CN115364098A - Yl-ipa08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用 - Google Patents

Yl-ipa08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用 Download PDF

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姚红红
张黎明
韩冰
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Abstract

本发明公开了YL‑IPA08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用。本发明应用与TSPO具有高亲和力的新型TSPO激动剂YL‑IPA08，它水溶性好，易于透过血脑屏障，生物利用度高，无苯二氮
Figure DDA0003871684180000011
样副作用，本发明研究发现，TSPO激动剂YL‑IPA08具有显著的神经保护作用。

Description

YL-IPA08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及YL-IPA08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用。
背景技术
脑卒中(stroke)是由血管阻塞或破裂导致血液流变学改变，进而引起脑损伤的急性脑血管疾病。中国卒中发病率是全世界发病率最高的国家之一，脑卒中致残率约为75％，是我国成年人致残病因首位。脑卒中给我国民和社会带来了沉重的负担。
临床上目前有关急性缺血性卒中的治疗较为有效的是再通治疗。但是由于治疗时间窗狭窄，能够获益的患者是极少的。其次是脑保护剂治疗，但是神经保护剂存在一定的临床转化障碍。尚无有效促进卒中后脑恢复或改善长期预后的治疗方案和药物，即使能够及时溶栓也无法显著改善缺血后的神经功能损伤。因此，寻求缺血性卒中有效的治疗药物及促进卒中后脑神经功能恢复是目前亟待解决的科学难题。
18KD转位蛋白(Translocator Protein,TSPO)在脑内主要位于胶质细胞线粒体外膜上。在生理状态下，TSPO在中枢神经经***中的表达水平是非常低的，但是在某些病理情况下，TSPO在活化的小胶质细胞和星形胶质细胞中表达增加，尤其是在活化的小胶质细胞中表达更加显著。实验室前期研究发现，卒中后大量小胶质细胞活化，而TSPO在所有活化的小胶质细胞亚群上是高表达的。
发明内容
本发明的目的在于提供YL-IPA08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用。
YL-IPA08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用。
所述YL-IPA08的分子式如下：
Figure BDA0003871684160000021
一种治疗缺血性卒中的药物，其活性成分为YL-IPA08。
优选的，还包括一种或多种药学上可接受的辅料或载体。
所述辅料或载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
所述药用组合物可制成的剂型为片剂、胶囊剂、泡腾片、颗粒剂、散剂、分散片、口服液、丸剂或注射剂。
本发明的有益效果：TSPO激动剂Etifoxine在中枢神经***中具有一定的神经保护作用，但是其溶解度较低，会降低神经元兴奋性以及具有镇静、肌松、戒断反应和认知损伤等苯二氮
Figure BDA0003871684160000022
样副作用，本发明应用与TSPO具有高亲和力的新型TSPO激动剂YL-IPA08，它水溶性好，易于透过血脑屏障，生物利用度高，无苯二氮
Figure BDA0003871684160000023
样副作用，本发明研究发现，TSPO激动剂YL-IPA08具有显著的神经保护作用。
附图说明
图1为YL-IPA08对PT模型鼠梗死体积的影响。
图2为YL-IPA08对PT模型鼠感觉运动功能的影响。
图3为YL-IPA08对dMCAO模型鼠梗死体积的影响。
图4为dMCAO模型确定YL-IPA08给药时间窗。
图5为YL-IPA08对dMCAO模型鼠的行为学效应。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
