JP5809267B2 - 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（６−アミノ−ピリジン−３−イル）メチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド類 - Google Patents

血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（６−アミノ−ピリジン−３−イル）メチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド類 Download PDF

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Description

本発明はＮ−((６−アミノ−ピリジン−３−イル)メチル)−ヘテロアリール−カルボキサミド類、それらの製造、それらの医薬としての使用およびそれらを含む医薬に関する。
血漿カリクレイン(ＰＫ)はトリプシン様セリンプロテアーゼ血漿プロカリクレインの活性化形態であり、主に肝臓で肝細胞により発現される。血漿プロカリクレインの活性化は、主として凝固第XIIａ因子(fXIIa)によって仲介されると考えられている。酵素前駆体第XII因子(fXII)が負に荷電した表面へ結合することによりタンパク質の大きな立体構造変化が誘発され、少数の血漿プロカリクレイン分子を活性化するのに十分な内在性(自己)活性の発現を生じると考えられている。正のフィードバック機構において、活性血漿カリクレインは効果的に表面結合fXIIをfXIIaに活性化し、その逆も行う。このfXIIおよび血漿カリクレインの相互の活性化は、下流タンパク分解カスケードの誘発に十分な血漿カリクレイン活性の形成に必須である。fXIIaは凝血活性化第XI因子から第XIａ因子への内因性経路の最初の構成要素である。さらに、fXIIaにより活性化された血漿カリクレインは高分子量キニノーゲンをブラジキニン(ＢＫ)に開裂する。ノナペプチドＢＫは炎症、血管拡張、疼痛のおよび血管透過性増加の強力なメディエーターである。機能的Ｃ１エステラーゼ阻害剤(Ｃ１Ｉｎｈ)は、血漿中の数種のタンパク分解システムの活性化を制御し、ＰＫの主要な内在性阻害剤である。
低分子量血漿カリクレイン阻害剤は例えばＷＯ２００８０１６８８３に記載されている。
血漿カリクレインは遺伝性血管浮腫(ＨＡＥ)(JA Bernstein et al, Expert Rev. Clin. Immunol., 6, 29−39, 2010; UC Nzeako et al., Arch Intern Med., 161, 2417−2429, 2001)、網膜症または糖尿病性網膜症(AC Clermont et al, Abstract 5035−D883, ARVO 2010, Fort Lauderdale, Florida)、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、臨床的に重要な黄斑浮腫(ＣＳＭＥ)、嚢胞様黄斑浮腫(ＣＭＥ)、白内障摘出術後のＣＭＥ、寒冷療法により誘発されるＣＭＥ、ブドウ膜炎により誘発されるＣＭＥ、血管閉塞(例えば網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症または半側網膜静脈閉塞)後のＣＭＥ、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術に関連する合併症、高血圧性網膜症(JA Phipps et al, Hypertension, 53, 175−181, 2009)、網膜外傷、萎縮型および滲出型の加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、虚血再灌流傷害(C Storoni et al, JPET, 318, 849−954, 2006)のような障害に、例えば組織および／または臓器移植、手術により誘発された脳傷害、限局的脳虚血、全脳虚血、神経膠腫関連浮腫、脊髄傷害、疼痛、虚血、限局性脳虚血、神経学および認知欠損、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、獲得性血管浮腫薬物関連浮腫(ＡＣＥ阻害剤)、高地脳浮腫、細胞毒性脳浮腫、浸透圧性脳浮腫、閉塞性水頭症、放射線誘発浮腫、リンパ浮腫、外傷性脳傷害、出血性卒中(例えば、脳卒中またはクモ膜下卒中)、脳内出血、虚血性卒中の出血性変化、傷害または手術と関連する脳外傷、脳動脈瘤、動静脈奇形、手術中の失血の軽減(例えば心胸郭手術、例えば心肺バイパスまたは冠動脈バイパス移植)、血液凝固障害、例えば血栓症、掻痒、炎症要素を伴う障害(例えば多発性硬化症)、癲癇、脳炎、アルツハイマー病、過度の日中の眠気、本態性高血圧、糖尿病または高脂血症と関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎疾患、心不全、微量アルブミン尿、アルブミン尿、タンパク尿、血管透過性増加と関連する障害(例えば網膜血管透過性増加、脚、足、足首血管透過性増加)、脳出血、微量アルブミン尿、アルブミン尿およびタンパク尿、深部静脈血栓症、線維素溶解処置後の凝固、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、感染性関節炎)、狼瘡、痛風、乾癬、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、感染症、星状細胞活性化関連疾患(例えばアルツハイマー病または多発性硬化症)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、卒中、癲癇および外傷(例えば脳外傷)と関連する全ての状況に多くの関連を有し得る。
血漿カリクレイン阻害剤は、広範囲の障害、特に網膜症または浮腫関連疾患、例えば遺伝性血管浮腫、黄斑浮腫および脳浮腫の処置に有用であると考えられる。
血漿カリクレイン阻害剤は、特に網膜症、例えば糖尿病および／または高血圧と関連する網膜症の処置に有用であると考えられる。
血漿カリクレイン阻害剤は特に遺伝性血管浮腫の処置に有用であると考えられる。
血漿カリクレイン阻害剤は特に疾患における浮腫形成、例えば虚血再灌流傷害に関連する浮腫形成の処置に有用であると考えられる。
血漿カリクレイン阻害剤は特に黄斑浮腫、例えば糖尿病および／または高血圧と関連する黄斑浮腫の処置に有用であると考えられる。
優れた候補薬物である新規血漿カリクレイン阻害剤を提供することが要請されている。特に、好ましい化合物は、他のプロテアーゼ類にはほとんど親和性を示さず、血漿カリクレインに強力に結合しなければならない。それらは消化管から良好に吸収され、代謝的に十分安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有しなければならない。それらは非毒性であり、ほとんど副作用を示さないものでなければならない。さらに、理想的な医薬候補は、安定で、非吸湿性で、かつ容易に製剤される物理的形態で存在できるものである。
本発明の化合物は血漿カリクレイン阻害剤であり、故に、広範囲の障害、特に網膜症または浮腫関連疾患の処置に有用であり得る。
３、３０および１００mg／kg ｐｏの各投与量における本発明化合物についての硫酸デキストラン(ＤＸ)注射後の経時的漏出量を示す。
第一の面において、本発明は、遊離形態または塩形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、該Ｃ３−７シクロアルキルはピリジン環に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｘ１−Ｒ６であり；
Ｘ１は結合；カルボニル；酸素；硫黄；−Ｓ(Ｏ)−；−Ｓ(Ｏ)２−；Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ；−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−；−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−；および−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−から選択され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系は、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７は一体となってオキソであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは直接またはＣ１−２アルキレンを介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
またはＲ４およびＲ５は一体となってオキソであり；
またはＲ４およびＲ５は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノであり；
Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は酸素および硫黄から選択される１個を超えないヘテロ原子を含んでよく、そして、該基Ｌは、カルボキサミド基が結合している環原子から１個の別の環原子により離されている環原子に結合し、ここで、該環系はＲ８により１回、２回または３回置換されていてよく、そして、環窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ８は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは基Ａに直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
または隣接環原子上の２個のＲ８は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員単環式芳香族または不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ９は一体となってオキソであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１１)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
各Ｒ１０は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
または２個のＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
または２個のＲ１０は一体となってオキソであり；
または２個のＲ１０は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合してよい)であり；
Ｂは５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１２で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ２−Ｒ１３または−Ｘ３−Ｂ１であり；
Ｘ２は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルであり；
Ｘ３は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
Ｂ１は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソであり；
または隣接環原子上の２個のＲ１２は、該環原子と一体となって縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１５で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ１５は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソであり；
またはＢは３〜１０員単環式または縮合多環式飽和または不飽和非芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１６で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１６は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ４−Ｒ１７または−Ｘ５−Ｂ２であり；
Ｘ４は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ１７は１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであり；
Ｘ５は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
Ｂ２は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１８で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１８は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１８は一体となってオキソであり；
または隣接環原子上の２個のＲ１６は、該環原子と一体となって５〜６員単環式芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ１９は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は一体となってオキソであり；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は、それらが結合している環原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノである。〕
の化合物に関する。
第二の面において、本発明は、遊離形態または塩形態の式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルはピリジン環に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｘ１−Ｒ６であり；
Ｘ１は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−から選択され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系は、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７は一体となってオキソであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは直接またはＣ１−２アルキレンを介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
またはＲ４およびＲ５は一体となってオキソであり；
またはＲ４およびＲ５は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノであり；
Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は酸素および硫黄から選択される１個を超えないヘテロ原子を含んでよく、そして、該基Ｌは、カルボキサミド基が結合している環原子から１個の別の環原子により離されている環原子に結合し、ここで、該環系はＲ８により１回、２回または３回置換されていてよく、そして、環窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ８は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは基Ａに直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
または隣接環原子上の２個のＲ８原子は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員単環式芳香族または不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ９は一体となってオキソであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１１)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
各Ｒ１０は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
または２個のＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
または２個のＲ１０は一体となってオキソであり；
または２個のＲ１０は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合してよい)であり；
Ｂは５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１２で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ２−Ｒ１３または−Ｘ３−Ｂ１であり；
Ｘ２は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルであり；
Ｘ３は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
Ｂ１は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソであり；
または隣接環原子上の２個のＲ１２は、該環原子と一体となって縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１５で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ１５は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソであり；
またはＢは３〜１０員単環式または縮合多環式飽和または不飽和非芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１６で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１６は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ４−Ｒ１７または−Ｘ５−Ｂ２であり、
Ｘ４は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ１７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであり；
Ｘ５は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
Ｂ２芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１８で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１８は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１８は一体となってオキソであり；
または隣接環原子上の２個のＲ１６は、該環原子と一体となって５〜６員単環式芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ１９は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は一体となってオキソであり；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は、それらが結合している環原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノである。〕
の化合物に関する。
特に断らない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)および(ＩＡ)の化合物、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩類、化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならび全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物(重水素置換を含む)、ならびに固有に形成される部分(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
特記しない限り、本明細書で使用する表現は次の意味を有する：
“アルキル”は直鎖または分子鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを意味する；Ｃ１−６アルキルは好ましくは直鎖または分子鎖Ｃ１−４アルキルを意味し、特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
“アルコキシ”、“ハロゲンアルキル”などの各アルキル部分は、特にその直線性および好ましいサイズに関して、上記“アルキル”の定義に記載したとおりの意味を有するべきである。
“Ｃ３−７シクロアルキル”は、３〜７個の炭素原子を有する飽和脂環式基を意味する。本用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような基を意味する。
例えばＲ１について定義されているように、“１回以上”置換されている置換基は、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；好ましくはフッ素、塩素または臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロ−エチル、１,１−ジフルオロ−２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルまたは２,２,３,４,４,４−ヘキサフルオロブチル；好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
本発明の状況において、“Ｃ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよい”としてのＸ３および／またはＸ４の定義は、例えば−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)Ｈ−Ｏ−および−ＣＨ２−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−を含む。
本発明の状況において、“芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜７員単環式環系”としてのＲ６、Ｂ１および／またはＢ２の定義は、３〜７員単環式芳香族または非芳香族炭化水素基および同サイズの芳香族または非芳香族ヘテロ環式環系を含む。
本発明の状況において、“１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系”としてのＡの定義は５員単環式芳香族ヘテロ環式環系を含む。
本発明の状況において、“１〜４個のヘテロ原子を含み得る、縮合５〜７員単環式芳香族または不飽和非芳香環系”としての２個のＲ８の定義は、Ｃ６−芳香族炭化水素基、５〜７員単環式不飽和非芳香族炭化水素基または５〜７員単環式ヘテロ環式芳香族または不飽和非芳香環系を含む。全ての該基／環系は、それらが縮合している芳香環系Ａと共有する少なくとも１個の二重結合を含む。
本発明の状況において、“１〜４個のヘテロ原子を含み得る５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系”としてのＢの定義は、Ｃ６−またはＣ１０−芳香族炭化水素基または５〜１０員ヘテロ環式芳香環系を含む。
本発明の状況において、“１〜４個のヘテロ原子を含み得る縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系”としての２個のＲ１２の定義は、それらが縮合している芳香環系Ｂと共有する少なくとも１個の二重結合を含む５〜７員非芳香族炭化水素およびヘテロ環式基を含む。
本発明の状況において、“１〜４個のヘテロ原子を含み得る３〜１０員単環式または縮合多環式飽和または不飽和非芳香環系”としてのＢの定義は、３〜１０員非芳香族炭化水素基および同サイズの非芳香族ヘテロ環式環系を含む。
本発明の状況において、“１〜４個のヘテロ原子を含み得る縮合５〜６員単環式芳香環系”としての２個のＲ１６の定義は、Ｃ６−芳香族炭化水素基または５〜６員単環式ヘテロ環式芳香環系を含む。全ての該基／環系において、１個の二重結合をそれらが縮合する環系Ｂと共有する。
“多環式”は好ましくは二環式を意味する。
用語“縮合多環式芳香環系”は、互いに縮合した複数の、例えば２個の芳香環から成る芳香族置換基を意味する。
Ｃ６−またはＣ１０−芳香族炭化水素基は、それぞれ典型的にフェニルまたはナフチルである。
Ｃ６−芳香族炭化水素基は特にフェニルである。
好ましくは、しかしまた置換基定義によって、“５〜６員ヘテロ環式芳香環系”は、５〜６個の環原子から成り、そのうち１〜３個の環原子がヘテロ原子である。
ヘテロ環式環系の例は：イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキサジアゾール、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジンおよび対応するベンズ縮環ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましいヘテロ環は：ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾールまたはオキサジアゾールである。
式Ｉの化合物は光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。特に、さらなる不斉炭素原子が式Ｉの化合物およびそれらの塩類に存在し得る。全ての光学異性体およびそれらの混合物は、ラセミ混合物を含み、本発明に包含される。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性配置いずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド−プレログＲ−Ｓシステムにより指定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳと指定し得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定できる。ここに記載する化合物は１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル材を使用して製造してよくまたは慣用の方法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
得られる異性体のあらゆる混合物は、構成要素の物理的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
置換基定義によって、式Ｉの化合物は種々の互変異性形態で存在し得る。式Ｉの化合物の全ての互変異性形態は本発明に包含される。
式Ｉの化合物は遊離形態または塩として存在し得る。本明細書において、特記しない限り、“式Ｉの化合物”のような用語はあらゆる形態、例えば遊離または酸付加塩形態の化合物を包含すると解釈すべきである。医薬用途には適さないが、例えば、遊離式Ｉの化合物の単離または精製に使用できる塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も包含される。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが用いられ(適応可能であれば医薬製剤の形で)、故に好ましい。塩類は、好ましくは酸の付加により形成される生理学的に許容される塩類である。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。本発明の化合物は適当な基、例えばアミノ基の存在により酸塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は親化合物から慣用の化学法により合成できる。一般的に、そのような塩類は、遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸の反応により製造できる。このような反応は典型的に水または有機溶媒またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、実際的であるならば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley−VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然に見られる原子質量または質量数と異なるおよび／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然に存在する比と異なる原子で置き換えられた、式(Ｉ)の化合物を含む。
本発明の化合物への取り込みに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
ある種の同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば、放射活性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みの容易さおよびすぐに利用できる検出手段の点から、この目的に特に有用である。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し、故に、ある状況では好ましいことがある。
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠試験のための陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)試験に適する。
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に周知の慣用法によりまたは添付する実施理恵および製造に記載したものに準じる方法で、適当な同位体標識された反応材を、先に用いた非標識反応材に代えて使用して、製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体標識されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に周知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31−32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、ヒドロキシ基を親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)でエステル化することにより高め得る。
例示的プロドラッグは、例えば、アルコール類のＯ−アシル誘導体である。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えば(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
式Ｉの化合物および対応する中間体化合物における好ましい置換基、好ましい数値範囲または好ましい基の範囲を下に定義する。本置換基の定義は最終産物ならびに対応する中間体に適用される。本置換基の定義は、意図的に、例えば好ましい置換基Ｒ１および特に好ましい置換基Ｒ２と組み合わせ得る。
特に好ましい態様において、本発明は、遊離形態または塩形態のまたは薬学的に許容される塩形態の、下の実施例に記載する式Ｉの化合物の１個以上に関する。
本発明の化合物の一群は、Ｒ１がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルはピリジン環に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル；またはＣ３−７シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルがピリジン環に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルは１回以上Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ１がメチル、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ１がメチルである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３がハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｘ１−Ｒ６であり、
Ｘ１が結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−から選択され、
