KR20080096670A - 신규한 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체, 이들의 제조방법, 본 발명의 하나 이상의 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논 또는 이의 유도체를 포함하는 약제, 및 본 발명의 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체의 MCH 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논, MCH 길항제
Description
본 발명은 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용성인 유도체, 이의 제조 방법, 하나 이상의 본 발명의 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논 또는 이의 유도체를 포함하는 약제, 및 본 발명의 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논 및 약제로서 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
본원에 기술된 아미노 알콜-치환된 아릴티에노피리미디논 및 이의 유도체와 전체적인 구조에서 유사하고 약리학적 효과를 갖는 화합물이 선행 분야에 기술되어 있다. 따라서, 예를 들면, WO 2005/042541은 3-(4-아미노페닐)티에노피리미드-4-온 유도체를 비만, 당뇨병, 우울증 및 불안 상태 치료용 MCH R1 길항제로서 기술하고 있다. WO03/033476은 비만 치료를 위한 MCH R1 길항 효과를 갖는 바이사이클릭 피리미돈 유도체를 기술하고 있고, WO 03/033480은 MCH R1 길항제로서 적합한 락탐 유도체를 기술하고 있다.
비만 치료를 위한 MCH-길항 효과를 갖는 추가의 화합물은 선행 분야에 기술 되어 있다(예를 들면: WO2005047293, WO2004092181, WO2005103039, WO2004024702, WO2001021577, WO2003035624, WO2002089729, WO2002006245, WO2002002744, WO2002057233, WO2003045313, WO2003097047, WO2002010146, WO 2003087044).
본 발명은 포유동물에서 체중 감소를 가져오고 비만 및 당뇨병과 이들의 다양한 후유증의 예방 및 치료에 적합한 화합물을 제공하는 목적을 기초로 한다.
놀랍게도, MCH 수용체의 활성을 조절하는 일련의 화합물이 밝혀졌다. 특히, 당해 화합물은 MCH1R의 길항작용에 주목할만 하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
D는 N, C(R1")이고, 바람직하게는 C(R1")이고;
R1, R1', R1", R1"'는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)SO2(R10), CO(R11), (C(R12)(R13))x-O(R14), (C2-C6)-알키닐-O(R14')이고; 바람직하게는 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, (C1-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, CO(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐-O(R14')이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, OH, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, (C1-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, CO(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐-O(R14')이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
여기서, 바람직하게는 2개 이상, 특히 바람직하게는 3개 이상 또는 전부의 라디칼 R1, R1', R1" 및 R1'"는 H이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R3 및 R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
R8, R1O, R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 아릴이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;
R12, R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 바람직하게는 서로 독립적으로 H이고;
R14, R14'는 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, 아릴이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이고;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, 아릴이고, 이들은 임의로 F, Cl, Br, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬로 치환되고;
바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
매우 특히 바람직하게는 H이고;
R27은 H, (C1-C6)-알킬이고; 바람직하게는 H이고;
X는 S, O이고; 바람직하게는 S이고;
A는 결합 또는 1 내지 8원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), 사이클로프로필렌, C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는 결합 또는 1 내지 6원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
특히 바람직하게는 결합 또는 1 내지 5원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
매우 특히 바람직하게는 결합 또는 1 내지 5원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 당해 링커는 그룹 O-CO 또는 CO-O를 갖지 않고;
R31, R34, R34'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;
R32, R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬이고;
B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이 -, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 하나 이상의 다음 치환체로 치환될 수 있고: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 추 가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R38 및 R39, R42 및 R43은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
L은 결합, (C1-C3)-알킬렌이고; 바람직하게는 결합, CH2, (CH2)2, (CH2)3이고;
Q는 N(R53')(R54'), 하나의 질소원자 및 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 포화되거나 부분 불포화된 환 구조이고, 여기서, 이러한 구조의 환은 스피로-결합되고, 융합되거나 브릿징될 수 있고, 여기서, 환 시스템은 하나 이상의 다음 치환체: F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))o-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48에 의해 치환될 수 있고; 바람직하게는 하나의 질소원자 및 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 포화되거나 부분 불포화된 환 구조이고, 여기서, 이러한 구조의 환은 스피로-결합되고, 융합되거나 브릿징될 수 있고, 여기서, 환 시스템은 하나 이상의 다음 치환체: F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))o-R47, CO(C(R45)(R46))p-R48에 의해 치환될 수 있고,
R44는 H, (C1-C8)-알킬이고;
R45, R45', R46, R46'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고; 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H이고;
o, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4이고;
R47, R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-10원의 환 시스템이고, 이들은 하나 이상의 다음 치환체: F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소, OH에 의해 치환될 수 있고;
R49, R50, R51, R52, R55, R56은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R49 및 R50은 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
R53, R54, R53', R54'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-알킬이고; 또는 R53 및 R54 또는 R53' 및 R54'는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 추가로 하나 이상의 다음 치환체로 치환될 수 있고: F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71), SO2(C1-C6)-알킬;
R53, R53'는 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(CH2)o-O-(C1-C6)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54, R54'는 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이고; 또는
R53 및 R54 또는 R53' 및 R54'는 바람직하게는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
R53, R54, R53', R54'는 매우 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고; 또는 R53' 및 R54'는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 이들은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
o'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 바람직하게는 0, 1, 2, 3이고; 특히 바람직하게는 0 또는 1이고; 매우 특히 바람직하게는 0이고;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고; 또는
R69 및 R70은 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R60, R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH을 포함할 수 있고;
바람직하게는 OH, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
특히 바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-7원의 모노사이클릭 환이고, 당해 3-7원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
특히 바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-7원의 비방향족 모노사이클릭 환이고, 당해 3-7원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
R72, R73, R74, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
여기서, L이 (C1-C3)-알킬렌인 경우, B는 방향족 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알크-2-엔-1-일 라디칼 및 사이클로알크-2-엔-1-일 라디칼이 아니고, C(R34)=C(R34')는 그룹 A로부터 제외된다.
화학식 I의 화합물은 유사한 구조의 화합물과 비교하여 높은 활성을 갖는 동시에 수성 매질중 개선된 가용성을 나타내는데 있어 주목할 만하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 특히 hERG 채널의 낮은 차단성에 있어 주목할만하다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1O, R11, R12, R13, R14, R14', R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R27, R28, R28', R29, R29' R30, R30' R31, R32, R33, R34, R34', R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43', R44, R45, R45', R46, R46', R47, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R76, R77 및 R78에서 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 및 측쇄일 수 있고/있거나 (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐과 같은 치환체로 임의 치환될 수 있다. 이는 또한, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼이 다른 그룹의 일부, 예를 들면, 알콕시 그룹의 일부(예를 들면, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬의 경우)인 경우에 적용된다. 적합한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬이며, 특히 바람직하게는 불소이다.
알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이다. 여기에는 이들 라디칼의 n-이성체 및 측쇄 이성체 둘다, 예를 들면, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 달리 기술하지 않는 한, 용어, 알킬은 또한 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 추가의 라디칼, 예를 들면, (C1-C4)-알콕시 또는 할로겐과 같은 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 추가로 포함한다. 할로겐으로 치환된 알킬 그룹의 예는 CF3, CHF2, CH2F, 3-플루오로프로프-1-일, 2,2,1,1-테트라플루오로에틸과 같은 불소화된 알킬 그룹이다. 또한 추가의 치환체가 알킬 라디칼의 어떠한 바람직한 위치에 존재하는 것도 가능하다. 달리 정의하지 않는 한, 알킬 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
본원의 문맥에서 사이클로알킬은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬(사이클로알킬로 다시 치환된 알킬)을 의미하며, 여기서, 사이클로알킬은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실이다. 경우에 따라, 데칼리닐, 노르보르나닐, 보르나닐 또는 아다만타닐과 같은 폴리사이클릭 환 시스템이 또한 가능하다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 알킬 라디칼에 대해 상기 예로써 나열된 하나 이상의 추가의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-메틸-2-부테닐, 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 2-부티닐 또는 3-부티닐이다.
사이클로알케닐은 본원의 문맥에서 사이클로알케닐 라디칼 및 사이클로알케 닐알킬 라디칼(사이클로알케닐로 치환된 알킬)을 의미하며, 이는 3개 이상의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알케닐의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이다.
알케닐 라디칼 및 사이클로알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄내에 1 내지 3개의 접합(conjugating)되거나 또는 접합되지 않은 이중 결합(예를 들면, 또한 알크-디에닐 및 알크-트리에닐 라디칼), 바람직하게는 1개의 이중 결합을 지닐 수 있다. 알키닐 라디칼의 경우 3중 결합에 대해서도 동일하게 적용된다. 알케닐 및 알키닐 라디칼은 치환되지 않거나 또는 알킬 라디칼에 대해 위의 실시예로서 나열한 바와 같이 하나 이상의 추가의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 바람직하게는 치환되지 않는다.
아릴은 본 발명에서 환 헤테로원자를 포함하지 않는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 화합물로부터 기원한 라디칼을 말한다. 아릴이 모노사이클릭이 아닌 시스템을 말하는 경우, 포화된 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분 불포화된 형태(예를 들면, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태)가 또한, 각각의 형태가 공지되어 있고 안정한 경우, 제2 환에 대해 가능하다. 용어 아릴은 또한 본 발명에서 예를 들면, 바이사이클릭 라디칼을 포함하며, 이들 환 둘다는 방향족 및 바이사이클릭 라디칼이고, 여기서, 단지 하나의 환 만이 방향족이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2-디하이드로나프테닐, 1,4-디하이드로나프테닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이다. 달리 정의하지 않는 한, 아릴 라디칼은 바람직하게는 치환되어 있지 않다. 아릴은 특히 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
헤테로아릴 라디칼은 환 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 화합물로부터 기원한 라디칼을 의미한다. 기타의 경우, 아릴 라디칼에 대해 이루어진 당해 기술은 헤테로아릴 라디칼에도 적용된다.
"트리사이클"은 1개 이상의 결합으로 함께 연결된 3개의 환을 가진 구조를 의미한다. 이러한 시스템의 예는 3개의 환을 가진 융합 시스템 및 환 시스템상에 융합된 스피로사이클이다.
폴리사이클릭 그룹(바이-, 트리-또는 스피로사이클릭 환 구조)는, 본원의 문맥에서 스피란으로부터 기원하고, 융합된 환 시스템 또는 브릿지된 환 시스템인 그룹을 의미한다. 스피란은 일반적으로 단지 하나의 탄소 원자를 갖는 2개의 환의 경우 중요하며 2개 환의 환 면은 서로 수직이다. 융합된 환 시스템에서, 2개의 환은 서로 이들이 공통적으로 2개의 원자를 갖는 방식으로 함께 연결되어 있다. 연결의 이러한 유형은 "오르토 융합"을 포함한다. 브릿지된 환 시스템은 환의 2개의 인접하지 않은 원자 사이의 환 탄소 원자의 브릿지 및/또는 헤테로원자의 브릿지를 갖는 환 시스템이다.
"화학적으로 적합한 라디칼"은, 본원의 문맥에서 실온 및 대기압에서 안정한 라디칼을 의미한다. 본 발명의 내용에서, 화학식 I의 화합물에서 그룹 A의 정의에 "화학적으로 적합한 라디칼"은 바람직하게는 그룹의 개개의 구성원 사이에 헤테로원자-헤테로원자 결합을 지니지 않는 그룹을 의미한다.
"비방향족" 환은 본원의 내용에서 바람직하게는 포화되거나 또는 부분 불포화된 환을 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 따른 부분 불포화된 환은 하나 또는 경우에 따라, 다수의 이중 결합을 지니지만, 부분 불포화된 환은 방향족이 아니다. 용어 "비방향족"은 본원의 내용에서 또한 "비헤테로방향족" 환을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이들의 라세메이트, 거울상이성체가 풍부한 혼합물, 순수한 거울상이성체, 부분입체이성체 및 부분입체이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 이성체 형태 모두를 포함한다. 이러한 이성체 형태는 심지어 일부 경우에 기술되어 있지 않다고 하더라도, 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이들의 수용성이 초기 또는 기본 화합물의 수용성보다 높은 수용성으로 인하여, 의학적 적용에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온이어야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기 산의 염, 및 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기 산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 및 칼슘 염) 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또 는 에틸렌디아민의 염이다.
예를 들어, 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은 마찬가지로, 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제용 중간체로서 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관내 적용시 사용하기 위한 중간체로서 유용하므로 본 발명의 구성에 속한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 유도체를 말하며, 예를 들어, 에스테르는, 예를 들면 사람과 같은 포유동물에 투여시 직접 또는 간접적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 형성할 수 있다.
생리학적으로 작용성인 유도체는 또한 예를 들면, 문헌(참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61)에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 전구약물 자체는 활성이거나 또는 활성이 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 다형체 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 구성내에 속하며 본 발명의 추가의 측면이다.
이후 "화학식 I의 화합물"에 대한 모든 참조는 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 본원에 기술된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 말한다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물내에 1회 이상 존재할 수 있는 경 우, 이들 모두는 서로 독립적으로 기술된 의미를 지닐 수 있으며 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
화학식 I에서 기호는 바람직하게는 서로 독립적으로 다음의 의미를 지닌다:
여기서, L이 (C1-C3)-알킬렌인 경우, B는 방향족 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알크-2-엔-1-일 라디칼 및 사이클로알크-2-엔-1-일 라디칼이 아니고, C(R34)=C(R34')는 그룹 A로부터 제외되고,
D는 C(R1")이고,
R1, R1', R1", R1'"는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, (C1-C4)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CO(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐-O(R14')이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬이고; 매우 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고;
여기서, 바람직하게는 2개 이상, 특히 바람직하게는 3개 이상 또는 전부의 라디칼 R1, R1', R1" 및 R1'"는 H이고,
R2는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)- 알킬, (C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H, F, Cl, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬이고; 매우 특히 바람직하게는 H이고,
R27은 H, (C1-C6)-알킬이고; 바람직하게는 H이고,
X는 S이고,
A는 결합 또는 1 내지 6원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
특히 바람직하게는 결합 또는 1 내지 5원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
매우 특히 바람직하게는 결합 또는 1 내지 5원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 링커는 그룹 O-CO 또는 CO-O를 갖지 않고; 특히 바람직하게는 결합 또는 1 내지 4원을 갖는 링커, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO; C(R32)(R33), C(R34)=(R34'), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 링커는 CO-O 또는 O-CO 그룹을 갖지 않고;
특히 매우 바람직하게는 결합 또는 링커는 다음 그룹으로부터 선택되고: O, CH2, CH(OH), CO, CH2-CH2, O-CH2, CH=CH-, C(CH3)=CH, CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), C((CH3)2)-CH2-CH2, C≡C, NH-CO, N(CH3)C0, O-CH2-CH2, CH2-O-CH2, C≡C-CH2, O-C=C, C((0H)(CH3))-C≡C, C((CH3)2)-C≡C, O-CH2-C≡C, CO-N(CH3)-CH2, N(CO-CH3)-CH2이고;
특히 바람직하게는 링커는 다음 그룹으로부터 선택되고: O, CH2, CH(OH), CO, CH2-CH2, O-CH2, CH=CH-, C(CH3)=CH, CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), C((CH3)2)-CH2-CH2, C≡C, NH-CO, N(CH3)C0, O-CH2-CH2, CH2-O-CH2, C≡C-CH2, O-C=C, C((0H)(CH3))-C≡C, C((CH3)2)-C≡C, O-CH2-C≡C, CO-N(CH3)-CH2, N(CO-CH3)-CH2이고;
여기서, R31, R34, R34'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;
R32, R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬이고;
B는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고;
여기서, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R38 및 R39, R42 및 R43은 서로 독립적으로 임의로 이에 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본 발명의 양태에서,
B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 하나 이상의 다음 치환체로 치환될 수 있고: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시- (C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
특히 바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고;
특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 7원의 모노사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 3-7원의 환은 추가로 F, Cl, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록시에 의해 치환될 수 있고;
특히 매우 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 다음 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 비방향족 환이고:
여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록실에 의해 치환될 수 있고;
특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 다음 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 비방향족 환이고:
여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록실에 의해 치환될 수 있고;
여기서, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'는 상기한 의미를 갖고,
L은 결합, CH2, (CH2)2, (CH2)3이고,
Q는 N(R53')(R54'), 하나의 질소원자 및 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 포화되거나 부분 불포화된 환 구조이고, 여기서, 이러한 구조의 환은 스피로-결합되고, 융합되거나 브릿징될 수 있고, 여기서, 환 시스템은 하나 이상의 다음 치환체: F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))o-R47, CO(C(R45')(R46'))p-R48에 의해 치환될 수 있고;
여기서, R44는 H, (C1-C8)-알킬이고;
R45, R46은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고; 특히 바람직하게는 H이고;
o, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4이고;
R47, R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-10원의 환 시스템이고, 이들은 하나 이상의 다음 치환체에 의해 치환될 수 있고: F, Cl, Br, CF3, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소, OH;
R49, R50, R51, R52, R55, R56은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R49 및 R50은 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
R53, R53'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54, R54'는 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이고; 또는
R53 및 R54 또는 R53' 및 R54'는 바람직하게는 이들이 결합된 질소원자와 함 께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
R53, R54, R53', R54'는 매우 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고; 또는 R53 및 R54는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
o'는 0, 1, 2, 3이고; 특히 바람직하게는 0 또는 1이고; 매우 특히 바람직하게는 0이고;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고; 또는
R69 및 R70은 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH을 포함할 수 있고;
바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕 시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
R72, R73, R74, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
추가의 양태에서,
Q는 하나의 질소원자 및 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 포화되거나 부분 불포화된 환 구조이고, 여기서, 이러한 구조의 환은 스피로-결합되고, 융합되거나 브릿징될 수 있고, 여기서, 환 시스템은 하나 이상의 다음 치환체: F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))o-R47, CO(C(R45')(R46'))p-R48에 의해 치환될 수 있고;
여기서, 라디칼 및 인덱스 R44, R45, R45', R46, R46', R47, R48, o 및 p는 Q의 경우 상기한 의미를 갖는다.