下述实施例采用的实验材料：7-8周龄C57BL/6J小鼠，雄性，SPF级，初始体重25-30g，购自江苏集萃药康生物科技股份有限公司,许可证号：SCXK(苏)2018-0008。YL-IPA08(由军事医学科学院毒物药物研究所合成，纯度99％)。阳性药依达拉奉(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazoline-5-one,购于sigma)。
实施例1 YL-IPA08对光化学敏感(photothrombotic，PT)急性缺血性卒中模型鼠梗死体积的影响
光化学敏感(photothrombotic，PT)急性缺血性卒中模型的建立：
(1)将小鼠在含有3％异氟烷、30％氧气和70％二氧化碳的封闭麻醉室内进行麻醉；
(2)尾静脉注射玫瑰红30mg/Kg；
(3)固定小鼠于脑立体定位仪，去除小鼠头部毛发，剪开头皮，确认Bregma位置；
(4)右移光纤至距Bregma1.5 mm处，冷光源光照5min，12000Lux；
(5)缝合小鼠头皮，涂抹碘伏防止感染发生；
(6)安放小鼠于37℃恒温毯上，待小鼠苏醒后放至鼠笼。
小动物核磁成像(magnetic resonance imaging，MRI)：
(1)2％异氟烷持续麻醉小鼠，并通过生理监测器监测小鼠呼吸速率；
(2)使用冠状位T2加权成像，线圈置于鼠脑上方(嗅球除外)。T2WI序列：
重复时间＝2500ms，回波时间＝33ms，层数＝12，层厚＝1mm，层间距＝1mm，矩阵＝256×256，FOV＝20mm×20mm；
(3)使用Image J软件量化MRI图像，基于T2加权图像的高信号区域获取
病变体积。Image J统计梗死面积，梗死面积(mm2)＝健侧面积(mm2)-损伤侧非梗死面积(mm2)。
分组：空白对照组；模型对照组；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg)；模型+YL-IPA08(0.3mg/Kg)；模型+YL-IPA08(1mg/Kg)。
4)给药：造模1h后给予YL-IPA08，给药方式为尾静脉注射(i.v.)，1次/天，连续给药3天。
5)数据统计处理:应用GraphPad Prism 8.0.2软件进行统计学分析。评估两组数据差异采用Student’s t(双侧)检验或Mann-Whitney U检验；评估三组及三组以上差异采用单因素方差分析，事后检验采用Holm-Sidak。显著性差异标准为P＜0.05。结果见图1，给药后急性缺血性卒中模型鼠梗死体积减小。
实施例2 YL-IPA08对PT模型鼠的行为学效应
环境适应：在适应环境的3天之内，每天轻柔抓取小鼠3分钟，旨在减少无关应激刺激对后续实验操作的影响。实验过程中，保证实验环境的相对安静。所有小鼠生活于可自由饮食饮水水的饲养笼中，控制光照进行12hr昼夜交替。
训练期：
每只小鼠在32cm×20cm×50cm(长×宽×高)12mm2的网格上行走5min，每只小鼠每天训练3次，连续训练3天。
每只小鼠置于直径9cm，高度15cm的透明树脂圆筒内5min，每只小鼠每天训练3次，连续训练3天。
将直径5mm的圆形标签黏贴在小鼠两侧前肢腕关节远端桡骨处，使其撕下粘纸。每只小鼠每天训练3次，连续训练3天。
光化学敏感(photothrombotic，PT)急性缺血性卒中模型的建立：
(1)将小鼠在含有3％异氟烷、30％氧气和70％二氧化碳的封闭麻醉室内进行麻醉；
(2)尾静脉注射玫瑰红30mg/Kg；
(3)固定小鼠于脑立体定位仪，去除小鼠头部毛发，剪开头皮，确认Bregma位置；
(4)右移光纤至距Bregma1.5mm处，冷光源光照5min，12000Lux；
(5)缝合小鼠头皮，涂抹碘伏防止感染发生；
(6)安放小鼠于37℃恒温毯上，待小鼠苏醒后放至鼠笼。
分组：空白对照组；模型对照组；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg，3h)；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg,6h)；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg,12h)；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg,24h)。