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系が、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が結合であり；Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルが直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルが１回以上Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい)である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が結合であり；Ｒ６がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が結合であり；Ｒ６がメチル、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＦ３である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が結合であり；Ｒ６がメチルである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１がカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系が、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が酸素であり；Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系が、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が酸素であり；Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が酸素であり；Ｒ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系が、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が酸素であり；Ｒ６が窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系が、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７が独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｒ４およびＲ５が各々水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が酸素および硫黄から選択される１個を超えないヘテロ原子を含んでよく、そして、該基Ｌが、カルボキサミド基が結合している環原子から１個の別の環原子により離されている環原子に結合し、ここで、該環系がＲ８により１回、２回または３回置換されていてよく、そして、環窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；各Ｒ８が独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであるか；または隣接環原子上の２個のＲ８が、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員単環式芳香族または不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回以上Ｒ９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ９が独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ９が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ａが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が酸素および硫黄から選択される１個を超えないヘテロ原子を含んでよく、そして、該基Ｌが、カルボキサミド基が結合している環原子から１個の別の環原子により離されている環原子に結合し、ここで、該環系がＲ８により１回、２回または３回置換されていてよく、そして、環窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；および各Ｒ８が独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ａがピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾールおよびオキサジアゾールから選択される環系であり、該基Ｌが、カルボキサミド基が結合している環原子から１個の別の環原子により離されている環原子に結合し、ここで、該環系がＲ８により１回、２回または３回置換されていてよく、そして、環窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；各Ｒ８が独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ａが
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合はカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ８が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、ＡがＡ１である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、ＡがＡ２である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、ＡがＡ３である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、ＡがＡ４である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、ＡがＡ５である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、ＡがＡ６である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、ＡがＡ７である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｌが−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子が酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルが直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルがハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であるか；または２個のＲ１０が、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成するか；または２個のＲ１０が一体となってオキソであるか；または２個のＲ１０が一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｌが−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｌが−Ｏ−である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｌが−Ｎ(Ｒ１１)−であり；Ｒ１１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子が酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルが窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合してよい)である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｌが−Ｎ(Ｒ１１)−であり；Ｒ１１が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｌが−Ｓ(Ｏ)２−である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂが５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてよい、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂが５〜６員単環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回−Ｘ３−Ｂ１で置換されており；そして、該環系はさらにハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｘ２−Ｒ１３で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてよい、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂが５〜６員単環式芳香環系それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回−Ｘ３−Ｂ１で置換されており；そして、該環系はさらにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ２−Ｒ１３で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
Ｘ２が結合、酸素、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ１３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｘ３が結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子が酸素、硫黄、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択される基で置き換えられていてよく；
Ｂ１が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂが５〜６員単環式芳香環系それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回−Ｘ３−Ｂ１で置換されており；そして、該環系はさらにハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；または−Ｘ２−Ｒ１３で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
Ｘ２が結合および酸素から選択され；
Ｒ１３がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルであり；
Ｘ３が結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子が酸素、硫黄およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択される基で置き換えられていてよく；
Ｂ１が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂがフェニルであり、ここで、該フェニルが基Ｌに対するパラ位を−Ｘ３−Ｂ１で１回置換されており、そして、該フェニルはさらにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ２−Ｒ１３で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
Ｘ２が結合および酸素から選択され
Ｒ１３がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルであり；
Ｘ３が結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子が酸素、硫黄およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択される基で置き換えられていてよく；
Ｂ１が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回−Ｘ３−Ｂ１で置換されており；そして、該環系はさらにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ２−Ｒ１３で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
Ｘ２が結合および酸素から選択され
Ｒ１３がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルであり；
Ｘ３が結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子が酸素、硫黄およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択される基で置き換えられていてよく；
Ｂ１が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂが８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ２−Ｒ１３である、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂが９〜１０員縮合二環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ２−Ｒ１３であり；
Ｘ２が結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ１３がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、Ｂが３〜１０員単環式または縮合多環式飽和または不飽和非芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回以上Ｒ１６で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてよい、式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の一群は、式ＩＡ
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は各々独立してＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルであり；
Ａは
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合はカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ８は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０は水素であり；
Ｂは５〜６員単環式芳香環系それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回−Ｘ３−Ｂ１で置換されており；そして、該環系はさらにハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；または−Ｘ２−Ｒ１３で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
Ｘ２は結合および酸素から選択され
Ｒ１３はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルであり；
Ｘ３は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子は酸素、硫黄およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択される基で置き換えられていてよく；
Ｂ１は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソである。〕
の化合物である。
本発明の化合物の一群は、式ＩＡ
〔式中、
Ｒ１およびＲ３は各々独立してＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルであり；
Ａは
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合はカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ８は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０は水素であり；
Ｂは９〜１０員縮合二環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｘ２−Ｒ１３であり；
Ｘ２は結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである。〕
の化合物である。
本発明の化合物の一群は、式ＩＡ
〔式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルであり；
Ｒ３は−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１は酸素であり；Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系は、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７は一体となってオキソであり；
Ａは
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合はカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ８は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０は水素であり；
Ｂは５〜６員単環式芳香環系それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回−Ｘ３−Ｂ１で置換されており；そして、該環系はさらにハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アミノ；または−Ｘ２−Ｒ１３で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
Ｘ２は結合および酸素から選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルであり；
Ｘ３は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子は酸素、硫黄およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択される基で置き換えられていてよく；
Ｂ１は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソである。〕
の化合物である。
本発明の化合物の一群は、式ＩＡ
〔式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルであり；
Ｒ３は−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１は酸素であり；Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系は、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７は一体となってオキソであり；
Ａは
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合はカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ８は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０は水素であり；
Ｂは９〜１０員縮合二環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ２−Ｒ１３であり；
Ｘ２は結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである。〕
の化合物である。
本発明の化合物の一群は、式ＩＡ
〔式中、
Ｒ１およびＲ３はＣ１−４アルキルであり；
Ａは
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合はカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ８は水素であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０は水素であり；
Ｂは９〜１０員縮合二環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２は独立してハロゲンまたは−Ｘ２−Ｒ１３であり；
Ｘ２は結合であり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである。〕
の化合物である。
本発明の化合物の一群は、式ＩＡ
〔式中、
Ｒ１およびＲ３はＣ１−４アルキルであり；
Ａは
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合はカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ８は水素であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０は水素であり；
Ｂはキノリニルまたはインドリルであり、ここで、該キノリニルまたはインドリルは１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２は独立してハロゲンまたは−Ｘ２−Ｒ１３であり
Ｘ２は結合であり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロゲンアルキルである。〕
の化合物である。
本発明の化合物の一群は、式ＩＡ
〔式中、
Ｒ１およびＲ３はＣ１−４アルキルであり；
Ａは
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合はカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ８は水素であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０は水素であり；
Ｂはキノリン−２−イル、キノル−３−イル、キノル−６−イルまたはインドール−３−イルであり、ここで、該キノリニルまたはインドリルは１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２は独立してハロゲンまたは−Ｘ２−Ｒ１３であり
Ｘ２は結合であり；
Ｒ１３はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである。〕
の化合物である。
一つの態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する：
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジルイソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジルオキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(４−メトキシベンジル)オキサゾール−４−カルボキサミド
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(シクロヘキシルオキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(フェニルアミノ)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ベンジルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(３−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルチアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−フェノキシフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フラン−２−イルメチル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−(モルホリノスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(６−メチルピラジン−２−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルオキサゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(２−メトキシエトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(２−オキソピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(２−メトキシエチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−メチル−５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(フェノキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ベンジルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−カルバモイルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−メチルキノキサリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−シアノベンジル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリノメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−シクロプロピルウレイド)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(モルホリノスルホニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(フェニルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(イソプロピルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリン−４−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−(アミノ(フェニル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−メトキシフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピリミジン−２−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
２−(４−((４−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)酢酸；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(シアノメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(３,３−ジメチル−２−オキソブトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(キノリン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−メチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,５,７−トリメチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メトキシナフタレン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)シクロプロピル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−アミノチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−クロロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド。
一つの態様において、本発明は、
(Ｓ)−５−(アミノ(フェニル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
である化合物を提供する。
さらなる面において、本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法を提供する。式Ｉの化合物は、スキーム１に記載する次の方法に従い、得られる：
式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉの下に定義したとおりであり、Ｒａが水素またはアミン保護基、例えばＣ１−６アルコキシカルボニル、例えば３級ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルである式IIの化合物と、Ａ、ＬおよびＢが式Ｉの下に定義したとおりであり、Ｒｂがヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシである式IIIの化合物を、適当な塩基、例えばコリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)、トリエチルアミンまたは４−ＤＭＡＰ(４−ジメチルアミノピリジン)の存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはＤＣＭの存在下、そして、Ｒｂがヒドロキシであるならば、適当なカップリング剤、例えばＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、プロピルホスホン無水物、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)または２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン(ＢＥＭＰ)存在下に反応させ；そして、Ｒａがアミン保護基であるならば、その後にアミン官能基を脱保護することにより、得ることができる。
式IIａの化合物は、スキーム２に記載する次の方法に従い、得られる：
工程２.１：Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が式Ｉの下に定義したとおりであり、Ｒａが水素またはアミン保護基、例えばＣ１−６アルコキシカルボニル、例えば３級ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルである式IVのニトリルを、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの下に定義したとおりであり、Ｒａが水素またはアミン保護基、例えばＣ１−６アルコキシカルボニル、例えば３級ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルである式Ｖのニトリルと、Ｒ６が式Ｉの下に定義したとおりであり、Ｒｃが脱離基、例えばメシレート、トシレート、トリフラートまたはハロゲンである式VIの化合物を、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯの存在下に反応させることにより、得ることができる。
工程２.２：Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が式Ｉの下に定義したとおりであり、Ｒａが水素またはアミン保護基、例えばＣ１−６アルコキシカルボニル、例えば３級ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルである式IIａの化合物を、式IVのニトリルを、適当な水素化剤、例えばジイソブチルアルミニウムハイドライド、ボランまたは水素とパラジウム／炭、ラネイ−ニッケルまたは酸化白金存在下、パラジウム／炭、ラネイ−ニッケルまたは酸化白金の存在下に水素を使用したとき、場合により適当な酸または塩基、例えばＨＣｌまたはアンモニアの存在下および適当な溶媒、例えばジイソブチルアルミニウムハイドライドまたはボランについてはＴＨＦの存在下またはパラジウム／炭、ラネイ−ニッケルまたは酸化白金の存在下の水素についてはメタノール、エタノールおよびクロロホルムから選択される溶媒の存在下に反応させることにより、得ることができる。
