CN114685431B - 一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型，涉及晶型药物分子技术领域。该晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在15.22±0.2°，18.08±0.2°，19.31±0.2°，20.28±0.2°，24.24±0.2°，27.09±0.2°有特征峰；晶体学测量参数是：三斜晶系，空间群为P‑1；晶胞参数为：
Figure DDA0002862223200000011
α＝67.1430(10)°，β＝82.3600(10)°，γ＝88.3800(10)°，晶胞体积

Description

一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型。
背景技术
阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，分子式为C22H18N4OS，分子量为386.48，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：
Figure BDA0002862223180000011
阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和***的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。
众所周知，药物的晶型对药物固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等存在很大的影响，优良的适合制备固体制剂的晶型一般需要满足稳定性、溶出度、生物利用度等各方面要求。
目前已报道了阿昔替尼多种晶型，专利WO2006048751A1中公开了阿昔替尼的晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等多种晶型，并公开了晶型IV在pH约为1的水溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；同时报道为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，其溶解度取得了改善，但其暴露于高强度光下出现显著降解。专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型，晶型XXV及晶型XLI在溶解度及生物利用度方面均没有得到大的改善。
此外，专利WO2015067224A1在专利WO2006048751A1公开的可得到的7种阿昔替尼酸式盐化合物基础上，进一步通过粉末衍射数据表征了7种阿昔替尼酸盐。专利CN201510509413.7公开制备了一种阿昔替尼富马酸盐结晶。
由于阿昔替尼本身存在的光敏性及难溶解性等诸多问题，本领域人员皆在尝试开发不同的晶型，得到更适于药用的阿昔替尼晶型。但据目前的报道，从生物利用度、稳定性及可制造性等方面考虑，诸多已经公开的阿昔替尼晶型中，可用晶型只有晶型IV、晶型XLI，又由于晶型IV光暴露的极不稳定性，原研辉瑞公司最终选择光暴露降解量相对较少的晶型XLI作为上市晶型(可见CHMP评估报告)。但本领域技术人员通过专利CN200880016453的报道可知，上市晶型XLI光暴露后的效价降低至89％，为达到药用安全有效性，采用遮光工艺的制剂工艺仍不可避免。而后续开发研究的一些列阿昔替尼溶剂合物晶型、阿昔替尼酸盐晶型、阿昔替尼新晶型均在成药安全性、溶解度、生物利用度或光稳定性等方面仍存在缺陷。
综上，进一步研究开发适于药用的阿昔替尼优势晶型仍是目前需要解决的问题。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明提供了一种阿昔替尼新的可药用盐晶型及其制备方法。
本发明具体技术方案如下：
一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型，所述柠檬酸盐晶型中，阿昔替尼与柠檬酸(1水合)的摩尔比为1:1，一分子阿昔替尼、一分子柠檬酸、一分子水构成晶型的基本单元，具体结构如式I：
Figure BDA0002862223180000031
优选地，所述阿昔替尼柠檬酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在15.22±0.2°，18.08±0.2°，19.31±0.2°，20.28±0.2°，24.24±0.2°，27.09±0.2°有特征峰。
优选地，所述阿昔替尼柠檬酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.61±0.2°，12.22±0.2°，13.46±0.2°，15.22±0.2°，18.08±0.2°，19.31±0.2°，20.28±0.2°，21.48±0.2°，24.24±0.2°，27.09±0.2°，27.17±0.2°，27.93±0.2°有特征峰。
优选地，所述阿昔替尼柠檬酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002862223180000032