바람직한 양태에서,
Q는 N(R53')(R54') 또는
여기서, 당해 그룹은 R53' 이외에, 각각 임의로 F, OH, 옥소, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 중 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있고; 당해 그룹은 바람직하게는 치환되지 않고;
바람직하게는 N(R53')(R54') 또는
여기서, 당해 그룹은 R53' 이외에, 각각 임의로 하나 이상의 상기한 라디칼에 의해 치환될 수 있고; 당해 그룹은 바람직하게는 치환되지 않고;
특히 바람직하게는
여기서, 당해 그룹은 R53' 이외에, 각각 임의로 하나 이상의 상기한 라디칼에 의해 치환될 수 있고; 당해 그룹은 바람직하게는 치환되지 않고;
매우 특히 바람직하게는
여기서, 당해 그룹은 R53' 이외에, 각각의 경우, 임의로 하나 이상의 상기한 라디칼에 의해 치환될 수 있고; 당해 그룹은 바람직하게는 치환되지 않고;
여기서, 라디칼 R53' 및 R54'는 다음 의미를 갖는다:
R53'는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54'는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이고; 또는
R53' 및 R54'는 바람직하게는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
R53', R54'는 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고; 또는 R53' 및 R54'는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
o'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 바람직하게는 0, 1, 2, 3이고; 특히 바람직하게는 0 또는 1이고; 매우 특히 바람직하게는 0이고;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71은 서로 독립적으로 H, (C1- C6)-알킬이고; 또는
R69 및 R70은 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH를 포함할 수 있고;
바람직하게는 OH, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)- 알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
특히 바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
R72, R73, R74, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자 와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
L이 (C1-C3)-알킬렌인 경우, B는 방향족 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알크-2-엔-1-일 라디칼 및 사이클로알크-2-엔-1-일 라디칼이 아니고, C(R34)=C(R34')은 그룹 A로부터 제외된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
여기서,
O-L-Q는
O-L-Q는 바람직하게는
O-L-Q는 추가로 바람직하게는
O-L-Q는 특히 바람직하게는
여기서, 라디칼 R53' 및 R54'는 다음 의미를 갖고:
R53'는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;
R54'는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이고; 또는
R53' 및 R54'는 바람직하게는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1- C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
R53', R54'는 바람직하게는 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고; 또는 R53' 및 R54'는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;
o'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 바람직하게는 0, 1, 2, 3이고; 특히 바람직하게는 0 또는 1이고; 매우 특히 바람직하게는 0이고;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R61, R62, R64, R65, R66, R67, R69, R70, R71은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고; 또는
R69 및 R70은 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로 부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
q, r는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH를 포함할 수 있고;
바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
R72, R73, R74, R76, R77, R78, R79는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이 고; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 R27은 H인 화학식 I의 화합물에 관한 것이고,
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서, R27, B 및 O-L-Q가 다음 의미를 갖고:
R27은 H이고;
B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 하나 이상의 다음 치환체로 치환될 수 있고: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R38 및 R39, R42 및 R43은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
여기서, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43은 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;
그룹 O-L-Q는
바람직하게는
R53'는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고; 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고;
o'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 바람직하게는 0, 1, 2, 3이고; 특히 바람직하게는 0 또는 1이고; 매우 특히 바람직하게는 0이고;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R61, R62는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고;
q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1- C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH을 포함할 수 있고;
바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
R72, R73, R74, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태에 따라서, 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 Ia에서,
B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 하나 이상의 다음 치환체로 치환될 수 있고: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
바람직하게는 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;
특히 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고;
매우 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고;
R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R38 및 R39, R42 및 R43은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
그룹 O-L-Q은
바람직하게는
R53'는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고; 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고;
o'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 바람직하게는 0, 1, 2, 3이고; 특히 바람직하게는 0 또는 1이고; 매우 특히 바람직하게는 0이고;
R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;
R61, R62는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고;
q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH를 포함할 수 있고;
바람직하게는 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕 시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있고;
R72, R73, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는
R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고; 여기서, 화학식 Ia의 나머지 기호 및 라디칼은 상기한 의미를 갖는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
여기서, 화학식 Ib의 화합물의 라디칼 및 그룹은 상기한 의미를 갖고,
화학식 Ic의 화합물에서 R53'는 바람직하게는 (C1-C8)-알킬이고, 특히 바람직하게는 메틸이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 Ic에서,
A'는 결합 또는 1 내지 5원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)R(R33)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
바람직하게는 결합 또는 1 내지 4원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
특히 바람직하게는 결합 또는 1 내지 4원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 링커는 CO-O 또는 CO-O 그룹을 갖지 않고;
R31은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;
R32, R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬이고;
여기서, 화학식 Ic의 추가의 라디칼 및 그룹은 상기한 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 방법은 하기 실시예 에 언급되어 있다(참조: 특히 방법 A, B, C, D, El, E2, E3, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y, Z, AA, BA, CA, DA, EA, FA, GA, MA, IA, JA, KA, NA, OA, PA, QA, RA 및 반응식 1 내지 13).
본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 신규한 반응 순서는 다음 단계를 포함한다:
i) 화학식 II의 방향족 오르토-아미노 카복실산 에스테르를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 상응하는 화학식 III의 상응하는 아미날을 수득하고,
ii) 수득한 화학식 III의 아미날을 치환된 1급 방향족 아민과 반응시켜 융합된 피리미디논을 수득하고,
iii) 경우에 따라, 추가로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 II, III 및 IV의 화합물에 사용되는 기호는 화학식 I과 관련하여 사 용된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물의 치환 패턴에 따라서, 목적하는 화합물은 단계 ii)에서의 반응 후에 직접 수득되거나, 또는 추가의 반응(단계 iii))가 경우에 따라 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득하기 위해 요구된다. 앞서의 방법의 개개 단계를 수행하기에 적합한 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
상기 단계의 바람직한 양태 및 당해 단계에 사용된 출발 물질의 제조는 하기 숙련가에게 공지되어 있으며 상기 반응식 및 방법, 및 실시예에서 예로서 언급된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 MCH 수용체 리간드로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 MCH 수용체 리간드는 MCH1R의 활성 조절인자로서 특히 적합하다.
에너지 균형을 수득하기 위한 MCH의 역할은 잘 보고되어 있다(참조: Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7; Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670-4; Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77; Endocrinology 2003, 144, 4831-40; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605-11).
또한, MCH 길항제는 예를 들면, 흥분 상태, 우울증과 같은 중추 관련 질환에 있어 유익한 영향을 미칠 수 있다(참조: Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30; Review: G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511 ; Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290; Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300).
이러한 유형의 화합물은
1. 비만,
2. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병(이와 관련된 후유증의 예방 포함)의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
이와 관련하여 추가의 측면에서
-고혈당증,
-인슐린 내성의 개선,
-당 내성 개선,
-췌장 β 세포의 보호
-거대 및 미세혈관 질환의 예방,
3. 고지혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 죽상경화증, 관상심장병, 심혈관 질환 등, 특히 하나 이상의 다음 인자들로 특징화되는 것들(이에 제한되지 않음):
-높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도
-낮은 HDL 콜레스테롤 농도.
4.-혈전증, 과응고성 및 혈전 촉진 상태(동맥 및 정맥)
-고혈압
-예를 들면, 심근경색, 고혈압 심장병 또는 심장근육병증(이에 제한되지는 않음)과 같은 심부전과 같은 대사 증후군과 관련될 수 있는 각종의 기타 상태.
5.-우울증
-흥분 상태
-일주기의 교란
-감정 질환(affection disorder)
-정신분열증
-중독성과 같은 정신의학적 징후의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
제형
목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 요구된 용도, 투여 유형 및 환자의 임상 상태에 따른다. 1일 투여량은 일반적으로 1일 및 체중 kg당 0.001 mg 내지 100 mg (통상적으로 0.01 mg 내지 50 mg), 예를 들면 0.1 내지 10 mg/kg/일이다. 정맥내 투여량은 예를 들면, 0.001 mg 내지 1.0 mg/kg이며, 이는 kg 및 분당 10 ng 내지 100 ng의 주입으로 적합하게 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 주입 용액은 예를 들면, 밀리리터당 0.1 ng 내지 10 mg, 통상적으로 1 ng 내지 10 mg이다. 단일 투여량은 예를 들면, 활성 성분 1 mg 내지 10 g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은 예를 들면, 1 mg 내지 100 mg을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 정제 또는 캅셀제와 같이 경구 투여될 수 있는 단일-투여량 제형은 예를 들면, 0.05 내지 1000 mg, 통상적으로 0.5 내지 600 mg을 함유할 수 있다. 위에서 기술한 상태의 치료요법을 위해, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로서 사용될 수 있으나, 이들은 바람직하게는 허용되는 담체와의 약제학적 조성물의 형태이다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분과 혼용되며 환자의 건강에 유해하지 않다는 측면에서 허용되어야만 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있으며 바람직하게는 단일 투여량으로서, 예를 들면 정제로서 화합물과 함게 제형화되며, 이는 활성 성분을 0.05% 내지 95 중량% 함유한다. 화학식 I의 다른 화합물을 포함하는, 다른 약제학적 활성 물질이 유사하게 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필수적으로 성분들을 약력학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 이루어진 공지된 약리학적 방법중 하나로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 비록 가장 적합한 투여 유형이 각각의 개개 경우에 치료되는 상태의 특성 및 중증도, 및 각각의 경우에 사용된 화학식 I의 화합물의 특성에 의존한다고 해도, 경구, 직장, 국소, 경구(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 혈관내) 투여에 적합한 것들이다. 제피 제형(coated formulation) 및 제피된 서방성 제형 또한 본 발명의 영역내에 속한다. 산- 및 위장-내성 제형을 제공하는 것이 바람직하다. 위액에 내성인 적합한 제피는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 예를 들면, 캅셀제, 카쉐제, 흡입가능한 정제 또는 정제와 같은 별개의 단위 형태일 수 있으며, 이들 각각은 규정된 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하고; 산제 또는 입제로서; 수성 또는 비수성 액체중 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중 오일 또는 유중 수 유액으로서의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 이미 언급한 바와 같이, 활성 성분 및 담체(이는 하 나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단게를 포함하는 어떠한 적합한 약제학적 방법으로도 제조할 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 후, 생성물을 필요에 따라 성형시켜 제조한다. 따라서, 예를 들어, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라 하나 이상의 추가의 성분들과 함께 압착시키거나 주조하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 화합물을, 경우에 따라, 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표현 활성/분산제를 적합한 기계 속에서 자유-유동 형태, 예를 들면, 산제 또는 과립으로 타정하여 제조할 수 있다. 주조된 정제는 분말형태이고 불황성 액체 희석제로 습윤화시킨 화합물을 적합한 기계속에서 주조하여 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 풍미제, 일반적으로 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트를 함유하는 흡입가능한 정제, 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로즈와 같은 불활성 기재 및 아라비아 검 속에 화합물을 포함하는 패스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 의도된 복용자의 혈액과 바람직하게는 등장성인, 바람직하게는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는, 비록 투여가 또한 피하내, 근육내 또는 경피내 주사로 수행된다고 하더라도, 바람직하게는 정맥내 투여된다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고 수득되는 용액을 멸균 및 혈액과 등장성이도록 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5 중량% 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일-투여량 좌제의 형태이다. 이들은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고 수득되는 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.
피부상의 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고제, 크림제, 로션제, 페이스트제, 분무제, 에어로졸제 또는 오일제의 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 2개 이상의 이들 물질의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15 중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피 투여 또한 가능하다. 경피용으로 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 밀접하게 접촉시키기에 적합한 단일 패취의 형태일 수 있다. 이러한 패취는 적합하게는 경우에 따라 완충시키고/시키거나, 용해시키고/시키거나 접착제 속에 분산시키거나 또는 중합체 속에 분산시킨 수용액중에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특히 활성 성분을 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기술된 바와 같은 전기수송(electrotransport) 또는 이온수송(iontophoresis)에 의해 방출시키는 것도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사작용시 유리한 효과에 의해 구별되며, 이들은 체중 감소 및 포유동물에서 체중 감소 후 일어날 수 있는 감소된 체중을 유지시키는 유리한 효과 및 식욕 억제제로서 구별된다. 당해 화합물은 이들의 낮은 독성, 대사 효소에 대한 작은 효과 및 이들의 거의 없는 부작용으로 인해 선택적인 MCH1R 길항제로서 구별된다. 특히, 본 발명의 바람직한 화합물은 hERG 채널을 적게 차단하는 것으로 주목할 만하다. 또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 수성 시스템속에서의 주목할만하게 가용성이므로 약제 개발에 특히 적합하다. 약리학적 효과는 또한 허용성이 우수한 비히클로부터 경구 투여 후 생체내 시험 모델에서 달성된다.
화합물은 단독으로 또는 다른 체중-감소 또는 식욕 억제 활성 성분과 함께 사용될 수 있다. 또한, 이러한 유형의 식욕억제 활성 성분은 예를 들면, 체중-감소제/식욕 제어제하의 문헌(참조: Rote Liste, chapter 01)에 언급되어 있으며, 또한 유기체의 에너지 전환을 증가시키는 활성 성분을 포함할 수 있으므로 체중 감소를 가져올 수 있거나 또는 유기체의 일반 대사과정에 영향을 미침으로써 칼로리 흡수를 증가시키는 것들은 지방 축적의 증가를 초래하지 않으며 정상적인 칼로리 흡수는 유기체의 지방 축적을 감소시킨다. 이 화합물은 과도한 체중 또는 비만의 예방, 특히 치료에 적합하다. 화합물은 또한 제II형 당뇨병, 죽상경화증의 예방, 및 특히 치료, 및 지질 대사과정을 정상화시키고 고혈압을 치료하는데 적합하다.
