ｓ，１．６Ｈ），４．６３（ｓ，１．６Ｈ），４．８３（ｓ，０．４Ｈ），７．１６〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０〜７．８２（ｍ，１Ｈ），８．１０〜８．１２（ｍ，１Ｈ），８．２１〜８．２７（ｍ，１Ｈ），８．４８〜８．５１（ｍ，２Ｈ）

［実施例１９：Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド（化合物７）］
実施例１３の方法に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−ベンジルエチルアミンを合成のための原料として使用した（白色の固体粉末、収率３５．６％）。
ｍ．ｐ．：１８０〜１８２℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．１３（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．４４（ｓ，１．５Ｈ），２．４５（ｓ，１．５Ｈ），３．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），６．７３〜６．８８（ｍ，４Ｈ），７．２２〜７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１．９６Ｈｚ），７．２８〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），８．１０〜８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）

［実施例２０：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物８）］
実施例１４の方法に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用した（白色の固体粉末、収率７５．５％）。
ｍ．ｐ．：２１７〜２２０℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：０．９９（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２５（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．６０（ｓ，１．５Ｈ），３．３３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），７．４０〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７８〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９１〜７．９５（ｍ，１Ｈ），８．６２〜８．６７（ｍ，２Ｈ），８．８４〜８．８６（ｍ，２Ｈ）

［実施例２１：Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物９）］
実施例１４の方法に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（３−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率７０．８％）を得た。
ｍ．ｐ．：２４５〜２４８℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．０６（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２５（ｔ，２．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．５８（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．４５（ｓ，０．５Ｈ），４．５７（ｓ，１．５Ｈ），４．７０（ｓ，１．５Ｈ），４．９２（ｓ，０．５Ｈ），７．４４〜７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１．９６Ｈｚ），７．６３（ｄｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２．２４Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），７．８７（ｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），８．３０〜８．３１（ｍ，１Ｈ），８．７４〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），８．８２（ｍ，１Ｈ）

［実施例２２：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物１０）］
実施例１４の方法に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（４−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率７２．１％）を得た。
ｍ．ｐ．：２５０〜２５２℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．０９（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２５（ｔ，２．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．５７（ｓ，２．３Ｈ），２．５８（ｓ，０．７Ｈ），３．３８（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６２（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．３２（ｓ，０．５Ｈ），４．６２（ｓ，１．５Ｈ），４．７９（ｓ，１．５Ｈ），５．０２（ｓ，０．５Ｈ），７．４１〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６３〜７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２．２４Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８９〜７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），７．９６〜７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），８．６９〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．８０〜８．８４（ｍ，２Ｈ）

［実施例２３：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物１１）］
実施例１４の方法に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用し、淡黄色の固体粉末（収率６８．６％）を得た。
ｍ．ｐ．：２３６〜２３８℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．５７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．４７（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．６０（ｔ，１．３Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．８４（ｔ，１．３Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），４．５６（ｓ，０．７Ｈ），４．６６（ｓ，１．３Ｈ），４．８４（ｓ，１．３Ｈ），４．９３（ｓ，０．７Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６２〜７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２．２４Ｈｚ），７．６９〜７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８８〜７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），７．９２〜７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．６２〜８．７８（ｍ，２Ｈ），８．７６〜８．８４（ｍ，１Ｈ）

［実施例２４：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物１２）］
実施例１４の方法に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（３−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率７４．４％）を得た。
ｍ．ｐ．：２３５〜２３７℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，０．３Ｈ），３．２６（ｓ，２．７Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），４．４３（ｓ，０．２Ｈ），４．６２（ｓ，１．８Ｈ），４．７４（ｓ，１．８Ｈ），４．９７（ｓ，０．２Ｈ），７．４７〜７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．２４Ｈｚ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．８７〜７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９１〜７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ），７．９５〜７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），８．２７〜８．２９（ｍ，１Ｈ），８．６６〜８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），８．７５〜８．７９（ｍ，２Ｈ）

［実施例２５：Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド（化合物１３）］
実施例１３の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−ベンジル−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用し、黄色の固体粉末（収率５４．６％）を得た。
ｍ．ｐ．：２２０〜２２２℃
ＥＳ ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．１７（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．３６（ｓ，１．５Ｈ），２．３７（ｓ，１．５Ｈ），２．５２（ｓ，１．５Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ），３．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．０５〜７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２〜７．３６（ｍ，９Ｈ），７．４７〜７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１３〜８．２９（ｍ，１Ｈ）

［実施例２６：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物１４）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率７１．３％）を得た。
ｍ．ｐ．：２１８〜２２０℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．００（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２５（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．３９（ｓ，１．５Ｈ），２．４３（ｓ，１．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．６０（ｓ，１．５Ｈ），３．３４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５６（ｍ，４Ｈ），７．７７〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９２〜７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．６８〜８．７３（ｍ，１Ｈ），８．８２〜８．９０（ｍ，１Ｈ）

