JP6316200B2 - サイクロフィリンaによる心血管疾患の検査方法 - Google Patents
サイクロフィリンaによる心血管疾患の検査方法 Download PDFInfo
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Description
測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度に基づいて、被験対象において心血管疾患が発症している可能性を判定する工程
を含む、心血管疾患の検査方法。
測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度に基づいて、被験対象において心血管疾患が発症している可能性を判定する工程、及び
心血管疾患が発症している可能性が高いと判定された被験対象に心血管疾患を治療及び/又は心血管疾患の進行の予防をするための処置を行う工程
を含む、心血管疾患の治療方法。
測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度及び心筋トロポニンTタンパク質の濃度に基づいて、被験対象において虚血性心疾患が発症している可能性を判定する工程
を含む、虚血性心疾患の検査方法。
測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度及びC反応性タンパク質の濃度に基づいて、被験対象において虚血性心疾患が発症している可能性を判定する工程
を含む、虚血性心疾患の検査方法。
測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度及びTRPGに基づいて、被験対象において肺高血圧症が発症している可能性を判定する工程
を含む、肺高血圧症の検査方法。
本発明は、心血管疾患の検査方法を提供する。本発明の検査方法により検査される心血管疾患は、心臓及び血管における疾患であれば特に限定されるものではない。特に、動脈硬化症(例えば、アテローム性動脈硬化症。)及び動脈硬化症に起因する狭心症、心筋梗塞などの虚血性心疾患(冠動脈疾患ともいう。)、大動脈瘤(例えば、胸部大動脈瘤、腹部大動脈瘤)、脳梗塞、肺高血圧症(肺動脈性肺高血圧症)等の肺動脈疾患などの疾患が挙げられる。動脈硬化症や動脈硬化性疾患は、種々のリスク因子(例えば、喫煙、脂質異常症(高脂血症)、高血圧、糖尿病、加齢等。)によって過剰に産生される活性酸素種(reactive oxygen species、ROS)が酸化ストレスとして血管壁における炎症、肥厚を誘発することによって発症及び進行すると考えられている、血管の狭窄又は閉塞を伴う疾患である。
(i)検体中のサイクロフィリンAタンパク質の濃度を測定する工程、及び
(ii)測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度に基づいて、心血管疾患の発症の可能性を判定する工程を含む。
ヒトサイクロフィリンAタンパク質:NP_066953、
マウスサイクロフィリンAタンパク質:NP_032933。
ヒト心筋トロポニンTタンパク質:NP_000355、
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本発明は、検体中のサイクロフィリンAタンパク質の濃度を測定する手段を含む、心血管疾患検査用キットをも提供する。
本発明は、心血管疾患の治療方法をも提供する。発明でいう「治療」とは、心血管疾患の治療、並びに、症状の軽減及び再発防止のための維持療法を包含する。
(i)ヒト血液検体中のサイクロフィリンAタンパク質の濃度を測定する工程、
(ii)測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度に基づいて、検体が由来する被験対象において心血管疾患が発症している可能性を判定する工程、及び
(iii)心血管疾患が発症している可能性が高いと判定された被験対象に心血管疾患を治療及び/又は心血管疾患の進行の予防をするための処置を行う工程を含む。
冠動脈疾患とサイクロフィリンAタンパク質の血漿中の濃度の相関を検証した。
患者群