다른 약제와의 배합
본 발명의 화합물은 예를 들면, 대사 장애 또는 이와 흔히 관련된 장애에 있어 유리한 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 함께 투여될 수 있다. 이러한 약제의 예는
1. 혈당을 낮추는 약제, 항당뇨병제,
2. 이상지질혈증(dyslipidemias)의 치료를 위한 활성 성분,
3. 항죽상경화증성 약제,
4. 항비만제,
5. 소염 활성 성분,
6. 악성 종양 치료를 위한 활성 성분,
7. 항혈전증 활성 성분,
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전의 치료를 위한 활성 성분 및
10. 당뇨병에 의해 유발된 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분,
11. 신경변성 상태의 치료용 활성 성분,
12. 중추 신경계의 질병의 치료를 위한 활성 성분,
13. 약제-, 니코틴- 또는 알코올 중독의 치료를 위한 활성 성분,
14. 진통제
이들은 특히 효과에 있어서 상승 효과를 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 합해질 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 활성 성분을 환자에게 별개로 투여하거나 또는 다수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제 속에 존재하는 배합 생성물의 형태로 일어날 수 있다.
배합 생성물에 적합한 활성 성분의 예는 하기에 나열한다:
문헌(참조: Rote Liste 2006, chapter 12)에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌9참조: Rote Liste 2006, chapter 1)에 언급된 모든 체중-감소제/식욕 억제제; 문 헌(참조; Rote Liste 2006, chapter 58)에 언급된 모든 지질-저하제. 이후에 언급된 모든 활성 성분들은 문헌(참조: USP Dictionary of USAN 및 International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001)에 기술되어 있다.
항당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, Lantus®(참조: www.lantus.com) 또는 Apidra®(HMR 1964) 또는 제WO2005005477호[노보 노르디스크(Novo Nordisk)]에 기술된 것들, 속효성 인슐린(참조: 미국 특허 제6,221,633호), 흡입가능한 인슐린, 예를 들면, Exubera® 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105[노벡스(Nobex) 제조원] 또는 Oral-lynTM[게네렉스 바이오테크놀로지(Generex Biotechnology) 제조원], GLP-1-유도체, 예를 들면, 엑세나티드, 리라글루티드 또는 제WO98/08871호 또는 제WO2005027978호(노보 노르디스크 아/에스), 제WO01/04156호[제알랜드(Zealand)] 또는 제WO00/34331호[뷰포-립센(Beaufour-lpsen)]에 기술된 것들, 프라믈린타이드 아세테이트[심믈린; 아밀린 파마슈티칼스(Amylin Pharmaceuticals) 제조원], 및 경구적으로 효과적인 저혈당 활성 성분을 포함한다.
활성 성분은 바람직하게는
설포닐우레아,
비구아니딘,
메글리티나이드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온,
글루코시다제 억제제,
글리코겐 포스포릴라제의 억제제,
글루카곤 길항제,
글루코키나제 활성화제,
프럭토즈-1,6-비스포스파타제의 억제제,
글루코즈 수송체 4(GLUT4)의 조절인자,
글루타민-프럭토즈-6-포스페이트 아미노트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제,
GLP-1 효능제, 예를 들면, 노보 노르디스크 에이/에스의 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호에 기술된 것들과 같은 칼륨 채널 개방제,
디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 감작화제,
글루코즈신합성 및/또는 글루코즈분해를 자극시키는데 관여하는 간 효소의 억제제,
당 흡수, 당 수송 및 당 재흡수의 조절인자,
11β- HSD1의 억제제,
단백질 타이로신 포스파타제 1B (PTP1B)의 억제제,
나트륨-의존성 글루코즈 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절인자,
항고지혈 활성 성분 및 항지질혈증 활성 성분과 같은 지질 대사작용을 변경 시키는 화합물,
음식 섭취를 감소시키는 화합물,
열발생을 증가시키는 화합물,
PPAR 및 RXR 조절인자 및
베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699와 같은 HMGCoA 리덕타제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 에제티미베, 티퀘사이드, 파마쉐사이드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; 포르베스 메디-테크(Forbes Medi-Tech)의, 제WO2005042692호), MD-0727[마이크로비아 인코포레이티드(Microbia Inc.)의, 제WO2005021497호) 또는 제WO2002066464호[고토부키 파마슈티칼스 코포레이션 리미티드(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)], 제WO2005062824호[머크 앤드 코포레이션(Merck & Co.)] 또는 제WO2005061451호 및 제WO2005061452호[아스트라제네카 아베(AstraZeneca AB)]에 기술된 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483 또는 CS-011(리보글리타존)과 같은 PPAR 감마 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945와 같은 PPAR 알파 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030 또는 제WO00/64888호, 제WO00/64876호, 제WO03/020269호, 제WO2004075891호, 제WO2004076402호, 제WO2004075815호, 제WO2004076447호, 제WO2004076428호, 제WO2004076401 호, 제WO2004076426호, 제WO2004076427호, 제WO2006018118호, 제WO2006018115, 및 제WO2006018116호 또는 문헌(참조: J. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological SClences 28(5), 244-251, 2005)에 기술된 것들과 같은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, GW-501516 또는 제WO2005097762호, 제WO2005097786호, 제WO2005097763, 및 제WO2006029699호에 기술된 것들과 같은 PPAR 델타 효능제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044와 함께 또는 다른 부분 PPAR 감마 효능제/길항제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 벤자피브레이트와 같은 피브레이트와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 제WO2005085226호에 기술된 것들과 같은 MTP 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 토르세트라피브 또는 JTT-705와 같은 CETP 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(참조: 미국 특허 제6,245,744호, 제6,221,897호 또는 제WO00/61568호), 예를 들면, HMR 1741 또는 제DE 10 2005 033099.1호 및 제DE 10 2005 033100.9호에 기술된 것들과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세벨람과 같은 중합체성 담즙산 흡수제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도인자(참조: 미국 특허 제6,342,512호), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 제WO2005097738호에 기술된 것들과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 Omacor®(오메가-3 지방산; 에이코사펜타엔산 및 도코사헵사엔산의 고 농축된 에틸 에스테르)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 아바시미베와 같은 ACAT 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 또는 셀레늄과 같은 항산화제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 같은 비타민과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 이브로리핌(NO-1886)과 같은 지단백질 리파제 조절인자와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, SB-204990와 같은 ATP 시트레이트 리아제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, BMS-188494 또는 제WO2005077907호에 기술된 것과 같은 스쿠알렌 신테타제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 겜카벤(CI-1027)과 같은 지단백질(a) 길항제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 니코틴산과 같은 HM74A 수용체 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 같은 리파제 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 같은 설포닐우레아와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 메트포르민과 같은 비구아니드와 함께 투여된다.
다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 같은 메글리티니드와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 닥터. 레디스 리서치 파운데이션(Reddy's Research Foundation)의 제WO 97/41097호에 기술된 화합물, 특히, 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보즈와 같은 α-글루코시다제 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에서 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 상술한 화합물과 함께, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카르보즈, 레파글리니드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린 및 트로글리타존, 인슐린 및 로바스타틴 등과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 제WO2003084922호, 제WO2004007455호, 제WO2005073229-31호 또 는 제WO2005067932호에 기술된 것과 같은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제와 같은 간 글루코즈 생산에 영향을 미치는 물질과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 WO2004100875 또는 WO2005065680에 기술된 것과 같은 글루카곤 효능제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는 제WO2004072031 호, 제WO2004072066호, 제WO 05103021호, 제WO 06016178호, 제WO 00058293호, 제WO 00183465호, 제WO 00183478호, 제WO 00185706호, 제WO 00185707호, 제WO 01044216호, GB 제02385328호, 제WO 02008209호, 제WO 02014312호, 제WO 0246173호, 제WO 0248106, DE 10259786호, 제WO 03095438, US 04067939호, 제WO 04052869, EP 제1532980호, 제WO 03055482호, 제WO 04002481 호, 제WO 05049019호, 제WO 05066145호, 제WO 05123132호, 제WO 03080585호, 제WO03097824호, 제WO 04081001 호, 제WO 05063738호, 제WO 05090332호, 제WO 04063194호, 제WO 01020327호, 제WO 03000262호, 제WO 03000267호, 제WO 03015774호, 제WO 04045614호, 제WO 04046139호, 제WO 05044801 호, 제WO 05054200호, 제WO 05054233호, 제WO 05056530호, 제WO 05080359호, 제WO 05080360호 또는 제WO 05121110호에 기술된 것과 같은 글루코키나제의 활성화제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, FR-225654에 기술된 것과 같은 글루코즈신합성의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, CS-917과 같은 푸럭토즈-1,6-비포스파타제(FBPase)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))와 같은 글루코즈 수송체 4 (GLUT4)의 조절인자와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO2004101528호에 기술된 것과 같은, 글루타민-푸럭토즈-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 제WO2003074500호, 제WO2003106456호, 제WO200450658호, 제WO2005058901호, 제WO2005012312호, 제WO2005012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 제10 2005 012874.2호 또는 DE 제10 2005 012873.4호에 기술된 바와 같은, 디펩티딜펩티다제 IV (DPP-IV)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, BVT-2733 또는 제WO200190090-94호, 제WO200343999호, 제WO2004112782호, 제WO200344000호, 제WO200344009호, 제WO20041 12779호, 제WO20041 13310호, 제WO2004103980호, 제WO2004112784호, 제WO 2003065983호, 제WO2003104207호, 제WO2003104208호, 제 WO2004106294호, 제WO2004011410호, 제WO2004033427호, 제WO2004041264호, 제WO2004037251 호, 제WO2004056744호, 제WO2004065351 호, 제WO2004089367호, 제WO2004089380호, 제WO2004089470-71 호, 제WO2004089896호, 제WO2005016877호 또는 WO2005097759에 기술된 것과 같은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1 (11β-HSD1)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO200119830-31호, 제WO200117516호, 제WO2004506446호, 제WO2005012295호, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ 또는 DE 제10 2004 060542.4호에 기술된 것과 같은 단백질 티로신 포스파타제 1B (PTP1B)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 및 SAR 7226 또는 제O2004007517호, 제WO200452903호, 제WO200452902호, 제WO2005121161호, PCT/EP2005/005959호, 제WO2005085237호, JP 제2004359630호 또는 A. L. Handlon의 문헌[참조:Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기술된 것과 같은 나트륨-의존성 글루코즈 전달체 1 또는 2의 조절인자와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 GPR40의 조절인자와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO01/17981호, 제WO01/66531호, 제WO2004035550호, 제WO2005073199호 또는 제 WO03/051842호에 기술된 것과 같은 호르몬-민감성 리파제(HSL)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO199946262호, 제WO200372197호, 제WO2003072197 또는 WO2005044814호에 기술된 것들과 같은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO2004074288호에 기술된 것들과 같은 포스포에놀피루베이트 카복실라제(PEPCK)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, US 제2005222220호, 제WO2005085230호, 제WO2005111018, 제PCT/EP2005/005346호, 제WO2003078403호, 제WO2004022544호, 제WO2003106410호, 제WO2005058908, US2005038023호, 제WO2005009997, US2005026984호, 제WO2005000836호, 제WO2004106343, EP 제1460075호, 제WO20O4014910호, 제WO2003076442호, 제WO2005087727 또는 제WO2004046117호에 기술된 것과 같은, 글리코겐 신타제 키나제 3 베타(GSK-3 beta)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 하나 이상의 예를 들면, 루복시스타우린과 같은 단백질 키나제 C 베타(PKC beta)의 억제제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 같은 엔도텔린 A 수용체 길항제와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO2001000610호, 제WO2001030774호, 제WO2004022553 또는 WO2005097129호에 기술된 것과 같은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제)와 함께 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, 제WO2005090336호에 기술된 것들과 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절인자와 함께 투여한다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물은 CART 조절인자(참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); NPY 효능제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A); 펩타이드 YY 3-36 (PYY3-36) 또는 유사 화합물, 예를 들면, CJC-1682 (Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 접합된 PYY3-36), CJC-1643 (혈청 알부민에 생체내에서 접합된 PYY3-36의 유도체) 또는 제WO2005080424호 기술된 것들; 칸나비노이드 1 효능제(예를 들면, 리모나반트, SR147778, 또는 예를 들면, EP 제0656354호, 제WO 00/15609호, 제WO02/076949호, 제WO2005080345호, 제WO2005080328호, 제WO2005080343호, 제WO2005075450호, 제WO2005080357호, 제WO200170700호, 제WO2003026647-48호, 제WO200302776호, 제WO2003040107호, 제WO2003007887호, 제WO2003027069, US6,509,367호, 제WO200132663호, 제WO2003086288호, 제WO2003087037호, 제WO2004048317호, 제WO2004058145호, 제 WO2003084930호, 제WO2003084943호, 제WO2004058744호, 제WO2004013120호, 제WO2004029204호, 제WO2004035566호, 제WO2004058249호, 제WO2004058255호, 제WO2004058727호, 제WO2004069838, US 제20040214837호, US 제20040214855호, US 제20040214856호, 제WO2004096209호, 제WO2004096763호, 제WO2004096794호, 제WO2005000809호, 제WO2004099157, US20040266845호, 제WO2004110453호, 제WO2004108728호, 제WO2004000817호, 제WO2005000820, US 제20050009870호, 제WO200500974호, 제WO2004111033-34호, 제WO20041 1038-39호, 제WO2005016286호, 제WO2005007111 호, 제WO2005007628, US20050054679호, 제WO2005027837호, 제WO2005028456호, 제WO2005063761-62호, 제WO2005061509 또는 제WO2005077897호에 기술된 것들); MC4 효능제(예: 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산 [2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드; (WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 제WO2005060985호, 제WO2005009950호, 제WO2004087159호, 제WO2004078717호, 제WO2004078716호, 제WO2004024720, 미국 특허 제20050124652호, 제WO2005051391 호, 제WO2004112793호, 제WOUS20050222014, 미국 특허 제20050176728호, 미국 특허 제20050164914호, 미국 특허 제20050124636, 미국 특허 제20050130988호, 미국 특허 제20040167201호, 제WO2004005324호, 제WO2004037797호, 제WO2005042516호, 제WO2005040109호, 제WO2005030797호, 미국 특허 제20040224901호, 제WO200501921호, 제WO200509184호, 제WO2005000339호, 유럽 특허 제1460069호, 제WO2005047253호, 제WO2005047251호, 유럽 특허 제1538159호, 제WO2004072076 또는 제WO2004072077호에 기술된 것들; 오렉신 수용체 길항제(예: 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(제SB-334867-A호) 또는 예를 들면, 제WO200196302호, 제WO200185693호, 제WO2004085403호 또는 제WO2005075458호에 기술된 것들);
히스타민 H3 수용체 효능제(예를 들면, ABT-834, ABT-239, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다졸[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(제WO00/63208호) 또는 제WO200064884호, 제WO2005082893호, 제FR2870846호, 제WO2005037810호, 문헌(참조: Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627)에 기술된 것들;
CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(제WO 00/66585호));
CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴);
우로코르틴 효능제;
β3 효능제(예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(제WO 01/83451호));
MSH (멜라닌세포-자극 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NGD-4715, AMG-076, NBI845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는 제WO2003/15769호, 제WO2005085200호, 제WO2005019240호, 제WO2004011438호, 제WO2004012648호, 제WO2003015769호, 제WO2004072025호, 제WO2005070898호, 제 WO2005070925호, 제WO2004039780호, 제WO2003033476호, 제WO2002006245호, 제WO2002002744호, 제WO2003004027호 또는 FR 제2868780호에 기술된 것과 같은 화합물);
CCK-A 효능제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(제WO99/15525호), SR-146131(제WO0244150호) 또는 SSR-125180);
세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민);
혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들면, 제WO00/71549호);
5-HT 수용체 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(제WO01/09111호);
5-HT2C 수용체 효능제(예를 들면, APD-356, BVT-933 또는 제WO200077010호, 제WO20077001-02호, 제WO2005019180호, 제WO2003064423호, 제WO200242304호 또는 제WO2005082859호에 기술된 것들);
예를 들면, 제WO2005058858호에 기술된 것과 같은 5-HT6 수용체 길항제;
봄베신 수용체 효능제(BRS-3 효능제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬-방출 화합물(3급 부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필-아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(제WO 01/85695호));
성장 호르몬 세크레타고구(secretagogue) 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 제WO2005030734호에 기술된 것들;
TRH 효능제(예를 들면, EP 제0 462 884호 참조);
비커플링 단백질 2 또는 3 조절인자;
렙틴 효능제[참조: 예를 들면, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, PatriCla. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881];
DA 효능제(브로모크립틴 또는 도프렉신);
리파제/아밀라제 억제제(제WO00/40569호에 기술된 것과 유사);
예를 들면, 미국 특허원 제2004/0224997호, 제WO2004094618호, 제WO200058491 호, 제WO2005044250호, 제WO2005072740, 제JP2005206492호 또는 WO2005013907호에 기술된 바와 같은 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제의 억제제(DGATs);
지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 제WO2004005277호에 기술된 것들;
옥신토모둘린;
올레오일-에스트론;
또는 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 예를 들면, KB-2115 또는 제WO20058279호, 제WO200172692호, 제WO200194293호, 제WO2003084915호, 제WO2004018421호 또는 제WO2005092316호에 기술된 것들.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다[참조: 예를 들면, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622].
