JP5841531B2 - フラビウイルス科ウイルスの阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、フラビウイルス科の新たな阻害剤、このような化合物を含む組成物、このような化合物の投与を含む治療方法を含む。
フラビウイルス科は、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも3つの識別可能な属を含む(Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37−43)。ペスチウイルスは、牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)、標準的豚コレラウイルス(CSFV、豚コレラ)、および羊のボーダー病(BDV)など、経済的に重大な動物疾患を起こすが、ヒトの疾患でのその重要性はあまり特徴付けられていない(Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53−98)。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などのヒトの重要な疾患の原因である一方、ヘパシウイルスはヒトのC型ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染には、西ナイルウイルス(WNV)、日本脳炎ウイルス(JEV)、ダニ媒介性脳炎ウイルス、ジョンジンウイルス、マーレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスを含む。
提供されているのは、化学式Iの化合物:
R1は、随意に置換されたC1−12アルキル、随意に置換されたC2−12アルケニル、随意に置換されたC2−12アルキニル、随意に置換された C3−12シクロアルキル、随意に置換されたC6−14アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換された3−18員ヘテロシクリルアルキルおよび随意に置換されたC6−18アリールアルキルから成るグループから選択され、
ここで、各置換R1は、1つ以上のQ1で置換され、
各Q1は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、NO2、N(=O)、SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2 NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10C(O)NR11R12、−NR10S(O)R11、−NR10S(O)2R11、−OP(O)R11R12、−P(O)R11R12、−P(O)OR11R12、−P(O)(OR11)OR12、−C(O)NR11R12、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたC3−6シクロアルキル、随意に置換されたC6−12アリールアルキル、随意に置換されたC6−12アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換されたC1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC2−6アルケニルオキシ、随意に置換されたC2−6アルキニルオキシ、随意に置換されたC3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換されたC6−12アリールオキシ、随意に置換された3−14員ヘテロアリールオキシ、随意に置換された 4−12 員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C1−6アルキル、随意に置換された−C(O)C2−6アルケニル、随意に置換された−C(O)C2−6アルキニル、随意に置換された−C(O)C3−6シクロアルキル、随意に置換された−C(O)C6−12アリール、随意に置換された−C(O)−3−14 員へテロアリール、随意に置換された−C(O)C6−12アリールアルキル、随意に置換された−3−10 員ヘテロシクリル、、−OH、−NR11R12、−C(O)OR10、−CN、−N3、−C(=NR13)NR11R12、−C(=NR13)OR10、−NR10C(=NR13)NR11R12、−NR11C(O)OR10、および−OC(O)NR11R12、
各R10、 R11、およびR12は、H、随意に置換されたC 1−12アルキル、随意に置換されたC2−12アルケニル、随意に置換されたC2−12アルキニル、随意に置換されたC3−12、随意に置換されたC6−14アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3−12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたC6−18 アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR11とR12は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R13は、H、随意に置換されるC1−12 アルキル、随意に置換されるC2−12アルケニル、随意に置換される C2−12アルキニル、随意に置換されるC3−12シクロアルキル、随意に置換される C6−14アリール、随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC6−18アリールアルキル、−CN、−C(O)R14、−CHOおよび −S(O)2R14から成るグループから独立して選択され、
各R14は、独立して、随意に置換されるC1−12アルキルであり、
ここで、各置換 Q1、置換R10、置換R11、置換R12、置換R13、または置換R14は独立して1つ以上のQ6と置換され、
R2は、随意に置換されたC1−12アルキル、随意に置換されたC2−12アルケニル、随意に置換されたC2−12アルキニル、随意に置換された C3−12シクロアルキル、随意に置換されたC6−14アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されたC6−18アリールアルキルから成るグループから選択され、
ここで、各置換R2は、1つ以上のQ2で置換され、
各Q2は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO2、−N(=O)、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2R20、−S(O)2 NR20R21、−NR20C(O)R21、−NR20C(O)NR21R22、−NR20S(O)R21、−NR20S(O)2R21、−OP(O)R21R22、−P(O)R11R22、−P(O)OR21R12、−P(O)(OR21)OR22、−C(O)NR21R22、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換された C2−6アルキニル、随意に置換されたC3−6シクロアルキル、随意に置換されたC6−12アリールアルキル、随意に置換されたC6−12アリール、随意に置換された 3−14員へテロアリール、随意に置換されたC1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC2−6アルキニルオキシ、随意に置換されたC3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換された C6−12アリールオキシ、随意に置換された3−14員へテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C1−6アルキル、随意に置換された −C(O)C2−6アルケニル、随意に置換された −C(O)C2−6アルキニル、随意に置換された −C(O)C3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC(O)C6−12アリール、随意に置換された−C(O)−3 −14員へテロアリール、随意に置換されたC(O)C6−12アリールアルキル、随意に置換された3−10 員ヘテロシクリル、−OH、−NR21R22、−C(O)OR20、−CN、−N3、−C(=NR23)NR21R22、
−C(=NR23)OR20、−NR20C(=NR23)NR21R22、−NR21C(O)OR20、および−OC(O)NR21R22、
R20、 R21およびR22は、随意に置換されたC1−12アルキル、随意に置換されたC2−12アルケニル、随意に置換されたC2−12アルキニル、随意に置換されたC3−12シクロアルキル、随意に置換されたC6−14アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたC6−18アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR21とR22は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R23は、H、随意に置換されるC1−12 アルキル、随意に置換されるC2−12アルケニル、随意に置換されるC2−12アルキニル、随意に置換されるC3−12シクロアルキル、随意に置換される C6−14アリール、随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12 員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC6−18アリールアルキル、−CN、−C(O)R24、−CHOおよび −S(O)2R14から成るグループから独立して選択され、
各R24は、個別に、随意に置換されるC1−12アルキルであり、
ここで、各置換 Q2、置換R20、置換R21、置換R22、置換R23、または置換R24は独立して1つ以上のQ6と置換され、
R3は、随意に置換されたC1−12アルキレン、随意に置換されたC2−12アルケニレン、置換C2−12アルケニレン、C2−12アルケニレン、置換C2−12アルキニレン、C3−12 シクロアルキレン、置換C3−12シクロアルキレン、随意に置換されたC6−14アリーレン、随意に置換された3−14 員へテロアリーレン、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリレン、随意に置換された3−18 員へテロアリールアルキレン、および随意に置換されたC6−18アリールアルキレンから成るグループから独立して選択され、
ここで、各置換R3は、1つ以上のQ3で置換され、
各Q3は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO2、−N(=O)、−SR30、−S(O)R30、−S(O)2R30、−S(O)2 NR30R31、−NR30C(O)R31、−NR30C(O)NR31R32、−NR30S(O)R31、−NR30S(O)2R31、−OP(O)R31R32、−P(O)R31R32、−P(O)OR31R32、−P(O)(OR31)OR32、−−C(O)NR31R32、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換された C2−6アルキニル、随意に置換された C3−6シクロアルキル、随意に置換されたC6−12アリールアルキル、随意に置換されたC6−12アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換されたC1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC2−6アルキニルオキシ、随意に置換されたC3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換された C6−12アリールオキシ、随意に置換された3−14員へテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C1−6アルキル、随意に置換された −C(O)C2 −6アルケニル、随意に置換された −C(O)C2−6アルキニル、随意に置換された −C(O)C3−6 シクロアルキル、随意に置換された−C(O)C6−12アリール、随意に置換された−C(O)−3−14員へテロアリール、随意に置換された−C(O)C6−12アリールアルキル、随意に置換された3−10員ヘテロシクリル、−OH、−NR31R32、−C(O)OR30、−CN、−N3、−C(=NR33)NR31R32、−C(=NR33)OR30、−NR30C(=NR33)NR31R32、−NR31C(O)OR30、および−OC(O)NR31R32、
R30、R31およびR32は、随意に置換されたC1−12アルキル、随意に置換されたC2−12アルケニル、随意に置換されたC2−12アルキニル、随意に置換されたC3−12シクロアルキル、随意に置換されたC6−14アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換された C6−18アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR31とR32は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R33は、H、随意に置換されるC1−12アルキル、随意に置換されるC2−12アルケニル、随意に置換されるC2−12アルキニル、随意に置換されるC3−12シクロアルキル、随意に置換されるC6−14アリール、随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC6−18アリールアルキル、−CN、−C(O)R34、−CHOおよび −S(O)2R34から成るグループから独立して選択され、
各R34は、個別に、随意に置換されるC1−12アルキルであり、
ここで、各置換Q3、置換R30、置換R31、置換R32、置換R33、または置換R34は独立して1つ以上のQ6と置換され、
Lは、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から成るグループから選択され、
Hetは、随意に置換された3−12員ヘテロシクリルまたは随意に置換された3−14員へテロアリールであり、
ここで、置換Hetは、1つ以上のQ4で置換され、