α＝67.1430(10)°，β＝82.3600(10)°，γ＝88.3800(10)°，晶胞体积
Figure BDA0002862223180000033
一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型的制备方法包括以下步骤：
将阿昔替尼与柠檬酸溶于溶剂A中，加热溶解后，控温回流反应，降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得阿昔替尼柠檬酸盐晶型。
优选地，所述溶剂A为酸与醇的混合溶剂，其中酸溶液优选为甲酸、乙酸；醇溶液优选为甲醇、乙醇、异丙醇。
优选地，所述溶剂A混合溶剂中酸与醇的体积比为1:1～10，优选1:5。
进一步地，所述的溶剂A优选为甲酸/乙醇、乙酸/乙醇、甲酸/甲醇、乙酸/甲醇、甲酸/异丙醇、乙酸/异丙醇中的一种或其组合。
优选地，所述阿昔替尼与柠檬酸的投料摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.2。
优选地，所述阿昔替尼与溶剂A的质量体积比为3～7:1，其中质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述加热溶解温度为50～70℃。
优选地，所述控温回流反应时间3～5小时。
优选地，所述降温析晶温度为0～30℃；优选为10～20℃。
本发明所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型可作为活性成分，应用于抗肿瘤药物的制备。
一种药物组合物，该组合物含有本发明所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型，并混有其它组分。
优选地，本发明的药物组合物的制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
更加优选地，所述稀释剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种或几种。
优选地，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等。
本发明的有益效果：
本发明制备的阿昔替尼柠檬酸盐晶型稳定性良好，经光稳定性考察后，阿昔替尼杂质增加微少，克服了现有技术阿昔替尼晶型存在的光照不稳定的技术问题，应用于固体制剂时，其良好的光照稳定性不需要特别的遮光剂添加，节约成本同时降低辅料的临床应用毒副作用。本发明阿昔替尼柠檬酸盐晶型溶解度良好，解决了现有技术阿昔替尼溶解度低的问题，从而大大提高了生物利用度。此外，其制备方法简单，制备过程使用的溶剂均为低毒或无毒溶剂，更适于工业化生产；所得晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，具有明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，单晶衍射数据表明其不包含有机溶剂，非溶剂合物晶型药用更安全，适于大规模推广应用。
附图说明
图1：阿昔替尼柠檬酸盐晶型X射线粉末衍射图谱。
图2：阿昔替尼柠檬酸盐晶型ORTEP图。
图3：阿昔替尼柠檬酸盐晶型堆积图
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实验所用物料：阿昔替尼可购买，也可参照专利WO2006048745公开的方法制备；发明所使柠檬酸为市售的一水合柠檬酸。对比试验所需的阿昔替尼晶型可参照现有技术制备，也可购买；本其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
实施例1
将约0.4g阿昔替尼、0.25g柠檬酸加入到80ml乙酸/乙醇(V乙酸：V乙醇＝1:5)的混合溶液中，加热至60～65℃溶解，搅拌回流反应4小时后，降温至10～20℃析晶，析晶完毕，过滤，滤饼乙醇洗涤，干燥，得阿昔替尼柠檬酸盐晶型，纯度99.57％。
实施例2
将约0.4g阿昔替尼、0.21g柠檬酸加入到60ml乙酸/乙醇(V乙酸：V乙醇＝1:1)的混合溶液中，加热至50～55℃溶解，搅拌回流反应5小时后，降温至0～10℃析晶，析晶完毕，过滤，滤饼乙醇洗涤，干燥，得阿昔替尼柠檬酸盐晶型，纯度99.45％。
实施例3
将约0.4g阿昔替尼、0.32g柠檬酸加入到130ml乙酸/乙醇(V乙酸：V乙醇＝1:10)的混合溶液中，加热至65～70℃溶解，搅拌回流反应4小时后，降温至10～20℃析晶，析晶完毕，过滤，滤饼乙醇洗涤，干燥，得阿昔替尼柠檬酸盐晶型，纯度99.53％。
实施例4
将约0.4g阿昔替尼、0.25g柠檬酸加入到80ml甲酸/甲醇(V甲酸：V甲醇＝1:7)的混合溶液中，加热至60～65℃溶解，搅拌回流反应3小时后，降温至20～30℃析晶，析晶完毕，过滤，滤饼甲醇洗涤，干燥，得阿昔替尼柠檬酸盐晶型，纯度99.54％。
实施例5
将约0.4g阿昔替尼、0.25g柠檬酸加入到100ml乙酸/异丙醇(V乙酸：V乙醇＝1:9)的混合溶液中，加热至65～70℃溶解，搅拌回流反应4小时后，降温至10～20℃析晶，析晶完毕，过滤，滤饼异丙醇洗涤，干燥，得阿昔替尼柠檬酸盐晶型，纯度99.48％。