［実施例２７：Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物１５）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（３−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率５６．７％）を得た。
ｍ．ｐ．：２５１〜２５３℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．０６（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２２（ｔ，２．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．４１（ｓ，０．７Ｈ），２．４２（ｓ，２．３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．５４（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．３６（ｓ，０．５Ｈ），４．４８（ｓ，１．５Ｈ），４．６７（ｓ，１．５Ｈ），４．８７（ｓ，０．５Ｈ），７．３８〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．１６（ｍ，１Ｈ），８．７０〜８．７７（ｍ，４Ｈ）

［実施例２８：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物１６）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（４−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率４９．８％）を得た。
ｍ．ｐ．：２５３〜２５５℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．１０（ｔ，０．８Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２３（ｔ，２．２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．４０（ｓ，０．８Ｈ），２．４３（ｓ，２．２Ｈ），２．５８（ｓ，２．２Ｈ），２．５９（ｓ，０．８Ｈ），３．４０（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６０（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．２３（ｓ，０．５Ｈ），４．５４（ｓ，１．５Ｈ），４．７６（ｓ，１．５Ｈ），４．９７（ｓ，０．５Ｈ），７．３８〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５４（ｍ，４Ｈ），７．７６〜７．７９（ｍ，１Ｈ），８．７５〜８．７６（ｍ，１Ｈ），８．７８〜８．８０（ｍ，２Ｈ）

［実施例２９：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物１７）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用し、淡黄色の固体粉末（収率４３．７％）を得た。
ｍ．ｐ．：２３９〜２４０℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．４２（ｓ，１．２Ｈ），２．４３（ｓ，１．８Ｈ），２．５７（ｓ，１．８Ｈ），２．６０（ｓ，１．２Ｈ），３．１７（ｓ，１．２Ｈ），３．２７（ｓ，１．８Ｈ），３．４０（ｔ，０．８Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．４８（ｔ，０．８Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．５７（ｔ，１．２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．８０（ｔ，１．２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），４．５１（ｓ，０．８Ｈ），４．６０（ｓ，１．２Ｈ），４．７９（ｓ，１．２Ｈ），４．９１（ｓ，０．８Ｈ），７．４０〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５６（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７７〜７．８８（ｍ，２Ｈ），８．６５〜８．７０（ｍ，２Ｈ），８．７８〜８．８０（ｍ，１Ｈ）

［実施例３０：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物１８）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（３−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率５７．３％）を得た。
ｍ．ｐ．：２２４〜２２６℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．４２（ｓ，０．３Ｈ），２．４３（ｓ，２．７Ｈ），２．５８（ｓ，２．７Ｈ），２．５９（ｓ，０．３Ｈ），３．２２（ｓ，０．３Ｈ），３．２７（ｓ，２．７Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），４．３６（ｓ，０．２Ｈ），４．６０（ｓ，１．８Ｈ），４．７５（ｓ，１．８Ｈ），４．９８（ｓ，０．２Ｈ），７．３８〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９０〜７．９３（ｍ，１Ｈ），８．３１〜８．３３（ｍ，１Ｈ），８．６６〜８．７２（ｍ，１Ｈ），８．７７〜８．８０（ｍ，２Ｈ）

［実施例３１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド（化合物１９）］
実施例１３の方法に従って、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−ベンジルエチルアミンを合成のための原料として使用し、黄色の固体粉末（収率５０．０％）を得た。
ｍ．ｐ．：１７５〜１７８℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４（ｔ，１．２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．１７（ｔ，１．８Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．５５（ｓ，１．５Ｈ），３．３２（ｑ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．５４（ｑ，１．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．８４（ｓ，１．５Ｈ），３．８６（ｓ，１．５Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．５（ｓ，０．８Ｈ），４．６（ｓ，１．２Ｈ），６．９２〜６．９４（ｍ，１Ｈ），７．００〜７．３６（ｍ，９Ｈ），７．５５〜７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１４〜８．２７（ｍ，１Ｈ）

［実施例３２：Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２０）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、淡黄色の固体粉末（収率５９．１％）を得た。
ｍ．ｐ．：２２８〜２３０℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２５（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．５９（ｓ，１．５Ｈ），３．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．８６（ｓ，１．５Ｈ），３．８７（ｓ，１．５Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７５〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９１〜７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．６８〜８．７１（ｍ，１Ｈ），８．８０〜８．８７（ｍ，１Ｈ）

［実施例３３：Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２１）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（３−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率５９．１％）を得た。
ｍ．ｐ．：２３０〜２３２℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．０８（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２３（ｔ，２．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．５６（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，０．５Ｈ），４．４８（ｓ，１．５Ｈ），４．７０（ｓ，１．５Ｈ），４．９１（ｓ，０．５Ｈ），７．１３〜７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．９０（ｍ，１Ｈ），８．１８〜８．３０（ｍ，１Ｈ），８．７１〜８．７６（ｍ，１Ｈ），８．７７〜８．８１（ｍ，１Ｈ）