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 증량제, 바람직하게는 불용성 증량제[참조: 예를 들면, Carob/Caromax®(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6]와 함께 투여된다. 카로막스는 업체[독일 프랑크프르트/마인 65926 소재의 뉴트리노바(Nutrinova), 뉴트리션 스페셜티스 앤드 푸드 인그레디언츠 게엠베하(Nutrition SpeClalties & Food Ingredients GmbH), 인더스트리에파르크 훽스트(Industriepark Hochst)]로부터의 카로브-함유 생성물이다. Caromax®와의 배합물은 화학식 I의 화합물과 Caromax®의 별개 투여에 의해서 또는 하나의 제제속에서 가능하다. 이와 관련하여 Caromax®는 또한 예를 들면, 제빵 제품 또는 뮤즐리 바아(muesli bar)에서와 같은 식품 형태로 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2003/077949호 또는 제WO2005012485호에 기술된 것과 같은 PDE(포스포디에스테라제) 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2004094429호에 기술된 것과 같은 NAR-1(니코틴산 수용체) 효능제과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 미국 특허원 제2005/143448호에 기술된 것과 같은 CB2(칸나비노이드 수용체 2) 효능제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2005101979호에 기술된 것과 같은 H1(히스타민 수용체 1)과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2006017504호에 기술된 것과 같은 부프로피온과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 제WO2005107806호 또는 제WO2004094429호에 기술된 것과 같은 오피아트 수용체-길항제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO200202513호, 제WO2002/06492호, 제WO 2002040008호, 제WO2002040022호 또는 제WO2002047670호에 기술된 것과 같은 중성 엔도펩티다제의 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2002047670호에 기술된 것과 같은 NPY(뉴로펩타이드 Y)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2003092694호에 기술된 바와 같은 나트륨/수소 교환 단백질의 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2005090336호에 기술된 것과 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절인자와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제 WO2004094429호에 기술된 바와 같은 니코틴 수용체-효능제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2002053140호에 기술된 바와 같은 NRI(노르에피네프린 재흡수 억제제)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 제WO2002053140호에 기술된 바와 같은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트)와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 클로피드로겔과 같은 항혈전 활성 성분과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 안지오텐신-레닌 시스템, 칼슘 길항제, 베타 차단제 등에서 작용하는 약제인, ACE 억제제(예를 들면, 라미프릴)과 같은 관상 순환 및 혈관 시스템에서 효과를 갖는 약제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 소염 효과를 갖는 약제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 암 치료요법 및 암 예방에 사용되는 약제와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 상술한 화합물 및 임의로 하나 이상의 다른 약리학적으로 활성인 물질의 모든 적합한 배합물은 본 발명에 의해 부여된 보호내에 속하는 것으로 간주됨이 인지될 것이다.
시험 모델
활성 약제학적 성분으로서 본 발명의 화합물의 적합성은 각종 시험 모델을 사용하여 시험할 수 있다. 설명들은 하기 실시예의 방법에 의해 이러한 시험 모델을 제공한다.
시험관내 MCH 수용체에 대한 영향; MCH1R 길항제의 작용적 IC50 값의 측정
사람 MCH 수용체에 대한 cDNA의 클로닝, 사람 MCH 수용체를 발현하는 재조합 HEK293 세포주의 제조, 및 재조합 세포주를 사용한 작용 측정은 문헌[참조: Audinot et al., J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001]의 기술과 유사하게 수행하였다. 그러나, 참조문헌과의 차이점은, 발현 벡터의 작제를 위한 EDGE 바이오시스템스(USA)로부터의 플라스미드 pEAK8의 사용이다. 형질감염을 위해 사용된 숙주는 "PEAK 안정성 세포"(EDGE Biosystems로부터 유사)로 명명된 형질전환시킨 HEK 세포주이었다. 본 발명의 리간드의 존재하에서 효능제(MCH)의 첨가후 세포 칼슘 유입의 작용적 측정은 장치 제조업자의 프로토콜을 사용하여 업자[몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)(미국 소재)]로부터의 FLIPR 장치의 보조로 수행하였다. 본 발명의 화합물은 100μM, 바람직하게는 10μM, 특히 바람직하게는 1μM, 매우 특히 바람직하게는 100 nM 및 매우 특히 바람직하게는 10 nM의 농도에서 효능제에 의해 유도된 시그날을 현저히 억제(>30%)시켰다.
작용적 활성 외에, 문헌[참조: Audinot et al. (Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 371-378)]에 따라서 MCH1R에 대한 친화도를 측정하는 것이 또한 가능하다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1μM 미만, 특히 바람직하게는 100 nM 미만, 매우 특히 바람직하게는 10 nM 미만 및 매우 특히 바람직하게는 1 nM 미만의 IC50을 나타 낸다.
암컷 NMRI 마우스에 의한 우유 섭취
식욕억제 효과를 암컷 NMRI 마우스에서 시험한다. 24시간 동안 먹이를 제거한 후, 시험 물질을 가비지(gavage)에 의해 복강내 또는 바람직하게는 경구 투여한다. 동물을 음료수에 자유로이 접근하도록 하면서 단독으로 가두고, 생성물을 투여한 지 30분 후, 농축유를 제공한다. 농축유 소모는 7시간 동안 매 30분 마다 측정하고, 동물의 일반 상태를 관찰한다. 측정된 우유 소모를 비히클-처리된 대조군 동물과 비교한다.
비히클 자체는 먹이 섭취에 있어 영향을 미치지 않는다. 투여용으로 바람직한 내성된 비히클은 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로즈(수중 0.5%) 또는 솔루톨 HS15[하이드록시에틸셀룰로즈중 5%(수중 0.5%)]이다.
암컷 비스타 랫트의 먹이 및 물 섭취
NMRI 마우스상에서 식욕억제 효과를 시험하는 것에 대한 대안으로서, 체중이 약 220 내지 250g인 암컷 비스타 랫트를 사용하는 것이 유사하게 또한 가능하다. 동물은 연구 시작 전에 실험 환경에 적응시킨다. 하나의 양태에서, 동물은 먹이와 식수를 실험 시작때까지 자유로이 접근한다. 다른 양태에서, 먹이로의 동물의 접근은 투여 24시간 전에 제외한다. 시험 물질의 시험을 위해, 동물을 먹이와 물에 자유롭게 접근시키면서 단독으로 가둔다. 먹이 섭취 및 물 섭취는 컴퓨터-보조된 시스템((TSE Drinking & Feeding Monitor)을 사용하여 22시간의 기간에 걸쳐 매 30분 동안 연속 측정한다. 측정된 먹이 및 물 소모를 비히클-처리된 대조군 동물과 비교한다.
식이 유도된 비만 및 표준-먹이가 공급된 마우스의 체중 획득
당해 시험을 위해, 5주된 수컷 C57BL6J 마우스(이유 연령)를 표준 유지 식이 또는 고-지방, 즉 고-에너지 식이에 적응시킨다. 12주 후, 일반적으로 먹이가 공급된 날씬한 마우스는 통상적으로 체중이 약 25g으로 되며, 지방-공급된 마우스는 한마리가 약 35g에 이른다. 동물을 단독으로 가두고, 먹이 섭취 및 물 섭취를 개별적으로 측정한다.
시험 동안 물 및 먹이에 자유롭게 접근하도록 한다. 시험 물질을 비히클 속에서 경구 투여하고 항상 평행하게 포함시킨 비히클 대조군과 비교하여 시험한다. 비히클 자체는 먹이 섭취에 영향을 지니지 않으며 일반적으로 하이드록시에틸셀룰로즈(수중 0.5%) 또는 솔루톨 HS15[하이드록시에틸셀룰로즈중 5%(수중 0.5%)]이다. 날씬한 마우스의 상응하는 그룹을 식이-유도된 비만 마우스의 각각의 그룹에 대해 유지시킨다.
먹이 소비 및 물 소비를 첫주에 매일 및 이후에 공급된 먹이 및 물 각각을 재칭량함으로써 주당 1회 측정한다. 체중은 매일 측정한다.
혈액 샘플을 치료 전 및 말에 취하여 중간 대사에 있어서의 변화에 대한 정보를 제공하는 혈청 매개변수를 측정한다. 임피던스 측정(TOBEC 방법)을 이용하여 살아있는 동물에서 체지방 함량을 측정하는 것이 또한 가능하다.
미세핵 시험(시험관내)
미세핵 시험(시험관내)의 목적은, 시험 화합물이 각종 세포주 또는 원시 배 양물 속에서 S9 간 균질물에 의한 대사 활성화의 존재 또는 부재하에 미세핵(소 막-결합된 DNA 단편)의 혈성을 유발하기 위한 가능성을 가지는가를 시험하는 것이다. 시험 시스템은 동원체의 면역화학적 표지에 의해 또는 FISH(반응계내 하이브리드화에 있어서의 형광성)에 의해 DNA 단편을 염색시킴으로써 시험 화합물의 클라스토게닉(clastogenic) 및 아뉴게닉(aneugenic) 전위 사이의 차별화를 허용한다.
개략적인 기술: 세포를 96웰 미세역가 플레이트 속에서 시험 화합물로 처리한다. 처리 시간은 통상적으로 대사 활성화와 함께 3시간 또는 대사 활성화없이 24시간이다. 처리 종결후 24시간 째에 세포를 분리하여, 고정시키고 염색한다. 시험 화합물의 세포 독성을 성장률(%)로서 나타낸 상대적인 세포 성장에 따라서, 또는 음성 대조군과 비교하여 2배가 되는 집단으로서 2배 시간을 고려하여 평가한다. 최대 시험 농도는 30% 미만의 생존 세포를 나타내거나, 또는 시험 화합물의 참전이 관측되는 농도일 수 있다. 2회 측정을 각각의 시험 농도로 수행할 수 있다. 시험의 정확한 세포 기술은 문헌(참조: Kirsch-Volders et al., Mutation Res. 2003, 540, 153-163)에 기술되어 있다.
평가: 구조적 또는 수치 염색체 손상은 3개의 분석가능한 시험 농도에서 1000개 세포의 총체내서 미세핵을 지닌 세포의 수에 있어서의 증가로 보고한다. 시험은 다음 경우에 양성으로 고려한다:
a) 음성 대조군(용매 또는 비처리)과 비교하여 미세핵을 지닌 세포의 수에 있어서의 현저한 증가, 또는
b) 생물학적으로 상대적인 정도, 즉, 음성 대조군과 비교함으로서 농도-의존 적으로 미세핵의 수의 증가.
양성 대조군은 음성 대조군과 비교하여 명확하게 통계적으로 현저한 효과를 나타내어야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 미세핵 시험에서 음성이다.
AMES II 시험
AMES II 시험의 목표는, 시험 화합물이 돌연변이유발원성 효능을 가지는지의 여부를 시험하는 것이다.
개략적인 기술: 혼합된 미생물 균주(혼합 균주, 각 경우에 히스티딘 오페론에서 미스센스 점 돌연변이를 갖는 6개의 상이한 살로넬라 티피무리움 균주) 및 프레임 쉬프트 돌연변이를 검출하기 위한 살모넬라 티피무리움 균주 TA98을 S9 간 균질물의 첨가를 통한 대사 활성화의 존재 또는 부재하에 각종 농도의 시험 물질을 사용하여 384-웰 미세역가 플레이트속에서 시험한다(참조: P. Gee, D. M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. SCl. USA 1994, 91, 11606 및 Fluckiger-lsler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 및 인용 문헌).
돌연변이유발원 시험 화합물은 역-돌연변이를 유발시키므로 내인성 히스티딘 생합성의 작용성을 재저장한다. 따라서, 돌연변이시킨 세균은 분열하여 세균 콜로니로 확장될 수 있다.
평가: 세균의 돌연변이로 인하여 세균 성장이 증가되는 경우, 효소를 성장 배지 속에서 분해한다. 그 결과, 배지 중 pH는 강하되고 첨가된 지시제(브로모크레졸 퍼플)의 색상은 담보라색에서 노랑색으로 변한다. 시험은, 색상 변화가 농도 당 측정되는 웰의 수가 대조군과 비교하여 현저히 증가되는 경우 양성으로 고려한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 AMES II 시험에서 음성이다.
세포독성 시험
a) LDH 방출
LDH(락테이트 데하이드로게나제)에 대한 시험 목적은, 화합물이 세포 벽의 온전함에 손상을 줌으로서 세포 사멸을 유발하는지를 시험하기 위함이다.
개략적인 기술: 세포 손상으로 인하여 세포질로부터 세포 상층액으로 들어가는 LDH 활성을 비색계로 측정한다. 세포를 시험 화합물로 처리한다. 50 마이크로리터의 배양 상층액을 제거하고 반응 용액[LDH 키트, 독일 만하임 소재의 로슈(Roche) 제조원]과 제조업자의 정보에 따라 혼합한다. LDH는 락테이트를 피루베이트로 전환시키는 것을 촉매한다. 이 동안, NAD+는 NADH/H+로 환원된다. 후자는 다시, 가해진 디아포라제의 영향하에, 마찬가지로 가해진 황색 테트라졸륨 염에서 적색 포르마잔으로 환원한다.
평가: 포르마잔은 492nM에서의 흡수를 측정(예를 들면, TECAN SPECTRAFluor Plus)함으로서 정량한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 10μM 이하의 농도에서 LDH 활성에 있어서의 현저한 증가를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 50μM의 농도 이하에서 증가를 나타내지 않는다. 심지어 추가의 바람직한 화합물도 250μM의 농도 이하에서 증가를 나타내지 않는다.
b) 세포내 ATP 함량
당해 시험의 목적은 에너지 수준을 측정함으로써 세포의 생존성을 측정하는 총 세포내 ATP 함량을 측정하기 위한 것이다.
개략적인 기술: 100μL의 세포 배양 배지를 100μL의 CellTiter-Glo 시약[제조업자의 지시에 따라: Promega Technical Bulletin No. 228, 세포역가-글로 발광 세포 생존성 검정(CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assay)]이 들어있는 미세역가 플레이트의 웰 속에서 혼합한다. 배양물을 실온에서 2분 동안 진탕시킨 후 발광 시그날이 안정화될 때까지 10분 동안 항온처리한다.
평가: 발광을 기록하고 1초에 걸쳐 통합한다(예를 들면, TECAN SPECTRAFIuor Plus 사용).
본 발명의 바람직한 화합물은 10μM의 농도에서 ATP 수준에 있어서 현저한 감소를 나타내지 않는다. 특히 바람직한 화합물은 50μM의 농도 이하에서 감소를 나타내지 않는다. 심지어 추가로 바람직한 화합물은 250μM의 농도 이하에서 감소를 나타내지 않는다.
c) 뉴트랄 레드(neutral red) 재흡수
당해 시험의 목표는, 세포의 수 및 생존성의 적량적 척도인 살아있는 세포의 라이소좀/엔도좀 및 액포내로 뉴트랄 레드(NR)의 흡수를 측정하기 위한 것이다.