さらに式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物 − スキーム１に記載したとおりに製造 − から得られた化合物の還元、酸化および／または他の官能化によりおよび／または場合により存在する保護基の開裂により、そして、このようにして得た式Ｉの化合物の回収により、得ることができる。
本反応は、例えば実施例に記載するような慣用法によって実施できる。
反応混合物の後処理およびこうして得られる化合物の精製は、周知の方法により実施し得る。
酸付加塩類は遊離塩基から周知の方法で製造してよく、その逆も同様である。
式Ｉの化合物をまた、さらに、例えば、実施例に記載するような慣用法で製造でき、その方法は本発明のさらなる一面である。
出発物質、例えば式III、ＶおよびVIの化合物は既知であるか、例えば、実施例に記載のとおり、既知化合物から出発して慣用法により製造できる。
さらなる面において、本発明はまた式IIａ
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は式Ｉの下に定義したとおりであり、Ｒａは水素またはアミン保護基、例えばＣ１−６アルコキシカルボニル、例えば３級ブチルオキシカルボニルである。〕
の化合物も提供する。好ましくは、Ｒａは水素である。
他の面において、本発明は本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に製剤できる。本医薬組成物は慣用の処理、例えば滅菌に付されてよく、また慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、本医薬組成物は、活性成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
錠剤は当分野で周知の方法により、フィルムコーティングされても、腸溶性コーティングされてもよい。
経口投与に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で周知の何れかの方法により製造し、そのような組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は粗錠であるかまたは消化管での分解および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたり持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングする。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
ある注射用組成物は水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含む。
経皮適用に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を場合により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定する手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所投与に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルによる送達のための噴霧可能製剤などを含む。このような局所送達システムは、特に皮膚適用、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーへの予防的使用などに適する。それらは、故に、化粧を含む、当分野で既知の局所製剤への使用に特に適する。これは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合に、適当な噴射剤の使用を伴いまたは伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレーから、乾燥粉末(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合としてまたは例えばリン脂質類との混合成分粒子として)の形態で送達される。
本発明はさらに、水がある化合物の分解を促進し得るため、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように製造し、貯蔵できる。従って、無水組成物は、好ましくは、それらが適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが周知の材料を使用して包装される。適当なパッケージングの例は、密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、活性成分としての発明の化合物の分解率を軽減する、１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。このような薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼び、抗酸化剤例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に周知の何れかの溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素など材料およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何れかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物へのその使用は意図される。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば次章に提供するインビトロおよびインビボ試験で示される、例えば血漿カリクレイン阻害特性を示し、それ故、治療に適応される。
本発明の化合物は、次のような適応症の処置に有用であり得る：
遺伝性血管浮腫(ＨＡＥ)、網膜症または糖尿病性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、臨床的に重要な黄斑浮腫(ＣＳＭＥ)、嚢胞様黄斑浮腫(ＣＭＥ)、白内障摘出術後のＣＭＥ、寒冷療法により誘発されるＣＭＥ、ブドウ膜炎により誘発されるＣＭＥ、血管閉塞(例えば網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症または半側網膜静脈閉塞)後のＣＭＥ、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術に関連する合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、萎縮型および滲出型の加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、虚血再灌流傷害、例えば組織および／または臓器移植、手術により誘発された脳傷害、限局的脳虚血、全般的脳虚血、神経膠腫関連浮腫、脊髄傷害、疼痛、虚血、限局性脳虚血、神経学および認知欠損、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、獲得性血管浮腫薬物関連浮腫(ＡＣＥ阻害剤)、高地脳浮腫、細胞毒性脳浮腫、浸透圧性脳浮腫、閉塞性水頭症、放射線誘発性浮腫、リンパ浮腫、外傷性脳傷害、出血性卒中(例えば、脳卒中またはクモ膜下卒中)、脳内出血、虚血性卒中の出血性変化、傷害または手術と関連する脳外傷、脳動脈瘤、動静脈奇形、手術中の失血の軽減(例えば心胸郭手術、例えば心肺バイパスまたは冠動脈バイパス移植)、血液凝固障害、例えば血栓症、掻痒、炎症要素を伴う障害(例えば多発性硬化症)、癲癇、脳炎、アルツハイマー病、過度の日中の眠気、本態性高血圧、糖尿病または高脂血症と関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎疾患、心不全、微量アルブミン尿、アルブミン尿、タンパク尿、血管透過性増加と関連する障害(例えば網膜血管透過性増加、脚、足、足首血管透過性増加)、脳出血、微量アルブミン尿、アルブミン尿およびタンパク尿、深部静脈血栓症、線維素溶解処置後の凝固、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、感染性関節炎)、狼瘡、痛風、乾癬、心肺バイパス中の失血、炎症性腸疾患、糖尿病、糖尿病性合併症、感染症、星状細胞活性化関連疾患(例えばアルツハイマー病または多発性硬化症)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、卒中、癲癇および外傷(例えば脳外傷)と関連する全ての状況。
本発明の化合物は、特に網膜症および浮腫関連疾患から選択される適応症の処置に有用であり得る。
それ故、さらなる態様として、本発明は、医薬としての遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
さらなる態様として、本発明は、治療における遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、治療対象は、血漿カリクレイン阻害により改善される疾患から選択される。他の態様において、疾患は前記一覧、例えば網膜症および浮腫関連疾患から選択される。
他の態様において、本発明は、治療的に許容される量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を含む、血漿カリクレイン阻害により改善する疾患の処置方法を提供するさらなる態様において、疾患は前記一覧、好適には網膜症および浮腫関連疾患から選択される。
一つの態様において、本発明は、対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、対象における血漿カリクレインの阻害方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、対象に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、対象における血漿カリクレインが仲介する障害または疾患の処置方法を提供する。好ましくは該障害または該疾患は網膜症および浮腫関連疾患から選択される。
さらに別の態様において、本発明は対象における血漿カリクレインが仲介する障害または疾患の処置のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、対象における血漿カリクレインの異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。好ましくは該障害または該疾患は網膜症および浮腫関連疾患から選択される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)(ｉ)血漿カリクレインが仲介するまたは(ii)血漿カリクレインが関与するまたは(iii)血漿カリクレインの異常活性により特徴付けられる状態または障害または疾患の少なくとも部分的改善、阻止、予防および／または軽減；または(２)血漿カリクレインの活性を減少または阻害する；または(３)血漿カリクレインの発現を減少または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、血漿カリクレインの活性を少なくとも一部減少または阻害する；または血漿カリクレインの発現を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースラインの顕著な低下を意味する。
ここで使用する用語“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、”処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０〜７０kgの対象のために約１〜１０００mgの活性成分または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの活性成分の単位投与量であってよい。化合物、医薬組成物またはその組み合わせの治療有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度により変わる。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防、処置または進行阻止するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。本発明の化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３〜１０−９モル濃度範囲である。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgである。
本発明の化合物の活性は、ここに記載する方法で、インビトロおよびインビボで試験できる。
本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にもしくは後に投与してよい。本発明の化合物は、別々に、同じまたは異なる投与経路でまたは同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
次の実施例は本発明を説明するが、これを限定するものではない。実施例に示す全ての構造式において、メチル基を単なる結合で示す。例えば、実施例１３４の化合物は
で示される。
もしメチル基を描記すれば：
となる。
略語
１Ｈ ＮＭＲ スペクトルをBruker AM 300分光計を使用して記録した。ＨＰＬＣをAgilent 1100または1200シリーズ装置を使用して行った。マススペクトルおよびＬＣ／ＭＳをAgilent 1100シリーズ装置、UPLC-MS Waters Alliance 2690装置またはUPLC-MS Waters Acquity SQDシステムを使用して決定した。
方法Ａ：ＬＣ−ＭＳ(方法Ａ)装置：Agilent 1100シリーズ；カラム：Waters Sunfire 2.5μm C18、３×３０mm、流速１.４mL／分、４０℃；溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＨＯＯＨ)＝Ａ；Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＨＯＯＨ)＝Ｂ；勾配：０〜２.５分：Ａ／Ｂ＝１０／９０〜９８／２、０.５分：９８％Ａ、０.１分：Ａ／Ｂ＝９８／２〜１０／９０。
方法Ｂ：UPLC-MS Waters Alliance 2690；カラム：Acquity HSS T3, 1.8μm、２.１×５０mm、流速１.２ml／分、６０℃、溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.０５％ＨＣＯＯＨ)＝Ａ、Ｈ２Ｏ(０.０５％ＨＣＯＯＨ)＝Ｂ、勾配：０〜１.５分：Ａ／Ｂ＝１０／９０〜９５／５。
方法Ｃ：ＨＰＬＣ装置：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent Eclipse 1.8μm, XBD-C18、４.６×５０mm、流速１.０mL／分、３０℃；溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)＝Ａ；Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)＝Ｂ；勾配：０〜３分：Ａ／Ｂ＝５／９５〜１００／０、１.５分：１００％Ａ、０.５分：Ａ／Ｂ １００／０〜５／９５。
方法Ｄ：ＭＳ装置：Agilent 1100シリーズ；検出：ＡＰＩ−ＥＳ、陽／陰
方法Ｅ：ＨＰＬＣ装置：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent Eclipse 1.8μm, XBD-C18、２.１×３０mm、流速０.６mL／分、３０℃；溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)＝Ａ；Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)＝Ｂ；勾配：０〜６分：Ａ／Ｂ＝５／９５〜１００／０、１.５分：１００％Ａ、０.５分：Ａ／Ｂ １００／０〜５／９５。
方法Ｆ：UPLC-MS Waters Acquity；ＵＰＬＣ；カラム：Acquity UPLC HSS T3 1,8μm ２.１mm×５０mm；流速１.２ml／分；６０℃.；溶媒：Ａ 水＋０.１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ アセトニトリル＋０.１％ＨＣＯＯＨ；０〜０.５分 ９０Ａ：１０Ｂ；０.５〜２.０分 ９０Ａ：１０Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ；２.０〜３.０分 ５Ａ：９５Ｂ
方法Ｇ：ＨＰＬＣ装置 Agilent 1100シリーズ；カラム：Waters SunFire, 2.5um、３×３０mm、流速１.４ml／分、４０℃；溶媒：Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)；ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)；勾配：ＦＡＳＴ １０〜９８％ＣＨ３ＣＮを２.５分)。
方法Ｈ：ＨＰＬＣ装置 Agilent 1200シリーズ；カラム：Agilent eclipse XDB-C18, 1.8 μm、２.１×３０mm、流速０.６mL／分、３０℃；溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)＝Ａ、Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)＝Ｂ；勾配：０〜３分：Ａ／Ｂ＝５／９５〜１００／０、３〜３.７５分：１００％Ａ、３.７５〜４分：Ａ／Ｂ＝１００／０〜５／９５。
方法Ｉ：Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＺＭＤ；カラム：XBridge C18；２.５μm；３×３０mm；勾配：Ａ 水＋５％アセトニトリル／Ｂ アセトニトリル＋０.５〜１.０％ＨＣＯＯＨ；０〜１.７分 ９０Ａ：１０Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ、１.６ml／分 流速；１.７〜２.４分 ５Ａ：９５Ｂ、２.４ml／分 流速；カラム温度 ５０℃。
方法Ｊ：ＨＰＬＣ装置 Agilent 1100シリーズ；カラム：Waters Symmetry C18、３.５μ、２.１×５０mm、流速０.６ml／分、４０℃；溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)＝Ａ、Ｈ２Ｏ(０.１％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ)＝Ｂ 勾配：０〜３.５分：Ａ／Ｂ＝５／９５〜９５／５。
方法Ｋ：(ＲｔＫ＝保持時間Ｋ) Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＭＳＤ；カラム：X-Bridge C18 ２.５μm；３×３０mm；勾配：Ａ 水＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM 酢酸アンモニウム／Ｂ アセトニトリル＋０.０４％ギ酸；０〜１.７０分 ９０Ａ：１０Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ、流速１.２〜１.４ml／分；１.７０〜２.４０分 ５Ａ：９５Ｂ、流速１.４〜２.４ml／分；２.４０〜２.４５分 １０Ａ：９０Ｂ〜９０Ａ：１０Ｂ、流速２.４ml／分；２.４５〜２.５０分 ９０Ａ：１０Ｂ、流速２.４〜１.２ml／分；カラム温度 ５０℃。
方法Ｌ：(ＲｔＬ＝保持時間Ｌ) Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＭＳＤ；カラムX-Bridge C18 ２.５μm；３×３０mm；勾配：Ａ 水＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM 酢酸アンモニウム／Ｂ アセトニトリル＋０.０４％ギ酸；０〜３.７０分 ９５Ａ：５Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ、流速１.２〜１.４ml／分；３.７０〜４.４０分 ５Ａ：９５Ｂ、流速１.４〜２.４ml／分；４.４０〜４.４５分 ５Ａ：９５Ｂ〜９５Ａ：５Ｂ、流速２.４ml／分；４.４５〜４.５０分 ９５Ａ：５Ｂ、流速２.４〜１.２ml／分；カラム温度 ５０℃。
方法Ｍ：(ＲｔＭ＝保持時間Ｍ)：Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＭＳＤ；カラム：X-Bridge C18 ２.５μm；３×３０mm；勾配：Ａ 水＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM 酢酸アンモニウム／Ｂ アセトニトリル＋０.０４％ギ酸；０〜０.５０分 ９９Ａ：１Ｂ、流速１.２ml／分；０.５０〜２.２０分 ９９Ａ：１Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ、流速１.２〜１.４ml／分；２.２０〜２.９０分 ５Ａ：９５Ｂ、流速１.４〜２.４ml／分；２.９０〜２.９５分 ５Ａ：９５Ｂ〜９９Ａ：１Ｂ、流速２.４〜１.２ml／分；カラム温度 ５０℃。
方法Ｎ：(ＲｔＮ＝保持時間Ｎ)：Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＭＳＤ；カラム：X-Bridge C18 ２.５μm；３×３０mm；勾配：Ａ 水＋０.０５％ＴＦＡ／Ｂ アセトニトリル＋０.０４％ＴＦＡ；０〜０.５０分 ９９Ａ：１Ｂ、流速１.２ml／分；０.５０〜２.２０分 ９９Ａ：１Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ、流速１.２〜１.４ml／分；２.２０〜２.９０分 ５Ａ：９５Ｂ、流速１.４〜２.４ml／分；２.９０〜２.９５分 ５Ａ：９５Ｂ〜９９Ａ：１Ｂ、流速２.４〜１.２ml／分；カラム温度 ５０℃。
方法Ｏ：(ＲｔＯ＝保持時間Ｏ)：Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＭＳＤ；カラム：X-Bridge C18 ２.５μm；３×３０mm；勾配：Ａ 水＋０.０５％ＴＦＡ／Ｂ アセトニトリル＋０.０４％ＴＦＡ；０〜１.７０分 ９０Ａ：１０Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ、流速１.２〜１.４ml／分；１.７０〜２.４０分 ５Ａ：９５Ｂ、流速１.４〜２.４ml／分；２.４０〜２.４５分 １０Ａ：９０Ｂ〜９０Ａ：１０Ｂ、流速２.４ml／分；２.４５〜２.５０分 ９０Ａ：１０Ｂ、流速２.４〜１.２ml／分；カラム温度 ５０℃。
方法Ｐ：(ＲｔＰ＝保持時間Ｐ)：Waters 2795 Alliance HT、ＬＣ−ＭＳＤ；カラム：X-Terra C18 ３.５μm；４.６×２０mm；勾配：Ａ 水＋０.１％ＴＦＡ／Ｂ アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；０〜８分 ９５Ａ：５Ｂ〜０Ａ：１００Ｂ、流速２ml／分；８〜９.８０分 ０Ａ：１００Ｂ、流速２ml／分；９.８０〜９.８１分 ０Ａ：１００Ｂ〜９５Ａ：５Ｂ、流速２〜０.１ml／分；カラム温度 ４５℃。
方法Ｑ：(ＲｔＱ＝保持時間Ｑ)：Waters 2795 Alliance HT、ＬＣ−ＭＳＤ；カラム：Sunfire C18 ５μm；４.６×５０mm；勾配：Ａ 水＋０.１％ＴＦＡ／Ｂ アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；０〜８分 ９７Ａ：３Ｂ〜１７Ａ：８３Ｂ、流速２ml／分；８〜９.８０分 １７Ａ：８３Ｂ〜０Ａ：１００Ｂ、流速２ml／分；９.８０〜９.８１分 ０Ａ：１００Ｂ〜９５Ａ：５Ｂ、流速２〜０.１ml／分；カラム温度 ４５℃。
方法Ｒ：Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＺＭＤ；カラム：XBridge C18；２.５μm；３×３０mm；勾配：Ａ 水＋５％アセトニトリル／Ｂ アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；０〜１.７分 ９０Ａ：１０Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ、１.６ml／分 流速；１.７〜２.４分 ５Ａ：９５Ｂ、２.４ml／分 流速；カラム温度 ５０℃。
方法Ｓ：Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＺＭＤ；カラムXBridge C18；２.５μm；３×３０mm；勾配：Ａ 水＋５％アセトニトリル／Ｂ アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；０〜０.５分 ９９Ａ：１Ｂ、１.４ml／分 流速；０.５〜２.２分 ９９Ａ：１Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ、１.６ml／分 流速；２.２〜２.９分 ５Ａ：９５Ｂ、２.４ml／分 流速；カラム温度 ５０℃。
方法Ｔ：Agilent 1100シリーズ、ＬＣ−ＺＭＤ；カラム：Ascentis Express FusedCore C18 ２.７μm；２.１×３０mm；勾配：Ａ 水＋０.０５％ＴＦＡ／Ｂ アセトニトリル＋０.０４％ＴＦＡ；０〜１.４０分 ９８Ａ：２Ｂ〜２Ａ：９８Ｂ；１.４０〜２.１５分 ２Ａ：９８Ｂ；流速１.２ml／分；カラム温度 ５０℃。
方法Ｕ：ＬＣ−ＭＳ(方法Ｖ)装置：Agilent 1100シリーズ；カラム：Waters Sunfire 2.5 um C18、３×３０mm、流速１.４mL／分、４０℃；溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)＝Ａ；Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)＝Ｂ；勾配：０〜２.５分：Ａ／Ｂ＝１０／９０〜９８／２、０.５分：９８％Ａ、０.１分：Ａ／Ｂ＝９８／２〜１０／９０。
方法Ｖ：UPLC-MS Waters Acquity；ＵＰＬＣ；カラムAcquity UPLC HSS T3 1,8μm ２.１mm×５０mm；流速１.２ml／分；６０℃.；溶媒：Ａ 水＋０.０５％ＨＣＯＯＨ＋酢酸アンモニウム(３.７５mM)／Ｂ アセトニトリル＋０.０４％ＨＣＯＯＨ；０〜０.５分 ９０Ａ：１０Ｂ；０.５〜２.０分 ９０Ａ：１０Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ；２.０〜３.０分 ５Ａ：９５Ｂ。
実施例１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−メチル−５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−３−カルボキサミド：
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート
６−アミノ−２,４−ジメチルニコチノニトリル(１０ｇ、６７.９mmol、K. Sato, M. Shashi, T. Amakasu, K. Takeda, Bulletin of the Chemical Society of Japan 1969, 42、2319に従い製造)およびＤＭＡＰ(０.８３０ｇ、６.７９mmol)のＴＨＦ(２００ml)中の混合物にＢｏｃ２Ｏ(２７.５ｇ、１２６mmol)をｒｔで添加した。反応混合物を１４時間撹拌し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CombiFlash Companion、１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン〜ヘプタン：ＥＡ ３：１)で精製して、モノおよびビス被保護化合物の混合物を得た。この混合物をＭｅＯＨ(２７０ml)およびＤＣＭ(８０ml)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＨ(１Ｎ、１０２ml、１０２mmol)およびＨ２Ｏ２(３５％、８.９２ml、１０２mmol)を添加し、反応混合物を０℃で７５分間撹拌し、その後ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液(２Ｎ、３００ml、６００mmol)に移し、真空で約３００ml(浴温度＜５０℃)まで濃縮し、ＤＣＭ(６×１５０ml)で抽出した。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、所望の生成物を得た。LCMS RtM = 1.97 min, [M+H]+ = 248.2。
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(１０.８ｇ、４３.７mmol)のＴＨＦ(１００ml)中の混合物に、約１５cm３のＭｅＯＨ中のラネイＮｉ懸濁液をＡｒ下に添加した。フラスコを密閉し、懸濁液を、ｒｔで６日間、水素雰囲気下に激しく撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、ＤＣＭ(２００ml)、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(９：１、２００ml)およびＮＨ３のＭｅＯＨ溶液(７Ｎ、１００ml)で溶出した。全揮発物の真空での除去により、粗製の生成物を得て、それをＭｅＯＨ−ＤＣＭから再結晶して、表題化合物を得た。LCMS RtM = 1.13 min, [M+H]+ = 252.2。
ｃ) ５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−２−カルボン酸
１−ヒドロキシキノリン(１００mg、０.６８９mmol)の乾燥ＴＨＦ(１２ml)溶液をＬＨＭＤＳ(ヘキサン中１Ｎ、１.４５ml、１.４５mmol)で処理し、ｒｔに９０分間維持した。反応混合物を−１０℃に冷却し、５−(クロロメチル)フラン−２−カルボン酸メチル(１２０mg、０.６８９mmol)およびＮａＩ(１０３mg、０.６８９mmol)を添加し、撹拌をｒｔに温めながら１８時間続けた。全揮発物を真空で除去した。粗製の生成物をＥＡ(１０ml)および水(２０ml)に分配し、塩水(２０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CombiFlash Companion、１２ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン〜ＥＡ)で精製して、置換エステルを得て、それをＥｔＯＨ(２ml)およびＬｉＯＨ(２Ｎ、０.４２０ml、０.８４０mmol)に溶解した。Ｒｔで１８時間撹拌後、反応混合物１Ｎ ＨＣｌで酸化し、全揮発物を真空で除去した。残った残渣をＭｅＯＨ(２ml)に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。LCMS RtM = 1.71 min, [M+H]+ = 284.1。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(４１.１mg、０.１６３mmol)のＴＨＦ(５ml)の溶液に、コリジン(０.０２２ml、０.１６３mmol)、５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−２−カルボン酸(４４.０mg、０.１６３mmol)およびＨＡＴＵ(８１.０mg、０.２１２mmol)を添加した。１８時間、ｒｔで撹拌後、全揮発物を真空で除去した。粗製の中間体をカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Companion、１２ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン〜ＥＡ)で精製し、ＤＣＭ(１ml)およびＴＦＡ(１ml)に溶解し、１時間、ｒｔに維持し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 OBD ５μm、１００×１９mm、Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、６−３６％Ｂを１０分、３０ml／分、ｒｔ)での精製により、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.37 (s, 3H), 4.28 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.65-7.76 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 13.33 (s, 1H). LCMS RtM = 1.50 min, [M+H]+ = 403.3。
