JP5847140B2 - 慢性血栓塞栓性肺高血圧症の検査方法 - Google Patents
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Description
(ii)試料中での血小板の活性化
の少なくとも1つを指標とする、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の検査方法。
(ii)試料中での血小板の活性化
を指標とする、項1に記載の検査方法。
[2]上記[1]の結果に基づき、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の有無及び/又はリスクを評価する工程
を含む、項1又は2に記載の検査方法。
(ii)血液試料中での血小板の活性化を評価するための手段
の少なくもと1つを含む、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の検査キット。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症
本発明の検査方法は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(Chronic thromboebolic pulmonary hypertension、CTEPH)を対象とする。
本発明の検査方法は、
(i)Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(TAFI)タンパク質の試料中の濃度、及び
(ii)試料中での血小板の活性化
の少なくとも1つを指標とする。
本発明の検査方法において、試料は被験対象から採取したものを用いる。上記(i)及び(ii)の組み合わせを指標する場合、同一の試料を用いて検査を行うことが好ましい。
[1](i)試料中のThrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(TAFI)タンパク質の濃度測定、及び(ii)試料中の血小板の活性化の評価の少なくとも1つを実施する工程、並びに、
[2]上記[1]の結果に基づき、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の有無及び/又はリスクを評価する工程
を含む、検査方法である。
本発明の検査方法において、Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(Thrombin Activated Fibrinolysis Inhibitorという場合もある、TAFI)タンパク質の試料中濃度を指標とすることができる。
ヒトTAFIタンパク質:NP_001863、NP_001265470
ヒトTAFI mRNA:NM_001872、NM_001278541。
本発明の検査方法において、血小板の活性化を指標とすることができる。「血小板の活性化を指標とする」は、「活性化血小板の存在を指標とする」と換言することもできる。好適には、試料中の血小板の全体に対する、活性化した血小板の割合を指標とすることができる。
本発明の好ましい態様の1つにおいては、P-セレクチン及びPAC-1をマーカーとして、活性化血小板を検出することができる。すなわち、具体的には、P-セレクチン及びPAC-1がともに陽性である血小板の、試料中の血小板全体に対する割合を求めることで評価をすることができる。
本発明の検査方法は、他の公知の、あるいは将来的に見出される慢性血栓塞栓性肺高血圧症の検査方法と組み合わせてもよい。
本発明の検査方法において、試料中のTAFIタンパク質の濃度測定、及び/又は(ii)試料中の血小板の活性化の評価に基づき、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の有無及び/又はリスクを評価する。検査方法における評価基準は、当業者が適宜選択することができる。
本発明は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症を検査するためのキットをも提供する。
(i)Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(TAFI)タンパク質の濃度を測定するための手段、及び
(ii)血液試料中での血小板の活性化を評価するための手段
の少なくもと1つを含む。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者(CTEPH)と、非肺高血圧症患者(non-PH)及び肺動脈性肺高血圧症患者(PAH)とにおける、Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(TAFI)タンパク質の血漿中濃度を測定した。
以下の患者群から採取した血液について試験を行った。
(ii)肺動脈性肺高血圧症患者(PAH)群 :22人(特発性肺動脈性肺高血圧症患者14人、膠原病性肺高血圧症患者4人、先天性心疾患に伴う肺高血圧症患者4人)、及び
(iii)慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者(CTEPH)群 :27人。
上記患者群から、右心カテーテル検査の時に得た末梢静脈由来の血液試料及び肺動脈由来の血液試料から血漿を分離し、TAFIタンパク質の血漿中濃度をELISAにより測定した。測定は、文献Tani S et al., Microbiol Immunol. 47(4):295-300 (2003)に記載の方法に準じて行った。
結果を図1に示す。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者 (CTEPH)と、非肺高血圧症患者(non-PH)及び肺動脈性肺高血圧症患者(PAH)とにおける、各種線溶系マーカーの血漿中濃度を測定した。
以下の患者群から採取した血液について試験を行った。