给药：造模3h，6h，12h，24h后给予YL-IPA08，给药方式为尾静脉注射(i.v.)，给药剂量为0.1mg/Kg，1次/天，连续给药14天。
行为学检测：
网格试验：将小鼠置于32cm×20cm×50cm(长×宽×高)12mm2网格上，待适应1min后记录小鼠左前肢行走100步内出错的次数。以下两种情形被视为行走出错：1)小鼠左前肢穿入网格孔，无法支撑身体；2)小鼠静止时，左前肢腕部与网格水平。小鼠左前肢出错百分率(％)＝左前肢出错次数/(左前肢出错次数+左前肢正确步数)×100％。
圆筒试验：将小鼠置于直径9cm，高度15cm的透明树脂圆筒内，录像记录5min。当小鼠站立时，分别记录右前肢、左前肢及双侧前肢同时碰触筒壁的次数。小鼠在该项试验中得分＝(右前肢－左前肢)/(右前肢+左前肢+双侧前肢)接触次数，得分越高说明双侧肢体的不对称程度越明显。
粘附-移除试验(即粘纸试验)：将直径5mm的圆形标签贴在小鼠两侧前肢腕关节远端桡骨处，分别记录小鼠两侧前肢移除标签的时间。如果小鼠在2min内无法移除标签，则视为无法移除粘附物。小鼠感觉运动功能不对称性的评估公式：延迟时间(sec)＝左前肢移除标签的时间(sec)－右前肢移除标签的时间(sec)。
数据统计处理:应用GraphPad Prism 8.0.2软件进行统计学分析。评估两组数据差异采用Student’s t(双侧)检验或Mann-Whitney U检验；评估三组及三组以上差异采用单因素方差分析，事后检验采用Holm-Sidak。显著性差异标准为P＜0.05。结果见图2。
实施例3 YL-IPA08对小鼠远端中动脉闭塞模型(distal middle cerebralartery occlusion，dMCAO)梗死体积的影响
远端中动脉闭塞模型(distal middle cerebral artery occlusion,dMCAO)的建立：
(1)将小鼠在含有3％异氟烷、30％氧气和70％二氧化碳的封闭麻醉室内进行初步麻醉；
(2)保持1.5％异氟烷持续通气维持小鼠麻醉状态，右侧卧位并固定小鼠，双眼涂抹红霉素软膏；
(3)在眼内眦与外耳道连线处开1cm切口，剪开并分离与颞骨贴合的肌肉组织，颅骨钻打磨头骨至大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)完全暴露；
(4)用生理盐水冲洗创面，并用手术显微镊清除残余骨屑；
(5)双极电凝镊电凝MCA主干，30sec后观察MCA血供，若仍有血供，再次电凝直至MCA主干完全闭塞；
(6)将肌肉组织复位，缝合切口并用碘伏涂抹创口；
(7)将小鼠置于37℃恒温毯上待苏醒，24hr后常规饲养；
(8)空白对照组小鼠除未电凝MCA主干外，其它操作均相同。
TTC(2,3,5一三苯基氯化四氮唑)染色：
(1)造模后第3天，将小鼠在含有3％异氟烷、30％氧气和70％二氧化碳的封闭麻醉室内进行麻醉；
(2)固定小鼠，仰卧位，剪开小鼠胸腔，将连通恒流泵的针头***小鼠左心室，剖开右心耳排液，用250mL 0.01mol/L PBS灌流；
(3)取出鼠脑，-20℃冷冻10min；
(4)用自制排刀将鼠脑切片，最后一叶刀片置于λ点；
(5)将脑片放入盛有1％TTC溶液的六孔板中；
(6)放入37℃孵育，脑片正面、反面各孵育2min；
(7)将脑片放入4％PFA溶液中固定，4℃避光12h；
(8)厘米尺作为标尺，于黑色磨砂背景板上拍照成像。
分组：空白对照组；模型对照组；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg)；模型+YL-IPA08(0.3mg/Kg)；模型+YL-IPA08(1mg/Kg)。
给药：造模1h后给予YL-IPA08，给药方式为尾静脉注射(i.v.)，1次/天，连续给药3天。
数据统计处理:使用Image J软件量化统计梗死面积，梗死面积(mm2)＝健侧面积(mm2)-损伤侧非梗死面积(mm2)。
应用GraphPad Prism 8.0.2软件进行统计学分析。评估两组数据差异采用Student’s t(双侧)检验或Mann-Whitney U检验；评估三组及三组以上差异采用单因素方差分析，事后检验采用Holm-Sidak。显著性差异标准为P＜0.05。结果见图3。