2007年11月から2011年10月の期間に、東北大学病院(仙台市)に選択的冠動脈造影(CAG)のために差し向けられた冠動脈疾患(CAD)の症状もしくは兆候を有する患者において、CyPAの予後値についての前向き観察研究を行った。なお、患者が複数回血管造影を行った場合、最初の血管造影研究の際に得られたデータのみに基づいて解析を行った。弁膜症又は先天性心疾患を有する患者、及び、不安定狭心症又は心筋梗塞の患者は除外した。狭心症、並びに、運動負荷心電図及び心筋の放射性核種イメージングに基づく虚血の兆候を有する320名が患者群を構成した。当該研究は倫理審査委員会の承認の元に実施され、参加しているすべての患者から書面によるインフォームドコンセントの同意を得た。
観察期(ベースライン期)に、選択的冠動脈造影検査を血管造影データシステムによる測定結果を用いて行った。患者のCyPA血漿レベルについて盲検化された二名の心臓内科医が、血管造影を評価した。冠動脈狭窄の程度は、アメリカ心臓協会策定の基準に基づき、血管内腔の狭窄が直径の51%以上である場合に、臨床的に有意に狭窄を示していると評価した。患者はCADの重症度に応じて次の通り群分けした:臨床的に有意な器質性狭窄を有さない群、冠動脈1枝病変(vessel disease、VD)群、冠動脈2枝病変群、冠動脈3枝病変群。左冠動脈前下行枝、左冠動脈回旋枝及び右冠状動脈を観察し、狭窄冠状動脈の数を0〜3-VDとして評価した。左冠動脈主幹部での狭窄は、2-VDとして評価した。血漿中のCyPAレベルと冠動脈狭窄数との相関を解析し、CADの重症度を評価した。
CyPA免疫染色は、既出の手法(Jin ZG et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1186-1191;Suzuki J et al., Circ Res. 2006;98:811-817;Satoh K et al., Circulation. 2008;117:3088-3098)に準じて行った。具体的には、パラホルムアルデヒド固定した凍結切片を、1次抗体(抗ヒトCyPAポリクローナル抗体、1:1000希釈;BIOMOL Research Laboratories社製)と4℃で一晩反応させた。次いで、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン(1:1000 希釈;Jackson ImmunoResearch Laboratories社製, 品番016-030-084)及びNovaRed substrate キット(Vector Laboratories社製、品番SK-4800)を使用した。試料は、ヘマトキシリンを用いてカウンターステイン(対比染色)した。陰性対照として、1次抗体に替えて非特異的IgGを用いた。
ベースライン測定値は、東北大学医学部循環器内科のデータベースから、2011年12月7日に実施した機械検索により取得した。フォローアップ時点までに死亡した患者はいなかった。
CyPAレベルに応じて群分けされた対象患者のベースライン特性は、頻度及び百分率、連続変数については平均値及び標準偏差、または、偏った分布を持つ変数については中央値と四分位数範囲として示した。ベースライン特性は、離散変数についてはカイ二乗検定を、連続変数についてはWilcoxonまたはKruskal-Wallisの順位和検定を用いて、四分位群間で比較した。
図1は、サイクロフィリンA(CyPA)タンパク質の血漿中濃度(以下、単に「CyPAレベル」と記載する場合もある。)ごとの、患者における冠動脈狭窄の有無の分布を示す。CyPAレベルは、冠動脈間質性狭窄を有する患者において、狭窄のない患者と比較して、有意に高かった。
CyPAレベルは、性別、高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙など、アテローム性動脈硬化のリスク因子に応じて増加する(図6)。当該リスク因子は、すべてが酸化ストレスを誘導するものである。そこで、リスク因子を制御した後の治療結果のバイオマーカーとしてのCyPAレベルの有用性について検討した。
冠動脈の動脈硬化性プラークにおける、CyPAの蓄積を観察した。結果を図8に示す。心筋梗塞患者の冠状動脈に、強いCyPAの発現が観察された。特に、CyPAの高発現が、アテローム性動脈硬化プラークの薄い線維性被膜直下に観察された。このことは、分泌されたCyPAが高度冠動脈の動脈硬化性プラークが蓄積されることを示唆している。