各Q4は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO2、−N(=O) 、−SR40、−S(O)R40、−S(O)2R40、−S(O)2NR40R41、−NR40C(O)R41、−NR40C(O)NR41R42、−NR40S(O)R41、−NR40S(O)2R41、−OP(O)R41R42、−P(O)R41R42、−P(O)OR41R42、−P(O)(OR41)OR42、−C(O)NR41R42、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換されたC3−6シクロアルキル、随意に置換されたC 6−12アリールアルキル、随意に置換されたC6−12アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換されたC1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC2−6アルキニルオキシ、随意に置換されたC3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換されたC6−12アリールオキシ、随意に置換された3−14員へテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C1−6アルキル、随意に置換された −C(O)C2−6アルケニル、随意に置換された −C(O)C2−6アルキニル、随意に置換された −C(O)C3−6 シクロアルキル、随意に置換された−C(O)C6−12アリール、随意に置換された−C(O)−3 −14員へテロアリール、随意に置換された−C(O)C6−12アリールアルキル、随意に置換された3−10 員ヘテロシクリル、−OH、−NR41R42、−C(O)OR40、−CN、−N3、−C(=NR43)NR41R42、−C(=NR43)OR40、−NR40C(=NR43)NR41R42、−NR41C(O)OR40、および−OC(O)NR41R42、
各R40、 R41、およびR42は、H、随意に置換された1−12アルキル、随意に置換されたC2−12アルケニル、随意に置換されたC2−12アルキニル、随意に置換されたC3−12、随意に置換されたC6−14アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3−12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたC6−18 アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR41とR42は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R43は、H、随意に置換されるC1−12 アルキル、随意に置換されるC2−12アルケニル、随意に置換されるC2−12アルキニル、随意に置換されるC3−12シクロアルキル、随意に置換される C6−14アリール、随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12 員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18 員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC6−18アリールアルキル、−CN、−C(O)R44、−CHOおよび −S(O)2R44から成るグループから独立して選択され、
各R44は、個別に、随意に置換されるC1−12アルキルであり、
ここで、各置換Q4、置換R40、置換R41、置換R42、置換R43、または置換R44は独立して1つ以上のQ5と置換され、
各Q5は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO2、−N(=O)、−SR50、−S(O)R50、−S(O)2R50、−S(O)2 NR50R51、−NR50C(O)R51、−NR50C(O)NR51R52、−NR50S(O)R51、−NR50S(O)2R51、−OP(O)R51R52−P(O)R51R52、−P(O)OR51R52、−P(O)(OR51)OR52、−C(O)NR51R52、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換されたC2−6アルケニル、随意に置換されたC2−6アルキニル、随意に置換された C3−6シクロアルキル、随意に置換されたC6−12アリールアルキル、随意に置換されたC6−12アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換されたC1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC2−6アルキニルオキシ、随意に置換されたC3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換された C6−12アリールオキシ、随意に置換された3−14員へテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C1−6アルキル、随意に置換された −C(O)C2−6アルケニル、随意に置換された −C(O)C2−6アルキニル、随意に置換された −C(O)C3−6 シクロアルキル、随意に置換された−C(O)C6−12アリール、随意に置換された−C(O)−3 −14員へテロアリール、随意に置換された−C(O)C6−12アリールアルキル、随意に置換された3−10 員ヘテロシクリル、−OH、−NR51R52、−C(O)OR50、−CN、−N3、−C(=NR53)NR51R52、
−C(=NR53)OR50、−NR50C(=NR53)NR51R52、−NR51C(O)OR50、および−OC(O)NR51R52、
R50、 R51およびR52は、随意に置換されたC1−12アルキル、随意に置換されたC2−12アルケニル、随意に置換されたC2−12アルキニル、随意に置換された C3−12シクロアルキル、随意に置換されたC6−14アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換された C6−18アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR51とR52は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R53は、H、随意に置換されるC1−12 アルキル、随意に置換されるC2−12アルケニル、随意に置換されるC2−12アルキニル、随意に置換されるC3−12シクロアルキル、随意に置換される C6−14アリール、随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC6−18アリールアルキル、−CN、−C(O)R54、−CHOおよび −S(O)2R54から成るグループから独立して選択され、
各R54は、独立して、随意に置換されるC1−12アルキルであり、
ここで、各置換 Q5、置換R50、置換R51、置換R52、置換R53、または置換R54は独立して1つ以上のQ6と置換され、
各Q6は、ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO2、−N(=O)、−SR60、−S(O)R60、−S(O)2R60、−S(O)2 NR60 R61、−NR60C(O)R61、−NR60C(O)NR61R62、NR60S(O)R61、−NR60S(O)2R61、−OP(O)R61R62、−P(O)R61R62、−P(O)OR61R62、−P(O)(OR61)OR62、−C(O)NR61R62、C1−6 アルキル、C2−6アルケニル、C2−6 アルキニル、C3−6シクロアルキル、C6−12アリールアルキル、C6−12アリール、3−14員へテロアリール、C1−6 アルキルオキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、C3−6 シクロアルキルオキシ、C6−12 アリールオキシ、3−14員へテロアリールオキシ、4−12 員ヘテロシクリルオキシ、−C(O)C1−6 アルキル、−C(O)C2−6アルケニル、−C(O)C2−6アルキニル、−C(O)C3−6 シクロアルキル、−C(O)C1−6ハロアルキル、C(O)C6−12アリール、C(O)−3−14員へテロアリール、C(O)C6−12アリールアルキル、3−10員ヘテロシクリル、−OH、−NR61R62、−C(O)OR60、−CN、−N3、−C(=NR63)NR61R62、−C(=NR63)OR60、−NR60C(=NR63)NR61R62、−NR61C(O)OR60、および−OC(O)NR61R62、
各R60、R61、およびR62は、独立して、H、C1−12アルキル、C2−12 アルケニル、C2−12アルキニル、C3−12シクロアルキル、C1−12ハロアルキル、C6−14アリール、3−14員へテロアリール、3−12員ヘテロシクリル、3−18員へテロアリールアルキル、およびC6−18アリールアルキルから成るグループから選択され、
またはR61とR62は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R63 は独立して、H, C1−12 アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、C3−12 シクロアルキル、C6−14アリール、3−14員へテロアリール、3−12員ヘテロシクリル、3−18員へテロアリールアルキル、C6−18アリールアルキル、−CN、−C(O)R64、−CHOおよび −S(O)2R64から成るグループから選択され、
各R64は、個別にC1−12アルキルである。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
化学式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩またはエステルで、ここで:
R 1 は、随意に置換されたC 1−12 アルキル、随意に置換されたC 2−12 アルケニル、随意に置換されたC 2−12 アルキニル、随意に置換された C 3−12 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−14 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換された3−18員ヘテロシクリルアルキルおよび随意に置換されたC 6−18 アリールアルキルから成るグループから選択され、
ここで、各置換R 1 は、1つ以上のQ 1 で置換され、
各Q 1 は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO 2 、−N(=O)、−SR 10 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 NR 10 R 11 、−NR 10 C(O)R 11 、−NR 10 C(O)NR 11 R 12 、−NR 10 S(O)R 11 、−NR 10 S(O) 2 R 11 、−OP(O)R 11 R 12 、P(O)R 11 R 12 、−P(O)OR 11 R 12 、−P(O)(OR 11 )OR 12 、−C(O)NR 11 R 12 、随意に置換されたC 1−6 アルキル、随意に置換されたC 2−6 アルケニル、随意に置換されたC 2−6 アルキニル、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリールアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換されたC 1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルキニルオキシ、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換されたC 6−12 アリールオキシ、随意に置換された3−14員ヘテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C 1−6 アルキル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルケニル、随意に置換された−C(O)C 2−6 アルキニル、随意に置換された−C(O)C 3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC(O)C 6−12 アリール、随意に置換されたC(O)−3−14員へテロアリール、随意に置換されたC(O)C 6−12 アリールアルキル、随意に置換された−3−10員ヘテロシクリル、、−OH、−NR 11 R 12 、−C(O)OR 10 、−CN、−N 3 、−C(=NR 13 )NR 11 R 12 、−C(=NR 13 )OR 10 、−NR 10 C(=NR 13 )NR 11 R 12 、−NR 11 C(O)OR 10 、および−OC(O)NR 11 R 12 、
各R 10 、R 11 、およびR 12 は、H、随意に置換された 1−12 アルキル、随意に置換されたC 2−12 アルケニル、随意に置換されたC 2−12 アルキニル、随意に置換されたC 3−12 、随意に置換されたC 6−14 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3−12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたC 6−18 アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR 11 とR 12 は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 13 は、H、随意に置換されるC 1−12 アルキル、随意に置換されるC 2−12 アルケニル、随意に置換されるC 2−12 アルキニル、随意に置換されるC 3−12 シクロアルキル、随意に置換される C 6−14 アリール。随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC 6−18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 14 、−CHOおよび −S(O) 2 R 14 から成るグループから独立して選択され、
各R 14 は、独立して、随意に置換されるC 1−12 アルキルであり、
ここで、各置換Q 1 、置換R 10 、置換R 11 、置換R 12 、置換R 13 、または置換R 14 は独立して1つ以上のQ 6 と置換され、
R 2 は、随意に置換されたC 1−12 アルキル、随意に置換されたC 2−12 アルケニル、随意に置換されたC 2−12 アルキニル、随意に置換されたC 3−12 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−14 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されたC 6−18 アリールアルキルから成るグループから選択され、