개략적인 기술: 세포를 150μL의 예비가열된 포스페이트 완충액 용액(PBS)으로 세척하고 100μL의 NR 배지와 함께 37℃에서 습윤화시킨 대기 속에서 7.5% 이산화탄소를 사용하여 3시간 동안 항온처리한다. 항온처리 후, NR 배지를 제거하고 세포를 150μL의 PBS로 세척한다. PBS의 제거에 이어서 정확히 150μL의 에탄올/방초산 용액을 첨가한다. 10분 동안 진탕시킨 후, 염료를 세포로부터 추출하여 균질한 염료 용액을 수득한다. 시험의 정확한기술은 문헌[참조: E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124]에 기술되어 있다.
평가: 염료 용액의 흡수는 에탄올/빙초산 용액의 흡수로부터의 차이로서 미세역가 플레이트 판독기를 사용하여 540nM에서 측정한다.
HERG 채널 차단
당해 시험의 목표는, 시험 화합물이 심장 hERG 채널을 차단하는 농도 범위를 측정하기 위한 것이다. 사람 심장에서 Ikr 흐름에 관여하는 hERG 채널의 차단은 잠재적으로 치명적인 부정맥과 연관된다.
hERG 채널을 암호화하는 cDNA의 발현을 위해, 이를 pCDNA3 벡터[인비트로겐(Invitrogen) 제조원]내로 클로닝하였다. 차이니즈 햄스터 난모세포[CHO, 미국 매릴랜드주 록크빌 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)]를 리포펙타민(미국 뉴욕주 아이슬랜드 소재의 GIBCO/BRL)을 사용하여 hERG cDNA로 형질감염시키고 G418(뉴욕주 그랜드 아이슬랜드 소재의 GIBCO/BRL; 500 ㎍/mL)을 사용하여 선택하였다. hERG 채널을 안정하게 발현하는 CHO 세포를 10% 소 혈청, 1X 페니실린/스트렙토마이신 및 500㎍/mL의 G418이 95% 공기/5% 이산화탄소의 대기 속에서 보충된 HAM F-12 배지상에서 배양하였다.
패취 클램프 시험을 위해 선택한 세포를 시험 전에 18 내지 24시간 동안 플라스틱 지지체상에 종균배양한다. HERG 채널 전류는 실온에서 악소패취 200B 증폭 기(Axopatch 200B amplifier)[캘리포니아주 포스터 시티 소재의 악손 인스트루먼츠(Axon Instruments) 제조원]를 사용하여 패취 클램프 기술의 전체-세포 변이체로 기록한다. 전극(3 내지 6 메가옴(megaohm) 내성)을 TW150F 유리 모세관[플로리다주 사라소타 소재의 월드 프레시젼 인스트루먼츠(World PreClsion Instruments) 제조원]으로부터 제조하여 피펫 용액((120 mM 칼륨 아스파르테이트, 20 mM KCl, 4 mM Na2ATP, 5 mM HEPES, 1 mM MgCl2; KOH를 사용하여 pH 7.2로 조절)을 충전시킨다. hERG 채널 전류는 양성 전압 펄스(20 mV)에 이은 음성 펄스(-40 mV)로 유도시키고 후기 분석을 위해 기록한다. 대조군 용액(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.8 mM NaOAc, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES; 10 mM 글루코즈, 1 mM CaCl2; NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조절)을 사용하여 플러싱한 세포의 hERG 채널 전류가 안정되자 마자, 세포를 상기 대조군 용액(시험 화합물의 10 또는 100mM DMSO 용액을 희석시킴으로써 DMSO 함량은 0.1% 미만이다) 속에 용해된 시험 화합물로 관류한다. 전류는 추가의 변화가 일어나지 않을 때까지 연속적으로 흐르게 한다. 동일한 과정을 증가된 농도의 시험 화합물을 사용하여 반복한다. hERG 전류의 최대 증폭은 각각의 농도 및 각각의 세포에 대해 피코암페어(picoAmperes (pA))로 측정한다. 각각의 농도의 시험 화합물에 대해 pA의 최대 증폭을 동일한 세포에서 순수한 대조군 용액의 것과 비교하고 대조군 값의 %로서 계산한다.
평가: 시험 화합물을 hERG 채널을 발현하는 3 내지 5개의 CHO 세포에서 각종 농도로 시험한다. IC50은 비선형 최소 제곱근 회귀법[캘리포니아주 샌 디에고 소 재의 그라프파드 소프트웨어(GraphPAD Software)]을 이용하여 수득한다.
일반적인 선택성
원치않는 부작용의 위험성을 최소화시키기 위하여, 활성 약제학적 성분을 가능한 작게 함으로써 생물학적으로 중요한 작용성 단위[예를 들면, 수용체, 이온 채널 및 효소; 목록에 대해 예를 들면, 문헌: Whitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33 및 Rolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574 참조]에서 비선택적인 효과를 유지시키는 것이 바람직하다. 다수의 시험관내 시험 시스템에서 일반적인 선택성 시험은 각종의 특수화된 장치(예를 들면, Cerep, Panlabs)으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 선택적인 MCH1R 길항제로서 다른 단백질에 대한 친화성에 비해 30 이상, 바람직하게는 100, 보다 바람직하게는 300 및 심지어 보다 바람직하게는 1000의 선택성 인자를 나타낸다. 이러한 단백질의 예는 세로토닌 수용체 아형(예를 들면, 5-HT2a 수용체), 무스카린 수용체 아형(예를 들면, M1 수용체), 아드레날린성 수용체 아형(예를 들면, AR 알파1a), 나트륨 및 칼슘 채널(예를 들면, L-형 칼슘 채널)이다.
수성 시스템 속에서의 가용성
수성 용매 시스템에서 물질의 적절한 가용성은 (재생가능한) 약리학적 효과를 위해 중요한 필수조건이다. 수성 시스템속에서의 가용성은 각종 방법으로 측정할 수 있다. 용액 침전 방법("역학적 가용성")의 적합한 예 및 평형까지 고체 샘플의 용해성("열역학적 가용성")을 시험하는 방법을 셋팅한다.
a) 역학적 가용성
시험 화합물(2.5 mM; 0.5 μL)의 DMSO 용액을 200μL의 시험 수용액(예를 들면, 포스페이트-완충된 염수, 10x, 1M, 시그마(Sigma) 제조원, 10 mM, pH 7.4로 조절)내로 96-웰 미세역가 플레이트 속에 피펫팅하고 혼탁도를 수득된 시험 화합물의 이론적 농도(6.25 μM)에서 네펠로메터(nephelometer)[예를 들면, Nephelostar Galaxy, 비엠지 랩테크(BMG Labtech) 제조원]를 사용하여 측정한다. 시험 수용액속에서 시험 화합물의 농도를 이후에 추가로 DMSO 용액(2.5 mM; 0.5μL)을 가하여 이론적 12.5μM로 상승시키고, 혼탁도 측정을 반복한다. 완전한 측정 방법으로 혼탁도 측정을 하면서 추가의 DMSO 용액(1μL, 2.5 mM; 0.5μL, 10 mM에 이어 9x 1μL, 10 mM로 25μM, 50μM, 100μM, 150μM, 200μM, 250μM, 300μM, 350μM, 400μM, 450μM 및 500μM)의 이론적 농도를 수득한다.
평가: 네펠로메터로부터 혼탁도 값을 시험 수용액 속에서 이론적 농도의 시험 화합물에 대해 플로팅한다. 이론적 농도에서 현저한 혼탁도가 검출되자 마자(예를 들면, 시험 수용액의 대조군 값의 5배 이상), 당해 농도 이하의 농도 수준을 시험 용액 속에서 시험 화합물의 가용성 한계로 기술한다. 따라서, 최대 가능한 측정 범위는 <6.25 μM, 6.25-500μM 및 >500 μM의 값으로 나타난다.
본 발명의 바람직한 화합물은 12.5μM 이상; 보다 바람직하게는 50μM 이상 및 심지어 보다 바람직하게는 250μM 이상의 포스페이트 완충액(pH 7.4) 속에서 역학적 가용성을 나타낸다.
b) 열역학적 가용성
DMSO (500 μM, 100 μM, 50 μM, 10 μM 및 1μM) 속에서 시험 화합물의 일려 희석물의 HPLC UV 측정으로부터의 통합된 UV 흡수는 눈금 선내 농도와의 선형 관련성을 나타낸다. 시험 화합물(500㎍)을 시험 수용액(250 μL)과 함께 밀폐된 용기(용적: 1.5mL) 속에서 16시간 동안(에펜도르프 열진탕기, 1400 rpm, 25℃, 광으로부터 보호를 위해 덮개로 덮음) 진탕시킨다. 이후에, 샘플을 최대 회전 속도에서 원심분리하고, 상층액을 최종적으로 여과한다. 여과된 상층액의 샘플을 HPLC UV 측정(상기 참조)으로 직접 분석한다. 추가의 샘플을 희석(상층액 1용적 부, 시험 용액 39 용적부)후 분석한다.
평가: 희석되지 않은 상층액중 시험 화합물의 농도를 구성된 눈금 선을 기초로 상층액 샘플의 수득되는 통합된 UV 흡수로부터 계산하고 각각의 시험 수용액에서 시험 화합물의 가용성으로 기술한다.
시험 수용액의 예는 탈이온수 또는 시판되는 용액(포스페이트 완충액 염수, 10x, 시그마 제조원)으로부터 희석에 의해 제조하고 표준 방법으로 인산 또는 수산화나트륨 용액으로 조절한 각종 pH 값(예를 들면, pH 1.2; pH 4.0; pH 6.8; pH 7.4; pH 9.0)의 수성 포스페이트 완충액이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 12.5μM 이상; 보다 바람직하게는 50 μM 이상 및 심지어 보다 바람직하게는 250μM 이상의 포스페이트 완충액(pH 7.4)에서 가용성을 나타낸다.
침투성
침투성에 대한 시험은 벡톤 디킨슨 여과기(Becton Dickinson filter)(24-웰, 피복시키지 않음)상에서 21일 동안 배양(당 함량이 높은 DMEM/Glutamax I/Gibco, HEPES 25 mM, 1% NEAA, 10% FBS, 40㎍/mL 겐타마이신; 37℃의 주변 온도; 95% 습도 및 10% CO2 함량)한 CACO-2/TC7 세포속에서 수행한다. 침투성은 시험 화합물에 대해 20μM의 농도(HBSS중 1% DMSO)에서 pH 구배(중심: pH 6.5 및 0.5% BSA; 주변: pH 7.4 및 5% BSA)에서 시험한다. 분석은 LCMS/MS를 이용하여 측정한다. 시험 시스템의 추가의 기술 및 시험 과정에 대한 참조는 문헌[참조: Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343]에 기술되어 있다.
CYP 효소의 억제
CYP 효소의 억제는 재조합 효소(Becton Dickinson로부터 수득) 및 제조업자(참조: 웹사이트 http://www.bdbiosClences.com)에 의해 추천된 것으로서 형광성 기질(BD/Gentest)상에서 측정한다. 시험 시스템의 추가의 설명 및 시험 과정에 대한 참조는 문헌[참조: Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450]에서 찾을 수 있다.
대사 안정성
대사 안정성은 시험 화합물(5μM)과 마이크로좀성 간 분획(1 mg/mL 단백질과 0.1 % w/v BSA; 1 mM NADPH, 0.5% DMSO)을 37℃에서 항온처리함으로써 측정한다. 0 및 20분의 항온처리 시간에서의 분석은 LCMS/MS를 이용하여 수행한다. 시험 시스템에 대한 추가의 설명 및 시험 과정에 대한 참조는 문헌[참조: Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336 및 Lau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610]에서 찾을 수 있다.
하기한 실시예 및 제조방법은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 원리적으로 공지된 반응으로 제조될 수 있다. 당해 화합물은 예를 들면 다음 반응식에 따라서 수득되었다.
본 발명의 다른 화합물을 추가로 다음 반응식에 예의 방법으로 요약된 추가의 경로로 수득할 수 있다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
다른 실시예는 다시 다음 반응식에 기재된 바와 같이 수득된다.
사용된 방법의 기술은 다음에서 예의 방법으로 기재된다:
실시예 1에서 방법 A, B, C 및 D;
실시예 7에서 방법 E1 및 F;
실시예 8에서 방법 G, H, I 및 J;
실시예 11에서 방법 E2 및 E3;
실시예 32에서 방법 E2, K 및 L;
실시예 42에서 방법 M, N, O, P 및 Q;
실시예 43에서 방법 R;
실시예 78에서 방법 S;
실시예 86에서 방법 U 및 T;
실시예 91에서 방법 V, W, X, Y 및 Z;
실시예 96에서 방법 AA 및 BA;
실시예 99에서 방법 CA 및 DA;
실시예 100에서 방법 EA;
실시예 102에서 방법 FA;
실시예 108에서 방법 GA;
실시예 173에서 방법 MA;
실시예 140에서 방법 IA;
실시예 150에서 방법 JA;
실시예 158에서 방법 KA;
실시예 174에서 방법 NA1;
실시예 194에서 방법 OA;
실시예 200에서 방법 PA 및 QA;
실시예 202에서 방법 RA.
일반적 설명
a) 구조식을 그리는 방법
수소원자가 아닌 것만이 실시예의 구조식에 명백히 도시된다.
b) 염 형성
다수의 본 발명의 화합물은 염기이고, 적합한 강산과 함께 염을 형성할 수 있다. 당해 화합물은 특히 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제한 후 하이드로트리플루오로아세테이트의 형태일 수 있다. 이들은 탄산나트륨 용액을 사용하여 염의 용액의 단순 처리에 의해 나타나는 유리 염기로 변환될 수 있다.
c) 고유 데이타의 단위
지시된 분자량의 단위는 "g/mol"이다. 질량 스펙트럼에서 관찰되는 피크는 몰 분자량 이온 질량 및 분자 이온 전하의 적분 계수(integral quotient)로서 나타난다(m/z).
실시예 1
3-[3-클로로-4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-(4-클로로-페닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 A
5-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(40mg), 3-클로로-4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민(33mg) 및 페놀(11mg)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. (대안적인 가능한 방법은 또한 반응 혼합물을 소량의 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하여 결정성 생성물을 분리하는 것이다). 분자량 512.46의 생성물(C26H23C12N3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 512 (M+H+).
방법 B
5-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
DMF(30mL) 중 3-아미노-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(5.0g)의 용액을 디메톡시메틸디메틸아민(5mL)과 혼합하고, 36시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 322.82의 생성물(C15H15ClN2O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 323 (M+H+).
방법 C
3-클로로-4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐아민
아연 분말(3.0g)을 0℃로 냉각된 빙초산(50mL) 중 (1R,3R,5S)-3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(2.1g)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 불용성 물질을 흡입하여 여과제거하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔사를 수산화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 266.77의 생성물(C14H19ClN20)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 267 (M+H+).
방법 D
(1R,3R,5S)-3-(2-클로로-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
수소화나트륨(55% 오일중; 1.05g)을 트로핀(3.06g) 및 DMF(50mL)의 혼합물에 분획으로 첨가하였다. 기체 발생이 중지된 후, 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠(4.0g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 주의깊게 물로 가수분해 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 296.76의 생성물(C14H17ClN2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 297 (M+H+).
표 1에 예시된 화합물을 방법 A로 적합한 에스테르 및 적합한 아닐린으로부터 수득하였다.
5-(2-사이클로프로필에틸)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(2-사이클로프로필에틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 디메톡시메틸디메틸아민과 방법 B로 반응시켰다. 분자량 280.39의 생성물(C14H20N2O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 281 (M+H+).
방법 E1
3-아미노-5-(2-사이클로프로필에틸)티오펜-2-카복실산
메탄올(10mL) 중 5-사이클로프로필에티닐-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(104mg) 및 팔라듐(탄소상 10%, 10mg)의 현탁액을 수소 분위기하에서 대기압에서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 촉매를 흡입하여 여과제거하고, 여액을 농축시켰다. 분자량 225.31의 생성물(C11H15NO2S); MS (ESI): 226 (M+H+).
방법 F
5-사이클로프로필에티닐-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
먼저 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(17.6mg) 및 이어서 구리(I) 요오다이드(19mg)를 5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(133mg), 에티닐사이클로프로판(66mg), 트리에틸아민(51mg), 트리페닐포스핀(3.3mg) 및 THF(14mL)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 251.26의 생성물(C11H9NO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 252 (M+H+).