［実施例３４：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２２）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（４−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、黄色の固体粉末（収率６６．５％）を得た。
ｍ．ｐ．：２３９〜２４２℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．１１（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２４（ｔ，２．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．５７（ｓ，２．３Ｈ），２．５８（ｓ，０．７Ｈ），３．４２（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６１（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．８６（ｓ，０．７Ｈ），３．８７（ｓ，２．３Ｈ），４．２１（ｓ，０．５Ｈ），４．５５（ｓ，１．５Ｈ），４．７８（ｓ，１．５Ｈ），５．０２（ｓ，０．５Ｈ），７．１１〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６〜７．８７（ｍ，１Ｈ），８．７５〜８．７７（ｍ，１Ｈ），８．８２〜８．８４（ｍ，１Ｈ）

［実施例３５：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２３）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用し、黄色の固体粉末（収率６２．４％）を得た。
ｍ．ｐ．：２１４〜２１６℃（分解）
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．５６（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．５０（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．６０（ｔ，１．３Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．８３（ｔ，１．３Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，０．７Ｈ），４．６２（ｓ，１．３Ｈ），４．８６（ｓ，１．３Ｈ），４．９３（ｓ，０．７Ｈ），７．１４〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８〜８．７２（ｍ，２Ｈ），８．７７〜８．７９（ｍ，１Ｈ）

［実施例３６：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２４）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（３−ピリジニルメチル）−２−メトキシエチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率４８．５％）を得た。
ｍ．ｐ．：２４３〜２４５℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，０．３Ｈ），３．２７（ｓ，２．７Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，０．２Ｈ），４．５６（ｓ，１．８Ｈ），４．７２（ｓ，１．８Ｈ），４．９４（ｓ，０．２Ｈ），７．２０〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．６２〜８．６４（ｍ，１Ｈ），８．６９〜８．７３（ｍ，２Ｈ）

［実施例３７：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２５）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−メトキシエチル）−２−モルホリン−エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率２２．６％）を得た。
ｍ．ｐ．：１６５〜１６７℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．０６〜３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５５〜３．５７（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．４３〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），９．２６〜９．２７（ｍ，１Ｈ）

［実施例３８：Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２６）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（２−メトキシエチル）−２−モルホリン−エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率３４．２％）を得た。
ｍ．ｐ．：２４５〜２４７℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．０５〜３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３６〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５５〜３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．４４〜７．５３（ｍ，４Ｈ），７．８７〜７．９０（ｍ，２Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）

［実施例３９：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２７）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（４−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、淡黄色の固体粉末（収率７８．９％）を得た。
ｍ．ｐ．：２２２〜２２４℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．１１（ｔ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２４（ｔ，２．３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．４１（ｓ，０．７Ｈ），２．４３（ｓ，２．３Ｈ），２．４６（ｓ，２．３Ｈ），２．４７（ｓ，０．７Ｈ），３．４３（ｑ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６３（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．２４（ｓ，０．５Ｈ），４．５６（ｓ，１．５Ｈ），４．７８（ｓ，１．５Ｈ），５．０２（ｓ，０．５Ｈ），７．３９〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．５５（ｍ，４Ｈ），７．８５〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９１〜７．９３（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．８０〜８．８３（ｍ，２Ｈ）

［実施例４０：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩（化合物２８）］
実施例１４の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸及びＮ−（４−ピリジニルメチル）エチルアミンを合成のための原料として使用し、白色の固体粉末（収率３２．９％）を得た。
ｍ．ｐ．：２２９〜２３１℃
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：１．１１（ｔ，０．６Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），１．２５（ｔ，２．４Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），２．４７（ｓ，２．４Ｈ），２．４９（ｓ，０．６Ｈ），３．４２（ｑ，０．４Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．６３（ｑ，１．６Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），４．２５（ｓ，０．４Ｈ），４．５６（ｓ，１．６Ｈ），４．７８（ｓ，１．６Ｈ），５．０１（ｓ，０．４Ｈ），７．５５〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６５〜７．７６（ｍ，４Ｈ），７．８４〜７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９０〜７．９２（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．８０〜８．８４（ｍ，２Ｈ）

［実施例４１：トランスロケーションタンパク質（ＴＳＰＯ、１８ＫＤ）及び放射性リガンド（^３Ｈ−ＰＫ１１１９５）結合試験モデルを使用した薬物のスクリーニング］
実験原理：
本試験において、ラット心臓から分離及び精製したＴＳＰＯタンパク質を、放射性リガンド（^３Ｈ−ＰＫ１１１９５）による競合的結合試験によるスクリーニング標的として使用し、ＴＳＰＯリガンド化合物をスクリーニングした。

実験材料：
動物：ウィスターラット（２２０〜２６０ｇ、雄性及び雌性）、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入。
機器：高速冷却遠心機（Ｈ１ＡＣＨ１ ２０ＰＲ−５）、超高速冷却遠心機（Ｈ１ＡＣＨ１ ＳＣＰ８５Ｈ）、ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸＴ２５）、ＵＶ−２５０紫外線分光光度計（島津製作所、日本）、多ヘッド吸引フィルター（自作）、ＬＳ６５００タイプシンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）、４９タイプガラス繊維フィルター膜（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｕｇｕａｎｇ Ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
試薬：^３Ｈ−ＰＫ１１１９５（５μＣｉ（８３．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ））及びシンチレーション溶液は、ＰＥ社から購入し、ＰＫ１１１９５、Ｒ０５−４８６４、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＭＳＦ）は、Ｓｉｇｍａ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、フォリン−フェノール試薬は、Ｈｕａｗｅｉｋｅｙｉ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＰＭＳＦ、０．１％ＮａＮ_３、３μｇ／ｍＬのプロテアーゼ阻害剤）、他の試薬はすべて分析的に純粋であった（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）。
被験薬：化合物１〜２８（表１を参照されたい）、全２８化合物