实施例4 YL-IPA08在小鼠远端中动脉闭塞模型(distal middle cerebralartery occlusion，dMCAO)上确定给药时间窗
远端中动脉闭塞模型(distal middle cerebral artery occlusion，dMCAO)的建立：
(1)将小鼠在含有3％异氟烷、30％氧气和70％二氧化碳的封闭麻醉室内进行初步麻醉；
(2)保持1.5％异氟烷持续通气维持小鼠麻醉状态，右侧卧位并固定小鼠，双眼涂抹红霉素软膏；
(3)在眼内眦与外耳道连线处开1cm切口，剪开并分离与颞骨贴合的肌肉组织，颅骨钻打磨头骨至大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)完全暴露；
(4)用生理盐水冲洗创面，并用手术显微镊清除残余骨屑；
(5)双极电凝镊电凝MCA主干，30sec后观察MCA血供，若仍有血供，再次电凝直至MCA主干完全闭塞；
(6)将肌肉组织复位，缝合切口并用碘伏涂抹创口；
(7)将小鼠置于37℃恒温毯上待苏醒，24hr后常规饲养；
(8)空白对照组小鼠除未电凝MCA主干外，其它操作均相同。
TTC(2,3,5一三苯基氯化四氮唑)染色：
(1)造模后第3天，将小鼠在含有3％异氟烷、30％氧气和70％二氧化碳的封闭麻醉室内进行麻醉；
(2)固定小鼠，仰卧位，剪开小鼠胸腔，将连通恒流泵的针头***小鼠左心室，剖开右心耳排液，用250mL 0.01mol/L PBS灌流；
(3)取出鼠脑，-20℃冷冻10min；
(4)用自制排刀将鼠脑切片，最后一叶刀片置于λ点；
(5)将脑片放入盛有1％TTC溶液的六孔板中；
(6)放入37℃孵育，脑片正面、反面各孵育2min；
(7)将脑片放入4％PFA溶液中固定，4℃避光12h；
(8)厘米尺作为标尺，于黑色磨砂背景板上拍照成像。
分组：空白对照组；模型对照组；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg，3h)；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg,6h)；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg,12h)；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg,24h)。
给药：造模3h，6h，12h，24h后给予YL-IPA08，给药方式为尾静脉注射(i.v.)，给药剂量为0.1mg/Kg，1次/天，连续给药3天
数据统计处理:使用Image J软件量化统计梗死面积，梗死面积(mm2)＝健侧面积(mm2)-损伤侧非梗死面积(mm2)。
应用GraphPad Prism 8.0.2软件进行统计学分析。评估两组数据差异采用Student’s t(双侧)检验或Mann-Whitney U检验；评估三组及三组以上差异采用单因素方差分析，事后检验采用Holm-Sidak。显著性差异标准为P＜0.05。结果见图4。
实施例5 YL-IPA08对dMCAO模型鼠的行为学效应
环境适应：在适应环境的3天之内，每天轻柔抓取小鼠3分钟，旨在减少无关应激刺激对后续实验操作的影响。实验过程中，保证实验环境的相对安静。所有小鼠生活于可自由饮食饮水水的饲养笼中，控制光照进行12hr昼夜交替。
训练期：每只小鼠在32cm×20cm×50cm(长×宽×高)12mm2的网格上行走5min，每只小鼠每天训练3次，连续训练3天。
每只小鼠置于直径9cm，高度15cm的透明树脂圆筒内5min，每只小鼠每天训练3次，连续训练3天。
将直径5mm的圆形标签黏贴在小鼠两侧前肢腕关节远端桡骨处，使其撕下粘纸。每只小鼠每天训练3次，连续训练3天。
远端中动脉闭塞模型(distal middle cerebral artery occlusion,dMCAO)的建立：
(1)将小鼠在含有3％异氟烷、30％氧气和70％二氧化碳的封闭麻醉室内进行初步麻醉；
(2)保持1.5％异氟烷持续通气维持小鼠麻醉状态，右侧卧位并固定小鼠，双眼涂抹红霉素软膏；
(3)在眼内眦与外耳道连线处开1cm切口，剪开并分离与颞骨贴合的肌肉组织，颅骨钻打磨头骨至大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)完全暴露；
(4)用生理盐水冲洗创面，并用手术显微镊清除残余骨屑；