ここで、各置換R 2 は、1つ以上のQ 2 で置換され、
各Q 2 は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO 2 、−N(=O)、−SR 20 、−S(O)R 20 、−S(O) 2 R 20 、−S(O) 2 NR 20 R 21 、−NR 20 C(O)R 21 、−NR 20 C(O)NR 21 R 22 、−NR 20 S(O)R 21 、−NR 20 S(O) 2 R 21 、−OP(O)R 21 R 22 、−P(O)R 11 R 22 、−P(O)OR 21 R 12 、−P(O)(OR 21 )OR 22 、−C(O)NR 21 R 22 、随意に置換されたC 1−6 アルキル、随意に置換されたC 2−6 アルケニル、随意に置換されたC 2−6 アルキニル、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキル、随意に置換された C6−12 アリールアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換されたC 1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルキニルオキシ、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換された C 6−12 アリールオキシ、随意に置換された3−14員へテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C 1−6 アルキル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルケニル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルキニル、随意に置換された −C(O)C 3−6 シクロアルキル、随意に置換された−C(O)C 6−12 アリール、随意に置換された−C(O)−3 −14員へテロアリール、随意に置換された−C(O)C 6−12 アリールアルキル、随意に置換された3−10員ヘテロシクリル、−OH、−NR 21 R 22 、−C(O)OR 20 、−CN、−N 3 、−C(=NR 23 )NR 21 R 22 、−C(=NR 23 )OR 20 、−NR 20 C(=NR 23 )NR 21 R 22 、−NR 21 C(O)OR 20 、および−OC(O)NR 21 R 22 、
R 20 、 R 21 およびR 22 は、随意に置換されたC 1−12 アルキル、随意に置換されたC 2−12 アルケニル、随意に置換されたC 2−12 アルキニル、随意に置換された C 3−12 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−14 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたC 6−18 アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR 21 とR 22 は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 23 は、H、随意に置換されるC 1−12 アルキル、随意に置換されるC 2−12 アルケニル、随意に置換される C 2−12 アルキニル、随意に置換されるC 3−12 シクロアルキル、随意に置換される C 6−14 アリール。随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC 6−18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 24 、−CHOおよび −S(O) 2 R 14 から成るグループから独立して選択され、
各R 24 は、個別に、随意に置換されるC 1−12 アルキルであり、
ここで、各置換 Q 2 、置換R 20 、置換R 21 、置換R 22 、置換R 23 、または置換R 24 は独立して1つ以上のQ 6 と置換され、
R 3 は、随意に置換されたC 1−12 アルキレン、随意に置換されたC 2−12 アルケニレン、置換C 2−12 アルケニレン、C 2−12 アルケニレン、置換C 2−12 アルキニレン、C 3−12 シクロアルキレン、置換C 3−12 シクロアルキレン、随意に置換されたC 6−14 アリーレン、随意に置換された3−14員へテロアリーレン、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリレン、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキレン、および随意に置換されたC 6−18 アリールアルキレン、、
ここで、各置換R 3 は、1つ以上のQ 3 で置換され、
各Q 3 は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO 2 、−N(=O)、−SR 30 、−S(O)R 30 、−S(O) 2 R 30 、−S(O) 2 NR 30 R 31 、−NR 30 C(O)R 31 、−NR 30 C(O)NR 31 R 32 、−NR 30 S(O)R 31 、−NR 30 S(O) 2 R 31 、−OP(O)R 31 R 32 、−P(O)R 31 R 32 、−P(O)OR 31 R 32 、−P(O)(OR 31 )OR 32 、−C(O)NR 31 R 32 、随意に置換されたC 1−6 アルキル、随意に置換されたC 2−6 アルケニル、随意に置換されたC 2−6 アルキニル、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリールアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換されたC 1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルキニルオキシ、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換されたC 6−12 アリールオキシ、随意に置換された3−14員へテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C 1−6 アルキル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルケニル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルキニル、随意に置換された −C(O)C 3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC(O)C 6−12 アリール、随意に置換されたC(O)−3 −14員へテロアリール、随意に置換されたC(O)C 6−12 アリールアルキル、随意に置換された3−10員ヘテロシクリル、−OH、−NR 31 R 32 、−C(O)OR 30 、−CN、−N 3 、−C(=NR 33 )NR 31 R 32 、−C(=NR 33 )OR 30 、−NR 30 C(=NR 33 )N R 31 R 32 、−NR 31 C(O)OR 30 、および−OC(O)NR 31 R 32 、
R 30 、 R 31 およびR 32 は、随意に置換されたC 1−12 アルキル、随意に置換されたC 2−12 アルケニル、随意に置換されたC 2−12 アルキニル、随意に置換されたC 3−12 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−14 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換された C 6−18 アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR 31 とR 32 は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 33 は、H、随意に置換されるC 1−12 アルキル、随意に置換されるC 2−12 アルケニル、随意に置換されるC 2−12 アルキニル、随意に置換されるC 3−12 シクロアルキル、随意に置換されるC 6−14 アリール。随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC 6−18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 34 、−CHOおよび −S(O) 2 R 34 から成るグループから独立して選択され、
各R 34 は、個別に、随意に置換されるC 1−12 アルキルであり、
ここで、各置換Q 3 、置換R 30 、置換R 31 、置換R 32 、置換R 33 、または置換R 34 は独立して1つ以上のQ 6 と置換され、
Lは、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O) 2 −から成るグループから選択され、
Hetは、随意に置換された3−12員ヘテロシクリルまたは随意に置換された3−14員へテロアリールであり、
ここで、置換Hetは、1つ以上の Q 4 で置換され、
各Q 4 は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO 2 、−N(=O) 、−SR 40 、−S(O)R 40 、−S(O) 2 R 40 、 −S(O) 2 NR 40 R 41 、−NR 40 C(O)R 41 、−NR 40 C(O)NR 41 R 42 、−NR 40 S(O)R 41 、−NR 40 S(O) 2 R 41 、−OP(O)R 41 R 42 、−P(O)R 41 R 42 、−P(O)OR 41 R 42 、−P(O)(OR 41 )OR 42 、−C(O)NR 41 R 42 、随意に置換されたC 1−6 アルキル、随意に置換されたC 2−6 アルケニル、随意に置換されたC 2−6 アルキニル、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリールアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリール、随意に置換された 3−14員へテロアリール、随意に置換されたC 1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルキニルオキシ、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換されたC 6−12 アリールオキシ、随意に置換された3−14員へテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C 1−6 アルキル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルケニル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルキニル、随意に置換された −C(O)C 3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC(O)C 6−12 アリール、随意に置換された C(O)−3 −14員へテロアリール、随意に置換されたC(O)C 6−12 アリールアルキル、随意に置換された3−10員ヘテロシクリル、−OH、−NR 41 R 42 、−C(O)OR 40 、−CN、−N 3 、−C(=NR 43 )NR 41 R 42 、−C(=NR 43 )OR 40 、−NR 40 C(=NR 43 )NR 41 R 42 、−NR 41 C(O)OR 40 、および−OC(O)NR 41 R 42 、各R 40 、 R 41 、およびR 42 は、H、随意に置換された 1−12 アルキル、随意に置換されたC 2−12 アルケニル、随意に置換されたC 2−12 アルキニル、随意に置換されたC 3−12 、随意に置換されたC 6−14 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3−12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換されたC 6−18 アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR 41 とR 42 は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 43 は、H、随意に置換されるC 1−12 アルキル、随意に置換されるC 2−12 アルケニル、随意に置換されるC 2−12 アルキニル、随意に置換されるC 3−12 シクロアルキル、随意に置換される C 6−14 アリール。随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC 6−18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 44 、−CHOおよび −S(O) 2 R 44 から成るグループから独立して選択され、
各R 44 は、個別に、随意に置換されるC 1−12 アルキルであり、
ここで、各置換 Q 4 、置換R 40 、置換R 41 、置換R 42 、置換 R 43 、または置換R 44 は独立して1つ以上のQ 5 と置換され、
各Q 5 は以下から成るグループから独立して選択される:
ハロゲン、オキソ、オキサイド、−NO 2 、−N(=O)、−SR 50 、−S(O)R 50 、−S(O) 2 R 50 、−S(O) 2 NR 50 R 51 、−NR 50 C(O)R 51 、−NR 50 C(O)NR 51 R 52 、−NR 50 S(O)R 51 、−NR 50 S(O) 2 R 51 、−OP(O)R 51 R 52 、−P(O)R 51 R 52 、−P(O)OR 51 R 52 、−P(O)(OR 51 )OR 52 、−C(O)NR 51 R 52 、随意に置換されたC 1−6 アルキル、随意に置換されたC 2−6 アルケニル、随意に置換されたC 2−6 アルキニル、随意に置換された C 3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリールアルキル、随意に置換されたC 6−12 アリール、随意に置換された 3−14員へテロアリール、随意に置換されたC 1−6 アルキルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルケニルオキシ、随意に置換されたC 2−6 アルキニルオキシ、随意に置換されたC 3−6 シクロアルキルオキシ、随意に置換された C 6−12 アリールオキシ、随意に置換された3−14員へテロアリールオキシ、随意に置換された4−12員ヘテロシクリルオキシ、随意に置換された−C(O)C 1−6 アルキル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルケニル、随意に置換された −C(O)C 2−6 アルキニル、随意に置換された −C(O)C 3−6 シクロアルキル、随意に置換されたC(O)C 6−12 アリール、随意に置換された、−C(O)−3 −14員へテロアリール、随意に置換されたC(O)C 6−12 アリールアルキル、随意に置換された3−10員ヘテロシクリル、−OH、−NR 51 R 52 、−C(O)OR 50 、−CN、−N 3 、−C(=NR53)NR 53 )NR 51 R 52 、−C(=NR 53 )OR 50 、NR 50 C(=NR 53 )NR 51 R 52 、−NR 51 C(O)OR 50 、および−OC(O)NR 51 R 52 、
