JP5869197B2 - Vegf−r阻害剤の新規結晶形 - Google Patents
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Description
本明細書で使用する場合、「治療する」との用語は、他に示されていない限り、このような用語が当てはまる障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の1つまたは複数の症状の進行を逆転させ、緩和し、阻害することまたは予防することを意味する。本明細書で使用する場合、「治療」との用語は、他に示されていない限り、直前で定義された「治療する」行為を指している。
化合物1の各結晶形は、次の1つまたは複数により特性決定することができる:粉末X線回折パターン(即ち、様々な回折角度(2θ)でのX線回折ピーク)、固体核磁気共鳴(NMR)スペクトルパターン、ラマンスペクトルダイアグラムパターン、水溶性、ハーモナイゼーション国際会議(ICH)高強度光条件下での光安定性ならびに物理的および化学的貯蔵安定性。例えば、化合物1の多形体XXV型、XVI型、VIII型、XLI型、IX型、XII型、XV型および非晶質形態(下記で検討)を、その粉末X線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度によりそれぞれ特性決定した。粉末X線回折パラメーターは、化合物1の各多形体形態で異なる。したがって、例えば、化合物1のXXV型、XVI型、VIII型、XLI型、IX型、XII型、XV型および非晶質形態は、粉末X線回折を使用することにより、相互に、かつ化合物1の他の多形体形態から区別することができる。
化合物1の結晶XXV型は、実施例1に記載されているように製造することができる無水結晶形である。XXV型は、化合物1の以前に発見された結晶形を越えるいくつかの予期せぬ利点を有する。例えば、本明細書に記載のXLI型は、加工および貯蔵条件下に化合物1のうちで最も熱力学的に安定な結晶形であるが、XXV型は、化合物1の以前に発見された結晶形よりも熱力学的に安定である(密度、融解熱および溶解性に基づく)。加えて、IV型と比較すると(医薬製剤に最も適している化合物1の多形体形態と以前に同定された。米国特許出願公開第2006−0094763号明細書参照)、XXV型は改善された光安定性を有し、より規則的な結晶形状を有し、凝集物を形成する傾向を有さず、より良好なバルク流動特性を有し、タンク内プローブに付着しない。このような改善された特性は、より良好な錠剤加工および製造に重要である。さらに、最近の製造手順の間、IV型バッチの濾過には26時間かかるが、同一の濾過/乾燥機装置を使用して、匹敵するサイズのXXV型バッチの濾過には4時間しかかからない。最後に、XXV型を調製するための方法は、エタノールを利用することができる一方で、IV型を調製するための方法は、n−ヘプタンを使用する。当業者であれば分かるであろうが、n−ヘプタンの代わりにエタノールを使用することは、いくつかの重大な利点を有することができ、これには、エタノールはn−ヘプタンに類似の静電荷を保持しないこと(即ち、静電荷の形成は、燃焼の可能性により安全性に関する懸念であり、したがって、ヘプタンを用いて加工する場合には、接地を改善するための特別な装置配置が必要である);静電気消散の問題により、ヘプタンを用いる加工は、ガラスでライニングされた容器で行うことができないこと;ヘプタンは、エタノールでの13℃に対して、−4℃の引火点を有すること;ヘプタンは、R50/53リスクフレーズ(水生生物に対して非常に毒性があり、水生環境で長期の有害作用をもたらしうることを示している)を伴うが、エタノールは、このリスクを含まないことが包含される。
化合物1の結晶XVI型は、実施例1に記載されているように製造することができる溶媒和物形態である。
化合物1の結晶VIII型は、実施例1に記載されているように製造することができる溶媒和物形態である。VIII型は、米国特許出願公開第2006−0094763号明細書に記載されているように製造することもできる。