阿昔替尼柠檬酸盐晶型表征
本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical EMPYREA；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。其对应的X射线分泌衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表1。
表1阿昔替尼柠檬酸盐晶型PXRD峰
Figure BDA0002862223180000061
Figure BDA0002862223180000071
本发明提供的阿昔替尼柠檬酸盐型晶型进行X-射线单晶衍射测试分析。本发明所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的阿昔替尼柠檬酸盐晶型所得晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
Figure BDA0002862223180000072
α＝67.1430(10)°，β＝82.3600(10)°，γ＝88.3800(10)°，晶胞体积
Figure BDA0002862223180000073
本发明的阿昔替尼柠檬酸盐晶型的ORTEP图2表明，一分子的阿昔替尼结合一分子柠檬酸和一分子水。本发明的阿昔替尼柠檬酸盐晶型的堆积图，如附图3所示。
表2阿昔替尼柠檬酸盐晶型的主要晶体学数据
Figure BDA0002862223180000074
Figure BDA0002862223180000081
实施例1～5的样品都具有相同的X-射线粉末衍射图谱、晶体学参数。
对比实施例1阿昔替尼甲磺酸盐的制备，可参照以下方法：
将约0.25g阿昔替尼加入10ml异丙醇中加热至50℃搅拌溶解；取126μl甲磺酸加入1ml异丙醇中配置甲磺酸异丙醇溶液；阿昔替尼异丙醇溶液保温50℃滴加甲磺酸异丙醇溶液，密封，保温50℃搅拌1小时，冷却至室温搅拌过夜，过滤干燥，得阿昔替尼甲磺酸盐，纯度99.54％。
对比实施例2阿昔替尼硫酸盐制备，可参照以下方法：
将约0.25g阿昔替尼加入5ml异丙醇中加热至50℃搅拌溶解；取36μl硫酸溶液(浓度约96％)加入0.5ml异丙醇中配置硫酸异丙醇溶液；阿昔替尼异丙醇溶液保温50℃滴加硫酸异丙醇溶液，密封，保温50℃搅拌1小时，冷却至室温搅拌过夜，过滤干燥，得阿昔替尼硫酸盐，纯度99.48％。
对比实施例3阿昔替尼富马酸盐制备，可参照以下方法：
将约1g阿昔替尼加入15ml乙醇中，边搅拌边加入约0.35g富马酸；升温至65～70℃搅拌1小时后，降温至25℃，析晶，过滤，100～120℃真空干燥，得阿昔替尼富马酸盐，纯度99.45％。
对比实施例4阿昔替尼晶型XLI的制备，可参照以下方法：
将约4g阿昔替尼粗品加入40ml异丙醇中，加热至60℃保持3小时，冷却至环境温度，过滤，分离固体，约12ml异丙醇洗涤，氮气吹扫干燥2小时，再进一步55-65℃真空干燥18小时后；固体加入40ml无水乙醇中加热回流，蒸馏去除溶剂约1/3，继续回流2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，约12ml无水乙醇洗涤，滤饼于50～60℃真空干燥24小时，得XLI晶型，纯度99.53％。
对比实施例5阿昔替尼晶型XXV的制备，可参照以下方法：
将约2g阿昔替尼异丙醇溶剂合物加入40ml乙醇(用1％甲醇变性)中，氮气保护下浆液加热至77-78℃，持续24小时，冷却至室温粒化1小时，过滤，滤饼用约4ml无水乙醇冲洗，所的固体于50～55℃真空干燥16小时，得阿昔替尼XXV型，纯度99.45％。
对比实施例6阿昔替尼丙酮溶剂合物的制备，可参照以下方法：
将约1g阿昔替尼加至40mlN，N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃搅拌溶清后，加入丙酮(200ml)，继续保温搅拌反应2h，反应结束，过滤，滤液以0.5℃/min的速率降至-10～0℃，搅拌析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得阿昔替尼丙酮溶剂合物，纯度99.47％。
验证实施例：
本发明在稳定性、溶解度、生物利用度等方面对上述制备的阿昔替尼晶型进行了考察，具体实施内容如下：
值得说明的是，发明人参照现有技术方法，实施制备的7种阿昔替尼酸盐型(苯磺酸、甲磺酸、4-氯苯磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、盐酸、硫酸)中，通过稳定性、溶解性等性质考察测试发现，其中溶解度最优的盐型为阿昔替尼甲磺酸盐，稳定性最优的为阿昔替尼硫酸盐，除阿昔替尼硫酸盐型之外，其他6种酸盐形式经光稳定性考察10天后，总杂均高于10％。
光稳定性试验
分别取实施例1和对比例1～6制备得到的晶型，在25℃(RH45％)暴露于强光照射(4500Lx±500Lx)下储存，分别于5天、10天取样，采用HPLC检测纯度。结果见表3。
表3阿昔替尼晶型光稳定性试验结果
Figure BDA0002862223180000091
光稳定性试验结果表明，强光照射条件下10天后，阿昔替尼晶型XLI及阿昔替尼甲磺酸盐总杂质含量均超过5％。本发明制备的阿昔替尼柠檬酸盐晶型光稳定性良好。考察发现实施例1～5具有类似的稳定性试验结果。