(ii)肺動脈性肺高血圧症患者 (PAH)群 :22人(特発性肺動脈性肺高血圧症患者14人、膠原病性肺高血圧症患者4人、先天性心疾患に伴う肺高血圧症患者4人)、及び
(iii)慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者 (CTEPH)群 :27人。
実施例1と同様にして、各種線溶系メーカーの血漿中濃度をELISAにより測定した。具体的には、フォン・ウィルブランド因子活性(vWF活性)、プラスミノーゲン、トロンボモジュリン、トータルPAI-1(PAI-1)及びα2プラスミンインヒビター・プラスミン複合体(PIC)を測定した。
結果を図2に示す。
[図2]肺高血圧症患者における各種線溶系マーカーの測定結果を示す。非肺高血圧症患
者(non-PH、n=19)、肺動脈性肺高血圧症患者 (PAH、n=22)及び慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者(CTEPH、n=27)のそれぞれについて測定を行った。1)末梢静脈(CV)由来の試料;2)肺動脈(PA)由来の試料。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者(CTEPH)と、非肺高血圧症患者(non-PH)及び肺動脈性肺高血圧症患者 (PAH)とにおける、血小板の活性化を評価した。
以下の患者群から採取した血液について試験を行った。
(ii)肺動脈性肺高血圧症患者(PAH)群 :19人(特発性肺動脈性肺高血圧症患者8人、膠原病性肺高血圧症患者4人、先天性心疾患に伴う肺高血圧症患者7人)、及び
(iii)慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者(CTEPH)群 :22人。
右心カテーテルの時に末梢静脈から最終濃度0.313%のクエン酸ナトリウムに4ml採血した。採血後1時間以内に採血管を25度で10分間、200gで遠心して、その上清をPlatelet rich plasma (PRP) として集めた。Poly-prepOChromatography Columns (BIO-RAD, Hercules, CA) に6mlのSepharose 2B (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) を6ml入れ、 Ca2+の入っていないHEPES-Tyrode Buffer (10 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.68 mM KCl, 0.42 mM NaH2PO4, 1.7 mM MgCl2, 11.9 mM NaHCO3, 5 mM glucose) 8mlで2回洗浄した。PRP 1 mlをこのカラムに注ぎ、Ca2+の入っていないHEPES-Tyrode Buffer を1 mlずつ注ぎ、1 mlずつ分画した。2-4mlの分画を回収し、これを洗浄血小板とした。
非肺高血圧症患者、肺動脈性肺高血圧症患者及び慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者のそれぞれの典型例につき、フローサイトメトリーの結果を図3に示す。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者におけるTAFIタンパク質の血漿中濃度及び血小板の活性化の評価結果を組み合わせた。
実施例1及び実施例2に準じて、TAFIタンパク質の血漿中濃度及び血小板の活性化の評価を両方行った患者について、慢性血栓塞栓性肺高血圧症患者の割合の集計をした。
結果を、表2及び表3に示す。
結果を、表2及び表3に示す。
Claims (5)
- (i)Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(TAFI)タンパク質の試料中の濃度、及び
(ii)試料中での血小板の活性化
を慢性血栓塞栓性肺高血圧症の指標とする方法であって、
(a)TAFIタンパク質の濃度が予め設定した第1のカットオフ値より大きい場合、又は、
(b)TAFIタンパク質の濃度が予め設定した第2のカットオフ値より大きく第1のカットオフ値以下であり、かつ、血小板全体に対する活性化した血小板の割合が第3のカットオフ値以上である場合に慢性血栓塞栓性肺高血圧症である及び/又は発症するリスクがあるとの指標とする、方法。 - [1](i)試料中のThrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(TAFI)タンパク質の濃度測定、及び(ii)試料中の血小板の活性化の評価を実施する工程、並びに、
[2]上記[1]の結果を、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の有無及び/又はリスクの指標とするする工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - 第1のカットオフ値が40〜60μg/ml、第2のカットオフ値が20〜40μg/ml及び第3のカットオフ値が20〜50%である、請求項1又は2に記載の方法。
- 第1のカットオフ値が50μg/ml、第2のカットオフ値が30μg/ml及び第3のカットオフ値が30〜40%である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- (i)Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor(TAFI)タンパク質の濃度を測定するための手段、及び
(ii)血液試料中での血小板の活性化を評価するための手段
を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法を実施するための、慢性血栓塞栓性肺高血圧症の検査キット。
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