化合物1の結晶XLI型は、実施例1に記載されているように製造することができる無水結晶形である。XLI型は、化合物1の以前に発見された結晶形を越えるいくつかの予期せぬ利点を有する。例えば、XLI型は、化合物1のうちで知られている最も熱力学的に安定な多形体形態である(密度、融解熱および溶解性に基づく)。加えて、IV型と比較すると(医薬製剤に最も適している化合物1の多形体形態と以前に同定された。米国特許出願公開第2006−0094763号明細書参照)、XLI型は改善された光安定性を有し、より規則的な結晶形状を有し、凝集物を形成する傾向を有さず、より良好なバルク流動特性を有し、タンク内プローブに付着しない。このような改善された特性は、より良好な錠剤加工および製造に重要である。XLI型は、IV型よりも、規則的な結晶形状を有し、大きな結晶を形成するので、濾過速度およびケーク洗浄速度がXLI型では、IV型に比較して改善されている。最後に、XLI型を調製するための方法は、エタノールを利用することができる一方で、IV型を調製するための方法は、n−ヘプタンを使用する。当業者であれば分かるであろうが、n−ヘプタンの代わりにエタノールを使用することは、いくつかの重大な利点を有することができ、これには、エタノールはn−ヘプタンに類似の静電荷を保持しないこと(即ち、静電荷の形成は、燃焼の可能性により安全性に関する懸念であり、したがって、ヘプタンを用いて加工する場合には、接地を改善するための特別な装置配置が必要である);静電気消散の問題により、ヘプタンを用いる加工は、ガラスでライニングされた容器で行うことができないこと;ヘプタンは、エタノールでの13℃に対して、−4℃の引火点を有すること;ヘプタンは、R50/53リスクフレーズ(水生生物に対して非常に毒性があり、水生環境で長期の有害作用をもたらしうることを示している)を伴うが、エタノールは、このリスクを含まないことが包含される。
化合物1の結晶IX型は、実施例2に記載されているように製造することができる水和物結晶形である。化合物1の結晶IX型は、水ベースの医薬製剤を開発するために好ましい形態である。実施例2に示されているように、IV型は、水性環境においてIX型に変換しうるので、化合物1の結晶IX型は、水ベースの医薬製剤においてIV型よりも安定している。水和物は典型的には、無水形態よりも水への低い溶解性を有する。このことは、制御または持続放出医薬製剤の開発において有利になりうる。
化合物1の結晶XII型は、実施例3に記載されているように製造することができるエタノール溶媒和物結晶形である。
化合物1の結晶XV型は、実施例4に記載されているように製造することができるエタノール溶媒和物結晶形である。
化合物1の非晶質形態は、実施例5に記載されているように製造することができる。非晶質形態は、WIPO国際公開第2006/123223号パンフレットに記載されているように製造することもできる。
本発明の活性剤(即ち、本明細書または米国特許出願公開第2006−0094763号明細書に記載されている化合物1の多形体またはこのような多形体の2種以上を含む固体形態)を、哺乳動物用医学的使用に適している医薬組成物に製剤することができる。任意の適切な投与形態を使用して、患者に有効用量の任意の化合物1の多形体形態を提供することができる。例えば、経口または非経口製剤などを使用することができる。投与形態には、カプセル、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば腸溶コーティングされたカプセルおよび/または錠剤、化合物1の腸溶コーティングされたペレットを含有するカプセルおよび/または錠剤が包含される。いずれの投与形態でも、化合物1の多形体形態を他の適切な成分と混合することができる。組成物を、単位投与形態で簡便には提供し、医薬分野で知られている任意の方法により調製することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性剤および1種または複数の不活性な薬学的に許容できる担体、さらに任意選択で任意の他の治療成分、安定剤などを含む。担体は、製剤の他の成分と相容性であり、その受容体に対して過度に有害でないという意味において薬学的に許容できなければならない。組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤、防腐剤(抗酸化剤を包含する)、香料、矯味剤、無機塩(例えば塩化ナトリウム)、抗菌剤(例えば塩化ベンザルコニウム)、甘味剤、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN 20」および「TWEEN 80」などのポリソルベートならびにBASFから入手可能なF68およびF88などのプルロニック)、ソルビタンエステル、脂質(例えばレシチンおよび他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪族エステル、ステロイド(例えばコレステロール))およびキレート化剤(例えば、EDTA、亜鉛および他のこのような適切なカチオン)をさらに包含してもよい。