5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
황산(98% 농도; 12mL)을 트리플루오로아세트산(60mL) 중 3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(참조: Barker et al., Synth. Commun. 1995, 25, 3729; 20.8g)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, N-브로모석신이미드(21.9g)를 45분 동안 분획으로 첨가하였다. 추가로 30분 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 냉수에 부었다. 디클로로메탄을 사용한 추출로 수득한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 분자량 266.07의 생성물(C6H4BrNO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 266 (M+H+).
다음 2-니트로티오펜-3-카복실산을 방법 F와 유사하게 제조하였다: 5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-이닐)-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 분자량 269.28 (C11H11NO5S); MS (ESI): 270 (M+H+).
5-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에티닐]-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 분자량 295.32 (C13H13NO5S); MS (ESI): 296 (M+H+).
실시예 8
3-[3-클로로-4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-(5-플루오로-피리딘-2-일)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 3-클로로-4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민과 방법 A로 반응시켰다. 분자량 497.00의 생성물(C25H22ClFN4O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 497 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 디메톡시메틸디메틸아민과 방법 B로 반응시켰다. 분자량 307.35의 생성물(C14H14FN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 308 (M+H+).
방법 G
3-아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄(1.35mL) 중 3-3급-부톡시카보닐아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(80mg)의 용액을 트리플루오로아세트산(0.15mL)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 다시 디클로로메탄 중에 흡수시키고, NaHCO3 포화용액으로 2회 물로 1회 세척하였다. 디클로로메탄 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 252.27의 생성물(C11H9FN2O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 253 (M+H+).
방법 H
3-3급-부톡시카보닐아미노-5-(5-플루오로피리딘-2-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
팔라듐(II) 아세테이트(20mg)를 디옥산/물(6mL/1.5mL) 중 5-브로모-3-3급-부톡시카보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(300mg), 2-브로모-5-플루오로피리딘(235.5mg), 비스(피나콜라토)디보론(462.2mg), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(77.64mg) 및 탄산세슘(871.9mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 352.39의 생성물(C16H17FN2O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 353 (M+H+).
방법 I:
5-브로모-3-3급-부톡시카보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
헥산(7.4mL) 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 열건조시키고 아르곤으로 플러슁한 플라스크에서 THF(18mL) 중 디이소프로필아민(1.27g)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 -78℃에서 다시 냉각시키고, THF(10mL) 중 3-3급-부톡시카보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.93g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(5.61g)을 반응 용액에 첨가하고, -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 이어서, 합한 유기 상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 분자량 336.21의 생성물(C11H14BrNO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 335, 337 (M+H+).
방법 J:
3-3급-부톡시카보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
디-3급-부틸디카보네이트(41.6g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.77g)을 디클로로메탄(350mL) 중 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트(20g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 중탄산나트륨 포화 용액, 10% 농도 시트르산 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 분자량 257.31의 생성물(C11H15NO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 158 (M-Boc+H+).
실시예 9
6-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐아민과 방법 A로 반응시켰다. 분자량 462.55의 생성물(C25H23FN4O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 463 (M+H+).
실시예 10
6-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐]-3H-티에노-[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민과 방법 A로 반응시켰다. 분자량 453.61의 생성물(C25H31N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 454 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 디메톡시메틸디메틸아민과 방법 B로 반응시켰다. 분자량 298.41의 생성물(C14H22N2O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 299.1 (M+H+).
3-아미노-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-이닐)-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 E1으로 3bar의 압력하에서 5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-3-니트로-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르로 환원시켰다. 분자량 243.33의 생성물(C11H17NO3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 244 (M+H+).
실시예 11
6-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틸]-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틸]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민과 방법 A로 반응시켰다. 분자량 479.65의 생성물(C27H33N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 480 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틸]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틸]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B로 반응시켰다. 분자량 324.45의 생성물(C16H24N2O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 325 (M+H+).
3-아미노-5-[2-(1-하이드록시사이클로펜틸)에틸]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(1-하이드록시사이클로펜틸에티닐)-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 E1로 3bar의 압력하에서 환원시켰다. 분자량 269.37의 생성물(C13H19NO3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 270 (M+H+).
방법 E2
3-플루오로-4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민
에탄올(150mL) 중 (1R,3R,5S)-3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(3.0g) 및 팔라듐(II) 하이드록사이드(탄소상 20%; 0.9g)의 현탁액을 수소 분위기하에서 (대기압) 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 분자량 250.32의 생성물(C14H19FN2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 251 (M+H+).
(1R,3R,5S)-3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 트로핀으로부터 방법 D로 수득하였다.
다음 아닐린을 방법 D 및 E2와 유사하게 제조하였다:
4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐아민;
4-[(1R,9aR)-1-(옥타하이드로퀴놀리진-1-일)메톡시]페닐아민;
6-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)피리딘-3-일아민(트로핀 및 2-브로모-5-니트로피리딘으로부터);
4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민;
3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐아민(1-[2-(2-메톡시-4-니트로페녹시)-에틸]피롤리딘을 2-메톡시-4-니트로페놀을 1-(2-클로로-에틸)피롤리딘)과 알킬화하여 제조하였다.
방법 E3
3-메틸-4-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민
메탄올(25mL) 중 8-메틸-3-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(495mg) 및 팔라듐(탄소상 5% auf; 63mg)의 현탁액을 수소 분위기하에서(대기압) 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과제거하고, 여액을 농축시켰다. 분자량 246,35의 생성물(C15H22N2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI) 247 (M+H+).
8-메틸-3-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올을 1-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠과 방법 D에 따라 반응시켰다. 분자량 276,34의 생성물(C15H20N2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI) 277 (M+H+).
3-플루오로-4-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐아민, 3-클로로-4-(8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.l]옥트-3-일옥시)-페닐아민 및 3-메톡시-4-(8-메틸-8-아자-비사가클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)-페닐아민을 동일한 방법으로 제조하였다.
표 2의 화합물을 상응하는 알킨을 사용하여 방법 F, E3, B 및 A로 유사하게 제조하였다.
실시예 32
3-((1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소-4H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일]페녹시}-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-N,N-디메틸부티르아미드
방법 K
3-{4-[(1S,3R,5R)-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)옥시]페닐}-6-(4-클로로페닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(하이드로클로라이드; 46mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.02mL), 아세트산(6mg), N,N-디메틸-3-옥소부티르아미드(12.8mg) 및 THF(2mL)의 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드(6.2mg)와 혼합하고, 12시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 577.17의 생성물(C31H33ClN4O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 577 (M+H+).
방법 L
3-{4-[(1S,3R,5R)-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)옥시]페닐}-6-(4-클로로페닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
디클로로메탄(5mL) 중 (1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소-4H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일]-페녹시}-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(390mg)의 용액을 수소 클로라이드(6N 이소프로판올 중; 2mL)와 혼합하고, 2시간 후 증발시켰다. 분자량(유리 염기) 463.99(C25H22ClN3O2S)의 생성물(하이드로클로라이드로서)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 464 (M+H+).
(1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소-4H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일]페녹시}-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
5-(4-클로로페닐)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 (1S,3R,5R)-3-(4-아미노페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르과 방법 A로 반응시켰다. 분자량 564.11의 생성물(C30H30ClN3O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 564 (M+H+).
(1S,3R,5R)-3-(4-아미노페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
(1S,3R,5R)-3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 E2로 수소화시켰다. 분자량 318.42의 생성물(C18H26N2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 319 (M+H+).
(1S,3R,5R)-3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
1-플루오로-4-니트로벤젠을 (1S,3R,5R)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르와 방법 D로 반응시켰다. 분자량 348.40의 생성물(C18H24N2O5)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 349 (M+H+).
(1S,3R,5R)-3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF(100mL) 중 노르트로핀(10g)의 용액을 물(50mL) 중 수산화나트륨(3.15g)의 교반된 용액에 첨가하고, 디-3급-부틸 카보네이트(17.2g)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 227.31의 생성물(C12H21NO3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 228 (M+H+).
표 3의 예시적인 화합물을 3-{4-[(1S,3R,5R)-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)옥시]페닐}-6-(4-클로로페닐)-3H-티에노-[3,2-d]피리미딘-4-온을 적합한 카보닐 화합물과 환원적 아민화(방법 K)하여 수득하였다.
실시예 42
6-사이클로프로필에티닐-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
방법 M
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.26mg) 및 구리 요오다이드(0.34mg)를 열건조시키고 아르곤이 공급된 플라스크에서 트리에틸아민(0.21mL) 중 6-브로모-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노-[3,2-d]피리미딘-4-온(33.8mg), 사이클로프로필아세틸렌(5mg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 다시 에틸 아세테이트 및 물에 흡수시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 435.55의 생성물(C24H25N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 436 (M+H+). 표 4의 실시예 45 및 46을 유사하게 제조하였다.
방법 N
6-브로모-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-아미노-5-브로모티오펜-2-카복실산 [3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]아미드(415mg)의 용액을 에틸 o-포메이트(12.4mL) 중에 105℃에서 밤새 가열하고; 생성된 에탄올을 증류제거하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 이어서, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 450.36의 생성물(C19H20BrN3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 451, 453 (M+H+).
3-아미노-5-브로모티오펜-2-카복실산 [3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페닐]아미드
{5-브로모-2-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐카바모일]-티오펜-3-일}카르밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 G으로 반응시켰다. 분자량 439.06의 생성물(C18H22BrN3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 440, 442 (M+H+).
방법 O
{5-브로모-2-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐카바모일]티오펜-3-일}카르밤산 3급-부틸 에스테르
TOTU(327.3mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(122.8mg)을 DMF(3.8mL) 중 5-브로모-3-3급-부톡시카보닐아미노티오펜-2-카복실산(306.1mg), 메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐아민(224.5mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 10% 농도 시트르산 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 539.11의 생성물(C23H30BrN3O5S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 540, 542 (M+H+).
방법 P
5-브로모-3-3급-부톡시카보닐아미노티오펜-2-카복실산
수성 2M 리튬 하이드록사이드 용액(1mL)을 THF/물(1.6mL/1.6mL) 중 5-브로모-3-3급-부톡시카보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(330.0mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 희석된 HCl 용액으로 중성화시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 분자량 322.18의 생성물(C10H12BrNO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 221, 223 (M-Boc+H+).
메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐아민
1-[2-(2-메톡시-4-니트로페녹시)에틸]피롤리딘을 방법 El로 반응시켰다. 분자량 236.32의 생성물(C13H20N2O2)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 237 (M+H+).
방법 Q
1-[2-(2-메톡시-4-니트로페녹시)에틸]피롤리딘
탄화칼륨(3.3g)을 DMF(20.0mL) 중 4-니트로구아이아콜(1.0g) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(1.0g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하고, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 266.3의 생성물(C13H18N2O4)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 267 (M+H+).
방법 R
3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-6-(3-메틸부트-1-이닐)-3H-티에노-[3,2-d]피리미딘-4-온(실시예 43)
6-브로모-3-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(45mg), 팔라듐비스(트리-3급-부틸포스핀)(5.1mg), 구리 요오다이드(1.9mg)를 열건조시키고 아르곤이 공급된 플라스크에 도입하고, 디옥산/물(0.59mL/0.013mL) 중 3-메틸-1-부틴(16mg), 모르폴린(435.6mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 다시 에틸 아세테이트 및 물에 흡수시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 표 4의 실시예 44를 유사하게 제조하였다.
실시예 47
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-6-(3-하이드록시-4-메틸펜틸)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(3-하이드록시-4-메틸펜틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐아민과 방법 A로 반응시켰다. 분자량 459.58의 생성물(C24H30FN3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 460 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(3-하이드록시-4-메틸펜틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(3-하이드록시-4-메틸펜틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 디메톡시메틸디메틸아민과 방법 B로 반응시켰다. 분자량 312.43의 생성물(C15H24N2O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 313 (M+H+).
3-아미노-5-(3-하이드록시-4-메틸펜틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(3-하이드록시-4-메틸펜트-1-이닐)-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 E1로 환원시켰다. 분자량 257.35의 생성물(C12H19NO3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 258 (M+H+).
5-(3-하이드록시-4-메틸펜트-1-이닐)-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
4-메틸펜트-1-인-3-올을 5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르와 방법 F로 반응시켰다. 분자량 283.30의 생성물(C12H13NO5S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 284 (M+H+).
6-(1-하이드록시사이클로펜틸에티닐)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온. (실시예 48)
6-브로모-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 1-에티닐사이클로펜탄올과 방법 R로 반응시켰다.
표 5의 실시예를 유사하게 합성하였다.
6-브로모-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-브로모-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민과 방법 A로 추가로 이소프로판올을 첨가하여 반응시켰다. 분자량 446.37의 생성물(C20H20BrN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 447 (M+H+).
4-[8-(3-플루오로프로필)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]페닐아민
8-(3-플루오로프로필)-3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 방법 E로 환원시켰다. 분자량 278.37의 생성물(C16H23FN2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 279 (M+H+).
8-(3-플루오로프로필)-3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
8-(3-플루오로프로필)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올을 1-플루오로-4-니트로벤젠과 방법 D로 반응시켰다. 분자량 308.35의 생성물(C16H21FN2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 308 (M+H+).
8-(3-플루오로프로필)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올
DMF(7.5mL) 중 노르트로핀(381.6mg), 1-브로모-3-플루오로프로판(634.4mg) 및 트리에틸아민(0.42mL)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 이 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. 분자량 187.26의 생성물(C10H18FNO)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 188 (M+H+).
4-[8-(2-메탄설포닐에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]페닐아민
8-(2-메탄설포닐에틸)-3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 방법 E3으로 환원시켰다. 분자량 324.44의 생성물(C16H24N2O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 325 (M+H+).
8-(2-메탄설포닐에틸)-3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
메틸 비닐 설폰(585.9mg)을 메탄올(3.7mL) 중 3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(1.0g)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하였다. 분자량 354.42의 생성물(C16H22N2O5S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 355 (M+H+).
3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르를 방법 G로 반응시켰다. 분자량 248.28의 생성물(C13H16N2O5S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 249 (M+H+).
3-(4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1-플루오로-4-니트로벤젠과 방법 D로 반응시켰다. 분자량 348.40의 생성물(C18H24N2O5)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 349 (M+H+)
3-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
THF(25.0mL) 중 노르트로핀(2.5g)의 용액을 물(12.5mL) 중 수산화나트륨(786.4mg)의 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 분자량 227.30의 생성물(C12H21NO3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 228 (M+H+).
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-6-(1-하이드록시사이클로펜틸에티닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(실시예 66)
6-브로모-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 1-에티닐사이클로펜탄올과 방법 R로 반응시켰다.
표 6의 실시예를 상응하는 알킨을 사용하여 유사하게 합성하였다.
6-브로모-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-브로모-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐아민과 방법 A로 이소프로판올을 추가로 첨가하여 반응시켰다. 분자량 438.32의 생성물(C18H17BrFN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 438, 440 (M+H+).
3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐아민
1-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]피롤리딘을 방법 E3으로 환원시켰다. 분자량 224.28의 생성물(C12H17FN2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 225 (M+H+).
1-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]피롤리딘
3,4-디플루오로니트로벤젠을 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘을 방법 D1로 반응시켰다. 분자량 254.26의 생성물(C12H15FN2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 255 (M+H+).
실시예 74
3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 S
6-브로모-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(100mg), 세슘 카보네이트(100mg) 및 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)-클로로포름 부가물(0.23mg)의 혼합물을 글러브 박스 중 열건조된 용기로 도입하였다. 디옥산(2.3mL) 중 2-피롤리돈(22.9mg), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(0.26mg)을 이에 첨가하였다. 반응을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 수득한 침전물을 흡입하여 여과제거하였다. 분자량 450.56 (C24H26N4O3S)의 생성물을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 451 (M+H+).