相对湿度(RH)稳定性比较
分别取实施例1和对比例1～6制备得到的阿昔替尼晶型，在不同的湿度条件(25％、60％、75％、95％)于25℃下储存1周后，进行PXRD检测，测试各晶型相对湿度稳定性，结果见表4。
表4阿昔替尼晶型相对湿度稳定性结果
Figure BDA0002862223180000101
注释：√表示该储存条件下稳定，PXRD图谱不变；╳表示该储存条件下不稳定。
相对湿度(RH)稳定性测试结果显示，本发明阿昔替尼柠檬酸盐晶型相对湿度稳定。考察发现实施例1～5具有相同的稳定性试验结果。
溶解度试验
测试方法：分别以水和0.01mol/L盐酸溶液、pH6.8 PBS缓冲液作为介质，分别取实施例1和对比例1～6制备得到的阿昔替尼过量，加入到上述介质中，37℃下搅拌72小时。重复取样三次，过滤，取滤液适量，稀释，采用HPLC检测，得出各介质中的溶解度。
表5阿昔替尼在不同介质中的溶解度(mg/ml)
Figure BDA0002862223180000102
Figure BDA0002862223180000111
溶解度试验结果表明，本发明制备的阿昔替尼柠檬酸盐晶型相较于现有技术公开的可用晶XLI，溶解度取得了显著进步。考察发现实施例1～5具有类似的溶解度试验结果。
生物利用度试验
取18只健康雄性大鼠随机分为三组，禁食1晚后，分别给予实施例1、对比实施例1(甲磺酸盐)、对比实施例4(晶型XLI)的阿昔替尼晶型(以阿昔替尼量计)30mg/kg灌胃，分别于给药前及给药后的10min、30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h于大鼠的尾静脉取血液样本0.25ml，离心后对血浆进行液相分析阿昔替尼的浓度。
表6阿昔替尼在大鼠体内的药代动力学参数(n＝6)
Figure BDA0002862223180000112
上述药代动力学参数表明，本发明实施例1制备的阿昔替尼柠檬酸盐晶型相较于晶型XLI和甲磺酸盐型，其血药浓度可见显著的提高，Cmax达到2.43±0.22μg·ml-1。
本发明制备的阿昔替尼柠檬酸盐晶型在稳定性及溶解度等方面取得了有益效果，综合性能相较于现有技术报道的阿昔替尼晶型取得了较为显著的进步，更适合用于药物制剂。本发明的阿昔替尼柠檬酸盐晶型ORTEP图显示，该晶型不含有机溶剂，相较于阿昔替尼的溶剂合物，药用更安全，更适合用于药物制剂。

Claims (7)

1.一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型，其特征在于，所述柠檬酸盐晶型中阿昔替尼与柠檬酸的摩尔比为1:1；所述晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.61 ± 0.2°，12.22 ± 0.2°，13.46 ± 0.2°，15.22 ± 0.2°，18.08 ± 0.2°，19.31 ± 0.2°，20.28± 0.2°，21.48 ± 0.2°，24.24 ± 0.2°，27.09 ± 0.2°，27.17 ± 0.2°， 27.93 ±0.2°有特征峰。
2.如权利要求1所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型，其特征在于，所述柠檬酸盐晶型基本单元由一分子阿昔替尼、一分子柠檬酸、一分子水构成，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：a = 7.57810(10) Å，b = 13.4083(2) Å，c = 14.8455(2) Å，α= 67.1430(10) °，β= 82.3600(10) °，γ= 88.3800(10) °，晶胞体积V = 1377.21(3) Å3，结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求1所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型，其特征在于，所述晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将阿昔替尼与柠檬酸溶于溶剂A中，加热溶解后，控温回流反应，降温析晶，得阿昔替尼柠檬酸盐晶型；其中，所述溶剂A为酸与醇的混合溶剂；所述加热溶解温度为50~70℃；所述降温析晶温度为0~30℃。
5.根据权利要求4所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为甲酸/乙醇、乙酸/乙醇、甲酸/甲醇、乙酸/甲醇、甲酸/异丙醇、乙酸/异丙醇中的一种或其组合。
6.根据权利要求4所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述阿昔替尼与柠檬酸的投料摩尔比为1:1~1.5。
7.权利要求1-3任一项所述的阿昔替尼柠檬酸盐晶型作为活性成分制备抗肿瘤药物的应用。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679356A (zh) * 2007-04-05 2010-03-24 辉瑞产品公司 适用于治疗哺乳动物异常细胞生长的6-[2-（甲基-氨甲酰基）苯基硫基]-3-e-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型