実験法：
１）ラット心臓ＴＳＰＯ膜タンパク質の調製：
ウィスターラット（２２０〜２６０ｇ、雌性及び雄性）を頭切除によって屠殺し、ラット心臓を迅速分離し、秤量し、１０倍容量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％（Ｗ／Ｖ）ＢＳＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、３μｇ／ｍｌのプロテイナーゼ阻害剤、０．１％ＮａＮ_３、０．３２Ｍのスクロース、ｐＨ７．４）中で１５，０００ｒｐｍにて３０秒間、全部で５回ホモジナイズした。ホモジネートを１０００×ｇで１０分間遠心し、次いで、上清を３００００×ｇで２０分間遠心した。沈殿物を集め、最初の重量に対して１０倍容量のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で再懸濁させ、次いで３００００×ｇで２０分間遠心した。沈殿物を同じ緩衝液で洗浄し、３００００×ｇで２０分間遠心し、沈殿物を上記緩衝液によって懸濁させた。サブパッケージ（全体の操作手順は氷浴下で行った）の後、生成物を−８０℃で保存した。

２）タンパク質含量の測定（フォリン法）：
ＢＳＡ（５〜１００μｇ）（標準曲線を作製するために使用）又は試験試料を含有する１００μＬの試料（１００μＬ未満のとき水で補足）に、１００μＬの試薬Ａ［（１）４％炭酸ナトリウム及び０．２％酒石酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｃ_４Ｈ_９Ｏ_６・２Ｈ_２Ｏ）を含有する０．２ＮのＮａＯＨ溶液と、（２）４％硫酸銅（ＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ）水溶液と、を１００：１の割合で均一に混合して試薬Ａを得る。試薬Ａは調製後１日以内に使用するべきである。］を加えて混合し、室温で１０分間反応させた。次いで、２０μＬの試薬Ｂ（フォリンフェノール試薬、最終濃度：１Ｎ）を加えて直ちに混合し、５０℃の水浴中に置き、１５分間インキュベートした。２００μＬの混合物を採取して測定し、トレース多チャンネル走査型光学濃度計（波長６９０ｎｍ、光路０．６ｃｍ）を用いて光学濃度を決定した。試料を１００μＬのＨ_２Ｏに置き換え、これをブランク対照として使用した。

３）受容体（ラット心臓ＴＳＰＯ）及び放射性リガンド（^３Ｈ−ＰＫ１１１９５）への薬物の競合的結合試験：

（１）チューブを３０℃の反応条件中に置いた。
（２）すべてのチューブに、２０μｇの受容体タンパク質を順番に加えた。
（３）試験チューブに、特定の濃度の２０μＬの薬物を順番に加えた。
（４）非特異的結合チューブに、２０μＬの非標識リガンド（ＰＫ１１１９５）を加え、非標識リガンドの最終濃度は０．１ｍＭであり、３０分間予備反応させた。
（５）すべてのチューブに、２５μＬの^３Ｈ−ＰＫ１１１９５を順番に加え、標識リガンドの最終濃度は、１．５ｎＭであった。
（６）Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）を使用して、すべてのチューブの反応容量を補足し、２００μＬとした。
（７）３０℃の反応条件下で１時間反応をさせた。
（８）次いで、試料を４９−タイプガラス繊維フィルターに加え、真空吸引濾過し、次いで２ｍｌで氷冷のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＰＭＳＦ、０．１％ＮａＮ_３、３μｇ／ｍｌのプロテイナーゼ阻害剤、ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルターを乾燥させ、１ｍｌのシンチレーション流体と共にシンチレーションバイアル中に置いた。放射活性を、シンチレーションカウンターによって測定した。

実験結果：
ラット心臓から分離及び精製したＴＳＰＯを薬物スクリーニング標的として使用し、放射性リガンド（^３Ｈ−ＰＫ１１１９５）による結合試験によって２９種の化合物をスクリーニングした。これらの中でＲｏ５−４８６４を陽性対照として使用し、２９種の化合物を各々、競合的結合試験に供した。スクリーニング結果は、陽性対照と比較して、スクリーニングした化合物が下の表２に示すように競合的結合結果を有していたことを示す。

上記スクリーニング試験において示されるようなより高い結合活性を有した化合物１、７、８、１０、１１、１３及び１４を、１０^−３〜１０^−１２Ｍの９つの濃度勾配で放射性リガンド競合的結合試験にさらに供し、プロッティング及びフィッティングによって化合物１、７、８、１０、１１、１３及び１４のＩＣ_５０及びＫ_ｉ値を計算した。結果を下の表３に示す。