표 7의 실시예를 상응하는 락탐을 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 77:
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-(3-옥소테트라하이드로피롤로[1,2-c]이미다졸-2-일)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-브로모-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(100mg), 헥사하이드로디옥산[1,2-c]이미다졸-3-온(28.3mg), 구리 요오다이드(8.5mg) 및 탄화칼륨(61.9mg)을 열건조시키고 아르곤으로 플러슁한 용기로 도입하였다. 톨루엔(2mL) 중 N,N'-디메틸에틸렌디아민(19.8mg)의 용액을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 용액을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 유기 상을 물로 2회 및 NaCl 포화 용액로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 491.61의 생성물(C26H29N5O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 492 (M+H+).
(S)-헥사하이드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온
C-(S)-1-피롤리딘-2-일-메틸아민(512mg), 1,1'-카보닐디이미다졸(0,83g) 및 디클로르메탄(5mL)의 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC로 정제하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 126,16(C6H10N2O)의 생성물을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 127 (M+H+).
실시예 78
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-브로모-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 2-피롤리돈과 방법 S로 반응시켰다. 분자량 442.52의 생성물(C22H23FN4O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 443 (M+H+).
표 8의 화합물을 유사하게 제조하였다.
1-에틸-이미다졸리딘-2-온
1-에틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 방법 F에 따라서 수소화하였다. 분자량 114,15의 생성물(C5H10N2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 115 (M+H+).
1-에틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 문헌을 참조하여 수득하였다[참조: O. Wong et al., Heterocycles 1987, 26(12), 3153-8].
방법 T
실시예 81
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-(피롤리딘-1-카보닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
HATU(20mg), HOAt(6.8mg) 및 트리에틸아민(0.014mL)을 NMP(0.5mL) 중 3-[4-((1R,3R,5S)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산(20.6mg) 및 피롤리딘(4mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 464.58의 생성물(C25H28N4O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 465 (M+H+). 표 9의 실시예를 유사하게 합성하였다.
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르를 방법 P로 반응시켰다. 분자량 411.48의 생성물(C21H21N3O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 412 (M+H+).
방법 U
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(88.9mg) 및 트리에틸아민(0.26mL)을 메탄올(15mL) 및 아세토니트릴(15mL) 중 6-브로모-3-[4-((1R,3R,5S)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(565.1mg)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5bar의 CO 압력하에 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 분자량 425.50의 생성물(C22H23N3O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 426 (M+H+).
실시예 86
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-6-(피롤리딘-1-카보닐)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 방법 T로 반응시켰다. 분자량 456.53의 생성물(C23H25FN4O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 457 (M+H+). 표 10의 화합물을 유사하게 합성하였다.
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르를 방법 P로 반응시켰다. 분자량 403.1의 생성물(C19H18FN3O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 404 (M+H+).
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스테르
6-브로모-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 방법 U로 반응시켰다. 분자량 417.43의 생성물(C20H20FN3O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 418 (M+H+).
실시예 91
3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-6-프로폭시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 V
칼륨 3급-부톡사이드(11.5mg)를 O도℃에서 분자체로 첨가한 무수 DMF(0.5mL) 중 3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)페닐]-6-하이드록시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(23.6mg)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모프로판(17mg)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 387.50의 생성물(C20H25N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 388 (M+H+).
방법 W
3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-6-하이드록시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
THF(23mL) 중 6-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(1.6g), 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드(3.2mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 345.42의 생성물(C17H19N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 346 (M+H+).
6-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2- 카복실산 메틸 에스테르를 4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐아민을 방법 A로 이소프로판올을 추가로 첨가하여 반응시켰다. 분자량 583.83의 생성물(C33H37N3OSSi)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 584 (M+H+).
5-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2- 카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B로 반응시켰다. 분자량 480.71의 생성물(C26H32N2O3SSi)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 481 (M+H+).
3-아미노-5-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 G으로 탈블록화하였다. 분자량 425.63의 생성물(C23H27NO3SSi)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 426 (M+H+).
방법 X
3-3급-부톡시카보닐아미노-5-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄(5mL)에 용해시킨 3급-부틸디페닐클로로실란(1.7g)을 디클로로메탄(30mL) 중 3-3급-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시메틸티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.4g), 4-디메틸아미노피리딘(30.2mg), N,N-디이소프로필에틸아민(1.3mL)의 혼합물에 10분 동안 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 염화암모늄 포화 용액과 혼합하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 525.74의 생성물(C28H35NO5SSi)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 426 (M-Boc+H+).
방법 Y
3-3급-부톡시카보닐아미노-5-하이드록시메틸티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
나트륨 보로하이드라이드를 에탄올/물(95mL/95mL) 중 3-3급-부톡시카보닐아미노-5-포밀-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.5g)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 287.34의 생성물(C12H17NO5S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 288 (M+H+).
방법 Z
3-3급-부톡시카보닐아미노-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
헥산(12mL) 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 THF(30mL) 중 디이소프로필아민(2.1g)의 용액에 -78℃에서 열건조시키고 아르곤으로 플러슁한 플라스크에서 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 15mL의 THF 중 3-3급-부톡시카보닐아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.5g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-포밀피페리딘(4g)을 반응 용액에 첨가하고, 교반을 -78℃에서 1.5시간 동안 계속하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가한 후, 용액을 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 합한 유기 상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 분자량 285.32의 생성물(C12H15NO5S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 286 (M+H+).
실시예 92
6-사이클로프로필메톡시메틸-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-3H-티에노-[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-6-하이드록시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 사이클로프로필메틸 브로마이드와 방법 V로 반응시켰다. 분자량 399.52의 생성물(C21H25N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 400 (M+H+).
실시예 93
6-사이클로부틸메톡시메틸-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-6-하이드록시메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 (브로모메틸)사이클로부탄과 방법 V로 반응시켰다. 분자량 413.54의 생성물(C22H27N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 414 (M+H+).
실시예 94
3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-프로폭시메틸-3H-티에노[3,2-d] 피리미딘-4-온
6-하이드록시메틸-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 및 1-브로모프로판을 방법 V로 반응시켰다. 분자량 439.58의 생성물(C24H29N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 440 (M+H+).
6-하이드록시메틸-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 방법 W로 탈블록화시켰다. 분자량 397.50의 생성물(C21H23N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 398 (M+H+).
6-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-(3급-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2- 카복실산 메틸 에스테르를 4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민과 방법 A로 이소프로판올을 추가로 첨가하여 반응시켰다. 분자량 635.91의 생성물(C37H41N3O3SSi)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 636 (M+H+).
실시예 95
6-((Z)-2-에톡시비닐)-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
방법 AA
6-((Z)-2-에톡시비닐)-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]-피리미딘-4-온
n-헵탄(2mL) 중 에톡시에틴(50% 펜탄 중, 319mg) 및 트리부틸틴 하이드라이드(568mg)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 6-브로모-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(285mg), 테트라키스(트리페닐포스폰)팔라듐(0)(38mg) 및 DMF(1mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 429.52의 생성물(C22H24FN3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 430 (M+H+).
방법 BA
3-아미노-5-브로모티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르.
주석(II) 클로라이드 디하이드레이트(74.8g)를 메탄올(1L) 중 5-브로모-3-니트로-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(21.0g)의 용액에 분획으로 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 500mL의 에틸 아세테이트 및 700mL의 로쉐(Rochelle) 염 용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 236.09의 생성물(C6H6BrNO2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 236 (M+H+).
실시예 96
6-(2-에톡시-에틸)-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
탄소상 팔라듐(40mg)을 메탄올(4mL) 중 6-((Z)-2-에톡시비닐)-3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(73mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 출발 물질이 더 이상 존재하지 않을 때까지 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 분자량 431.53의 생성물(C22H26FN3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 432 (M+H+).
다음 생성물을 유사하게 제조하였다:
실시예 99
6-푸로[3,2-b]피리딘-2-일-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 CA
6-에티닐-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(39.2mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(3.5mg) 및 구리 요오다이드(0.95mg)를 톨루엔(1.36mL) 중 2-요오도-3-피리딘ol (22.1mg) 및 트리에틸아민(0.272mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 흡수시키고, 유기 상을 2N 염산으로 산성화시켰다. 이어서, 유기 상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 484.58의 생성물(C27H24N4O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 485 (M+H+).
방법 DA
6-에티닐-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
THF(2.04mL) 중 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액을 THF(14.4mL) 중 3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-트리메틸실라닐에티닐-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(1.58g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 391.14의 생성물(C22H21N3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 392(M+H+).
3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-트리메틸실라닐에티닐-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-브로모-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 트리메틸실릴아세틸렌과 방법 R로 반응시켰다. 분자량 463.17의 생성물(C25H29N3O2SSi)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 464 (M+H+).
실시예 100
6-메틸아미노메틸-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d] 피리미딘-4-온
방법 EA
티오닐 클로라이드(82mg)를 THF(2mL) 중 6-하이드록시메틸-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(150mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 메틸아민(2M 메탄올 중, 2mL)에 용해시켰다. 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 고진공하에 건조시켰다. 분자량 410.54의 생성물(C22H26N4O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 411 (M+H+).
표 12의 화합물을 유사하게 제조하였다.
실시예 102
N-메틸-N-{3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-일메틸}아세트아미드
방법 FA
피리딘(154mg) 및 아세틸 클로라이드(76mg)를 DCM(2mL) 중 6-메틸아미노메틸-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(40mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 452.58의 생성물(C24H28N4O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 453 (M+H+).
표 13의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 108
6-사이클로펜탄카보닐-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-사이클로펜탄카보닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민을 방법 A로 반응시켰다. 분자량 463.60의 생성물(C26H29N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 464 (M+H+).
5-사이클로펜탄카보닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-사이클로펜탄카보닐티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B로 반응시켰다. 분자량 308.40의 생성물(C15H20N2O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 309 (M+H+).
3-아미노-5-사이클로펜탄카보닐티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
방법 GA
탄화칼륨(2.275g)을 메탄올(17mL) 중 5-사이클로펜탄카보닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.150g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 253.32의 생성물(C12H15NO3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 254 (M+H+).
5-사이클로펜탄카보닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 사이클로펜탄카복실산 메톡시메틸아미드를 방법 Z로 반응시켰다. 분자량 349.33의 생성물(C15H17F2NO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 350 (M+H+).
표 14의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 121
6-(사이클로펜틸하이드록시메틸)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-사이클로펜탄카보닐-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 및 나트륨 보로하이드라이드를 방법 Y로 반응시켰다. 분자량 465.62의 생성물(C26H31N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 466 (M+H+).
표 15의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 136
6-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민을 방법 A로 반응시켰다. 분자량 467.59의 생성물(C25H29N3O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 468 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B로 반응시켰다. 분자량 312.39의 생성물(C14H20N2O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 313 (M+H+).
3-아미노-5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 탄화칼륨을 방법 GA로 반응시켰다. 분자량 257.31의 생성물(C11H15NO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 258 (M+H+).
5-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
방법 HA
헥산(33mL) 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 THF(50mL) 중 디이소프로필아민(5.7g)의 용액에 -78℃에서 열건조시키고 아르곤으로 플러슁한 플라스크에서 첨가하였다. 용액을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 20mL의 THF 중 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(5.8g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로피란-4-온(5.8g)을 반응 용액에 첨가하고, -78℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 포화된 염화암모늄 용액을 첨가한 후, 용액을 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 합한 유기 상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 분자량 353.32의 생성물(C13H14F3NO5S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 354 (M+H+).
표 16의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 140
3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-(테트라하이드로피란-4-일리덴메틸)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 IA
톨루엔(5mL) 중 6-[하이드록시(테트라하이드로피란-4-일)메틸]-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(117mg) 및 p-톨루엔 설폰산(200mg)의 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 여과한 후 냉각시키고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 463.60의 생성물(C26H29N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 464 (M+H+).
표 17의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 150
3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-(테트라하이드로피란-4-일메틸)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 JA
탄소상 10% 팔라듐(13mg)을 메탄올(5mL) 중 3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-(테트라하이드로피란-4-일리덴메틸)-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(31mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 분자량 465.62의 생성물(C26H31N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS(ESI): 466 (M+H+).
표 18의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 158
6-(2-하이드록시프로필)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 KA
6-메틸-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2d]피리미딘-4-온(100mg)을 THF(4mL)에 열건조시키고 아르곤으로 플러슁한 플라스크에서 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2M THF 중; 0.4mL)를 적가하고, 20분 동안 교반하였다. 아세트알데히드(60mg)를 첨가하고, 용액을 추가로 5분 동안 교반하였다. 메탄올(10mL)을 -78℃에서 첨가한 후, 용액을 실온이 되게 하고, 염화암모늄 포화 용액으로 중성화시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 425.55의 생성물(C23H27N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 426 (M+H+).
6-메틸-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2d]피리미딘-4-온
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-메틸티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민을 방법 A로 반응시켰다. 분자량 381.50의 생성물(C23H27N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 382 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-메틸티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-메틸티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 디메톡시메틸디메틸아민을 방법 B로 반응시켰다. 분자량 226.30의 생성물(C10H14N2O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 227 (M+H+).
표 19의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 170
6-((E)-2-푸란-2-일비닐)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미디논
6-(2-푸란-2-일-2-하이드록시에틸)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 및 p-톨루엔설폰산을 방법 IA로 반응시켰다. 분자량 459.57의 생성물(C26H25N3O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 460 (M+H+).
실시예 171
6-(2-푸란-2-일에틸)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-((E)-2-푸란-2-일비닐)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미디논을 방법 JA로 수소화시켰다. 분자량 461.59의 생성물(C26H27N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 462 (M+H+).
실시예 172
3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-[2-(테트라하이드로푸란-2-일)에틸]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 LA
탄소상 10% 팔라듐(9mg)을 메탄올(5mL) 중 6-(2-푸란-2-일에틸)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온(24mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 465.62의 생성물(C26H31N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 466 (M+H+).
실시예 173
3-[3-브로모-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-사이클로프로필에티닐-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-사이클로프로필에티닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 3-브로모-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민을 방법 A로 반응시켰다. 분자량 510.46의 생성물(C25H24BrN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 510 및 512 (M+H+).
5-사이클로프로필에티닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
방법 MA
먼저 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(602mg) 및 이어서 구리(I) 요오다이드(164mg)를 트리에틸아민(9.5mL) 및 THF(4.5mL) 중 5-브로모-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1g), 에티닐사이클로프로판(463mg)의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 276.36의 생성물(C14H16N2O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 277 (M+H+).
3-브로모-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민
방법 NA
주석(II) 클로라이드(1.67g)를 메탄올(30mL) 중 (1S,3R,5R)-3-(2-브로모-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(600mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6.5시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 로쉐 염 용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 311.22의 생성물(C14H19BrN2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 311 및 313 (M+H+).
(1S,3R,5R)-3-(2-브로모-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 및 트로핀을 방법 D로 반응시켰다. 분자량 341.21의 생성물(C14H17BrN2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 341 및 343(M+H+).
실시예 174
3-[3-(2-사이클로프로필에틸)-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-사이클로프로필에티닐-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-사이클로프로필에티닐-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 3-(2-사이클로프로필에틸)-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민을 방법 A로 반응시켰다. 분자량 499.68의 생성물(C30H33N3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 500 (M+H+).
3-(2-사이클로프로필에틸)-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민
탄소상 10% 팔라듐(109mg)을 메탄올(30mL) 중 (1S,3R,5R)-3-(2-사이클로프로필에티닐-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(333mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 농축시켰다. 분자량 300.45의 생성물(C19H28N2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 301 (M+H+).
(1S,3R,5R)-3-(2-사이클로프로필에티닐-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
2-사이클로프로필에티닐-1-플루오로-4-니트로벤젠 및 트로핀을 방법 D로 반응시켰다. 분자량 326.40의 생성물(C19H22N2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 327 (M+H+).
2-사이클로프로필에티닐-1-플루오로-4-니트로벤젠
2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 및 에티닐사이클로프로판을 방법 MA로 반응시켰다. 분자량 205.19의 생성물(C11H8FNO2)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 206 (M+H+).
표 20의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 185
6-(2-사이클로프로필에틸)-3-[3-(2-사이클로프로필에틸)-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[3-(2-사이클로프로필에틸)-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-6-사이클로프로필에티닐-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온을 방법 E1로 수소화시켰다. 분자량 503.71의 생성물(C30H37N3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 504 (M+H+).