R 50 、 R 51 およびR 52 は、随意に置換されたC 1−12 アルキル、随意に置換されたC 2−12 アルケニル、随意に置換されたC 2−12 アルキニル、随意に置換されたC 3−12 シクロアルキル、随意に置換されたC 6−14 アリール、随意に置換された3−14員へテロアリール、随意に置換された3 −12員ヘテロシクリル、随意に置換された3−18員へテロアリールアルキル、および随意に置換された C 6−18 アリールアルキルから成るグループから独立して選択され、
またはR 51 とR 52 は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 53 は、H、随意に置換されるC 1−12 アルキル、随意に置換されるC 2−12 アルケニル、随意に置換されるC 2−12 アルキニル、随意に置換されるC 3−12 シクロアルキル、随意に置換されるC 6−14 アリール。随意に置換される3−14員へテロアリール、随意に置換される3−12員ヘテロシクリル、随意に置換される3−18員へテロアリールアルキル、随意に置換されるC 6−18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 54 、−CHOおよび −S(O) 2 R 54 から成るグループから独立して選択され、
各R 54 は、独立して、随意に置換されるC 1−12 アルキルであり、
ここで、各置換 Q 5 、置換R 50 、置換R 51 、置換R 52 、置換R 53 、または置換R 54 は独立して1つ以上のQ 6 と置換され、
各Q 6 は、オキソ、オキサイド、−NO 2 、−N(=O)、−SR 60 、−S(O)R 60 、−S(O) 2 R 60 、−S(O) 2 NR 60 R 61 、−NR 60 C(O)R 61 、−NR 60 C(O)NR 61 R 62 、−NR 60 S(O)R 61 、−NR 60 S(O) 2 R 61 、−OP(O)R 61 R 62 、−P(O)R 61 R 62 、−P(O)OR 61 R 62 、−P(O)(OR 61 )OR 62 、−C(O)NR 61 R 62 、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−6 シクロアルキル、C 6−12 アリールアルキル、C 6−12 アリール、3−14員へテロアリール、C 1−6 アルキルオキシ、C 2−6 アルケニルオキシ、C 2−6 アルキニルオキシ、C 3−6 シクロアルキルオキシ、C 6−12 アリールオキシ、3−14員へテロアリールオキシ、4−12員ヘテロシクリルオキシ、−C(O)C 1−6 アルキル、−C(O)C 2−6 アルケニル、−C(O)C 2−6 アルキニル、−C(O)C 3−6 シクロアルキル、−C(O)C 1−6 ハロアルキル、−C(O)C 6−12 アリール、−C(O)− 3−14員へテロアリール、−C(O)C 6−12 アリールアルキル、3−10員ヘテロシクリル、−OH、−NR 61 R 62 、−C(O)OR 60 、−CN, N 3 、−C(=NR 63 )NR 61 R 62 、−C(=NR 63 )OR 60 、−NR 60 C(=NR 63 )N R 61 R 62 、−NR 61 C(O)OR 60 、および−OC(O)NR 61 R 62 、
各R 60 、R 61 、およびR 62 は、独立して、H、C 1−12 アルキル、C 2−12 アルケニル、C 2−12 アルキニル、C 3−12 シクロアルキル、C 1−12 ハロアルキル、C 6−14 アリール、3−14員へテロアリール、3−12員ヘテロシクリル、3−18員へテロアリールアルキル、およびC 6−18 アリールアルキルから成るグループから選択され、
またはR 61 とR 62 は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、
各R 63 は独立して、H、C 1−12 アルキル、C 2−12 アルケニル、C 2−12 アルキニル、C 3−12 シクロアルキル、C 6−14 アリール、3−14員へテロアリール、3−12員ヘテロシクリル、3−18員へテロアリールアルキル、C 6−18 アリールアルキル、−CN、−C(O)R 64 、−CHO および −S(O) 2 R 64 から成るグループから選択され、
各R 64 は、個別にC 1−12 アルキルである。
(項目2)
R 1 が随意に置換されたC 1−12 アルキルまたは随意に置換された C 3−12 シクロアルキルである、項目1の化合物。
(項目3)
R 1 が随意に置換されたC 3 −C 7 二級または三級アルキルまたは随意に置換されたC 3 −C 5 シクロアルキルである、項目1の化合物。
(項目4)
R 2 が随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである、項目1−3のうちいずれか1つの化合物。
(項目5)
R 3 が随意に置換された C 1−12 アルキレン、C 3−12 シクロアルキレン、置換C 3−12 シクロアルキレン、随意に置換されたC 6−14 アリーレンまたは随意に置換された3 −12員ヘテロシクリレンである、項目1−4のうちいずれか1つの化合物。
(項目6)
Hetが随意に置換された3−12員ヘテロシクリルまたは随意に置換された3−14員へテロアリールで、ここで前述の随意に置換された3−12員ヘテロシクリルまたは随意に置換された3−14員へテロアリールは、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、項目1−5のいずれか1つの化合物。
(項目7)
Hetが随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたテトラヒドロ−2Hピラニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたテトラヒドロチオフェニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換された1H−テトラゾリル、随意に置換されたアゼチジニル、随意に置換されたテトラヒドロフラニル、随意に置換されたテトラヒドロ−2H−フロ[2,3−b]フラニル、随意に置換されたチアゾイル、随意に置換された1H−イミダゾリル、随意に置換された4H−1,2,4−トリアゾリル、随意に置換された1H−ピラゾリル、随意に置換された1,3,4−チアジアゾリル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジニル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換された1,2,4−チアジアゾリル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換された1H−1,2,3−トリアゾリル、随意に置換された1,3,4−オキサジアゾリルまたは随意に置換されたイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルである、項目1−6のいずれか1つの化合物。
(項目8)
化学式IIで示される、項目1−7のいずれか1つの化合物:
または薬学的に許容されるその塩およびエステルで、ここで:
R 2 は随意に置換された4−メチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである。
(項目9)
R 2 が以下のものである、項目1−8のいずれか1つの化合物:
(項目10)
R 2 が以下のものである、項目1−8のいずれか1つの化合物:
(項目11)
R 3 が随意に置換されたシクロへキシレンである、項目1−10のいずれか1つの化合物。
(項目12)
以下のものである項目1の化合物:
または薬学的に許容されるその塩またはエステル。
(項目13)
項目1−12のいずれか1つの化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
(項目14)
インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α‐グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化薬剤、、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態促進剤およびHCV治療用の他の薬物、またはその混合物から成るグループから選択される少なくとも1つの追加的治療薬をさらに含む、項目13の医薬組成物。
(項目15)
項目1−13のいずれか1つの化合物または医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、フラビウイルス科ウイルス感染を治療する方法。
(項目16)
ウイルス感染がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目15の方法。
(項目17)
インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α‐グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化薬剤、、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV
NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態促進剤およびHCV治療用の他の薬物、またはその混合物から成るグループから選択される少なくとも1つの追加的治療薬を投与することをさらに含む、項目15または16の方法。
(項目18)
フラビウイルス科ウイルス感染またはC型肝炎ウイルス感染の治療のための、項目1−12のいずれか1つの化合物の使用。
ここから本発明の特定の実施形態に関する詳細な言及を行なうが、その例は添付の構造および化学式に示されている。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、当然ながらそれらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではない。反対に、本発明はすべての代替物、変更、同等物を網羅することを意図し、これらは本書に定義される本発明の範囲内に含まれ得る。
R2は随意に置換された4−メチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルで、残りの可変基は化学式Iに定義された通りである。
定義
特に指定のない限り、本書で使用される場合、以下の用語および句は以下の意味を持つものとする。具体的に定義されていない特定の用語または句は、不明瞭性または明確性の欠如と相関があるものではなく、むしろ本書の用語はその通常の意味において使用される。本書で商標名が使用されている場合、出願者は、商標名での製品およびその商標名での製品の医薬品有効成分を独立して含むことを意図する。
保護基
本発明の文脈では、保護基には、プロドラッグ部分および化学的保護基を含む。
エステル形成保護基には以下を含む:(1) ホスホアミデート・エステル、ホスホロチオエート・エステル、ホスホネート・エステル、およびホスホン・ビス・アミデートなどのホスホン酸エステル形成基、(2) カルボキシル・エステル形成基、および(3) スルホン酸、硫酸、およびスルフィン酸などの硫黄エステル形成基。
本発明の化合物の代謝物
本書に記述の化合物のインビボ代謝産物も、本発明の範囲に含まれる。このような産物は、主に酵素プロセスによって、例えば、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じるのに十分な時間の間、本発明の化合物を哺乳類と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む。このような産物は一般的に、本発明の放射能でラベルされた(例えば、C14またはH3)化合物を準備し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物または人間に検出可能な用量(例えば、約0.5 mg/kg以上)で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間経過させ(一般的に約30秒〜30時間)、変換産物を尿、血液または他の生体サンプルから分離することによって識別される。これらの産物はラベルされているので容易に分離される(他は、代謝物内に生存しているエピトープに結合できる抗体を使用して分離される)。代謝物の構造は、例えばMSまたはNMR分析などの従来方法で決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に良く知られている従来的な薬物代謝研究と同じ方法で行なわれる。変換産物は、それ自身が抗感染活性を持たない場合でも、他にはインビボで見つからない限り、本発明の化合物の治療的投薬の診断分析に有用である。
製剤処方
本発明の化合物は、従来慣習に従って選択される従来的な担体および添加剤と共に処方される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達を意図する場合は、一般的に等張である。すべての製剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)(参照によりその全体を本書に組み込む)に記載のものなどの添加剤を随意に含む。添加剤には、アルコルビン酸および他の抗酸化剤、EDTAなどのキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭化水素を含む。製剤のpHは約3〜約11の範囲であるが、通常は約7〜10である。