実施例２：５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸(６−アミノ−２,４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル)−アミド：
エチル−２−エトキシ−２−イミノアセテートをエチルシアノホルメートおよびエタノールから、N. Bozhkova, H. Heimgartner, Helvetica Chimica Acta, 1989, 72, 825-837に従い製造した。
ａ) ５−ベンジル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸ブチルエステル
エチル−２−エトキシ−２−イミノアセテート(１.３１８ｇ、９.０８mmol)およびフェニル酢酸ヒドラジド(１.３６４ｇ、９.０８mmol)をエタノール(２０ml)中で混合し、８０℃で１時間撹拌した。エタノールを蒸発させた。残渣をｎ−ブタノール(２０ml)に溶解した。反応混合物を１５０℃で２０時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。
残渣をアセトニトリルに懸濁し、沈殿を濾別した。濾液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Interchrom C18 ODB、１０μm、２５０×２８mm、２３℃；Ａ：水＋０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＯＲＧ＋０.１％ＨＣＯＯＨ[ＯＲＧ＝メタノール／アセトニトリル４：１]；勾配２０％Ｂ ２.５分、２０〜１００％Ｂを３５分、１００％Ｂを２.５分)で精製して、表題化合物を得た。UPLC-MS(方法F) Rt = 0.85 min, [M+H]+ = 260.3; HPLC(方法G) Rt = 1.861 min。
ｂ) ５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸ブチルエステル
５−ベンジル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸ブチルエステル(１００mg、０.３８６mmol)をアセトン(３ml)に溶解し、それに炭酸カリウム(８０mg、０.５７８mmol)およびヨードメタン(２７μｌ、０.４３２mmol)をアセトン(２ml)溶液として２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で７２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル；２５ｇカラム；流速４０ml／分；０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルを２０分)で精製して、表題化合物を得た. UPLC-MS(方法F) Rt = 0.96 min, [M+H]+ = 274.3。
ｃ) ５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸
５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸ブチルエステル(４５mg、０.１６５mmol)をエタノール(２ml)に溶解し、６Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(５５μｌ、０.３３０mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、２３℃に冷却し、１Ｍ 塩酸で中和した。溶媒を真空で除去した。粗製の表題化合物とＮａＣｌの混合物をさらに精製することなく次工程に使用した。HPLC(方法G) Rt = 1.241 min。
ｄ) (５−{[(５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸(５５mg、０.１６５mmol、約３５％ＮａＣｌ含有)のＤＭＦ(１ml)中の混合物に、(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５４mg、０.２１５mmol)およびＨＢＴＵ(６５mg、０.１７１mmol)、そしてＢＥＭＰ(５０μｌ、０.１７３mmol)を最後に添加した。反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水およびメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(Waters C18 ODB、５μm、５０ｘ１９mm；Ａ：水＋０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＯＲＧ＋０.１％ＨＣＯＯＨ[ＯＲＧ＝メタノール／アセトニトリル４：１]勾配１０％ＯＲＧ ２.５分、１０−１００％ＯＲＧを１５分、１００％ＯＲＧ ２.５分)で精製して、表題化合物を得た。UPLC-MS(方法F) Rt = 0.82 min, [M+H]+ = 451.5; HPLC(方法G) Rt = 1.624 min。
ｅ) ５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸(６−アミノ−２,４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル)−アミド
(５−{[(５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２９mg、０.０６４mmol)を、ジクロロメタン(４ml)およびＴＦＡ(１ml)の混合物に溶解した。反応混合物を２３℃で１８時間振盪した。溶媒を真空で除去した。残渣をジクロロメタン／メタノール１：１ (１ml)に溶解し、VARIAN SCX - SPEカートリッジ(強カチオン交換)で精製し、メタノールで洗浄し、化合物を２Ｍ アンモニアのメタノール溶液で遊離させた。塩基性フラクションを真空で蒸発させて、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz) 8.5 (s, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 5H), 7.0 (br s, 2H) 6.5 (s, 1H), 4.3 (d, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H). UPLC-MS(方法F) Rt = 0.92 min, [M+H]+ = 351.4. HPLC(方法G) Rt = 1.281 min。
実施例３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジルイソキサゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３、工程ｂ)に準じて、３−ベンジル−イソキサゾール−５−カルボン酸(ＷＯ２００６１２３０６１)から出発して製造した。1H-NMR (d3-MeOD, 400 MHz): 7.34 - 7.27 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). HPLC(方法J) Rt = 3.16 min; MS [M+H]+ = 337.1。
実施例４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
ａ) ５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステルを、J. Dost, M. Heschel, J. Stein J. Prakt. Chem. 1985, 327, 109-116に記載のとおり製造できる。LCMS(方法A) RtA = 1.670 min; [M+H]+ = 233.1。
ｂ) ５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボン酸
５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル(２.６ｇ、１１mmol)および水酸化リチウム−水和物(０.４ｇ、１１mmol)の６０mL ＭｅＯＨおよび３０mL 水中の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させて、粗製の生成物をリチウム塩として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 1.018 min; [M+H]+ = 205.0。
ｃ) (５−{[(５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボン酸(２.４ｇ、１１mmol)、(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８ｇ、１１mmol)、ＨＡＴＵ(５.５ｇ、１５mmol)およびＤＩＰＥＡ(７.８mL、４５mmol)の２０mL ＤＭＦ中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。HPLC(方法C) RtA = 3.114。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
(５−{[(５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４１２mg、０.９４mmol)、４mL ＴＦＡおよび８mL ＤＣＭの混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil ２５０×４０mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥させ、１mL ＭｅＯＨに溶解し、得られた混合物をＭｅＯＨを流したＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カラムで濾過した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を除去し、粗製の生成物を水／ＡＣＮに溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.33 (t, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 6.11 (s, 1H), 5.71 (bs, 2H), 4.34-4.36 (m, 4H), 2.30 (s, 3 H), 2.17 (s, 3H); LCMS(方法A) RtA = 0.814 min; [M+H]+ = 338.0。
実施例５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
ａ) ３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミジン(１ｇ、６.７mmol)の７mL 酢酸エチル中の混合物に、クロロ−オキソ−酢酸エチルエステル(１.５ｇ、１０.７mmol)の７mL 酢酸エチルを０℃で添加した。混合物を１.５時間、室温で撹拌し、８０℃で２.５時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製して、表題化合物を得た。LCMS(方法A) RtA = 1.938 min; [M+H]+ = 233.1。
ｂ) ３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸
３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル(３６０mg、１.６mmol)および水酸化リチウム−水和物(６５mg、１.６mmol)の１０mL ＭｅＯＨおよび５mL 水中の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。
ｃ) (５−{[(３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボン酸(３３０mg、１.５mmol)、(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３８９mg、１.５mmol)、ＨＡＴＵ(１.１ｇ、３.１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.８mL、４.７mmol)の１０mL ＤＭＦ中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した. LCMS(方法A) RtA = 1.834 min; [M+H]+ = 438.1。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
(５−{[(３−ベンジル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６５mg、０.０９mmol)、２mL ＴＦＡおよび４mL ＤＣＭの混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil ２５０×４０mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。ＮａＨＣＯ３水溶液を生成物含有フラクションに添加し、蒸発後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 9.43 (t, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 6.10 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); LCMS(方法A) RtA = 1.024 min; [M+H]+ = 338.0。
実施例６：１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
ａ) １−(４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジルアミン(５５０mg、２.５mmol)、(Ｚ)−メチル−３−(ジメチルアミノ)−２−イソシアノアクリレート(３８０mg、２.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.３mL、７.４mmol)の２０mL ｎＢｕＯＨ中の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、粗製の生成物をさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 1.210 min; [M+H]+ = 297.0。
ｂ) １−(４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１−(４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(７３０mg、２.５mmol)および水酸化リチウム水和物(２１０mg、４.９mmol)の１０mL ＭｅＯＨおよび５mL 水の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、凍結乾燥させて、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 0.412 min; [M+H]+ = 283.0。
ｃ) [４,６−ジメチル−５−({[１−(４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(０.６７ｇ、２.４mmol)、(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６１ｇ、２.４mmol)、ＨＡＴＵ(１.８ｇ、４.８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.３mL、７.２mmol)の１０mL ＤＭＦ中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。LCMS(方法A) RtA = 1.418 min; [M+H]+ = 516.1。
ｄ) １−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
[４,６−ジメチル−５−({[１−(４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６０mg、０.３７mmol)、５mL ＴＦＡおよび１０mL ＤＣＭの混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil ２５０×４０mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。ＮａＨＣＯ３水溶液を生成物含有フラクションに添加し、蒸発後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 7.80 (s, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); LCMS(方法A) RtA = 0.832 min; [M+H]+ = 416.0。
実施例７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジルオキサゾール−２−カルボキサミド
ａ) ５−ベンジル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル
５−ベンジル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステルをR.H. Good, G. Jones, J. Chem. Soc. (C) 1970, 1938-1945により製造できる。LCMS(方法A) RtA = 1.847 min; [M+H]+ = 232.0。
ｂ) ５−ベンジル−オキサゾール−２−カルボン酸
５−ベンジル−オキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル(０.９５ｇ、３.５mmol)および水酸化リチウム−水和物(０.７３ｇ、１７.５mmol)の２０mL ＭｅＯＨおよび１０mL 水の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、ヘキサンで抽出し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 1.350 min; [M+H]+ = 203.9。
ｃ) (５−{[(５−ベンジル−オキサゾール−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−オキサゾール−２−カルボン酸(０.８６ｇ、２.８mmol)、(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７０ｇ、２.８mmol)、ＨＡＴＵ(１.４ｇ、３.６mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.０mL、１１.７mmol)の１０mL ＤＭＦ中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。LCMS(方法A) RtA = 1.719 min; [M+H]+ = 437.0。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジルオキサゾール−２−カルボキサミド
(５−{[(５−ベンジル−オキサゾール−２−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg、０.３４mmol)、２mL ＴＦＡおよび５mL ＤＣＭの混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil ２５０×４０mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥させ、１mL ＭｅＯＨに溶解し、得られた混合物をＭｅＯＨを流したＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カラムで濾過した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を除去し、粗製の生成物を水／ＡＣＮに溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.80 (t, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LCMS(方法A) RtA = 1.001 min; [M+H]+ = 337.0。
実施例８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(４−メトキシベンジル)オキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３、工程ｂ)に準じて、２−(４−メトキシ−ベンジル)−オキサゾール−４−カルボン酸(Journal of American Chemical Society 1950, 72 5401-３)から出発して製造した。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.49 (s, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.66 (s,2 H), 4.31(d, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). HPLC(方法G) Rt = 1.46 min; MS [M+H]+ = 367.3。
実施例９：１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) メチル４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンゾエート
メチル４−(ブロモメチル)−３−メトキシベンゾエート(４００mg、１.５４４mmol)および１Ｈ−ピラゾール(１０５mg、１.５４４mmol)およびＫ２ＣＯ３(５３３mg、３.８６mmol)のＤＭＦ(５ml)懸濁液を、３.５時間、ｒｔで撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のメチル４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンゾエートを得た。MS [M+H]+ = 247。
ｂ) ４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)メタノール
メチル４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンゾエート(３３０mg粗製)のＴＨＦ(６ml)溶液に、１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈのヘキサン溶液(４.０２ml、４.０２mmol)を−７０℃で滴下した。反応混合物を−７０℃で３.５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２ml)および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)メタノールを得た。MS [M+H]+ = 219。
ｃ) エチル１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１１７mg、０.８３３mmol)、粗製の(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシフェニル)メタノール(２５６mg、７１％、０.８３３mmol)およびトリフェニルホスフィン(３２８mg、１.２４９mmol)のＴＨＦ(８ml)中の混合物に、４０％ＤＥＡＤのトルエン溶液(０.４９４ml、１.２４９mmol)を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、１２時間、ｒｔで撹拌を続けた。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のエチル１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。MS [M+H]+ = 341。
ｄ) １−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
粗製エチル１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(９９８mg、２９％、０.８５mmol)のＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ ２：１：１(１５ml)溶液に、ＬｉＯＨ一水和物(１０７mg、２.５５mmol)を添加し、１２時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残った固体を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。水相をＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。MS [M+H]+ = 313。
ｅ) Ｔｅｒｔ−ブチル５−((１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(１３５mg、０.３０３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(７６mg、０.３０３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２１１ml、１.２１０mmol)のＤＭＦ(２ml)中の混合物に、ＨＡＴＵ(１７３mg、０.４５４mmol)を添加し、１２時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sun-Fire C18、１００×３０mm、５〜１００％ＡＣＮ(０.１％ＴＦＡ)、流速４０ml／分)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−((１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメートを得た。HPLC(方法H) Rt = 3.19 min; MS [M+H]+ = 546。
ｆ) １−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｔｅｒｔ−ブチル５−((１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(１００mg、０.１４７mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液に、ＴＦＡ(１ml、１２.９８mmol)を添加し、ｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ(Machery-Nagel Nucleosil C18、２５０×４０mm、５〜１００％ＡＣＮ(０.１％ＴＦＡ)、流速４０ml／分)で精製して、１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.21 (s, 1H), 7.87 (m, 2 H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.62 (s, 2 H), 5.26 (s, 2 H), 5.23 (s, 2H), 4.24 (d,2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H). HPLC(方法H) Rt = 2.81 min; MS [M+H]+ = 446。
実施例１０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ) アジドメチル−ビフェニル
４−(ブロモメチル)−ビフェニル(２００mg、０.６mmol)およびナトリウムアジド(４１mg、０.６mmol)の２mL ＤＭＦ中の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭで処理し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.62-7.66 (m, 4H), 7.39-7.50 (m, 5H), 4.42 (s, 2H)。
ｂ) １−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
４−アジドメチル−ビフェニル(１４５mg、０.５mmol)、プロピオル酸メチル(４４mg、０.５mmol)、硫酸銅(II)(１７mg、０.１mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(１０３mg、０.５mmol)の３mL ｔＢｕＯＨおよび１mL 水の混合物を、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 1.964 min; [M+H]+ = 294.0。
ｃ) １−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸
１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル(６０mg、０.２mmol)および水酸化リチウム−水和物(３５mg、０.８mmol)の４mL ＭｅＯＨおよび２mL 水の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、ヘキサンで抽出し、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.83 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 4H), 7.38-7.49 (m, 5H), 5.70 (s, 2H)。
ｄ) (５−{[(１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸(２６mg、０.０９mmol)、(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３mg、０.０９mmol)、ＨＡＴＵ(４６mg、０.１２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０７mL、０.３７mmol)の２mL ＤＭＦ中の混合物を、室温で１時間撹拌した。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。LCMS(方法A) RtA = 1.917 min; [M+H]+ = 513.1。
ｅ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
(５−{[(１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル)−アミノ]−メチル}−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７mg、０.０５３mmol)、１mL ＴＦＡおよび２mL ＤＣＭの混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させて、最終生成物(ＴＦＡ塩)を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 13.24 (bs, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 4H), 7.43-7.52 (m, 6H), 7.36-7.40 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); LCMS(方法A) RtA = 1.317 min; [M+H]+ = 413.0。
実施例１１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
ａ) エチル１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１.５ｇ、１０.７mmol)、硝酸イットリウム(III)六水和物(８２.０mg、０.２１４mmol)および酸化スチレン(１.２１ml、１０.７mmol)の混合物をｒｔで１７時間撹拌し、セライトに吸着させた。カラムクロマトグラフィー(CombiFlash Companion、１２ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン〜ＥＡ)で精製して、表題化合物を得た。LCMS RtM = 1.72 min, [M+H]+ = 261.2。