下記実施例４２〜４７は、マウスオープンフィールド自発運動試験、マウス尾懸垂試験、マウス高架式十字迷路試験、及びラット強制水泳試験を含む動物挙動試験である。
動物：ＩＣＲマウス（源：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）、雄性、体重２０〜２４ｇ；ＳＤラット（源：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）、雄性、ＳＰＦグレード、体重１８０〜２２０ｇ
薬物：化合物８（８^＃、ＹＬ−ＩＰＡ０８）、化合物１０（１０^＃、ＹＬ−ＩＰＡ１０）、化合物１１（１１^＃、ＹＬ−ＩＰＡ１１）及び化合物１３（１３^＃、ＹＬ−ＩＰＡ１３）、ジアゼパム（ＤＺＰ）、デシプラミン（ＤＭＩ）
投与方法：経口投与（ｐｏ）、腹腔内投与（ｉｐ）
統計的方法：すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして表した。ＰＫ１１１９５アンタゴニズム試験が二元配置分散分析によって決定したことを除いては、すべての他の試験は一元配置分散分析によって決定し、ボンフェローニ試験を群比較のために使用した。

［実施例４２：マウスにおけるマウス自発運動試験］
実験原理：目的は、中枢神経興奮によってもたらされる抗不安又は抗うつ作用の偽陽性反応を除外するために、中枢神経興奮に対する薬物の作用を観察することであった。投与後に、明らかな中枢神経興奮又は阻害作用が観察されたが、観察された指標がブランク対照群の指標と同等であった場合は明らかな中枢神経興奮又は阻害作用は存在せず、観察された指標がブランク対照の指標より有意に高かった場合は明らかな中枢神経興奮作用が存在し、逆の場合は中枢神経阻害作用が存在した。

１）実験装置：
マウスオープンフィールドボックスは、無色の透明な有機ガラスボックス（３０×３６×２５ｃｍ）であり、ボックスの下面は９つの格子に分割されていた。

２）実験操作：
化合物８（８^＃、ＹＬ−ＩＰＡ０８）、化合物１０（１０^＃、ＹＬ−ＩＰＡ１０）、化合物１１（１１^＃、ＹＬ−ＩＰＡ１１）及び化合物１３（１３^＃、ＹＬ−ＩＰＡ１３）（０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの３つの用量群を別々に有する）及びブランク対照（蒸留水、ＤＷ）を、胃内に投与し、試験を５５分後に開始した。試験の間、マウスをオープンフィールド自発運動観察ボックスの中央領域に入れ、時間測定を直ちに開始し、５分以内のマウスの自発運動を人工的に記録した（観察指標：横断回数、立ち上がり回数）。

３）実験結果：
図１及び図２に示す通り。

０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物８及び１０の上記の２つの指標は、対照の２つの指標と同等であったが、このことは化合物８及び１０が明らかな中枢神経興奮又は阻害作用を有さなかったことを示した。

化合物１１は、用量が３ｍｇ／ｋｇであったときのみ２つの指標において対照と同等であり、用量が０．０３ｍｇ／ｋｇ及び０．３ｍｇ／ｋｇであったとき対照より低かったが、このことは化合物１１が中枢神経阻害作用を有する可能性があることを示唆した。

化合物１３は、用量が０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇであったときに対照（ＤＷ）より明らかに低く、運動は用量の増加と共に減少したが、このことは化合物１３が特定の中枢神経阻害作用を有したことを示唆した。

［実施例４３：マウス尾懸垂試験］
実験原理：
マウス尾懸垂試験は、Ｓｔｅｒｕら（１９８５）によって確立された急性挙動絶望モデルである。このモデルにおいて、マウスは不快な姿勢を逃れるために完全に体を伸ばしてもがき、実効性がないもがきのために断続的に現れる無動状態は「絶望状態」とみなされるが、典型的抗うつ剤（三環系、ＳＳＲＩなど）はすべて、マウスの不動時間を有意に減少させることができる。このモデルは良好な予測性を有して操作が容易であり、抗うつ剤をスクリーニングするための最も一般的なモデルである。

１）実験装置：
マウス尾懸垂試験用測定箱（２５×２５×３５ｃｍ）。箱の上板中央のロープにクランプが取り付けられている。

２）実験法：
雄性昆明マウス（体重２０〜２５ｇ）に化合物８、ビヒクル（蒸留水、ＤＷ）又は陽性対照薬物（デシプラミン、ＤＭＩ）を胃内投与した。１時間後、マウスの尾端から２ｃｍの位置で尾の周りに接着テープを巻き、次いで懸垂フックを接着テープに通すことによって動物を吊り下げて、マウスの頭部が測定箱の底面から約５ｃｍ離れるようにした。全部で６分の試験の最後の４分における不動時間を記録した。