本発明の1つ以上の化合物(本書では活性成分と称される)は、治療する状態に対して適切な任意の経路で投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、局所(バッカルおよび舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む)などを含む。当然のことながら、好ましい経路は、例えば受け手の状態によって変化する。本発明の化合物の利点は、経口的に吸収・利用され、経口投与が可能なことである。
HCV併用療法を含む併用療法
別の実施形態では、本発明の化合物は1つ以上の活性薬剤と組み合わせることができる。適切な組み合わせの非限定的例には、本発明の化合物の1つ以上と以下のもの1つ以上との組み合わせを含む:インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α‐グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、他の抗線維化薬剤、エンドセリン拮抗薬、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態促進剤およびHCV治療用の他の薬物、またはその混合物。
1) インターフェロン、例えば、ペグrIFN−α 2b (PEG−イントロン)、ペグrIFN−α 2a (ペガシス)、rIFN−α 2b (イントロンA)、rIFN−α 2a (ロフェロン−A)、インターフェロン−α (MOR−22、OPC−18、アルファフェロン、アルファナティブ、マルチフェロン、スバリン)、インターフェロンアルファコン−1 (インファージェン)、インターフェロンα−n1 (ウェルフェロン)、インターフェロンα−n3 (アルフェロン)、 インターフェロン−β (アボネックス、DL−8234)、インターフェロン−ω (オメガDUROS、バイオメッド510)、アルブインターフェロンα−2b (アルブフェロン)、IFN−α XL、BLX−883 (ロクテロン)、 DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b (AVI−005)、PEG−インファージェン、PEG化インターフェロンλ (PEG化 IL−29)、およびベレロフォン、
2) リバビリンおよびその類似物、例えば、リバビリン(レベトール、コペガス)、およびタリバビリン(ビラミジン)、
3) HCV NS3 プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル (SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル (VX−950)、VX−813、TMC−435 (TMC435350)、ABT−450、BI−201335、BI−1230、MK−7009、SCH−900518、VBY−376、VX−500、GS−9256, GS−9451、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、およびITMN−191 (R−7227)、
4) α−グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトール、およびUT−231B、
5) 肝保護剤、例えば、エメリカサン (IDN−6556)、ME−3738、GS−9450 (LB−84451)、シリビリン、およびMitoQ、
6) HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオシド阻害剤、例えば、R1626、R7128 (R4048)、IDX184、IDX−102、PSI−7851、BCX−4678、バロピシタビン (NM−283)、およびMK−0608、
7) HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル(PF−868554)、ABT−333、ABT−072、BI−207127、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796 (ネスブビル)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、およびGS−9190、
8) HCV NS5A 阻害剤、例えば、AZD−2836 (A−831)、AZD−7295 (A−689)、およびBMS−790052、
9) TLR−7作動薬、例えば、イミキモド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848 (DSP−3025)、PF−04878691、およびSM−360320、
10) シクロフィリン阻害剤、例えば、DEBIO−025、SCY−635およびNIM811、
11) HCV IRES阻害剤、例えば、MCI−067、
12) 薬物動態促進剤、例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロミシン、
13) HCV治療用の他の薬剤、例えば、チモシンα1 (ザダキシン)、ニタゾキサニ(アリネ、NTZ)、BIVN−401 (ビロスタット)、PYN−17 (アルチレックス)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、 GS−9525、KRN−7000、シバシル、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA 971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI 4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツキシマブ、MDX−1106 (ONO−4538)、オグルファニド、FK−788、およびVX−497 (メリメポジブ)、
14) メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼ阻害剤 (例えば、ヒメグルシン)、スクアレン合成阻害剤 (例えば、ザラゴジン酸)、
15) アンジオテンシンII受容体拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
16) アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、
17) 他の抗線維化剤、例えば、アミロリド、および
18) エンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン。
実験の詳細を説明する上で、特定の略語および頭字語が使用されている。これらのほとんどは当業者であれば理解するものであるが、表1はこれらの略語および頭字語の多くを含む。
本発明の化合物は、スキームA−Cで示されるような主要結合形成ステップを含むいくつかの経路で合成でき、ここでカルボン酸置換基Rは、アルキルエステル(必要な場合)などの保護基か、または遊離酸そのもののどちらかを示す。アルキルエステル保護基は、水またはアルコールなどのプロトン性溶媒中のアルカリ金属水酸化物での鹸化によって、都合よく除去される。または、非プロトン性溶媒中、アルカリ金属との加熱を通した脱アルキル化によって除去することもできる。当然ながら、Hetの置換基は、他の結合形成ステップに続いて、例えばジクロロメタンなどの溶媒中でメタクロロ過安息香酸などの典型的な酸化剤を使用したN−酸化、ジクロロメタンなどの溶媒中の三臭化ホウ素などの試薬での処理を通したO−脱アルキル化、または加水分解によって修飾され得る。
例1−化合物1:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(トランス−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[トランス−4−(ピリジン−2−イロキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
例26−化合物26:3−[[4−(2,6−ジエチル−ピリジン−4−イロキシ)−シクロヘキシル]−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸
例27−化合物27: 5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(トランス−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[トランス−4−(4−ピロリドン−1−イルメチル−ピリジン−2−イロキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
例28−化合物28: 5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−4−(4−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イロキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:0.1%ギ酸含有アセトニトリル、0.1%ギ酸含有の水。
5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−[(4−トランス−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピロリジン−3−(S)−イル−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸は以下のように合成された:
a)5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−ヨード−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの合成
b) 5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−[(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピロリジン−3S−イル−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの合成
例58−化合物58:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(トランス−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[1−(S)−メチル−3−ピリジン−3−イロキシ)−プロピル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
LC/MS = 496.84 (M+ +1)
保持時間:4.14分
勾配:0 分−0.2分 5% ACN, 0.2 分−3.95分 5%−100% ACN, 3.95 分−5.20 分 100% ACN, 5.20 分−5.5 分n 100%−5% ACN, 5.5 分−6 分 5% ACN。
LC/MS = 520.18 (M+ +Na)
保持時間:3.79分
勾配:0 分−0.2分 5% ACN, 0.2 分−3.95分 5%−100% ACN, 3.95 分−5.20 分 100% ACN, 5.20 分−5.5 分n 100%−5% ACN, 5.5 分−6 分 5% ACN。
LC/MS = 496.95 (M+ +1)
保持時間:2.33分
勾配:0 分−0.1分 5% ACN, 0.1 分−1.95分 5%−100% ACN, 1.95 分−3.50 分 100% ACN, 3.50 分−3.55 分 100%−5% ACN, 3.55 分−4.0分 5% ACN。
LC/MS = 553.94 (M+ +1)
保持時間:3.30分
勾配:0 分−0.2分 5% ACN, 0.2 分−3.95分 5%−100% ACN, 3.95 分−5.20 分 100% ACN, 5.20 分−5.5 分n 100%−5% ACN, 5.5 分−6 分 5% ACN。
LC/MS = 580.00 (M+ +1)
保持時間:3.25分
勾配:0 分−0.2分 5% ACN, 0.2 分−3.95分 5%−100% ACN, 3.95 分−5.20 分 100% ACN, 5.20 分−5.5 分n 100%−5% ACN, 5.5 分−6 分 5% ACN。
LC/MS = 536.12 (M+ +Na)
保持時間:3.50分
勾配:0 分−0.2分 5% ACN, 0.2 分−3.95分 5%−100% ACN, 3.95 分−5.20 分 100% ACN, 5.20 分−5.5 分n 100%−5% ACN, 5.5 分−6 分 5% ACN。
MS (m/z) 543.2 [M+H]+ HPLC 保持時間:4.40分 (0.05% TFA含有5−95%アセトニトリル:0.05% TFA含有の水)。
MS (m/z) 543.2 [M+H]+ HPLC 保持時間:4.92分(0.05% TFA含有5−95%アセトニトリル:0.05% TFA含有の水)。
例104−化合物104:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(1−メチル−1H−トリアゾロ−5−イルチオ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
LC/MS (m/z): 497.88 [M+1]
保持時間:2.56分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:0.1%ギ酸含有アセトニトリル、0.1%ギ酸含有の水
勾配:0 分−0.1分 5% ACN, 0.1 分−1.95分 5%−100% ACN, 1.95 分−3.50 分 100% ACN, 3.5 分−3.55 分 100%−5% ACN, 3.55 分−4分 5% ACN
例144−化合物144:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)3−[[3−(2−エトキシ−7−メトキシ−8−メチル−キノリン−4−イロキシ)−1−(S)−メチル−プロピル]−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸
LC/MS (m/z): 635.00 [M+1]
保持時間:2.73分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:0.1%ギ酸含有アセトニトリル、0.1%ギ酸含有の水
勾配:0 分−0.1分 5% ACN, 0.1 分−1.95分 5%−100% ACN, 1.95 分−3.50 分 100% ACN, 3.5 分−3.55 分 100%−5% ACN, 3.55 分−4分 5% ACN