ｂ) １−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１１０mg、０.４２３mmol)のＥｔＯＨ(２ml)の混合物をＮａＯＨ(２Ｎ、０.６３４ml、１.２６８mmol)で処理し、９０℃で３０分間加熱した。反応混合物１Ｎ ＨＣｌで酸化し、全揮発物を真空で除去した。残った残渣をＭｅＯＨ(１０ml)に懸濁し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。LCMS RtM = 1.58 min, [M+H]+ = 233.2。
ｃ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発して、実施例１に準じて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.40 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.29 (d, 2H), 5.46 (dd, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H), 7.41-7.61 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 13.25 (br, s, 1H). LCMS RtM = 1.39 min, [M+H]+ = 366.3。
実施例１２：１−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(６−アミノ−２,４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル)−アミド：
ａ) (４,６−ジメチル−５−{[(１Ｈ−ピロール−３−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(１.４０ｇ、１２.６０mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(３.４８ｇ、１３.８６mmol)およびＤＩＰＥＡ(６.６０ml、３７.８mmol)のＤＣＭ(１００ml)中の混合物に、ＨＢＴＵ(５.７３ｇ、１５.１２mmol)をｒｔで添加し、ｒｔで１２時間撹拌した。懸濁液を濾別した。固体をＤＣＭで洗浄し、減圧下乾燥させて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル５−((１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメートを得た。HPLC(方法G) Rt = 1.35 min; MS [M+H]+ = 345.2。
ｂ) １−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸(６−アミノ−２,４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル)−アミド
(４,６−ジメチル−５−{[(１Ｈ−ピロール−３−カルボニル)−アミノ]−メチル}−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５mg、０.１３１mmol)および４−ＤＭＡＰ(６.３８mg、０.０５２mmol)の乾燥ＴＨＦ(０.８ml)中の混合物に、アルゴン雰囲気下、１.０Ｍ ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液(０.１９６ml、０.１９６mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌した。４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(３２.４mg、０.１５７mmol)を一度に添加し、混合物をさらに１７時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ(１ml)およびＨ２Ｏ(１ml)で希釈し、得られた溶液をＰＴＦＥ膜(０.４５μm)で濾過した。濾液をWaters SunfireTM C-18 OBDカラム[１５０×３０mm、５μm粒子径]を使用する分取ＬＣ−ＭＳシステムで、５０ml／分で次の勾配を使用して精製した：０〜１.５分間(９０％水(０.１％ＴＦＡ含有)／１０％アセトニトリル)、１.５〜１１.５分間(９０％水(０.１％ＴＦＡ含有)／１０％アセトニトリル〜３５％水(０.１％ＴＦＡ含有)／６５％アセトニトリルの直線勾配)、１１.〜１２.５分間(３５％水(０.１％ＴＦＡ含有)／６５％アセトニトリル〜０％水(０.１％ＴＦＡ含有)／１００％アセトニトリルの直線勾配)、１２.５から１３.５分間(０％水(０.１％ＴＦＡ含有)／１００％アセトニトリル)。生成物分取をＭＳシグナルによって開始し、得られたフラクションを合併し、凍結乾燥させて、無色粉末を得た。５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液(１.０ml)を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。蒸発乾固し、残渣をアセトニトリル／水混合物に溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 13.52 (br s, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.68 (br s, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LCMS(方法T) RtT = 0.88 min; [M+H]+ = 414.8。
実施例１３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
ａ) １−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(４００mg、２.８５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.９７ｇ、１４.３mmol)および４−メトキシ臭化ベンジル(０.４５３ml、３.１４mmol)の乾燥アセトン(１０ml)中の混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＨ(１０mL)およびＫＯＨ(３２０mg、５.７１mmol)を添加し、混合物を６５℃で６時間加熱し、再び濃縮した。粗製の生成物を水(５ml)に溶解し、ＥＡ(２×１０ml)で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS RtL = 0.86 min, [M+H]+ = 233.2。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(８０.０mg、０.３１８mmol)のＤＣＭ(３ml)中の混合物に、ＨＯＡｔ(８７.０mg、０.６３７mmol)、コリジン(０.１２７ml、０.９５５mmol)、１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(７３.９mg、０.３１８mmol)およびＨＡＴＵ(８１.０mg、０.２１２mmol)を添加した。２時間、ｒｔで撹拌し、全揮発物を真空で除去した。粗製の中間体をカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Companion、１２ｇ ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ〜ＴＢＭＥ＋１０％ＭｅＯＨ)で精製し、ＤＣＭ(３ml)およびＴＦＡ(１ml)に溶解し、１４時間、ｒｔに維持し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、１３ｇ RediSep Rf C18、ＭｅＣＮ：水５：９５＋０.１％ＴＦＡ〜ＭｅＣＮ)で精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.37 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.70 (br, s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 2H), 13.59 (s, 1H). LCMS RtK = 0.71 min, [M+H]+ = 366.4。
実施例１４：Ｎ−((６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
ａ) ６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルニコチノニトリル
ナトリウム６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン−４−オレート(５００mg、２.９２mmolＷＯ２００１０６２２３３Ａ２に準じて製造し、ナトリウム塩として単離)、およびＫ２ＣＯ３(８０８mg、５.８４mmol)のＤＭＦ(１ml)中の混合物にＭｅＩ(０.２００ml、３.２１mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで９日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)を添加し、混合物をＥＡ(４×２０ml)で抽出した。併せた有機抽出物をさらにＤＣＭおよびＭｅＯＨで均質になるまで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を環流ＭｅＯＨ−ＤＣＭから再結晶して、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.34 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.91 (s, 1H), 6.83 (br, s, 2H); LCMS RtM = 1.11 min, [M+H]+ = 164.2。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルニコチノニトリル(１００mg、０.６１３mmol)のＴＨＦ(４ml)中の混合物を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(ＴＨＦ中１Ｍ、３.６８ml、３.６８mmol)で処理した。混合物をゆっくりｒｔに温めた。撹拌を２４時間、ｒｔで続け、反応混合物を氷冷しているＭｅＯＨ(５０ml)および水(０.２ml、１１.０mmol)の混合物に注意深く移した。得られた懸濁液をセライト(約３０cm３)に吸着させ、真空で乾燥させた。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(９：１、２００ml)で溶出し、全揮発物を除去して、黄色油状物を得た。乾燥ＴＨＦ(５ml)、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(７９.０mg、０.３８９mmol、実施例１３に準じて製造)、ＤＩＰＥＡ(０.２０９ml、１.２０mmol)、ＤＭＡＰ(１.８mg、０.０１５mmol)およびＨＡＴＵ(１４８mg、０.３８９mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで１４時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Rf、１３ｇ RediSep Rf C18、ＭｅＣＮ：水５：９５＋０.１％ＴＦＡ〜ＭｅＣＮ)、分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 OBD ５μm、１００×３０mm、Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、５−３５％Ｂを１５分、３０ml／分、ｒｔ)で精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.47 (s, 3H), 3.91 (s, 3 H), 4.22 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.53 (br, s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.95 (s, 1H); LCMS RtK = 0.82 min, [M+H]+ = 352.4。
実施例１５：Ｎ−((６−アミノ−４−(シクロヘキシルオキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
ａ) ６−アミノ−４−(シクロヘキシルオキシ)−２−メチルニコチノニトリル
ナトリウム６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン−４−オレート(３００mg、１.７５mmol)およびＫ２ＣＯ３(４８５mg、３.５１mmol)のＤＭＦ(６ml)中の混合物に、シクロヘキセニルブロマイド(０.２１３ml、１.８４mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで１４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３(１００ml)を添加し、混合物をＥＡ(５×３０ml)で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をｎ−ＰｒＯＨ(１０ml)に溶解し、１時間、Ｐｄ／Ｃ(９３mg、０.０８８mmol)で水素化(１気圧Ｈ２、ｒｔ)した。反応混合物を濾過し、濾液をセライトに吸着させた。カラムクロマトグラフィー(CombiFlash Companion、１０ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１)で精製して、所望の生成物を得た。LCMS RtM = 1.63 min, [M+H]+ = 232.6。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−４−(シクロヘキシルオキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
６−アミノ−４−(シクロヘキシルオキシ)−２−メチルニコチノニトリル(３０.０mg、０.１３０mmol)のＥｔＯＨ(５ml)中の混合物に、約１０cm３のＭｅＯＨ中のラネイＮｉ懸濁液をＡｒ下添加した。フラスコを密閉し、懸濁液をｒｔで３日間、水素雰囲気下に激しく撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(９：１、１００ml)、ＤＣＭ(５０ml)、ＭｅＯＨ(５０ml)およびＮＨ３のＭｅＯＨ溶液(７Ｎ、５０ml)で溶出した。併せた濾液を濃縮した。乾燥ＴＨＦ(５ml)、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(２６.３mg、０.１３０mmol、実施例１３に準じて製造)、ＤＩＰＥＡ(０.０９１ml、０.５２０mmol)、ＤＭＡＰ(０.８０mg、０.００６５mmol)およびＨＡＴＵ(４９.４mg、０.１３０mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで１０時間撹拌し、濃縮乾固した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(CombiFlash Companion、４ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１)、分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 OBD ５μm、１００×１９mm、Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、１５−４５％Ｂを１０分、３０ml／分、ｒｔ)で精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.15-1.27 (m, 1H), 1.27-1.38 (m, 2 H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 2.44 (s, 3H), 4.24 (d, 2H), 4.47 (mc, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.81 (s, 1H); LCMS RtK = 1.11 min, [M+H]+ = 420.4。
実施例１６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) １−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
(４−クロロメチル−フェニル)−メタノール(６００mg、３.８mmol)、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(５３７mg、３.８mmol)および炭酸カリウム(２.６ｇ、１９mmol)の３０mL アセトン中の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製して、表題化合物を得た。LCMS(方法A) RtA = 1.403 min; [M+H]+ = 261.0。
ｂ) １−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５００mg、１.４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(２６１mg、１.７mmol)およびイミダゾール(２４５mg、３.６mmol)の５mL ＤＭＦ中の混合物を、ＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、粗製物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 1.26 (t, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
ｃ) １−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(６３０mg、１.４mmol)および水酸化リチウム−水和物(１１９mg、２.８mmol)の２０mL ＭｅＯＨおよび１０mL 水中の混合物を、ＲＴで３２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 12.3 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23-7.31 (s, 4H), 5.34 (s, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.47 (s, 2H)。
ｄ) [５−({[１−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(２２０mg、０.９５mmol)、(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３８mg、０.９５mmol)、ＨＡＴＵ(７２０６mg、１.９０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.６４mL、２.８４mmol)の５mL ＤＭＦ中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。LCMS(方法A) RtA = 1.243 min; [M+H]+ = 466.0。
ｅ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
[５−({[１−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg、０.１１mmol)、１mL ＴＦＡおよび２mL ＤＣＭの混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil ２５０×４０mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥させ、１mL ＭｅＯＨに溶解し、得られた混合物をＭｅＯＨを流したＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カラムで濾過した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を除去し、生成物を水／ＡＣＮに溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.24 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28-7.30 (s, 2H), 7.21-7.23 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.78 (bs, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.18 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LCMS(方法A) RtA = 0.128 min; [M+H]+ = 366.1。

実施例１７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) [５−({[１−(４−クロロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−({[１−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２mmol、製造については、実施例１６の工程Ｄ参照)、トリメチルシリルクロライド(４７mg、０.４mmol)およびＤＭＳＯ(４mg、０.０６mmol)の混合物を、ＲＴで１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 1.598 min; [M+H]+ = 484.0。
ｂ) {５−[({１−[４−(２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−({[１−(４−クロロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６７mg、０.１mmol)、スクシンイミド(１２mg、０.１mmol)および炭酸カリウム(８４mg、０.６mmol)の５０mL アセトン中の混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 PBD ５μm、３０×１００mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製して、表題化合物を得た。LCMS(方法A) RtA = 1.339 min; [M+H]+ = 547.2。
ｃ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
{５−[({１−[４−(２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８mg、０.０８mmol)、１mL ＴＦＡおよび２mL ＤＣＭの混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil ２５０×４０mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥させ、１mL ＭｅＯＨに溶解し、得られた混合物をＭｅＯＨを流したＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カラムで濾過した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を除去し、生成物を水／ＡＣＮに溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 88.25 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.70 (bs, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LCMS(方法A) RtA = 0.439 min; [M+H]+ = 447.1。
実施例１８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
ａ) １−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(３５０mg、２.５０mmol)の乾燥ＤＭＦ(２ml)中の混合物に、ＮａＨ(鉱油中６０％、４００mg、１０.０mmol)および４−(ブロモメチル)−ピリジンヒドロブロマイド(６３２mg、２.５０mmol)を０℃で添加した。得られた懸濁液を１４時間撹拌し、その間にゆっくりｒｔまで温め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)に移し、ＥＡ(４×２０ml)で抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CombiFlash Companion、４ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン〜ＥＡ＋５％ＮＥｔ３)で精製して、中間体エステルを得て、それをＥｔＯＨ(５ml)およびＮａＯＨ(１Ｎ、５.００ml)に溶解し、２０分間加熱環流した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮乾固して、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS RtM = 0.19 min, [M+H]+ = 204.1。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、粗製の１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発して、実施例１３に準じて、無色固体として製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.40 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.57 (br, s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.61 (d, 2H), 13.32 (br, s, 1H). LCMS RtM = 1.12 min, [M+H]+ = 337.3。
実施例１９：Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) メチル２−(６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)アセテート
ナトリウム６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン−４−オレート(６００mg、３.５１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１７１４mg、５.２６mmol)をＤＭＳＯ(１０ml)に懸濁し、メチル２−ブロモアセテート(１.３２８ml、１４.０２mmol)をＲＴでゆっくり添加した。懸濁液を５０℃で５時間撹拌した。水／塩水を添加し、反応混合物をＥＡで抽出し、乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０.０５)で精製して、表題化合物を得た。LCMS(方法F) RtF = 0.35 min; [M+H]+ = 222.2。
ｂ) メチル２−(６−アミノ−３−(アミノメチル)−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)アセテート
メチル２−(６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)アセテート(２１５mg、０.９７２mmol)をＥｔＯＨ(１６ml)に溶解し、ＭｅＯＨ(８ml)および１Ｍ ＨＣｌ(５ml)、パラジウム炭素(３１０mg、０.２９２mmol)を添加し、反応混合物をｒｔでＨ２圧下、４８時間撹拌した。セライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。MS(方法D): [M+H]+226.0/451.2。
ｃ) メチル２−(６−アミノ−３−((１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)アセテート
メチル２−(６−アミノ−３−(アミノメチル)−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)アセテート(２７１mg、０.９０９mmol)、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(合成は下に記す)(１８４mg、０.９０９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.７９４ml、４.５４mmol)をＤＭＦ(２ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(５１８mg、１.３６３mmol)を添加し、反応混合物を一夜ｒｔで撹拌した。分取ＨＰＬＣ(Sun-Fire C18、１００×３０mm ５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０mmｌ／分)で精製して、表題化合物を凍結乾燥後に得た。HPLC(方法C) Rtc = 2.789 min, MS(方法D): [M+H]+ = 410.0。
ｄ) ２−(６−アミノ−３−((１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)酢酸
メチル２−(６−アミノ−３−((１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)アセテート(２８mg、０.０５１mmol)をＴＨＦに溶解し、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ ２：１：１ (５ml)、ＬｉＯＨ(４.３１mg、０.１０３mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。ＰＨを４に調節し、反応混合物を蒸発させた、トルエンと共蒸発させ(４回)、ＨＶで乾燥させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。HPLC/MS(方法B) Rtb = 0.43 min, MS [M+H]+ = 396.3。
ｅ) Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
２−(６−アミノ−３−((１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)酢酸(３５mg、０.０５１mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶解し、ＣＤＩ(１６.６５mg、０.１０３mmol)を添加した。１５分間、ｒｔで撹拌し、２Ｍ メチルアミンのＴＨＦ溶液(０.２５７ml、０.５１３mmol)を添加し、反応混合物を６時間、ｒｔで撹拌した。分取ＨＰＬＣ(Nucleosil C18、２５０×４０mm ５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０mmｌ／分)で精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.71 (d, 3H), 4.37 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.79 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (t, 1H). HPLC/MS(方法B) Rtb = 0.46 min, MS [M+H]+ = 409.4。
ｆ) １−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ｆ.１) エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ブロモメチル−ベンゼン(６１０mg、３.５７mmol)をアセトン(２５ml)に懸濁し、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(５００mg、３.５７mmol)およびＫ２ＣＯ３(２４６５mg、１７.８４mmol)を添加した。懸濁液を１６時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した. HPLC/MS(方法A) RtA = 1.82 min, MS [M+H]+ = 230.9。