本発明による組成物での使用に適している他の医薬賦形剤および/または添加剤は、Remington:The Science & Practice of Pharmacy、19版、Williams & Williams(1995年)および「Physician’s Desk Reference」、52版、Medical Economics、Montvale、NJ(1998年)およびHandbook of Pharmaceutical Excipients、3版、A.H.Kibbe編、Pharmaceutical Press(2000年)に列挙されている。本発明の活性剤は、経口、直腸、局所、鼻、眼または非経口(腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射を包含する)投与に適しているものを包含する組成物に製剤することができる。
化合物1の多形体形態は、タンパク質キナーゼの活性を仲介するために有用である。特には、多形体形態は、抗脈管形成剤として、ならびにVEGF、FGF、CDK複合体、TEK、CHK1、LCK、FAKおよび特に、ホスホリラーゼキナーゼに随伴する活性などのタンパク質キナーゼの活性を調整および/または阻害するための薬剤として有用であるので、ヒトを含む哺乳動物でのタンパク質キナーゼにより仲介される細胞増殖を伴う癌または他の疾患のための治療法をもたらす。
次の実施例で、本発明の独特な多形体形態、即ち化合物1の多形体XXV型およびXVI型の調製をさらに説明するが、これは、本明細書に定義されているか、下記で請求されている本発明の範囲を限定するものではない。
化合物1のXXV型およびXLI型は、次の実施例で示されているように、VIII型から調製することができるXVI型から調製することができる。
VIII型は、化合物1のTHF溶媒和物多形体形態であり、これは、次のように、化合物1を調製する最終ステップの間に調製することができる。化合物1を調製する方法は、Heck反応方法を使用して、以前に開示されている(例えば国際公開第2006/048745号パンフレットおよび米国特許出願公開第2006−0094881号パンフレット)。化合物1を多形体VIII型で調製するために、化合物1を次のように調製した。Heck反応からの粗製化合物1物質(約55kg)を、温かいTHF(210L)中で1,2−ジアミノプロパン(13kg)と共に再スラリー化し、次いで冷却して濾過した。濾過された固体をTHF(210L)で洗浄し、40から70℃に加熱しながら真空乾燥させ、単離すると、粗製化合物1(VIII型、THF溶媒和物)、(52.5kg、73%)が得られた。VIII型は、前記したように、かつ図5に示されているようにPXRDにより特性決定された。
XVI型は、化合物1のイソプロパノール溶媒和物多形体形態であり、これは、次のようにVIII型から調製することができる。VIII型(前記で調製)(50kg)を、N−メチルピロリジノン(150L)およびTHF(任意選択で、50L)に、1,2−ジアミノプロパン(28.8kg)と共に溶解させた。溶液を加熱し、溶液をミクロンフィルターに通して、全ての不溶性物質を除去した。次いで、メタノール(300L)を、この温かい溶液に加えた。生成物が溶液から結晶化し、加熱を続けた。期間の後に、追加のメタノール(400L)を加えた。懸濁剤を冷却し、少なくとも12時間攪拌した。懸濁液を濾過し、イソプロパノール(150L)で洗浄し、送風乾燥させた。加熱しながら、固体をイソプロパノール(200L)中で再スラリー化した。次いで、懸濁液を冷却し、濾過し、イソプロパノール(150L)で洗浄した。生じた固体(XVI型、イソプロパノール溶媒和物)を真空下に40から70℃で少なくとも24時間乾燥させて、残留イソプロパノールのレベルが5重量%未満になるようにし、単離した。XVI型は、前記したように、かつ図4に示されているように特性決定された。
XXV型は、化合物1の無水多形体形態であり、これは、次のようにXVI型から調製することができる。XVI型(前記で調製)(11.9kg、1当量)を、無塵容器に入れた。円錐形容器よりも深皿状容器を使用し、このステップで良好な混合が確実に達成されるために高速攪拌を使用することが重要であり得ることを特記する。転位は不均一であろう。