例145−化合物145:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(トランス−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[シス−3−(ピリジン−3−イロキシ−N−オキシド)−シクロブチル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
例146−化合物146:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(3−(ピリジン−2−イロキシ)シクロブチル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例147−化合物147:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(トランス−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[トランス−4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−4−イロキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
例149−化合物149:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例150−化合物150:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例151−化合物151:3−(N−(4−(4−(ジメチルアミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イロキシ)シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸
例152−化合物152:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例153−化合物153:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(6−(ピロリジン−1−イル)ピラジン−2−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例154−化合物154:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)−チアゾールの合成
例156−化合物156:3−(N−(4−(4−ジメチルアミノ)メチル)チアゾール−2−イロキシ)−シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボニル)−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸
例157−化合物157:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−4−(ピリジン−4−イロキシ−N−オキシド)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例158 −化合物158 :3−(N−(4−(6 −(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イロキシ)シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸
例160−化合物160:3−(N−(4−(6 −(ジメチルアミノ)ピリダジン−4−イロキシ)シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸
例161−化合物161:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2,4−チアゾール−5−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例162−化合物162:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(ピリミジン−5−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例163−化合物163:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(ピリミジン−4−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
例166−化合物166:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸ナトリウム
NaH (60%油分散の50 mg、1.14 mmol) を数回に分けて、5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−[(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 (128 mg、0.287 mmol) と前段階から得られた (2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン (300 mg、1.42 mmol) のTHF (5.0 mL) 溶液に 0 oCで加えた。5分後に、反応物を室温に加温し、次に85 oCで一晩加熱した。反応物を冷却し、NaOH (0.5 mL の 1.0 N 溶液) 水溶液を加え、反応物を蒸発乾固して、固体残渣を得た。固体をエチルエーテル中に懸濁させ、数分間超音波処理した。エーテル層を除去して、橙色固体を得た。これを真空乾燥して、逆相C18シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(100% 水から20% アセトニトリル/水)で精製した。生成物を含む分画を集めて凍結乾燥し、目的の生成物を無色の固体 (30 mg、16%) として得た。MS (m/z): 618.0 [M−H]−; HPLC 保持時間: 6.43 分 (2−98% アセトニトリル:水 (0.05% トリフルオロ酢酸含有))。
例168−化合物168:3−N−(4−(4−(アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イロキシ)シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸ナトリウム
NaH (60%油分散の60 mg、1.50 mmol) を数回に分けて、5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−[(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−2−カルボン酸 (130 mg、0.291 mmol) と 前段階から得られたアゼチジン−1−イル−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−メタノン (290 mg、1.47 mmol) のDMF (3.0 mL) 溶液に0 oCで加えた。30分後に、反応物を室温に加温し、次に85 oCで3.5時間加熱した。反応物を冷却し、NaOH (0.5 mLの1.0 N溶液) 水溶液を加え、反応物を蒸発乾固して、固体残渣を得た。固体を逆相C18シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(100% 水から20% アセトニトリル/水) で精製した。生成物を含む分画を集めて凍結乾燥し、目的の生成物を無色の固体 (140 mg、77%) として得た。HPLC 保持時間: 6.41 分 (2−98% アセトニトリル:水 (0.05% トリフルオロ酢酸含有))。
例170−化合物170:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−(4−メチル−N−(4−(5−(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸ナトリウム
例184と185は、適切なヘテロ環に置き換えることによって、例1に記述されたものと同じ方法で作成された。
例190−化合物190: 3−[[4−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イロキシ)−シクロヘキシル]−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸
例194−化合物194: 3−[[4−(5−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−3−イロキシ)−シクロヘキシル]−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸
例199−化合物199: 3−[[4−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−4−イロキシ)−シクロヘキシル]−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸
および化合物220:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−((1r,4R)−4−メチル−N−(1s,4S)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
[M + H+] = 507.1. HPLC 保持時間 = 4.65 分 (6分間法 2−98% アセトニトリル:水(0.05% トリフルオロ酢酸含有))。
例230−化合物230:3−(N−4−((R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イロキシ)シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸
LC/MS = 528 (M+ +1)
保持時間:5.71 分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:(B): 0.1%ギ酸含有アセトニトリル、(A): 0.1%ギ酸含有の水
勾配:2mL/分, 0 分−0.5分 5% ACN, 0.5 分−6.5分 5%−100% ACN, 6.5 分−9.0 分 100% ACN, 9.0 分−9.1 分 100%−5% ACN, 9.1 分−9.5分 5% ACN
(1S,6S)−4,6−ジメチル−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸の合成
LC/MS = 528 (M+ +1)
保持時間:5.65 分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:(B): 0.1%ギ酸含有アセトニトリル、(A): 0.1%ギ酸含有の水
勾配:2mL/分, 0 分−0.5分 5% ACN, 0.5 分−6.5分 5%−100% ACN, 6.5 分−9.0 分 100% ACN, 9.0 分−9.1 分 100%−5% ACN, 9.1 分−9.5分 5% ACN
例303−化合物303:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(4,6R−ジメチル−シクロへキサ−3−エンカルボニル)−[4−(テトラヒドロ−フラン−3S−イロキシ)−トランス−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸(異性体1)
LC/MS = 528 (M+ +1)
保持時間:5.64 分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:(B): 0.1%ギ酸含有アセトニトリル、(A): 0.1%ギ酸含有の水
勾配:2mL/分, 0 分−0.5分 5% ACN, 0.5 分−6.5分 5%−100% ACN, 6.5 分−9.0 分 100% ACN, 9.0 分−9.1 分 100%−5% ACN, 9.1 分−9.5分 5% ACN
例304−化合物304:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(4,6R−ジメチル−シクロへキサ−3−エンカルボニル)−[4−(テトラヒドロ−フラン−3S−イロキシ)−トランス−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
LC/MS = 528 (M+ +1)
保持時間:5.31 分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:(B): 0.1%ギ酸含有アセトニトリル、(A): 0.1%ギ酸含有の水
勾配:2mL/分, 0 分−0.5分 5% ACN, 0.5 分−6.5分 5%−100% ACN, 6.5 分−9.0 分 100% ACN, 9.0 分−9.1 分 100%−5% ACN, 9.1 分−9.5分 5% ACN
例305−化合物305:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(4,6R−ジメチル−シクロへキサ−3−エンカルボニル)−[4−(テトラヒドロ−フラン−3R−イロキシ)−トランス−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸(異性体1)
LC/MS = 528 (M+ +1)
保持時間:5.59 分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:(B): 0.1%ギ酸含有アセトニトリル、(A): 0.1%ギ酸含有の水
勾配:2mL/分, 0 分−0.5分 5% ACN, 0.5 分−6.5分 5%−100% ACN, 6.5 分−9.0 分 100% ACN, 9.0 分−9.1 分 100%−5% ACN, 9.1 分−9.5分 5% ACN
例306−化合物306:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(4,6R−ジメチル−シクロへキサ−3−エンカルボニル)−[4−(テトラヒドロ−フラン−3R−イロキシ)−トランス−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸(異性体2)
LC/MS = 528 (M+ +1)
保持時間:5.66 分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:(B): 0.1%ギ酸含有アセトニトリル、(A): 0.1%ギ酸含有の水