ｆ.２) １−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１.０５ｇ、３.５６mmol)をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解し。水(１０ml)およびＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(０.２９９ｇ、７.１１mmol)を添加し、懸濁液を３時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させて、ＭｅＯＨを除去した。水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、ｐＨ３になるまで１Ｎ ＨＣｌで処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。HPLC/MS(方法A) RtA = 1.3 min, MS [M+H]+ = 203.1。
実施例２０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(フェニルアミノ)オキサゾール−４−カルボキサミド
ａ) Ｔｅｒｔ −ブチル５−シアノ−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート
６−アミノ−２,４−ジメチルニコチノニトリル(７.５ｇ、４８.４mmol、Synlett 2007, 19, 2979に従い製造)およびＤＭＡＰ(０.５９１ｇ、４.８４mmol)のＴＨＦ(１５０ml)懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ(２０.２３ml、８７mmol)。得られた混合物を一夜撹拌した。反応混合物をIsolute収着剤に吸収／濃縮させ、クロマトグラフィー(１２０ｇ シリカ、ｃＨｅｘ／ＥＡ １００〜７０％ｃＨｅｘ ３０分)で精製して、所望の二および一保護生成物の混合物を得た。中間体をＭｅＯＨ(１７５ml)およびＤＣＭ(５６ml)に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＨ(７２.６ml、７２.６mmol)およびＨ２Ｏ２(７.４２ml、７２.６mmol)を添加した。さらにＭｅＯＨ(約１５mL)をエマルジョンが再び透明になるまで添加し、反応物をその温度で９０分間撹拌した。反応混合物を２Ｎ Ｎａ２ＳＯ３(２５０mL)で反応停止させ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを真空下、ゆっくり除去した(浴温度＜５０℃)。残った混合物を分液漏斗に移し、さらに水で希釈し、ＤＣＭ(６×１５０mL)で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC/MS(方法F): RtF = 1.59 min, [M+H]+ = 248.3。
ｂ) Ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(８ｇ)を、ラネイ−ニッケル(１８.９ｇ)によりＭｅＯＨ／１０％ＮＨ３水溶液(１００ml)中で水素かした。反応混合物をhyfloで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下蒸発させた。粗製物をＥＡ(１００ml)に溶解し、ヘプタン(８０ml)を添加した。溶液を約８０mlまで一部蒸発させた。沈殿した固体を濾過して、表題化合物を得た。HPLC/MS(方法F): RtF = 0.82 min, [M+H]+ = 252.3。
ｃ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(フェニルアミノ)オキサゾール−４−カルボキサミド
２−(フェニルアミノ)オキサゾール−４−カルボン酸(９０mg、０.４３２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(１３０mg、０.５１８mmol)およびＤＩＰＥＡ(２２６μl、１.２９６mmol)のＤＣＭ(４ml)溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液(ＥＡ中５０％、３９０μl、０.６６２mmol)をｒｔで添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させて、懸濁液を得た。固体を濾別し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄して、Ｂｏｃ保護前駆体または表題生成物を得た。これをＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ、８２０μl)に溶解し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。得られた懸濁液にジエチルエーテル(２ml)を添加した。エーテル相を分離し、残った結晶を減圧下、５０℃で一夜乾燥させて、表題生成物を得た。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), HPLC/MS(方法G): RtG = 1.38 min, MS [M+H]+ = 338.3。
ｄ) エチル２−(フェニルアミノ)オキサゾール−４−カルボキシレート
１−フェニルウレア(２.０ｇ、１４.６９mmol)およびエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(２.１６ml、１４.６９mmol)のＤＭＦ(５８ml)溶液を、６０℃で３時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、水(３００ml)／Ｎａ２ＣＯ３溶液(５０ml)で反応停止させた。生成物をＥＡ(２×)で抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させて、粗製の生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル６２ｇ、勾配：シクロヘキサン／ＥＡ(８０ml／分) ９５／５(５分)〜８０／２０(２５分))で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法U): RtU = 1.91 min, MS(方法D) [M+H]+ = 233.1。
ｅ) ２−(フェニルアミノ)オキサゾール−４−カルボン酸
エチル２−(フェニルアミノ)オキサゾール−４−カルボキシレート(１.６４ｇ、６.９４mmol)および水酸化リチウム(３３２mg、１３.８８mmol)のＴＨＦ(２３ml)／水(１１.５ml)中の混合物を、ｒｔで４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡ(２×)で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させて、表題生成物を得た。HPLC/MS(方法G): RtG = 1.41 min, MS(方法D) [M+H]+ = 204.9。
実施例２１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例４、工程ｃ)に準じて、１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸(Tetrahedron Letters, 2010, 51(28), 3691)から出発して製造した。HPLC/MS(方法A) Rt = 0.807 min; [M+H]+ = 337.0。
実施例２２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例６に準じて製造した。HPLC(方法B) Rt = 0.460 min; MS [M+H]+ = 336.4。
実施例２３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例６に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.306 min; MS [M+H]+ = 428.0。
実施例２４：１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例６に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 0.933 min; MS [M+H]+ = 402.1。
実施例２５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(フェニルアミノ)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.099 min; MS [M+H]+ = 434.0。
実施例２６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.173 min; MS [M+H]+ = 433.0。
実施例２７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ベンジルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.137 min; MS [M+H]+ = 433.0。
実施例２８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.101 min; MS [M+H]+ = 399.1。
実施例２９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法C) Rt = 2.338 min; MS(方法D) [M+H]+ = 428.3。
実施例３０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法C) Rt = 0.646 min; MS(方法D) [M+H]+ = 376.3。
実施例３１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.107 min; MS [M+H]+ = 376.0。
実施例３２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.041 min; MS [M+H]+ = 403.0。
実施例３３：１−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した. HPLC(方法A) Rt = 0.108 min; MS [M+H]+ = 376.0。
実施例３４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 0.103 min; MS [M+H]+ = 389.0。
実施例３５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.062 min; MS [M+H]+ = 403.0。
実施例３６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) １−(４−クロロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例９、工程ｃに準じて製造した。(方法A) Rt = 1.902 min; MS [M+H]+ = 279.0。
ｂ) １−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例１４７、工程ｆに準じて製造した。(方法A) Rt = 1.741 min; MS [M+H]+ = 339.1。
ｃ) １−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、実施例１６、工程ｃに準じて製造した。(方法A) Rt = 1.341 min; MS [M+H]+ = 311.0。
ｄ) {５−[({１−[４−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、実施例１６、工程ｄに準じて製造した。(方法A) Rt = 1.511 min; MS [M+H]+ = 544.2。
ｅ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１６、工程ｅに準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.001 min; MS [M+H]+ = 444.1。
実施例３７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法B) Rt = 0.520 min; MS [M+H]+ = 411.4。
実施例３８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.327 min; MS [M+H]+ = 429.1。
実施例３９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.163 min; MS [M+H]+ = 387.1。
実施例４０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.190 min; MS [M+H]+ = 387.1。
実施例４１：１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 0.977 min; MS [M+H]+ = 403.0。
実施例４２：１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.003 min; MS [M+H]+ = 403.0。
実施例４３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０に準じて製造した。HPLC(方法E) Rt = 3.450min; MS(方法D) [M+H]+ = 406.2。
実施例４４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.156min; MS [M+H]+ = 377.0。
実施例４５：１−(４−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０に準じて製造した。HPLC(方法C) Rt = 2.337 min; MS(方法D) [M+H]+ = 417.0。
実施例４６：１−(３−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１０に準じて製造した。HPLC(方法C) Rt = 2.369 min; MS(方法D) [M+H]+ = 417.1。
実施例４７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルチアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法A) Rt = 1.142 min; MS [M+H]+ = 353.0。
実施例４８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−フェノキシフラン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法S) Rt = 1.64 min; MS [M+H]+ = 338.6。
実施例４９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法S) Rt = 1.53 min; MS [M+H]+ = 350.6。
実施例５０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フラン−２−イルメチル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法R) Rt = 0.94min; MS [M+H]+ = 353.8。
実施例５１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法S) Rt = 1.74 min; MS [M+H]+ = 377.5。
実施例５２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−(モルホリノスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法R) Rt = 0.60 min; MS [M+H]+ = 394.7。
実施例５３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法R) Rt = 0.81 min; MS [M+H]+ = 373.7。
実施例５４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法R) Rt = 0.75 min; MS [M+H]+ = 362.7。
実施例５５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法S) Rt = 1.61 min; MS [M+H]+ = 367.7。
実施例５６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.19 min; MS [M+H]+ = 337.2。
実施例５７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(６−メチルピラジン−２−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.409min; MS [M+H]+ = 444.5。
実施例５８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルオキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例８に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.40 min; MS [M+H]+ = 337.3。
実施例５９：１−(４−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 2.61min; MS [M+H]+ = 418.5。
実施例６０：Ｎ−((６−アミノ−４−(２−メトキシエトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１５に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.37min; MS [M+H]+ = 396.3。
実施例６１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.62 min; MS [M+H]+ = 413.5。
実施例６２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.47 min; MS [M+H]+ = 387.4。
実施例６３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.63 min; MS [M+H]+ = 429.4。
実施例６４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.50 min; MS [M+H]+ = 387.4。
実施例６５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(２−オキソピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.53 min; MS [M+H]+ = 419。
実施例６６：１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.31 min; MS [M+H]+ = 403.4。
実施例６７：１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.31 min; MS [M+H]+ = 403.4。
実施例６８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.22 min; MS [M+H]+ = 406.5。
実施例６９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.26 min; MS [M+H]+ = 422。
実施例７０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.44 min; MS [M+H]+ = 335.3。
実施例７１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(２−メトキシエチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.75 min; MS [M+H]+ = 394。
実施例７２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.61min; MS [M+H]+ = 413.0。
実施例７３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.78 min; MS [M+H]+ = 396。
実施例７４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.62 min; MS [M+H]+ = 399.0。
実施例７５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法B) Rt = 0.57 min; MS [M+H]+ = 403。
実施例７６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 3.03 min; MS [M+H]+ = 349。
実施例７７：Ｎ−((６−アミノ−４−(２−アミノ−２−オキソエトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１９に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.60 min; MS [M+H]+ = 395.2。
実施例７８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−フェノキシオキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２０に準じて製造した。HPLC(方法B) RtB = 0.49 min; MS [M+H]+ = 339.3。
実施例７９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−メチル−５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１に準じて製造した。HPLC(方法L) Rt = 1.56 min; MS [M+H]+ = 417.4。
実施例８０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法K) Rt = 0.96 min; MS [M+H]+ = 420.3。
実施例８１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法K) Rt = 0.62 min; MS [M+H]+ = 361.2。
実施例８２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法K) Rt = 0.62 min; MS [M+H]+ = 361.2。
実施例８３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法K) Rt = 0.90 min; MS [M+H]+ = 386.4。
実施例８４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法K) Rt = 0.73 min; MS [M+H]+ = 354.4。
実施例８５：Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法M) Rt = 1.36 min; MS [M+H]+ = 322.3。
実施例８６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１８に準じて製造した。HPLC(方法M) Rt = 1.19 min; MS [M+H]+ = 351.3。
実施例８７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 4.89 min; MS [M+H]+ = 370.5。
実施例８８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 4.89 min; MS [M+H]+ = 342.6。
実施例８９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(フェノキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 5.63 min; MS [M+H]+ = 442.6。
実施例９０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 4.71 min; MS [M+H]+ = 372.5。
実施例９１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 4.58 min; MS [M+H]+ = 418.5。
実施例９２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 4.89min; MS [M+H]+ = 370.5。
実施例９３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 4.66 min; MS [M+H]+ = 372.5。
実施例９４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ベンジルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 5.64 min; MS [M+H]+ = 442.6。
実施例９５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 4.49 min; MS [M+H]+ = 408.6。
実施例９６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 4.89 min; MS [M+H]+ = 370.5。
実施例９７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法K) Rt = 0.60 min; MS [M+H]+ = 357.3。
実施例９８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１８に準じて製造した。HPLC(方法Q) Rt = 2.85 min; MS [M+H]+ = 337.5。
実施例９９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法N) Rt = 1.25 min; MS [M+H]+ = 367.6。
実施例１００：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法N) Rt = 0.91 min; MS [M+H]+ = 350.3。
実施例１０１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法P) Rt = 1.95 min; MS [M+H]+ = 391.4。
実施例１０２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−カルバモイルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法P) Rt = 1.58 min; MS [M+H]+ = 379.6。
実施例１０３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法O) Rt = 0.85 min; MS [M+H]+ = 380.7。
実施例１０４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−メチルキノキサリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法O) Rt = 0.82 min; MS [M+H]+ = 402.7。
実施例１０５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法M) Rt = 1.45 min; MS [M+H]+ = 393.2。
実施例１０６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法M) Rt = 1.45 min; MS [M+H]+ = 377.2。
実施例１０７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−シアノベンジル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法R) Rt = 1.00 min; MS [M+H]+ = 410.5。
実施例１０８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法R) Rt = 1.05 min; MS [M+H]+ = 385.5。
実施例１０９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法R) Rt = 1.00 min; MS [M+H]+ = 363.6。
実施例１１０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリノメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 0.796 min; MS [M+H]+ = 435.5。
実施例１１１：１−[４−(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ ＊ ６ ＊ −チオフェン−３−イルカルバモイル)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(６−アミノ−２,４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル
)−アミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 2.655 min; MS(方法F) [M+H]+ = 497.4。
実施例１１２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−シクロプロピルウレイド)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) １−(４−カルボキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エチルピラゾール−４−カルボキシレート(５００mg、３.５７mmol)およびブロモ−パラ− トルイル酸(７６７mg、３.５７mmol)のアセトン(１０ml)溶液に、炭酸カリウム(２.４６５ｇ、１７.８４mmol)を添加した。懸濁液を５０℃で一夜撹拌した。水を反応物に添加し、水相を酢酸エチルで洗浄した。水相のｐＨを１Ｍ塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.642 min; UPLC(方法F) Rt = 0.69min, [M+H]+275.3 [M-H]- 273.3。
ｂ) １−(４−イソシアナート−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−(４−カルボキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(２００mg、０.７２９mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液に、トリエチルアミン(０.１３２ml、０.９４８mmol)を添加した。混合物を２３℃でＮ２雰囲気下に撹拌した。ＤＰＰＡ(０.２２８ml、０.９４８mmol)を添加し、反応混合物を２時間、２３℃でＮ２雰囲気下に撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０〜５０／５０)で精製した。フラクションを併せ、蒸発させて、純粋なアシルアジド中間体を得た。HPLC(方法G) Rt = 2.092 min; UPLC(方法F) Rt = 0.99 min, MS [M+H]+300.3.