XLI型は、化合物1の無水多形体形態であり、これは、次のようにXVI型から調製することができる。XVI型(前記で調製)(11.9kg、1当量)を、無塵容器に入れた。円錐形容器よりも深皿状容器を使用し、このステップで良好な混合が確実に達成されるために高速攪拌を使用することが重要であり得ることを特記する。転位は不均一であろう。
化合物1のIX型は、次の実施例に示されているようにIV型から調製することができる。IV型は、化合物1の無水多形体形態であり、これは、米国特許出願公開第2006−0094763号明細書参照に開示されているように調製することができる。
IX型は、化合物1の水和物形態であり、これは、次のようにIV型から調製することができる:IV型(1g)を1:1のイソプロパノール:水混合物(50ml)に加えた。懸濁液を加熱し、45℃で2日間攪拌し、次いで、25℃に冷却した。懸濁液を濾過し、1:1のイソプロパノール:水で洗浄し、真空下に40℃で1日間乾燥させた。
XII型は、化合物1のエタノール溶媒和物多形体形態であり、これは、XIV型から次のように調製することができる。XVI型(実施例1で調製)(1g)をエタノール(100ml)に加えた。溶液を加熱し、40℃で2時間攪拌し、次いで25℃に冷却した。懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下に45℃で3日間乾燥させた。
XV型は、化合物1のエタノール溶媒和物多形体形態であり、これは、次のように、XVI型から調製することができる。XVI型(実施例1で調製)(1g)をエタノール(450ml)に加え、周囲温度で1時間攪拌した。懸濁液を、蒸発皿に重力濾過し、窒素流下に、乾燥するまで数日間蒸発させた。
化合物1の非晶質形態は、次のように、XLI型から調製することができる:XLI型(実施例1で調製)(135mg)を、ステンレス鋼ボールを備えたWig−L−Bug(登録商標)ミキサー/グラインダー(Model 30)に加えた。固体を150分間粉砕して、非晶質固体を得た。
XLI型、XXV型およびIV型の光化学的比較試験を行った。生じたデータは、IV型に比較してXLI型およびXXV型両方の安定性における著しい改善を示している。一方の多形体における他方の多形体を上回る改善された安定性は暗に、医薬品における利点である。光化学的安定性の場合、製造および貯蔵の経費を増大させうる、光に対して化合物を保護するための特別な取り扱い予防措置および包装を、XXV型およびXLI型では回避することができる。XXV型およびXLI型の高い安定性はさらに、期間にわたって貯蔵する際に医薬製剤(例えば錠剤)で生じる光化学的劣化製品の可能性を著しく低減するであろう。XXV型およびXLI型の光劣化の相対的な欠如はさらに、薬物を投与された患者において、日光への曝露から光過敏性反応を引き起こす可能性を低減する。
各形態約50mgを、20mlガラスバイアルに入れた。試料深さは<3mmであった。バイアルを石英ガラス皿で覆い、320mm遮断フィルターを備えたAtlas Suntest XLS+ライトボックスに入れた。スペクトルアウトプットは、ID65 発光基準、320〜800nmに類似している(ID65は室内間接昼光ISO基準である)。試料を、新規薬物物質の光安定性試験に関するハーモナイゼーション国際会議(ICH)ガイドライン、オプション1曝露に相当する人口光に曝露した。生じたデータを下記に作表する:
1×ICH オプション1 光曝露下での光化学的安定性:
光曝露後の効力(wt/wt%)
XXV型 100%
XLI型 89%
IV型 34%
XLI型、XXV型およびIV型の製造時濾過時間の比較を行った。
下記に示されている約20kg規模の3つのバッチ全てを、式1の化合物を製造している間に濾過した。フィルターは、0.25m2のフィルター面積および40リットルの最大有効ケーク容量を有した。全てのバッチを、同じ装置を使用して濾過した。
濾過時間(時)
XLI型 0.1
XXV型 4.0
IV型 25.9
Claims (2)
- 6−[2−(メチルカルバモイル)フェニルスルファニル]−3−E−[2−(ピリジン−2−イル)エテニル]インダゾールの結晶であって、6.0±0.1、11.5±0.1、11.9±0.1、14.9±0.1、15.6±0.1、16.2±0.1、21.0±0.1、22.8±0.1、23.1±0.1および26.9±0.1の回折角(2θ)にピークを含む粉末X線回折パターンを有する結晶。
- 請求項1に記載の前記結晶を含む医薬組成物。
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