勾配:2mL/分, 0 分−0.5分 5% ACN, 0.5 分−6.5分 5%−100% ACN, 6.5 分−9.0 分 100% ACN, 9.0 分−9.1 分 100%−5% ACN, 9.1 分−9.5分 5% ACN
例307−化合物307:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(4,6S−ジメチル−シクロへキサ−3−エンカルボニル)−[4−(テトラヒドロ−フラン−3R−イロキシ)−トランス−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸(異性体1)
LC/MS = 528 (M+ +1)
保持時間:5.30分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:(B): 0.1%ギ酸含有アセトニトリル、(A): 0.1%ギ酸含有の水
勾配:2mL/分, 0 分−0.5分 5% ACN, 0.5 分−6.5分 5%−100% ACN, 6.5 分−9.0 分 100% ACN, 9.0 分−9.1 分 100%−5% ACN, 9.1 分−9.5分 5% ACN
例308−化合物308:5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(4,6S−ジメチル−シクロへキサ−3−エンカルボニル)−[4−(テトラヒドロ−フラン−3R−イロキシ)−トランス−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸(異性体2)
LC/MS = 528 (M+ +1)
保持時間:5.21 分
LC: Thermo Electron Surveyor HPLC
MS: Finnigan LCQ Advantage MAX 質量分析計
カラム:Phenomenex Polar RP 30 mm X 4.6 mm
溶媒:(B): 0.1%ギ酸含有アセトニトリル、(A): 0.1%ギ酸含有の水
勾配:2mL/分, 0 分−0.5分 5% ACN, 0.5 分−6.5分 5%−100% ACN, 6.5 分−9.0 分 100% ACN, 9.0 分−9.1 分 100%−5% ACN, 9.1 分−9.5分 5% ACN
例309−化合物309:5−(3,3−ジメチルブト−1−イニル)−3−((1R,2S,4R)−2−ヒドロキシ−4−メチル−N−(4−(テトラヒドロフラン−3S−イロキシ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン−2−カルボン酸
5−(3,3−ジメチル−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イロキシ)−ブト−1−イニル)−3−[4−(ヒドロキシ)−シクロヘキシル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの合成
例318−化合物318:5−(3−3−ジメチル−ブト−1−イニル]−3−[[4−(4−トランス−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イロキシ)−シクロヘキシル]−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]チオフェン−2−カルボン酸
例319−化合物319:5−(3,3−ジメチル−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イロキシ)−ペント−1−イニル)−3−[4−(ピリジン−2−イロキシ)−シクロヘキシル)−(4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
化合物 331: 5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(トランス−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[テトラヒドロ−フラン−3(S)−イロキシ)−トランス−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
化合物 332: 5−(3,3−ジメチル−ブト−1−イニル)−3−{(トランス−4−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[4−テトラヒドロ−フラン−3(S)−イロキシ)−シス−シクロヘキシル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸
例343−化合物343:3−((1r,4R)−N−((1r,4R)−(4−(6ヒドロキシピリダジン−3−イロキシ)シクロヘキシル)−4−メチルシクロヘキサンカルボキサミド)−5−(4,4,4−トリフルオロ−3,3−ジメチルブト−1−イニル)チオフェン−2−カルボン酸
以下の先見的例は、類似の技術を使用して、合成され得る。
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、本発明の組成物を使用したこのような阻害を必要とすると考えられる試料または被験者を治療する段階を含む、ウイルス感染阻害の方法に関連する。
BHK21またはA549細胞をトリプシン処理し、計数して、2%ウシ胎児血清 (FBS) と1%ペニシリン/ストレプトマイシンを加えたHams F−12培地 (A549 細胞) 中、またはRPMI−1640培地 (BHK21 細胞) 中、2x105 細胞/mLに希釈する。透明96ウェル組織培養プレートに、ウェルあたり2x104個の細胞を分配して、37o C、5% CO2の環境に一晩置く。翌日、さまざまな濃度の試験化合物の存在下、感染の多重度0.3で細胞にウイルスを1時間感染させ、37o C で5% CO2の環境にさらに48時間置く。細胞をPBSで1回洗浄し、冷メタノールで10分間固定する。PBSで2回洗浄した後、固定細胞を、1% FBS と0.05% Tween−20を含むPBSで室温下1時間ブロックする。次に一次抗体溶液 (4G2) を、1% FBS と0.05% Tween−20を含むPBS中、1:20 〜1:100の濃度で3時間加える。その後細胞をPBSで3回洗浄し、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼ (HRP) 接合抗マウスIgG (Sigma、1:2000 希釈) と共に1時間培養する。PBSで3回洗浄後、各ウェルに2分間、50マイクロリットルの3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン (TMB) 基質溶液 (Sigma) を加える。0.5 M硫酸を加えて反応を停止する。ウイルス負荷定量のために、プレートの450 nmの吸光度を読み取る。測定後、細胞をPBSで3回洗浄し、ヨウ化プロピジウムと共に5分間培養する。細胞数定量のために、Tecan SafireTM (励起 537 nm、発光 617 nm) でプレートを読み取る。平均吸光度に対する試験化合物の濃度の対数で、用量依存曲線をプロットする。非線形回帰分析でEC50を計算する。N−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験については、BHK21細胞をトリプシン処理し、2% FBSと1%ペニシリン/ストレプトマイシンを加えたRPMI−1640培地中、4 x 105 細胞/mLの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Huh7をトリプシン処理し、2% FBS と 1%ペニシリン/ストレプトマイシンを加えたRPMI−1640培地中、4 x 105細胞/mLの濃度に希釈する。ウェルあたり50マイクロリットルの細胞懸濁液 (2 x 104個の細胞) を、96ウェル・オプティカルボトムPITポリマーベース・プレート (Nunc) に分配する。培地中、37o C、5% CO2で、細胞を一晩成長させ、異なる濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス (例えばB956株) または日本脳炎ウイルス (例えば、中山株) にMOI = 0.3で、またはデングウイルス (例えば DEN−2 NGC 株) に MOI = 1で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを、さらに37oC、5% CO2で72時間培養する。培養の終了時に、100マイクロリットルのCellTiter−GloTM試薬を各ウェルに加える。オービタルシェーカー上で内容物を2分間混合し、細胞融解を誘発する。プレートを室温で10分間培養し、発光信号を安定化させる。プレートリーダーを使用して発光の測定値を記録する。N−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
化合物は、デングウイルス感染のマウスモデルでインビボで試験される (Schul et al. J. Infectious Dis. 2007; 195:665−74)。6〜10週齢のAG129マウス (B&K Universal Ltd, Hll, UK) を個別に換気ケージに入れる。マウスに0.4 mL TSV01デングウイルス2懸濁液を腹腔内注射する。イソフラン麻酔下、眼窩後穿刺で血液試料を採取する。血液試料は、最終濃度が0.4%になるようにクエン酸ナトリウムを含む試験管に採取し、直ちに6000gで3分間遠心分離する。780マイクロリットルのRPMI−1640培地で血漿 (20マイクロリットル) を希釈し、プラークアッセイ分析のために液体窒素中で瞬間凍結する。残りの血漿は、サイトカインおよびNS1タンパク質レベルの測定のために取っておく。デングウイルス血症を発症するマウスが数日に渡って増え、感染後3日目にピークになる。
本発明の化合物の抗HCV活性は、HCVレプリコンを持つヒト肝細胞癌Huh−7細胞株で試験された。アッセイは以下のステップを含んでいた:
ステップ1:化合物の作成および段階希釈。
黒いポリプロピレン384ウェルプレートの各ウェルに、Biotek uFlow Workstationを使用して、1600懸濁Huh−7 HCVレプリコン細胞を含む細胞培地の90 μLを加えた。Biomek FX Workstation上、化合物溶液の0.4 μLを、段階希釈プレートから細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件のDMSO濃度は0.44%であった。プレートを37 oC、5% CO2、湿度85%で3日間培養した。
a) 細胞毒性の評価:384ウェル細胞培養プレートの培地をBiotek EL405プレート洗浄機で吸引した。100% PBS中に400 nM Calcein AMを含む溶液の50 μLを、Biotek uFlow Workstationを使用して、プレートの各ウェルに加えた。Perkin Elmer Envision Plate Readerで蛍光信号(発光 490 nm、励起 520 nm) を測定する前に、プレートを室温で30分間培養した。
b) ウイルス複製阻害の評価:384ウェル細胞培養プレートのカルセインPBS溶液をBiotek EL405プレート洗浄機で吸引した。Biotek uFlow Workstationを使って、プレートの各ウェルに、Dual−Gloルシフェラーゼ緩衝液 (Promega, Dual−Glo Luciferase Assay Reagent, カタログ#E298B) の20 μLを加えた。プレートを室温で10分間培養した。その後、Dual−Glo Stop & Glo基質 (Promega, Dual−Glo Luciferase Assay Reagent, カタログ#E313B) とDual−Glo Stop & Glo 緩衝液 (Promega, Dual−Glo Luciferase Assay Reagent, カタログ#E314B) の1:100混合物を含む溶液の20 μLを、Biotek uFlow Workstationを使用してプレートの各ウェルに加えた。Perkin Elmer Envision Plate Readerで発光信号を測定する前に、プレートを室温で10分間培養した。
細胞毒性のパーセントは、カルセインAMの蛍光生成物への変換によって決定された。DMSO対照ウェルからの平均蛍光信号は、100%無毒として定義された。試験化合物治療ウェルからの個々の蛍光信号を、DMSO対照ウェルからの平均信号で割り、次に100%を乗じて生存率パーセントを得た。抗HCV複製活性パーセントは、DMSO対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光信号によって決定された。バックグラウンド信号は、HCVプロテアーゼ阻害剤治療ウェルからの平均発光信号で決定され、試験ウェルおよびDMSO対照ウェルから差し引かれた。3倍段階希釈の後、各濃度の阻害%を次の式に当てはめて、EC50およびCC50 の値を計算した:
阻害% = 100%/[(EC50/[I])b + 1]
ここで、bはヒル係数である。Hill, A. V., The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Hamoglobin on its Dissociation Curves, J. Physiol. 40: iv−vii. (1910) を参照のこと。
Claims (24)
- 化学式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩であって、ここで:
R1は、随意に置換されたC1−12アルキルおよび随意に置換された飽和または部分的に不飽和のC3−12シクロアルキルから成るグループから選択され、ここで、各置換R1は、1つ以上のQ1で置換され;
各Q1は、ハロゲン、随意に置換されたC1−6アルキル、4−12員ヘテロシクリルオキシおよび−OHから成るグループから独立して選択され、ここで、前記4−12員ヘテロシクリルオキシのヘテロシクリル部分は、O、SまたはNから選択される1〜6個のヘテロ原子を含み、ここで、各置換Q1は、独立して1つ以上のハロゲンで置換され;
R2は、随意に置換された飽和または部分的に不飽和のC3−12シクロアルキルであり、ここで、各置換R2は、C1−6アルキルおよび−OHから成るグループから独立して選択される1つ以上のメンバーで置換され;
R3は、随意に置換されたC1−12アルキレン、C3−12シクロアルキレン、置換C3−12シクロアルキレン、随意に置換されたC6−14アリーレンおよび随意に置換された3−12員ヘテロシクリレンから成るグループから選択され、ここで、前記随意に置換された3−12員ヘテロシクリレンは、O、SまたはNから選択される1〜6個のヘテロ原子を含み、ここで、各置換R3は、1つ以上のQ3で置換され;