アシルアジドをトルエン(９.００ml)に溶解し、１時間、還流(油浴１２０℃)でＮ２雰囲気下に加熱した。トルエンを蒸発させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。
UPLC(方法F) Rt = 0.53 min, MS [M+H]+246.3(アミンに対応、イソシアネートはＨＰＬＣ分析条件下で不安定)。
ｃ) １−[４−(３−シクロプロピル−ウレイド)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−(４−イソシアナート−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(９９mg、０.３６５mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、シクロプロピルアミン(４１.７mg、０.７３０mmol)を添加した。得られた溶液を３０分間、２３℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存白色固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルおよびエタノールで洗浄し、真空下に乾燥させて、表題化合物を得た。
HPLC(方法G) Rt = 1.683 min; UPLC(方法BF Rt = 0.73 min, MS [M+H]+329.4。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−シクロプロピルウレイド)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、１−[４−(３−シクロプロピル−ウレイド)−ベンジル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例１３に準じて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.38 (dt, 2H), 0.61 (dt, 2H), 1.14 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). HPLC(方法G) Rt = 1.202 min; UPLC(方法F) Rt = 0.42 min, MS [M+H]+434.5。
実施例１１３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２に準じて製造した. HPLC(方法G) Rt = 1.186 min; MS(方法F) [M+H]+ = 337.4。
実施例１１４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９に準じて製造した。HPLC(方法I) Rt = 0.28 min; MS [M+H]+ = 413.4。
実施例１１５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 3.408 min; MS(方法F) [M+H]+ = 412.4。
実施例１１６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(モルホリノスルホニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 3.040 min; MS(方法F) [M+H]+ = 485.4。
実施例１１７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(フェニルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 3.189 min; MS(方法F) [M+H]+ = 455.5。
実施例１１８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)〜ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 2.509 min; MS(方法F) [M+H]+ = 419.5。
実施例１１９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 3.007 min; MS(方法F) [M+H]+ = 447.5。
実施例１２０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(イソプロピルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
１−(４−カルボキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを実施例１１２に記載のとおりに製造した。
ａ) １−(４−イソプロピルカルバモイル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−(４−カルボキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５０mg、０.１５３mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(４０.１μｌ、０.２３０mmol)、ＨＢＴＵ(６３.９mg、０.１６８mmol)およびイソプロピルアミン(１３μｌ、０.１５３mmol)を添加した。反応混合物を週末の間、２３℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存油状物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.761 min; UPLC(方法F) Rt = 0.79 min, MS [M+H]+316.3。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(イソプロピルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、１−(４−イソプロピルカルバモイル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例１３に準じて製造した。１H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.15 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (br s, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (s, 1H). HPLC(方法G) Rt = 1.283 min; UPLC(方法F) Rt = 0.44 min, MS [M+H]+421.5。
実施例１２１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリン−４−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 2.809 min; MS(方法F) [M+H]+ = 449.5。
実施例１２２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 2.818 min; MS(方法F) [M+H]+ = 459.5。
実施例１２３：(Ｓ)−５−(アミノ(フェニル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 2.412 min; MS(方法D) [M+H]+ = 352.1。
実施例１２４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 3.277 min; MS(方法F) [M+H]+ = 413.4。
実施例１２５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 3.262 min; MS(方法F) [M+H]+ = 429.4。
実施例１２６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法J) Rt = 2.941 min; MS(方法F) [M+H]+ = 443.4。
実施例１２７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法T) Rt = 0.96 min; MS [M+H]+ = 460.7。
実施例１２８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法T) Rt = 0.87 min; MS [M+H]+ = 424.7。
実施例１２９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−メトキシフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法T) Rt = 0.84 min; MS [M+H]+ = 414.8。
実施例１３０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法T) Rt = 0.86 min; MS [M+H]+ = 455.9。
実施例１３１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法T) Rt = 0.86 min; MS [M+H]+ = 437.8。
実施例１３２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピリミジン−２−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法T) Rt = 0.85 min; MS [M+H]+ = 462.8。
実施例１３３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１２に準じて製造した。HPLC(方法T) Rt = 0.87 min; MS [M+H]+ = 478.8。
実施例１３４：２−(４−((４−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)酢酸
実施例１３５の化合物の加水分解：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(シアノメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド(１５mg、０.０３８mmol)に、Ｋ２ＣＯ３(１５.９３mg、０.１１５mmol)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(０.３ml)溶液を添加した。反応混合物を５０℃で１７分間、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を数滴のＨＣｌ(４Ｍ)を含む水(２mL)で希釈した。分取ＬＣ−ＭＳ(流速５０mL／分 Waters Sunfire C18-ODB ３０×１５０mm、５μm、８％〜１００％アセトニトリル／水＋０.１％のトリフルオロ酢酸を１４分)で精製して、表題生成物を凍結乾燥後に得た。HPLC(方法I) Rt = 0.70 min; MS [M+H]+ = 410.5。
実施例１３５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(シアノメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１、工程ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法R) Rt = 0.82 min; MS [M+H]+ = 391.6。
実施例１３６：Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
工程ａ)：１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸(２５９mg、１.１４７mmol)のＳＯＣｌ２(１.５２２ml、２０.８５mmol)懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、減圧下蒸発させた。残った残渣をＤＭＦ(２ml)に溶解した。１−(６−アミノ−３−(アミノメチル)−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)−３,３−ジメチルブタン−２−オン(３００mg、１.０４２mmol、ＨＣｌ塩：実施例１９ 工程ａ)およびｂ)に準じて得た)およびＤＩＰＥＡ(１.０９２ml、６.２５mmol)添加後、反応混合物を１２時間、ｒｔで撹拌した。分取ＨＰＬＣ(Nucleosil C18、２５０×４０mm ５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０mmｌ／分)で精製して、表題化合物を凍結乾燥後に得た。HPLC(方法H) Rt = 3.12 min; MS [M+H]+ = 437.3。
実施例１３７：Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３６に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.64 min; MS [M+H]+ = 420.0。
実施例１３８：Ｎ−((６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、周知の５−(アミノメチル)−４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例１４の最終合成工程に準じて製造した。LCMS RtL = 1.22 min, MS [M+H]+ = 322.4。
実施例１３９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１７に準じて製造した。LCMS(方法A) RtA = 0.933; [M+H]+ = 432.1。
実施例１４０：１−(４−((１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
[５−({[１−(４−クロロメチル−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２０７mmol、実施例１７の工程ａ)に従い製造)、ナトリウムアジド(１３.４３mg、０.２０７mmol)、エチニルトリメチルシラン(２０.２９mg、０.２０７mmol)、ＤＩＰＥＡ(３.６１μＬ、０.０２１mmol)、硫酸銅(３.３０mg、０.０２１mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(４.０９mg、０.０２１mmol)の２.５mLのＤＭＳＯおよび０.５mLの水の懸濁液を、３時間、６０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を減圧下に濃縮した。残渣を５mLのメタノールに溶解し、２mLの濃ＨＣｌ水溶液を添加した。この溶液を２時間、６０℃で撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させた。残渣を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性ｐＨに調節した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Macherey Nagel C18 １００×１０mm、流速４０mL／分、ＡＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ) ５／９５を２分、ＡＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ) ５／９５〜１００／０を１５分)で精製した。生成物含有フラクションを合併し、凍結乾燥させ、メタノールに再溶解した。この溶液をメタノールを流したＰＬ−ＨＣＯ３−ＭＰ樹脂カラムで濾過し、それを５mL メタノールで２回洗浄した。メタノール性溶液を減圧下に濃縮した。残渣をＡＣＮ−水に溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS(方法A) RtA = 0.316; [M+H]+ = 417.1。
実施例１４１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１７に準じて製造した。LCMS(方法A) RtA = 0.493; [M+H]+ = 460.1。
実施例１４２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１７に準じて製造した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.24 (d, 1H, 0.5Hz), 7.88-7.90 (t, 1H, 4.7Hz), 7.87 (d, 1H, 0.5H), 7.75-7.77 (dd, 1H, 6.6Hz, 2.2Hz), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.25-7.27 (d, 2H, 8.3Hz), 7.21-7.23 (d, 2H, 8.3Hz), 6.39-6.41 (d, 1H, 9.1Hz), 6.21-6.25 (dt, 1H, 9.1Hz, 2.2Hz), 6.11 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25-4.27 (d, 2H, 4.7Hz), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), HPLC(方法H) Rt = 2.53 min; MS [M+H]+ = 443.0。
実施例１４３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１７に準じて製造した。LCMS(方法A) RtA = 0.822; [M+H]+ = 433.1。
実施例１４４：Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) ６−アミノ−４−クロロ−２−メチルニコチノニトリル
ナトリウム６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン−４−オレート(６９０mg、４.０３mmol、ＷＯ２００１０６２２３３Ａ２に準じて製造し、ナトリウム塩として単離)のＰＣｌ３(３.５０ml、４０.３mmol)およびＰＯＣｌ３(０.９４ml、１０.１mmol)懸濁液を、１２時間加熱還流した。室温に冷却し、反応混合物を注意深く２Ｎ ＮａＯＨ(２００ml)および５０ｇ氷に注いだ。混合物をＤＣＭ(７×５０ml)で抽出し、併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく使用した。LCMS RtM = 1.45 min, [M+H]+ = 168.1。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１４ｂに準じて製造した。LCMS(方法K) RtK = 0.83 min, [M+H]+ = 356.4。
実施例１４５：１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.64 min; MS [M+H]+ = 416.0。
実施例１４６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.79 min; MS [M+H]+ = 430.0。
実施例１４７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ) (４−アジドメチル−フェニル)−メタノール
(４−クロロメチル−フェニル)−メタノール(５ｇ、３１.９mmol)およびナトリウムアジド(２.２８３ｇ、３５.１mmol)の５０mL ＤＭＦの混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭで処理し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.38 -7.31 (m, 4H), 4.52 (d, 2H, 5.6 Hz), 4.42 (s, 2H)。
ｂ) １−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
(４−アジドメチル−フェニル)−メタノール(４.１２ｇ、２５mmol)、プロピオル酸エチル(２.５４mL、２５mmol)、硫酸銅(II)(７９８mg、５mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(４.９５ｇ、２５mmol)の３０mL ｎ−ＢｕＯＨおよび３０mL 水の混合物を、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 1.157; [M+H]+ = 467.0MS [M+H]+ = 262.0。
ｃ) １−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸
１−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(４.３５ｇ、９.４２mmol)および水酸化リチウム−水和物(１.９７６ｇ、４７.１mmol)の８０mL ＭｅＯＨおよび８０mL 水の混合物を、３０℃で３時間撹拌した。メタノールを蒸発させた真空。残存水層を酢酸エチルで洗浄した、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 13.1 (broad s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.48 (d, 2H)。
ｄ) [５−({[１−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ａ 混合物ｏｆ １−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸(０.９５ｇ、４.０７mmol)、(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０２４ｇ、４.０７mmol)、ＨＡＴＵ(２.０１３ｇ、５.３０mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.８５mL、１６.２９mmol)の５０mL ＤＭＦを、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 1.279; [M+H]+ = 467.0。
ｅ) [５−({[１−(４−クロロメチル−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−({[１−(４−ヒドロキシメチル−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６９０mg、１.３３１mmol)の１０mLのＤＣＭ溶液に、塩化チオニル(０.１０７mL、１.４６４mmol)およびピリジン(１.６１５μＬ、０.０２mmol)の１０mLのＤＣＭ溶液を滴下した。反応混合物を３時間、４０℃で撹拌し、飽和ビカーボネート水溶液を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。併せた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LCMS(方法A) RtA = 1.681; [M+H]+ = 485.0。
ｆ) {４,６−ジメチル−５−[({１−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−ベンジル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−ピリジン−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−({[１−(４−クロロメチル−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−アミノ}−メチル)−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.４１２mmol)、３−メチルピラゾール(３３.９mg、０.４１２mmol)および炭酸セシウム(２６９mg、０.８２５mmol)の２mLのＤＭＦ中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire Prep C18 OBD ５μm ３０×１００mm、流速４０mL／分、ＡＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ) ５／９５を２分、ＡＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ) ５／９５〜１００／０を１５分)で精製した。LCMS(方法A) RtA = 1.527; [M+H]+ = 531.1。
ｇ) １−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−ベンジル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸(６−アミノ−２,４−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル)−アミド
{４,６−ジメチル−５−[({１−[４−(５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル)−ベンジル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル}−アミノ)−メチル]−ピリジン−２−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３２mg、０.２４９mmol)および５mLのＴＦＡの１０mLのＤＣＭ中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire Prep C18 OBD ５μm ３０×１００mm、流速４０mL／分、ＡＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ) ５／９５を２分、ＡＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ) ５／９５〜１００／０を１５分)で精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 8.59 (s, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); [M+H]+ = 431.0。
実施例１４８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１４７に準じて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 8.60 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); [M+H]+ = 445.1。
実施例１４９：Ｎ−((６−アミノ−４−(３,３−ジメチル−２−オキソブトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１ 工程ｄ)に準じて、１−(６−アミノ−３−(アミノメチル)−２−メチルピリジン−４−イルオキシ)−３,３−ジメチルブタン−２−オン(実施例１３６から)および１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(実施例８３から)を使用して、製造した。HPLC(方法H) Rt = 3.33 min; MS [M+H]+ = 486.2。
実施例１５０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) (１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メタノール
冷却中の(０℃)、１ｇ(５.２３mmol)のメチル１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレートのＴＨＦ溶液(１０ml)に、２０.９２ml(２０.９２mmol)のＤＩＢＡＬ−ＨのＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を２時間、０℃で撹拌した。さらにＤＩＢＡＬ−ＨのＴＨＦ溶液(１５.６９ml、１５.６９mmol)を添加した。反応混合物を２０℃に温め、撹拌を１６時間続けた。反応混合物を３０mLの１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液で処理し、１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メタノールを得た。HPLC(方法H) Rt = 2.74 min; MS(方法A) [M+H]+ = 164.1。
ｂ) (１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メタノール
(１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メタノール(３７０mg、１.４９６mmol)、１−ブロモ−２−メトキシエタン(０.１４１ml、１.４９６mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(７３１mg、２.２４４mmol)のＤＭＦ(１０ml)中の混合物を１６時間、８０℃で撹拌した。さらに１−ブロモ−２−メトキシエタン(０.０７０ml、０.７４８mmol)を添加し、撹拌を、１６時間、８０℃で続けた。３回目の１−ブロモ−２−メトキシエタン(０.０７０ml、０.７４８mmol)を添加し、撹拌を、さらに１時間、８０℃で続けた。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。HPLC(方法A) Rt = 1.173 min; MS(方法A) [M+H]+ = 221.9。
ｃ) エチル１−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
(１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メタノール(３５７mg、０.８０７mmol)およびエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１１３mg、０.８０７mmol)をＴＨＦ(５ml)に溶解した。トリフェニルホスフィン(３１７mg、１.２１０mmol)を添加し、０℃に冷却し、４０％ＤＥＡＤのトルエン溶液(０.４７９ml、１.２１０mmol)を滴下した。反応混合物を２時間、０℃で、一夜、２０℃で撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire Prep C18 OBD ５μm １９×５０、流速２０mL／分、ＡＣＮ：２分間、５％〜１７.５分以内に１００％、ＲＴ １１.８０分)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法A) Rt = 2.001 min; MS(方法A) [M]+ = 343.9。
ｄ) １−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(４８４mg、０.８７４mmol)を、ＭｅＯＨ(５ml)および１Ｎ ＮａＯＨ(５.００ml)の混合物に溶解した。反応混合物を２時間、２０℃で撹拌し、ＭｅＯＨを減圧下、蒸発により除去した。水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。HPLC(方法H) Rt = 2.74 min。
ｅ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３ ｂ)に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.70 min; MS(方法A) [M+H]+ = 449.0。
実施例１５１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) ６−(ヒドロキシメチル)−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
６−(ヒドロキシメチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(１８０mg、１.００５mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(６５５mg、２.００９mmol)およびヨードメタン(０.０６０ml、０.９５４mmol)の懸濁液を、４５分間、２０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18、流速４０mL／分、ＡＣＮ：２分間、５％〜１７.５分以内に１００％、ＲＴ １４.１４分)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法A) Rt = 0.93 min; MS(方法A) [M+H]+ = 193.9。
ｂ) エチル１−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
撹拌中の冷却(０℃)している６−(ヒドロキシメチル)−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(１２２mg、０.６３１mmol)、エチルピラゾール−４−カルボキシレート(８８mg、０.６３１mmol)およびトリフェニルホスフィン(２４８mg、０.９４７mmol)のＴＨＦ(５ml)溶液に、４０％ＤＥＡＤのトルエン溶液(０.３７５ml、０.９４７mmol)を滴下した。反応混合物を２時間、０℃で、一夜、２０℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。MS(方法A) [M+H]+ = 316.9。
ｃ) １−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(７８０mg、０.６１８mmol)を、ＭｅＯＨ(５ml)および１Ｎ ＮａＯＨ(５.００ml)の混合物に溶解した。反応混合物を２時間、２０℃で撹拌し、ＭｅＯＨを減圧下、蒸発により除去した。水相をＡｃＯＥｔで洗浄し、ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。HPLC(方法H) Rt = 2.636 min; MS(方法A) [M-H]- = 286.1。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３ ｂ)に準じて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (broad s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.11 (broad, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); HPLC(方法H) Rt = 2.529 min; MS(方法A) [M+H]+ = 421.0。
実施例１５２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) メチル１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート
メチル１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート(３８０mg、１.９８７mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１２９５mg、３.９７mmol)およびヨードメタン(０.１１８ml、１.８８８mmol)の懸濁液を、１６時間、２０℃で撹拌した。その後、さらにヨードメタン(０.１１８ml、１.８８８mmol)を添加し、撹拌を８時間、６０℃で続けた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18、流速４０mL／分、ＡＣＮ：２分間、５％〜１７.５分以内に１００％、ＲＴ １５.５２分)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法H) Rt = 3.005 min; MS(方法A) [M+H]+ = 206.1。
ｂ) (１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メタノール