CN104230886A (zh) * 2013-06-24 2014-12-24 南京华威医药科技开发有限公司 阿昔替尼新晶型
WO2015067224A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Zentiva, K.S. Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole
CA2928287A1 (en) * 2015-04-28 2016-10-28 Signa S.A. De C.V. Solid form of axitinib
WO2016178150A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Shilpa Medicare Limited Novel polymorphs of axitinib
CN106467512A (zh) * 2015-08-19 2017-03-01 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿西替尼富马酸盐及其结晶形式和制备方法
CN111187253A (zh) * 2020-01-09 2020-05-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼新晶型
WO2020212253A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Synthon B.V. Process for preparing axitinib, process for purifying the intermediate 2-((3-iodo-1h-indazol-6-yl)thio)-n-methylbenzamide, process for purifying axitinib via the axitinib hcl salt, solid form of the axitinib hcl salt

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008518904A (ja) * 2004-11-02 2008-06-05 ファイザー・インク ６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの多形体形態

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101679356A (zh) * 2007-04-05 2010-03-24 辉瑞产品公司 适用于治疗哺乳动物异常细胞生长的6-[2-（甲基-氨甲酰基）苯基硫基]-3-e-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型
CN104230886A (zh) * 2013-06-24 2014-12-24 南京华威医药科技开发有限公司 阿昔替尼新晶型
WO2015067224A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Zentiva, K.S. Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole
CA2928287A1 (en) * 2015-04-28 2016-10-28 Signa S.A. De C.V. Solid form of axitinib
WO2016178150A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Shilpa Medicare Limited Novel polymorphs of axitinib
CN106467512A (zh) * 2015-08-19 2017-03-01 浙江九洲药业股份有限公司 一种阿西替尼富马酸盐及其结晶形式和制备方法
WO2020212253A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Synthon B.V. Process for preparing axitinib, process for purifying the intermediate 2-((3-iodo-1h-indazol-6-yl)thio)-n-methylbenzamide, process for purifying axitinib via the axitinib hcl salt, solid form of the axitinib hcl salt
CN111187253A (zh) * 2020-01-09 2020-05-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼新晶型

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