大動脈瘤と疾患とサイクロフィリンAタンパク質の血漿中の濃度の相関を検証した。
患者群
実施例1の患者群のうち、画像診断により胸部大動脈瘤又は腹部大動脈瘤の存在が認められる患者を、大動脈瘤が存在する患者群とした(N=60)。実施例1の患者群のうち、冠動脈疾患及び大動脈瘤のいずれも存在が認められない患者を、対照群とした(N=69)。
実施例1に記載の方法に準じて行った。
図9は、CyPAレベルとCT等の画像診断により判別できる大動脈瘤の有無の相関を示す。CyPAレベルは、大動脈瘤が存在する患者において有意に高かった(p<0.001)。手術の必要性が高いと判定される径55mm以上の大動脈瘤が存在する患者において、CyPAレベルが特に高い傾向が見られた。
肺高血圧症と疾患とサイクロフィリンAタンパク質の血漿中の濃度の相関を検証した。
患者群
2008年〜2011年の間に東北大学病院(仙台市)において実施された右心カテーテル検査の際に、肺高血圧の患者(N =130)及び対照患者(N =25)から取得した血漿試料を用いた。対照患者は、心エコー検査により肺高血圧症が疑われたが、右心カテーテル検査(平均肺動脈圧(mPAP) <25 mmHg)により除外された患者からなる。
実施例1に記載の方法に準じて行った。
図11は、CyPAレベルと肺高血圧症の有無との相関を示す。CyPAレベルは、肺高血圧症が存在する患者において有意に高かった(p<0.001)。
サイクロフィリンAタンパク質の血漿中の濃度と高感度CRP値(hsCRP値)との相関を評価した。
患者群
実施例1と同じ患者群において評価を行った。
実施例1に記載の方法に準じて行った。Gensiniスコアの算出は、下記文献に記載の方法に準じて行った:Gensini GG. Am J Cardiol 1983; 51: 606。
結果を図13に示す。図13Aは、複数試行におけるCyPAレベル測定の再現性を示す。図13Bは、患者群(n=320)におけるCyPAレベルと高感度CRP値とのドットプロットを示す。図13Bから明らかなように、CyPAレベルと高感度CRP値との間に相関は見られなかった。
胸痛等の非特異的な症状を訴える患者のうち、心電図変化や高感度CRP値、心筋トロポニンT値等の従来の指標が陽性である患者は、心筋梗塞等の心血管疾患の蓋然性が高いとして、通常、専門施設へ緊急搬送される。また、心電図の波形に以上が見られない場合であっても、患者が典型的な胸部症状の既往歴や動脈硬化の危険因子を有する場合は、狭心症等の疾患を疑い、さらに精密検査を行うことができる。しかしながら、このような患者に該当しないが、冠動脈の完全閉塞を来す一歩手前等の重篤な症状である患者である場合もある。すなわち、従来の検査方法では高い確度をもって鑑別が行えていない現状がある。また、トロポニンT値が陽性になるためには、心筋壊死すなわち心筋梗塞が実際に発症し、しかも、発症後数時間以上経過しなければ陽性にならないため、トロポニンTを用いた検査方法では偽陰性が多いとの実情もある。
Claims (5)
- 器質性冠動脈狭窄、大動脈瘤及び肺高血圧症からなる群から選択される少なくとも1種の心血管疾患の検査のための方法であって、サイクロフィリンAタンパク質の濃度に基づいて、心血管疾患が発症している可能性を判定するために、ヒト血液検体中のサイクロフィリンAタンパク質の濃度を測定する工程を含む、方法。
- 測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度が、あらかじめ設定したカットオフ値以上であるとき、心血管疾患が発症している可能性が高いと判定される、請求項1に記載の方法。
- 測定したサイクロフィリンAタンパク質の濃度が、健常な検体から取得したサイクロフィリンAタンパク質の濃度に比して大きい場合に、心血管疾患が発症している可能性が高いと判定される、請求項1に記載の方法。
- 前記検体が、血漿である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト血液検体中のサイクロフィリンAタンパク質の濃度を測定する手段を含む、心血管疾患の検査キットであって、心血管疾患が、器質性冠動脈狭窄、大動脈瘤及び肺高血圧症からなる群から選択される少なくとも1種である、キット。
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