(5)双极电凝镊电凝MCA主干，30sec后观察MCA血供，若仍有血供，再次电凝直至MCA主干完全闭塞；
(6)将肌肉组织复位，缝合切口并用碘伏涂抹创口；
(7)将小鼠置于37℃恒温毯上待苏醒，24hr后常规饲养；
(8)空白对照组小鼠除未电凝MCA主干外，其它操作均相同。
分组：空白对照组；模型对照组；模型+依达拉奉(6mg/Kg)；模型+YL-IPA08(0.1mg/Kg)。
给药：造模完成之后的24h起开始给药，给药方式为尾静脉注射(i.v.)，给药剂量为0.1mg/Kg，1次/天，连续给药14天。
行为学检测：
网格试验：将小鼠置于32cm×20cm×50cm(长×宽×高)12mm2网格上，待适应1min后记录小鼠左前肢行走100步内出错的次数。以下两种情形被视为行走出错：1)小鼠左前肢穿入网格孔，无法支撑身体；2)小鼠静止时，左前肢腕部与网格水平。小鼠左前肢出错百分率(％)＝左前肢出错次数/(左前肢出错次数+左前肢正确步数)×100％。
圆筒试验：将小鼠置于直径9cm，高度15cm的透明树脂圆筒内，录像记录5min。当小鼠站立时，分别记录右前肢、左前肢及双侧前肢同时碰触筒壁的次数。小鼠在该项试验中得分＝(右前肢－左前肢)/(右前肢+左前肢+双侧前肢)接触次数，得分越高说明双侧肢体的不对称程度越明显。
粘附-移除试验(即粘纸试验)：将直径5mm的圆形标签贴在小鼠两侧前肢腕关节远端桡骨处，分别记录小鼠两侧前肢移除标签的时间。如果小鼠在2min内无法移除标签，则视为无法移除粘附物。小鼠感觉运动功能不对称性的评估公式：延迟时间(sec)＝左前肢移除标签的时间(sec)－右前肢移除标签的时间(sec)。
数据统计处理:应用GraphPad Prism 8.0.2软件进行统计学分析。评估两组数据差异采用Student’s t(双侧)检验或Mann-Whitney U检验；评估三组及三组以上差异采用单因素方差分析，事后检验采用Holm-Sidak。显著性差异标准为P＜0.05。结果见图5。
以上实施例研究表明，在小鼠PT和dMCAO卒中模型上，本发明YL-IPA08在卒中后24h连续尾静脉注射显示能够显著改善卒中小鼠感觉运动功能障碍，具有显著的神经保护作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.YL-IPA08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述YL-IPA08在制备缺血性卒中后功能修复的药物中的应用，其特征在于，所述YL-IPA08的分子式如下：
Figure FDA0003871684150000011
3.一种治疗缺血性卒中的药物，其特征在于，其活性成分为YL-IPA08。
4.根据权利要求3所述治疗缺血性卒中的药物，其特征在于，还包括一种或多种药学上可接受的辅料或载体。
5.根据权利要求4所述治疗缺血性卒中的药物，其特征在于，所述辅料或载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
6.根据权利要求3所述治疗缺血性卒中的药物，其特征在于，所述药用组合物可制成的剂型为片剂、胶囊剂、泡腾片、颗粒剂、散剂、分散片、口服液、丸剂或注射剂。
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CN102295642A (zh) * 2010-06-25 2011-12-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途

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Title
LI-MING ZHANG ET AL: "Antidepressant-like and anxiolytic-like effects of YL-IPA08, a potent ligand for the translocator protein (18 kDa)", 《NEUROPHARMACOLOGY》 *
甘甜甜: "YL-IPA08对小鼠脑损伤后星形胶质细胞活化及神经元应激损伤的影响", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》 *

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