化合物８を蒸留水に溶解し、各々、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇの用量とし、１０ｍＬ／ｋｇの用量で投与した。３０ｍｇ／ｋｇのデシプラミン用量はデシプラミンの抗うつ活性を生じさせる最小有効用量であり、３０ｍｇ／ｋｇのデシプラミン用量は抗うつ活性を生じさせる最小有効用量であった。
統計的方法：すべてのデータは平均±ＳＥＭで表した。結果は一元配置分散分析によって決定し、ボンフェローニ試験を群比較のために使用した。

３）実験結果：
図３に示す通り。
図３において、化合物８を胃内投与されたマウスは、尾懸垂試験において陽性対照であるデシプラミン（ＤＭＩ）より優れた抗うつ活性を示し、効力と用量との関係は逆Ｕ型分布であったことが分かる。

［実施例４４：化合物８（ＹＬ−ＩＰＡ０８）の抗うつ活性に対するＴＳＰＯアンタゴニストＰＫ１１１９５のブロッキング作用］
尾懸垂モデルのマウスの抗うつ作用で最適であった量（０．１ｍｇ／ｋｇ）のＹＬ−ＩＰＡ０８を用いて、薬物アンタゴニズム試験を行った。単一の腹腔内注射（ｉｐ）によるＰＫ１１１９５群及びＰＫ１１１９５＋化合物８アンタゴニズム群を加えたこと以外は実施例４３の方法と同様にして行ったが、アンタゴニズム群は、化合物８を胃内に投与されたときに同時に腹腔内注射によってＰＫ１１１９５を投与された。
統計的方法：結果は平均±ＳＥＭで表した。結果を二元配置分散分析によって決定し、ボンフェローニ試験を群比較のために使用した。

結果を図４に示す。対照と比較して、ＴＳＰＯ選択的アンタゴニストであるＰＫ１１１９５（３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）の単回投与は、マウス尾懸垂試験における不動時間に対して有意な影響は有さなかった。一方、ＹＬ−ＩＰＡ０８（０．１ｍｇ／ｋｇ）の単回投与をした群と比較して、ＰＫ１１１９５＋ＹＬ−ＩＰＡ０８群は不動時間を増加させた（Ｐ＜０．０５）が、このことはＹＬ−ＩＰＡ０８の抗うつ作用がマウス尾懸垂試験におけるＴＳＰＯアンタゴニストであるＰＫ１１１９５によってアンタゴナイズできたことを示唆した。

［実施例４５：マウス高架式十字迷路試験］
実験原理：
この試験において、動物を迷路の中央領域に入れ、次いで動物が一定時間内に別々にオープンアーム及びクローズアームに入った時間及び数を観察した。これは動物にとってある種の目新しさ及びある種の脅威を有するため、動物は好奇心及び不安反応を生じる。高い不安レベルを有するとき、動物はオープンアームを離れ、クローズアームに留まり、そうでなければ動物はより多くの時間オープンアーム中に留まり、オープンアームを探索する数が増える。典型的抗不安薬物（ベンゾジアゼピンなど）は、アームに入る総回数及び総時間に影響を与えることなく、オープンアームを探索する動物の挙動を選択的に増加させることができる。

１）実験装置：
マウス高架式十字迷路は、十字の無色の透明な有機ガラスボックス（アームの長さ３０ｃｍ、幅５ｃｍ）であり、クローズアームは、１５ｃｍの高さを有する側壁で囲まれた側面、及び解放された上部を有した。オープンアームは完全にオープンであった。オープンアーム及びクローズアームの接続領域（中央領域）は５×５ｃｍであった。装置全体を床から４５ｃｍの距離で持ち上げた。

２）実験操作：
雄性昆明マウス（体重２０〜２５ｇ）に化合物８又はブランク対照である蒸留水（ＤＷ）を別々に胃内投与し、１時間後に観察し、又は陽性対照薬物のジアゼパム（ＤＺＰ）を腹腔内投与し、３０分後に観察した。経過観察中に動物を中央プラットホームに入れ、オープンアームに対面させた。動物を５分間観察する。オープンアーム及びクローズドアームに入った回数、並びにオープンアーム又はクローズドアームにおいて過ごした時間を記録した。

化合物８（８＃、ＹＬ−ＩＰＡ０８）は別々に、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇの３つの用量であり、２ｍｇ／ｋｇがジアゼパムの抗不安剤様作用を生じさせるための最小有効用量であった。

観察指標：
オープンアームに入った回数の割合＝アームに入った回数／（オープンアームに入った回数＋クローズアームに入った回数）
オープンアームに滞在した時間の割合＝オープンアームに滞在した時間／（オープンアームに滞在した時間＋クローズアームに滞在した時間）
判断基準：
オープンアーム及びクローズアームに入るとは、４つの足全部がアームに入ることを意味する。

実験結果：
化合物８の結果を図５に示す。化合物１０（１０＃、ＹＬ−ＩＰＡ１０）、化合物１１（１１＃、ＹＬ−ＩＰＡ１１）及び化合物１３（１３＃、ＹＬ−ＩＰＡ１３）を同じ試験に供した。結果を図６、図７に示す。