표 21의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 193
3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데히드
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민을 방법 A로 반응시켰다. 분자량 395.48의 생성물(C21H21N3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 396 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 디메톡시메틸-디메틸아민을 방법 B로 반응시켰다. 분자량 240.28의 생성물(C10H12N2O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 241 (M+H+).
3-아미노-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 디메톡시메틸-디메틸아민
3-3급-부톡시카보닐아미노-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 트리플루오로아세트산을 방법 G로 반응시켰다. 분자량 185.20의 생성물(C7H7NO3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 186 (M+H+).
실시예 194
6-사이클로프로필에티닐-2-메틸-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-브로모-2-메틸-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 및 에티닐사이클로프로판을 방법 MA로 반응시켰다. 분자량 445.59의 생성물(C26H27N3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 446 (M+H+).
6-브로모-2-메틸-3-[4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
트리에틸 오르토아세테이트(2mL) 중 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카복실산 [4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]아미드(640mg), DBU(412mg) 및 이테르븀 트리플레이트(4.2mg)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 460.40의 생성물(C21H22BrN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 460 및 462 (M+H+).
3-아미노-5-브로모티오펜-2-카복실산 [4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]아미드
5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산 [4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]아미드 및 주석(II) 클로라이드를 방법 NA로 반응시켰다. 분자량 437.38의 생성물(C19H23BrN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 437 및 439 (M+H+).
5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산 [4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]아미드
방법 OA
한방울의 DMF를 티오닐 클로라이드(6.50g) 중 5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산(950mg)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔사를 톨루엔에 현탁시키고, 다시 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드(20mL)를 첨가하고, 0℃에서 4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민(876mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, 진공하에 건조시켰다. 분자량 466.36의 생성물(C19H20BrN3O4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 466 및 468 (M+H+).
5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산
1N 수산화나트륨 용액(4mL)을 1:1 THF/메탄올(4mL) 중 5-브로모-3-니트로티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(975mg)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성 상을 2N HCl로 pH 1이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 252.04의 생성물(C5H2BrNO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 252 및 254 (M+H+).
표 22의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 197
6-사이클로프로필에티닐-3-[2-플루오로-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-브로모-3-[2-플루오로-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 및 에티닐사이클로프로판을 방법 MA로 반응시켰다. 분자량 449.55의 생성물(C25H24FN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 450 (M+H+).
6-브로모-3-[2-플루오로-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-브로모-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 2-플루오로-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민을 방법 A로 반응시켰다. 분자량 464.36의 생성물(C20H19BrFN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 464 및 466 (M+H+).
2-플루오로-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민
(1S,3R,5R)-3-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 방법 NA1로 수소화시켰다. 분자량 250.32의 생성물(C14H19FN2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 251 (M+H+).
(1S,3R,5R)-3-(2-클로로-3-플루오로-4-니트로페녹시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
2-클로로-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠 및 트로핀을 방법 D로 반응시켰다. 분자량 314.75의 생성물(C14H16ClFN2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 315 및 317 (M+H+).
표 23의 화합물을 유사하게 합성하였다.
실시예 200
6-사이클로프로필에티닐-3-[2-메틸-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
6-브로모-3-[2-메틸-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 및 에티닐사이클로프로판을 방법 MA로 반응시켰다. 분자량 445.59의 생성물(C26H27N3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 446 (M+H+).
6-브로모-3-[2-메틸-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐]-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
5-브로모-3-(디메틸아미노메틸렌아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 및 2-메틸-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민을 방법 A로 반응시켰다. 분자량 460.40의 생성물(C21H22BrFN3O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 460 및 462 (M+H+).
2-메틸-4-((1S,3R,5R)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시)페닐아민
(1S,3R,5R)-8-메틸-3-(3-메틸-4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 방법 NA1로 수소화시켰다. 분자량 246.36의 생성물(C15H22N2O)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 247 (M+H+).
(1S,3R,5R)-8-메틸-3-(3-메틸-4-니트로페녹시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
방법 PA
탄화칼륨(1.29g)을 DMSO(8mL) 중 3-메틸-4-니트로페놀(715mg) 및 (1S,3S,5R)-3-브로모-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄(953mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, pH 14로 2M NaOH를 사용하여 조절하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 276.34의 생성물(C15H20N2O3)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 277 (M+H+).
(1S,3S,5R)-3-브로모-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
방법 QA
테트라브로모메탄(280mg) 및 트리페닐포스핀(300mg)을 디클로로메탄(2mL) 중 트로핀(50mg)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분자량 204.11의 생성물(C8H14BrN)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 204 및 206 (M+H+).
다음 실시예를 유사하게 제조하였다:
실시예 202
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-6-피페리딘-1-일메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
방법 RA
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(136mg)를 메틸렌 클로라이드(5mL) 중 3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데히드(50mg) 및 피페리딘(11mg)의 혼합물에 첨가하였다. 열악한 용해도 때문에, 1mL의 DMF를 용해제로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. 분자량 456.2의 생성물(C24H29FN4O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 457 (M+H+).
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데히드
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐아민과 방법 A로 반응시켰다. 분자량 387.43의 생성물(C19H18FN3O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 388 (M+H+).
3-(디메틸아미노메틸렌아미노)-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 B로 반응시켰다. 분자량 240.28의 생성물(C10H12N2O3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 241 (M+H+).
3-아미노-5-포밀티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
5-포밀-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 GA로 반응시켰다. 분자량 185.20의 생성물(C7H7NO3S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 186 (M+H+).
5-포밀-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 방법 Z로 반응시켰다. 분자량 281.21의 생성물(C9H6F3NO4S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 282 (M+H+).
실시예 203
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-6-피롤리딘-1-일메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온
3-[3-플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-4-옥소-3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데히드를 방법 RA로 반응시켰다. 분자량 442.2의 생성물(C23H27FN4O2S)을 이러한 방법으로 수득하였다; MS (ESI): 443 (M+H+).
표 24는 상기한 칼슘 고정화 검정으로 수득한 결과를 요약하였다.
Claims (38)
- 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
상기 화학식 I에서,D는 N, C(R1")이고;R1, R1', R1", R1'"는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C8)-알킬렌-(C3-C8)-사이클로알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R3)(R4), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R5)(R6), N(R7)CO(R8), N(R9)SO2(R10), CO(R11), (C(R12)(R13))x-O(R14), (C2-C6)-알키닐-O(R14')이고;R3, R4, R5, R6, R7, R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는R3 및 R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함 께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;R8, R1O, R11은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;R12, R13은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;R14, R14'는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고;x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C6)-알키닐, 아릴이고, 이들은 임의로 F, Cl, Br, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬로 치환되고;R27은 H, (C1-C6)-알킬이고;X는 S, O이고;A는 결합 또는 1 내지 8원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, S, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=C(R34'), 사이클로프로필렌, C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R31, R34, R34'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;R32, R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬이고;B는 H, N(R35)(R36), 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 하나 이상의 다음 치환체로 치환될 수 있고: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3, SCF3 또는 S-(C1-C6)-알킬; 또는 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있고;R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R43'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는R38 및 R39, R42 및 R43은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;L은 결합, (C1-C3)-알킬렌이고;Q는 N(R53')(R54'), 하나의 질소원자 및 N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 포화되거나 부분 불포화된 환 구조이고, 여기서, 이러한 구조의 환은 스피로-결합되고, 융합되거나 브릿징될 수 있고, 여기서, 환 시스템은 하나 이상의 다음 치환체: F, OH, CF3, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CO(R44), (C(R45)(R46))o-R47, CO(C(R45')(R46'))p-R48에 의해 치환될 수 있고;R44는 H, (C1-C8)-알킬이고;R45, R45', R46, R46'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, OH, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고;o, p는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;R47, R48은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C8)-알킬, CON(R49)(R50), N(R51)CO(R52), N(R53)(R54), CO2(R55), SO2Me, CN; N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-10원의 환 시스템이고, 당해 환 시스템은 하나 이상의 다음 치환체: F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO(R56), 옥소, OH에 의해 치환될 수 있고;R49, R50, R51, R52, R55, R56은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는R49 및 R50은 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;R53, R54, R53', R54'는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO(R57), (C(R58)(R59))q-R60, CO(C(R61)(R62))r-R63, CO-(CH2)o'-(C1-C6)-알킬이고; 또는 R53 및 R54 또는 R53' 및 R54'는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, N, O 및 S의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 추가로 하나 이상의 다음 치환체: F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C6)-알킬, CO(R64), 옥소, OH, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, CON(R65)(R66), N(R67)CO(R68), N(R69)(R70), CO2(R71), SO2(C1-C6)-알킬로 치환될 수 있고;o'는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;R58, R59는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH이고;R57, R61, R62, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고; 또는R69 및 R70은 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 또한 NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고;q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;R60, R63은 서로 독립적으로 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, CN, COO(R78), N(R74)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), CON(R72)(R73), SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77), COO(R78), SO2(C1-C6)-알킬 및 COOH를 포함할 수 있고;R72, R73, R74, R76, R77, R78은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고; 또는R72 및 R73, R76 및 R77은 서로 독립적으로 임의로 이들이 결합된 질소원자와 함께 5-6원의 환을 형성하고, 이들은 또한 질소 원자 이외에, NH, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황의 그룹으로부터의 0-1개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고,여기서, L이 (C1-C3)-알킬렌인 경우, B는 방향족 라디칼, 사이클로알킬 라디칼, 알크-2-엔-1-일 라디칼 및 사이클로알크-2-엔-1-일 라디칼이 아니고, C(R34)=C(R34')는 그룹 A로부터 제외된다. - 제1항에 있어서, B가 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 하나 이상의 다음 치환체: F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43), SO2CH3로 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있는 화합물.
- 제1항에 있어서, B가 H, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), CON(R38)(R39), 하이드록시, COO(R40), N(R41)CO(C1-C6)-알킬, N(R42)(R43) 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있고; 또는 여기서, 환 시스템은 A에 =C(R43')를 통해 결합될 수 있는 화합물.
- 제1항에 있어서, B가 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R37), 하이드록시, N(R41)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2CH3에 의해 치환될 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,Q가 N(R53')(R54') 또는로부터 선택된 그룹이고,
여기서, 당해 그룹은, R53' 이외에, 각각 임의로 F, OH, 옥소, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 중 하나 이상의 라디칼에 의해 치 환될 수 있고;R53'는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;R54'는 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐이고; 또는R53' 및 R54'는 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), CON(R65)(R66), 하이드록시, COO(R71), N(R67)CO(C1-C6)-알킬, N(R69)(R70) 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 화합물. - 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,Q가 N(R53')(R54') 또는로부터 선택된 그룹이고,
여기서, 당해 그룹은, R53' 이외에, 각각 임의로 F, OH, 옥소, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 중 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 화합물. - 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,Q가이고,
여기서, 당해 그룹은 R53' 이외에, F, OH, 옥소, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 중 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물. - 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,라디칼 R53' 및 R54'가 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고; 또는 R53' 및 R54'가 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10-원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은, 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황의 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CN, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R64), 하이드록시, N(R67)CO(C1-C6)-알킬, 또는 SO2(C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있고;R60은 OH, F, CN, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-12원의 모노-, 바이- 또는 스피로사이클릭 환이고, 당해 3-12원의 환은 추가의 치환체, 예를 들면, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, N(R76)(R77) 및 SO2(C1-C6)-알킬을 포함할 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,O-L-Q가인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, O-L-Q가인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, O-L-Q가인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, O-L-Q가인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, O-L-Q가이고,
여기서, R53'은 H, (C1-C8)-알킬, (C(R58)(R59))q-R60, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-알킬, CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)이고;o', q, r은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4이고;R60은 OH, F, O-(C1-C6)-알킬, N(R74)CO(C1-C6)-알킬, SO2(C1-C6)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 하나 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3-7원의 모노사이클릭 환이고, 당해 3-7원의 환은 추가로 치환체, 예를 들면, F, Cl, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬 및 SO2(C1-C6)-알킬로 치환되는 화합물. - 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R27이 H인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 결합 또는 1 내지 4원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, SO2, N(R31), CO, C(R32)(R33), C(R34)=(R34'), C≡C로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 링커는 CO-O 또는 O-CO그룹을 갖지 않는 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 결합 또는, O, CH2, CH(OH), CO, CH2-CH2, O-CH2, CH=CH-, C(CH3)=CH, CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), C((CH3)2)-CH2-CH2, C≡C, NH-CO, N(CH3)CO, O-CH2-CH2, CH2-O-CH2, C≡C-CH2, O-C=C, C((OH)(CH3))-C≡C, C((CH3)2)-C≡C, O-CH2-C≡C, CO-N(CH3)-CH2, N(CO-CH3)-CH2의 그룹으로부터 선택된 링커인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서,R1, R1', R1", R1'"가 서로 독립적으로 H, F, Cl, OH, O-(C1-C8)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C(R12)(R13))x-O(R14), (C2-C6)-알키닐-0(R14')이고;R12, R13이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;R14, R14'가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬이고;x가 0, 1, 2, 3인 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R27이 H인 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,B가 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, N, O 및 S의 그룹으로부터의 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 3 내지 7원의 모노사이클릭 비방향족 환이고, 여기서, 3-7원의 환은 추가로 F, Cl, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,B가 (C1-C8)-알킬, 하이드록실-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 그룹으로부터 선택된 모노사이클릭 비방향족 환이고,
여기서, 환 시스템은 추가로 F, Cl, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 옥소, 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 화합물. - 제1항 또는 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
- 제1항 또는 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물.화학식 Ic
상기 화학식 Ic에서,A'는 결합 또는 1 내지 5원을 갖는 링커이고, 여기서, 당해 원은 화학적으로 적합한 라디칼을 수득하는 O, S, SO2, N(R31), CO, (C(R32)R(R33))으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R31은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이고;R32, R33은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬이다. - i) 화학식 II의 방향족 오르토-아미노 카복실산 에스테르를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 화학식 III의 상응하는 아미날을 수득하고,
ii) 수득한 화학식 III의 아미날을 치환된 1급 방향족 아민과 반응시켜 융합된 피리미디논을 수득하고,iii) 경우에 따라, 추가로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 대사 장애 또는 이와 관련된 장애에 유익한 효과를 갖는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항당뇨병약을 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 지질 조절제를 포함하는 약제.
- 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 항비만약을 포함하는 약제.
- 지방산 대사의 장애 및 글루코스 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 인슐린 저항이 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 당뇨병 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 이상지질혈증(dyslipidemias) 및 이의 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 대사 증후군에 관련된 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 비만 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 지방산 대사 및 글루코스 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 추가의 하나 이상의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 인슐린 저항이 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 추가의 하나 이상의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 비만의 치료 및/또는 예방을 위한, 추가의 하나 이상의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 당해 혼합물을 투여하기에 적합한 형태로 변환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 청구되거나 제23항에 청구된 바와 같이 제조된 화합물 하나 이상을 포함하는 약제의 제조방법.
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| WO2010003624A2 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Sanofi-Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| AP3409A (en) * | 2009-07-21 | 2015-08-31 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of flaviviridae viruses |
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| PE20130281A1 (es) | 2010-01-15 | 2013-03-08 | Gilead Sciences Inc | Derivados de acido 5-alquinil-3-amida-2-tiofeno-carboxilico como inhibidores del virus flaviviridae |
| HUP1100241A3 (en) | 2011-05-06 | 2013-12-30 | Richter Gedeon Nyrt | Oxetane substituted pyrimidones |
| ES2561888T3 (es) | 2011-07-13 | 2016-03-01 | Gilead Sciences, Inc. | Derivados de ácido tiofeno-2-carboxílico útiles como inhibidores de virus Flaviviridae |
| US8841340B2 (en) | 2012-08-17 | 2014-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an antiviral compound |
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| DE10233817A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10238865A1 (de) * | 2002-08-24 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20060111357A1 (en) * | 2002-12-11 | 2006-05-25 | Frimurer Thomas M | Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders |
| DE10306250A1 (de) * | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AU2004285913A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Glaxo Group Limited | 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as MCH R1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety |
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