各Q3は、随意に置換されたC1−6アルキルおよび−OHから成るグループから独立して選択され、ここで、各置換Q3は、O、SまたはNから選択される1〜6個のヘテロ原子を含む3−10員ヘテロシクリルで独立して置換され;
Lは、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から成るグループから選択され;
Hetは、随意に置換された3−12員ヘテロシクリルまたは随意に置換された5−10員へテロアリールであり、ここで、前記随意に置換された3−12員ヘテロシクリルまたは前記随意に置換された5−10員へテロアリールは、O、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ここで、各置換Hetは、1つ以上のQ4で置換され;
各Q4は、ハロゲン、オキソ、オキサイド、−S(O)2R40、−C(O)NR41R42、随意に置換されたC1−6アルキル、随意に置換された飽和または部分的に不飽和のC3−6シクロアルキル、随意に置換されたC1−6アルキルオキシ、随意に置換された3−10員ヘテロシクリル、−OH、−NR41R42、−C(O)OR40および−CNから成るグループから独立して選択され、ここで、前記随意に置換された3−10員ヘテロシクリルは、O、SまたはNから選択される1〜6個のヘテロ原子を含み;
各R40、R41、およびR42は、H、随意に置換されたC1−12アルキルおよび随意に置換された3−12員ヘテロシクリルから成るグループから独立して選択され、ここで、前記随意に置換された3−12員ヘテロシクリルは、O、SまたはNから選択される1〜6個のヘテロ原子を含むか、または
R41とR42は、それらが付加している原子と共に3−10員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記3−10員ヘテロシクリルは、O、SまたはNから選択される1〜6個のヘテロ原子を含み;
ここで、各置換Q4、置換R40、置換R41、または置換R42は独立して1つ以上のQ5で置換され;
各Q5は、ハロゲン、オキソ、随意に置換された3−10員ヘテロシクリルおよび−NR51R52から成るグループから独立して選択され、ここで、前記随意に置換された3−10員ヘテロシクリルは、O、SまたはNから選択される1〜6個のヘテロ原子を含み;
各R51およびR52は、独立してC1−12アルキルであり;
ここで、各置換Q5は、独立して1つ以上のQ6で置換され;
各Q6は、ハロゲン、オキソ、3−10員ヘテロシクリル、−OHおよび−NR61R62から成るグループから独立して選択され、ここで、前記3−10員ヘテロシクリルは、O、SまたはNから選択される1〜6個のヘテロ原子を含み;そして
各R61、およびR62は、独立してC1−12アルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が随意に置換されたC3−C7二級または三級アルキルまたは随意に置換された飽和または部分的に不飽和のC3−C5シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2が随意に置換されたメチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Hetが随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリダジニル、随意に置換されたテトラヒドロ−2H−ピラニル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、随意に置換されたテトラヒドロチオフェニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換された1H−テトラゾリル、随意に置換されたアゼチジニル、随意に置換されたテトラヒドロフラニル、随意に置換されたテトラヒドロ−2H−フロ[2,3−b]フラニル、随意に置換されたチアゾイル、随意に置換された1H−イミダゾリル、随意に置換された4H−1,2,4−トリアゾリル、随意に置換された1H−ピラゾリル、随意に置換された1,3,4−チアジアゾリル、随意に置換されたキノリニル、随意に置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジニル、随意に置換されたチオフェニル、随意に置換された1,2,4−チアジアゾリル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換された1H−1,2,3−トリアゾリル、随意に置換された1,3,4−オキサジアゾリルまたは随意に置換されたイミダゾ[1,2−b]ピリダジニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 化学式IIで示される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物:
または薬学的に許容されるその塩で、ここで:
R2は随意に置換された4−メチルシクロヘキシルまたは随意に置換されたメチルシクロヘキセニルである、化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R2が以下のものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩:
- R2が以下のものである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩:
- R3が、随意に置換されたC1−6アルキレン、C4−6シクロアルキレン、置換C4−6シクロアルキレンおよび随意に置換された5−6員ヘテロシクリレンから成るグループから選択され、ここで、前記随意に置換された5−6員ヘテロシクリレンは、O、SまたはNから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3が、C4−6シクロアルキレンおよび置換C4−6シクロアルキレンから成るグループから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3が随意に置換されたシクロへキシレンである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3が、随意に置換された5〜6員の窒素含有ヘテロシクリレンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 以下のものである化合物:
- 以下のものである化合物:
- 以下のものである化合物:
- 以下のものである化合物:
- 以下のものである化合物:
- 以下のものである化合物:
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
- インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化薬剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV
NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態促進剤およびHCV治療用の他の薬物、またはその混合物から成るグループから選択される少なくとも1つの追加的治療薬をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。 - フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための、治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩または請求項18に記載の医薬組成物を含む組成物。
- 前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項20に記載の組成物。
- 前記組成物が、インターフェロン、リバビリンまたはその類似物、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系の拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化薬剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態促進剤およびHCV治療用の他の薬物、またはその混合物から成るグループから選択される少なくとも1つの追加的治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項20または21に記載の組成物。
- フラビウイルス科ウイルス感染またはC型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- C型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
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US5861421A (en) | 1995-12-21 | 1999-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds |
US20050119332A1 (en) | 1998-03-12 | 2005-06-02 | Lone Jeppesen | Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
US20020002199A1 (en) | 1998-03-12 | 2002-01-03 | Lone Jeppesen | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
AP1753A (en) | 2001-06-11 | 2007-07-18 | Shire Biochem Inc | Thiophene derivatives as antiviral agents for flavvivirus infection |
EP1395571A1 (en) | 2001-06-11 | 2004-03-10 | Shire Biochem Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
AU2003291885A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
KR101058696B1 (ko) | 2002-12-10 | 2011-08-22 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법 |
DE10359791A1 (de) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Thiophene |
US7521473B2 (en) | 2004-02-25 | 2009-04-21 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B |
US7470701B2 (en) * | 2004-03-30 | 2008-12-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Substituted 2,5-heterocyclic derivatives |
DE102004061746A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Alkinyl-substituierte Thiophene |
DE102005028077A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-07-13 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Alkinyl-substituierte Thiophene |
ES2415742T3 (es) * | 2005-05-13 | 2013-07-26 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compuestos y procedimientos para el tratamiento o prevención de infecciones por flavivirus |
KR20080096670A (ko) * | 2006-02-15 | 2008-10-31 | 사노피-아벤티스 | 신규한 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도 |
EA201101492A1 (ru) | 2006-11-15 | 2012-09-28 | Вирокем Фарма Инк. | Аналоги тиофена для лечения или предупреждения флавивирусных инфекций |
WO2008059042A1 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents |
KR20110098779A (ko) | 2008-12-03 | 2011-09-01 | 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Hcv ns5a의 억제제 |
ES2427342T3 (es) * | 2009-07-21 | 2013-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Ácidos 5-alquiniltien-2-ilcarboxílicos como inhibidores de virus de los Flaviviridae |
WO2011031669A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of flaviviridae viruses |
WO2011068715A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections |
JP5777223B2 (ja) | 2010-01-15 | 2015-09-09 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | フラビウイルス科ウイルスのインヒビター |
CN102712633B (zh) | 2010-01-15 | 2015-07-29 | 吉里德科学公司 | 黄病毒科病毒的抑制剂 |
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