図から、マウス高架式十字迷路試験において、化合物８の胃内投与は０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスがオープンアームに入った回数及び滞在した時間を相対的に増加させることができ、マウスがオープンアーム及びクローズアームに入る総回数及び総時間に影響を与えなかったことが分かる。ブランク対照である蒸留水（ＤＷ）群と比較して、０．３ｍｇ／ｋｇ群は、オープンアームに入った回数の割合及びオープンアームに滞在した時間の割合において有意差を示し、このことは化合物８が０．３ｍｇ／ｋｇの用量で有意な抗不安作用を有したことを示唆した。

化合物１０は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で対照と同等であり、一方３ｍｇ／ｋｇの用量で対照より有意に高かった。このことは化合物１０が有意な抗不安作用を有し、化合物１０の抗不安発生用量が化合物８の抗不安発生用量より高かったことを示唆した。

化合物１１は、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量のみでオープンアームに入った回数の割合において対照と同等であり、他の用量で対照と比較して指標が有意に低かったが、このことは化合物１１がこのモデルにおいて有意な抗不安作用を有さなかったことを示唆した。

化合物１３は、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの用量ですべての指標において対照より有意に低かったが、このことは化合物１３がこのモデルにおいて有意な抗不安作用を有さなかったことを示唆した。

［実施例４６：ラット強制水泳試験］
Ｐｏｒｓｏｌｔ［Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８， ４７（４）：３７９−９１］によって確立した方法を使用し、ラット水泳用タンクは高さ４０ｃｍ、直径２０ｃｍ、及び水深２５ｃｍの円形ガラスであり、水の温度は２８℃であった。試験の２４時間前に、ラットを一匹ずつ水泳用タンク中に入れ、予め１５分泳がせ、次いで乾かし、最初の飼育ケージに戻した。試験の６０分前に、ラットはＹＬ−ＩＰＡ０８、ＤＬＸ又はＤＷを異なる用量で別々に投与（ｐ．ｏ．）された。試験の間、ラットを水泳用タンクに再び入れ、時間測定及び観察を始め、５分間続け、ストップウォッチを使用して累積不動時間を記録した。無動を判断する基準は、動物が水中でもがくことを止めて浮かんでいる状態にあるか、又は頭を浮かせておく四肢の動きがほとんどないことである。
統計的方法：結果は平均±ＳＥＭで表した。一元配置分散分析によって結果を決定し、ボンフェローニ試験を群比較のために使用した。

実験結果：
ブランク対照と比較して、ＹＬ−ＩＰＡ０８（１ｍｇ・ｋｇ^−１、３ｍｇ・ｋｇ^−１、１０ｍｇ・ｋｇ^−１）は、有意に短縮した水泳不動時間を示し（すべてＰ＜０．０５を有した）（図８）、陽性薬物であるＤＭＩ（４０ｍｇ・ｋｇ^−１）と同等であった。このことはＹＬ−ＩＰＡ０８が、このモデルにおいて抗うつ作用を有したことを示唆した。結果を図８に示す。

［実施例４７：ラット血清神経ステロイドであるプレグネノロン（ＰＲＥＧ）及びプロゲステロン（ＰＲＯＧ）の含量の測定］
２４匹の雄性ＳＤラットを４群（別々に、ＹＬ−ＩＰＡ０８（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ）の群及び蒸留水（ＤＷ）の群である）にランダムに分割し、ラット強制水泳試験（実施例４６の方法と同じ）の終了の後、直ちに頭切除によって屠殺し、ラットの体幹血液試料を採取し、室温で３時間静置し、遠心し（３０００ｒｐｍ、２０分）、血清を採取し、−２０℃で保存した。ラット血清ＰＲＥＧ及びＰＲＯＧの含量を、ＥＬＩＳＡ又は放射免疫アッセイキットを使用して別々に測定した。

ＰＲＥＧの測定は、ドイツのＤＲＧ社のＥＬＩＳＡキットを使用し、キットの使用説明書に従って操作を行った。ＰＲＯＧの測定は、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｂｅｉｆａｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの^１２５Ｉ−ＰＲＯＧ放射免疫アッセイキットを使用し、キットの使用説明書に従って操作を行った。
統計的方法：結果は平均値±標準誤差で表し、一元配置分散分析を試験結果のために使用し、ボンフェローニ試験を群比較のために使用した。

実験結果：
６０分間のＹＬ−ＩＰＡ０８の投与（ｐ．ｏ．）の後、ラット血清ＰＲＥＧ及びＰＲＯＧ含量がブランク対照群と比較して用量依存的に増加した。３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量において有意差が観察された。結果を図９及び図１０に示す。このことは、ＹＬ−ＩＰＡ０８の抗うつ挙動作用が神経ステロイドのインビボでの増加と関連することがあることを示唆した。

本発明を実施例において詳細に記載したが、それらの詳細は本明細書の教示の下で修正又は置き換えることができ、これらの修正のすべては本発明の保護範囲内であることを当業者は理解するであろう。本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲及びその任意の同等物によって決定される。

Claims (13)

1. 下記式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、エチル、プロピル、ブチル、及びメトキシエチルから選択され、
   Ｒ^２は、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−モルホリニルエチル、及び３−モルホリニルプロピルから選択され、
   Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
   Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６アルコキシルから選択される。］
2. Ｒ^３はメチル又はエチルであり、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。
3. 下記（１）〜（４）のいずれか１つ、２つ若しくは３つ又はすべてに合致する、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。
   （１）Ｒ^１はエチル又はメトキシエチル
   （２）Ｒ^２は２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル又は２−モルホリニルエチル
   （３）Ｒ^３は６−メチル又は７−メチル
   （４）Ｒ^４は４−クロロ、４−メチル又は４−メトキシ
4. Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−２−（４−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、
   Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩、及び
   Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド塩酸塩
   から選択される化合物。
5. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を調製する方法であって、
   ａ）式ＶＩＩＩ：
   

   

   
   の芳香族炭化水素化合物をフリーデル−クラフツアセチル化によって変換して、式ＶＩＩ：
   

   

   
   のケトン化合物を形成させるステップと、
   ｂ）ケトン化合物ＶＩＩを三塩化アルミニウムの触媒作用下で臭素と反応させてブロミドを形成させ、分離させずに、加熱下かつアルカリ又はアルカリ性化合物の存在下で式ＶＩ：
   

   

   
   のアミノピリジン化合物と反応させて、式Ｖ：
   

   

   
   のイミダゾピリジン化合物を形成させるステップと、
   ｃ）イミダゾピリジン化合物Ｖを酢酸中でジメチルアミン及びホルムアルデヒド水溶液と反応させてマンニッヒ塩基を形成させ、濾過によって分離し、次いでヨードメタンと反応させて、式ＩＶ：
   

   

   
   の第四級アンモニウム塩を形成させるステップと、
   ｄ）第四級アンモニウム塩ＩＶをシアン化物と反応させて、対応するニトリルを形成させ、次いで強塩基の存在下で加水分解し、酸性化して、式ＩＩ：
   

   

   
   のカルボキシル化合物を形成させるステップと、
   ｅ）触媒（該触媒は４−ジメチルアミノピリジンである。）の存在下又は非存在下、ステップｄ）で得た式ＩＩのカルボキシル化合物を縮合剤の存在下で式ＩＩＩ：
   

   

   
   のアミン化合物と反応させて、式Ｉ：
   

   

   
   の化合物を得るステップと、
   を含む方法。
6. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を調製する方法であって、
   ａ）式ＶＩＩＩ：
   

   

   
   の芳香族炭化水素化合物を、無水コハク酸を使用したフリーデル−クラフツアセチル化によって変換して、式ＶＩＩＩ’：
   

   

   
   のケトン酸化合物を形成させるステップと、
   ｂ）上記式ＶＩＩＩ’のケトン酸化合物を臭素による臭素化に供して、式ＶＩＩ’：
   

   

   
   の臭素化酸性化合物を形成させるステップと、
   ｃ）上記式ＶＩＩ’の臭素化酸性化合物をクロロギ酸エステル（該クロロギ酸エステルは、クロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソブチルから選択される。）と反応させて混合酸無水物を形成させ、次いで、触媒の存在下又は非存在下かつアルカリの存在下で式ＩＩＩ：
   

   

   
   のアミンと反応させて、式ＩＩ’：
   

   

   
   の臭素化アミド化合物を形成させるステップと、
   ｄ）上記式ＩＩ’の臭素化アミド化合物及び式ＶＩ：
   

   

   
   のアミノピリジン化合物をアルカリの存在下で縮合に供して、式Ｉ：
   

   

   
   の化合物を得るステップと、
   を含む方法。
7. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は請求項４に記載の少なくとも１種の化合物、及び任意選択で薬学的に許容される担体又はアジュバントを含む、医薬組成物。
8. ＴＳＰＯ活性を調節するための医薬又は試薬の製造における、又はＴＳＰＯリガンドとしての、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は請求項４に記載の化合物の使用。
9. ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患の予防又は治療、細胞アポトーシスの抑制、腫瘍の抑制、炎症性免疫調節、又は神経の保護のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は請求項４に記載の化合物の使用。
10. ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは光学異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は請求項４に記載の化合物の使用であって、ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患は、うつ病、不安、躁病、認知欠陥、統合失調症、疼痛、痙攣、薬物依存、睡眠障害、摂取障害、神経損傷、又はストレス障害である、使用。
11. ＴＳＰＯ機能障害と関連する中枢神経系疾患の治療及び／又は予防のための薬剤であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は請求項４に記載の化合物を有効成分として含有する薬剤。
12. ＴＳＰＯ機能不全と関連する中枢神経系疾患は、うつ病、不安、躁病、認知欠陥、統合失調症、疼痛、痙攣、薬物依存、睡眠障害、摂取障害、神経損傷、又はストレス障害である、請求項１１に記載の薬剤。
13. インビボ若しくはインビトロでの細胞アポトーシスの抑制、腫瘍の抑制、炎症性免疫調節、神経保護、又はＴＳＰＯ活性の調節のための薬剤であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、そのラセミ体若しくは立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は請求項４に記載の化合物を有効成分として含有する薬剤。
    

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