冷却している(０℃)メチル１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート(３２０mg、１.５５９mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、ＤＩＢＡＬ−ＨのＴＨＦ溶液(６.２４ml、６.２４mmol)を添加した。反応混合物を３時間、０℃で撹拌した。反応混合物を３０mLの１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液で処理し、２時間、２０℃で撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。MS(方法A) [M+H]+ = 178.0。
ｃ) エチル１−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
撹拌中の、冷却している(０℃)(１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メタノール(２００mg、０.７３３mmol)、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１０３mg、０.７３３mmol)およびトリフェニルホスフィン(２８９mg、１.１００mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、４０％ＤＥＡＤのトルエン溶液(０.４３５ml、１.１mmol)を滴下した。反応混合物を２時間、０℃で、一夜、２０℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters SunFire Prep C18 OBD ５μm ３０×１００、流速４０mL／分、ＡＣＮ：２分間、５％〜１７.５分以内に１００％、ＲＴ １０.００分)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法H) Rt = 2.919 min; MS(方法A) [M+H]+ = 300.0。
ｄ) １−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(２３３mg、０.６０７mmol)をＭｅＯＨ(６ml)および１Ｎ ＮａＯＨ(３.００ml)の混合物に溶解した。反応混合物を８時間、２０℃で撹拌し、溶媒を減圧下蒸発により除去して、表題化合物を得た。HPLC(方法A) Rt = 1.348 min; MS(方法A) [M+H]+ = 271.9。
ｅ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３ ｂ)に準じて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.87 (broad s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.17 (7, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (m, 2H); HPLC(方法H), Rt = 2.443 min; MS(方法A) [M+H]+ = 405.1。
実施例１５３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(４,６−ジメチル−５−(プロピオルアミドメチル)ピリジン−２−イル)カルバメート
(５−アミノメチル−４,６−ジメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.５０ｇ、１７.９０mmol)、プロピオル酸(０.９１８ml、１４.９２mmol)、ＤＩＰＥＡ(７.８２ml、４４.８mmol)のＤＣＭ(１４０ml)溶液に、２３℃で、５０％プロピルホスホン酸無水物のＤＭＦ溶液(１２.５ml、２１.４１mmol)を５分間かけて滴下した。反応物を２３℃で１日間撹拌した。反応物を塩水の添加により反応停止させ、相を分離した。水相をさらにＤＣＭで抽出し、併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル０.０４０−０.０６３mm、１６０ｇ、流速 ６０ml／分、検出 ａｔ ２２０nm、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液 ０→１％を１０分、１→５％を２０分)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.333 min; MS(方法F) [M+H]+ = 304.31。
ｂ) ６−(アジドメチル)−２−メチルキノリン
(２−メチル−６−キノリニル)メタノール(１００mg、０.５６０mmol)およびＤＢＵ(０.１５２ml、１.００８mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液に、ＤＰＰＡ(０.２０５ml、０.９５２mmol)を添加した。反応混合物を一夜、２３℃で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン：酢酸エチル １００：０〜０：１００)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.048 min; MS(方法F) [M+H]+ = 199.2。
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル(４,６−ジメチル−５−((１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド)メチル)ピリジン−２−イル)カルバメート
６−(アジドメチル)−２−メチルキノリン(５８.９mg、０.２９７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(４,６−ジメチル−５−(プロピオルアミドメチル)ピリジン−２−イル)カルバメート(９０mg、０.２９７mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(２ml)／水(２ml)溶液に、硫酸銅(II)六水和物(１４.８４mg、０.０５９mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(５８.９mg、０.２９７mmol)。反応混合物を１.５時間、２３℃で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させおよび蒸発させて、粗製の物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール １０／０〜９／１)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.308 min; MS(方法F) [M+H]+ = 502.5。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(４,６−ジメチル−５−((１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド)メチル)ピリジン−２−イル)カルバメート(１３１.９mg、０.２６３mmol)のＤＣＭ(１.２ml)溶液に、ＴＦＡ(０.４０５ml、５.２６mmol)を添加した。反応混合物を一夜、２３℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗製の物質を得て、それを分取ＨＰＬＣ(Sunfire C18-ODB、５μm、１００×３０mm、Ａ＝水＋０.１％ＴＦＡおよびＢ＝ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、勾配５％〜１００％Ｂを２５分、流速：４０mL／分で溶出)で精製した。フラクションを併せ、アセトニトリルを蒸発させた。残存水層を凍結させ、凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得て、それをアセトニトリル／メタノールに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カラム(StratosphereSPE)で溶出した。溶出溶液を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過して、表題化合物を遊離塩基として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.62 (broad s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.37 (broad s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.33(d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); HPLC(方法G) Rt = 0.932 min; MS(方法F) [M+H]+ = 402.5。
実施例１５４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 0.909min, MS(方法F) [M+H]+ = 401.5。
実施例１５５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(キノリン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.020min, MS(方法F) [M+H]+ = 387.2。
実施例１５６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−メチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ) (７−メチルキノリン−３−イル)メタノール
７−メチル−３−キノリンカルボキシアルデヒド(２００mg、１.１６８mmol)のＴＨＦ(４.５ml)溶液に、２Ｍ ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液(２.３３７ml、４.６７mmol)を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜０／１００)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 0.68 min, MS(方法V) [M+H]+ = 174.2。
ｂ) ３−(アジドメチル)−７−メチルキノリン
(７−メチルキノリン−３−イル)メタノール(４１.５mg、０.２３２mmol)およびＤＢＵ(０.０６３ml、０.４１８mmol)のＤＭＦ(０.８ml)溶液に、ＤＰＰＡ(０.０８５ml、０.３９５mmol)を添加した。反応混合物を１.５時間、２３℃で撹拌した。反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.174 min, MS(方法V) [M+H]+ = 199.2。
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル(４,６−ジメチル−５−((１−((７−メチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド)メチル)ピリジン−２−イル)カルバメート
３−(アジドメチル)−７−メチルキノリン(４６.０mg、０.２３２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(４,６−ジメチル−５−(プロピオルアミドメチル)ピリジン−２−イル)カルバメート(７０mg、０.２３１mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(１.８ml)／水(１.８ml)溶液に、硫酸銅(II)六水和物(１１.５２mg、０.０４６mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(４５.７mg、０.２３１mmol)を添加した。反応混合物を一夜、２３℃で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させおよび蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜０／１００)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.408 min, MS(方法V) [M+H]+ = 502.4。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−メチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(４,６−ジメチル−５−((１−((７−メチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド)メチル)ピリジン−２−イル)カルバメート(７０mg、０.１４０mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、ＴＦＡ(０.２１５ml、２.７９mmol)を添加した。反応混合物を週末の間、２３℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗製の生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(Sunfire C18-ODB、５μm、１００×３０mm、Ａ＝水＋０.１％ＨＣＯＯＨおよびＢ＝ＡＣＮ＋０.１％ＨＣＯＯＨ、勾配１０％〜１００％Ｂを２５分、流速：４０mL／分で溶出)で精製した。フラクションを併せ、溶媒を蒸発させて、生成物をギ酸塩として得て、それをメタノールに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カラム(StratosphereSPE)で溶出して塩を除去した。溶出溶液を蒸発させ、高真空(デシケーター、５０℃)で一夜乾燥させて、表題化合物を遊離塩基として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (broad s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.61 (broad s, 2H), 4.33(d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); HPLC(方法G) Rt = 1.079 min; MS(方法V) [M+H]+ = 402.4。
実施例１５７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(５−((１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イル)カルバメート
エチルピラゾール−４−カルボキシレート(１ｇ、７.１４mmol)のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／水２／１／１ (８ml)溶液に、ＬｉＯＨ一水和物(３２９mg、７.８４mmol)を添加した。反応混合物を１日間、８０℃で撹拌した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(１.９６２ml、７.８５mmol)を反応混合物に添加し、それを蒸発乾固して、遊離カルボン酸を得た。この物質(１.２１８ｇ、７.１４mmol)をＤＭＦ(３０ml)に添加し、それにＨＢＴＵ(４.０６ｇ、１０.７１mmol)、ＤＩＰＥＡ(３.７４ml、２１.４３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イル)カルバメート(２.６９ｇ、１０.７１mmol)を添加した。反応混合物を一夜、２３℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の物質を得て、それを順相クロマトグラフィー(シリカゲル、１００％酢酸エチル)、逆相クロマトグラフィー(Ｃ１８、アセトニトリル／水)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.245 min, MS(方法V) [M+H]+ = 346.2。
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(５−((１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(５−((１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イル)カルバメート(１００mg、０.２９０mmol)のアセトン(２.５ml)溶液に、２−(ブロモメチル)−７−クロロキノリン(７４.３mg、０.２９０mmol)およびＫ２ＣＯ３(２００mg、１.４４８mmol)を添加した。反応混合物を５時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.736 min, MS(方法V) [M+H]+ = 521.3。
ｃ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(５−((１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イル)カルバメート(１５１mg、０.２９mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、ＴＦＡ(０.４４７ml、５.８０mmol)を添加した。反応混合物を７.５時間、２３℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の物質を分取ＨＰＬＣ(SunFire C18-ODB、５μm、１００×３０mm、Ａ＝水＋０.１％ＴＦＡおよびＢ＝ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、勾配５％〜１００％Ｂを２５分、流速：４０mL／分で溶出)で精製した。フラクションを併せ、溶媒を蒸発させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得て、それを熱メタノール／ＡＣＮに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カラム(StratosphereSPE)で溶出して塩を除去した。溶出溶液を蒸発させ、残渣を高真空下(デシケーター、５０℃)、週末の間乾燥させて、表題化合物を遊離塩基として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.40 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (broad s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.61 (broad s, 2H), 4.28 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); HPLC(方法G) Rt = 1.476 min, MS(方法V) [M+H]+ = 422.3。
実施例１５８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ) ２−(アジドメチル)−７−クロロキノリン
２−(ブロモメチル)−７−クロロキノリン(５０mg、０.１９５mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、ナトリウムアジド(１９.０１mg、０.２９２mmol)を添加した。反応混合物を２時間、９０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、有機層を水で２回および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.990 min, MS(方法V) [M+H]+ = 219.1。
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(５−((１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イル)カルバメート
２−(アジドメチル)−７−クロロキノリン(３７.１mg、０.１３４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(４,６−ジメチル−５−(プロピオルアミドメチル)ピリジン−２−イル)カルバメート(４０.７mg、０.１３４mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(１ml)／水(１ml)溶液に、硫酸銅(II)六水和物(３３.５mg、０.１３４mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(２６.６mg、０.１３４mmol)を添加した。反応混合物を３日間、２３℃で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させおよび蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜０／１００)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.778 min, MS(方法V) [M+H]+ = 522.2。
ｃ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(５−((１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イル)カルバメート(４６.７mg、０.０８９mmol)のＤＣＭ(０.６ml)溶液に、ＴＦＡ(０.１３８ml、１.７８９mmol)。反応混合物を一夜、２３℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗製の生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(Sunfire C18-ODB、５μm、１００×３０mm、Ａ＝水＋０.１％ＴＦＡおよびＢ＝ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、勾配 ５％〜１００％Ｂを２５分、流速：４０mL／分で溶出)で精製した。フラクションを併せ、溶媒を蒸発させて、生成物をＴＦＡ塩として得て、それを熱メタノール／ＡＣＮに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カラム(StratosphereSPE)で溶出して塩を除去した。溶出溶液を蒸発させ、高真空(デシケーター、５０℃)で一夜乾燥させて、表題化合物を遊離塩基として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.34 (broad s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.62 (broad s, 2H), 4.34 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); HPLC(方法G) Rt = 1.519 min, MS(方法V) [M+H]+ = 422.2。
実施例１５９：Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) １−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
出発物質エチル１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを、実施例９、工程ｃ)に準じて製造した。エチル１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(２.０６７ｇ、３.５mmol)のエタノール(１０ml)溶液に、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.７００ml、４.２０mmol)を添加した。黄色溶液を２３℃で４日間で振盪し、その後さらに６Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.７００ml、４.２０mmol)を添加し、撹拌を穏やかな還流(８０℃)で２４時間続けた。エタノール蒸発後、水を添加し、混合物をＥＡで洗浄して、不純物を除去した。水相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加により中和し、真空で濃縮して、粗製の物質を得て、それをメタノールに懸濁し、超音波浴で処理し、濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、幾分ＮａＣｌを含む表題化合物を得た。UPLC(方法V) Rt = 0.36 min, MS(方法V) [M+H]+ = 268.2。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(ＮａＣｌ含有)(１００mg、０.３３７mmol)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(８４mg、０.４３８mmol)およびＨＯＡｔ(５９.６mg、０.４３８mmol)のＤＭＦ(１ml)懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン(０.１８５ml、１.６８４mmol)を添加した。反応混合物を１時間、５０℃で撹拌し、５−(アミノメチル)−６−メチルピリジン−２−アミン(７０.７mg、０.３３７mmol)を添加した。撹拌を５０℃で１８時間続けた。反応混合物をメタノールで希釈し、ＰＬ−ＳＯ３Ｈカートリッジ(VARIANにより５００mg／６ml)に適用して、所望のアミン生成物を捕捉し、カートリッジをＤＭＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄して全不純物を除去し、生成物を２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で洗浄することによりカートリッジから遊離させた。塩基性濾液を蒸発させて、粗製の物質を得て、それを０.２mlのＭｅＯＨおよび１mlのＡＣＮで超音波浴中処理した。形成した沈殿を濾過し、１mlのＡＣＮで洗浄し、高真空下、４日間乾燥させて、表題化合物を得た。HPLC(方法J) Rt = 2.373 min, MS(方法V) [M+H]+ = 387.1。
実施例１６０：Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｂｏｃ保護前駆体または表題化合物を、実施例１５９ 工程ｂ)に準じて、対応するカルボン酸および周知のアミンｔｅｒｔ−ブチル(５−(アミノメチル)−６−メチルピリジン−２−イル)カルバメート(P. E. J. Sanderson et. al, Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4466に従い製造)から製造した。カップリング生成物のＢｏｃ基は逆相分取ＨＰＬＣで精製後に自然に脱落し、表題化合物を得た。HPLC(方法J) Rt = 3.302 min, MS(方法V) [M+H]+ = 459.2。
実施例１６１：Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,５,７−トリメチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) (２,５,７−トリメチルキノリン−３−イル)メタノール
２,５,７−トリメチルキノリン−３−カルボン酸エチルエステル(５０mg、０.２０６mmol)のＤＣＭ(１.７ml)溶液に、−７８℃で、１Ｍ ＤＩＢＡｌ−Ｈのトルエン溶液(２９.２mg、０.２０６mmol)を添加した。反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。メタノール(１ml)を添加して、−７８℃で反応を停止させた。混合物を２３℃に温めた。飽和カリウム／酒石酸ナトリウム溶液(ロッシェル塩、２ml)を添加し、混合物を３０分間、ＲＴで撹拌した。固体を濾別し、濾液をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.113 min, MS(方法V) [M+H]+ = 202.1。
ｂ) ３−(ブロモメチル)−２,５,７−トリメチルキノリン
(２,５,７−トリメチルキノリン−３−イル)メタノール(４２.１mg、０.２０５mmol)のＤＣＭ(１.５ml)溶液に、ＰＢｒ３(０.０３９ml、０.４１０mmol)を添加した。反応混合物を一夜、２３℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水層をもう１回酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.409 min, MS(方法V) [M+H]+ = 264.2, 266.2。
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル(５−((１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イル)カルバメート
出発物質エチルピラゾール−４−カルボキシレートを、実施例１５７、工程ａ)に準じて鹸化した。遊離酸(１ｇ、５.８６mmol)のＤＭＦ(４０ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(４.１０ml、２３.４６mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(５−(アミノメチル)−６−メチルピリジン−２−イル)カルバメート(１.５３１ｇ、６.４５mmol)を添加した。０℃で、プロピルホスホン酸無水物(ＤＭＦ中５０％、３.４２ml、５.８６mmol)を滴下した。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９／１を３０分)で精製して、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.209 min, MS(方法V) [M+H]+ = 332.3。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,５,７−トリメチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
合成のその後の工程を実施例１５７、工程ｂ)およびｃ)に準じて行い、表題化合物を得た。HPLC(方法G) Rt = 1.128 min, MS(方法V) [M+H]+ = 415.4。
実施例１６２：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.680 min, MS(方法V) [M+H]+ = 473.1。
実施例１６３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メトキシナフタレン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.561 min, MS(方法V) [M+H]+ = 461.2。
実施例１６４：Ｎ−(１−(６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)シクロプロピル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ) ビス−ＢＯＣ保護６−アミノ−２,４−ジメチルニコチノニトリル
６−アミノ−２,４−ジメチルニコチノニトリル(１０ｇ、６７.９mmol)およびＤＭＡＰ(０.８３０ｇ、６.７９mmol)のＴＨＦ(２００ml)の褐色懸濁液に、(ＢＯＣ)２Ｏ(３１.６ml、１３６mmol)を添加し、混合物を２３℃で６時間撹拌した。暗褐色溶液を減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／ＥＡ＝９：１)で精製して、表題化合物を得た。HPLC-MS(方法F) Rt 1.36 min. [M+H]+ = 348.2。
ｂ) ビス−ｔｅｒｔ−ブチル５−(１−アミノシクロプロピル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート
ビス−ＢＯＣ保護６−アミノ−２,４−ジメチルニコチノニトリル(３ｇ、８.６４mmol)およびＴｉ(Ｏｉ−Ｐｒ)４ (２.７８ml、９.５０mmol)のジエチルエーテル(１００ml)溶液に、ＥｔＭｇＢｒ(ジエチルエーテル中１Ｍ、１９.８６ml、１９.８６mmol)を−７０℃でゆっくり添加した。１０分間、−７０℃の後、溶液を２３℃に温め、ＢＦ３.ＯＥｔ２(２.１９ml、１７.２７mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌおよびジエチルエーテルを添加した。４Ｎ ＮａＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物を６部に分け、分取ＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収し、ＮａＨＣＯ３でアルカリ性にし、ＥＡで抽出して、表題化合物およびｔｅｒｔ−ブチル５−(１−アミノシクロプロピル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメートの混合物を得た。
ｃ) １−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸、
表題化合物を、実施例１５３、工程ｂ)および実施例１０、工程ｂ)およびｃ)に準じて製造した。MS(方法V) [M+H]+ = 269.0。
ｄ) Ｎ−(１−(６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)シクロプロピル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例９、工程ｅ)およびｆ)に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.42 min, MS(方法V) [M+H]+ = 428.2。
実施例１６５：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) (１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノール
１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸(粗製の、２.５４ｇ、約９.３５mmol)のＭｅＯＨ(１５.５ml)／トルエン(７８ml)懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中２Ｍ溶液、７.０ml、１４mmol)を０〜１０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、残った不溶性固体を濾別した。濾液を再び蒸発乾固して、粗製のメチル１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレートを得た。
メチル１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキシレート(５００mg、２.４４８mmol)のＴＨＦ(２４.５ml)溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、２.４４ml)を０℃で添加した。２時間後、硫酸ナトリウム十水和物およびクエン酸を反応物に添加して、過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを分解した。１時間後、メタノール(２５ml)を添加し、微細な懸濁液を濾過した。濾液を減圧下蒸発させて、褐色固体を得た。ＥＡ(５０ml)を添加し、懸濁液を超音波浴で処理した。固体を濾別し、この工程を２回繰り返した。黄色濾液を減圧下蒸発させて、粗製の(１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノールを得た。
ｂ) １−((１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、実施例９、工程ｃ)およびｄ)に準じて製造した。MS(方法V) [M+H]+ = 271.0。
ｃ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２０、工程ｃ)および実施例９、工程ｆ)に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 3.329 min, MS(方法V) [M+H]+ = 404.1。
実施例１６６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
ａ) (１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メタノール
表題化合物を、実施例１６５ ａ)に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.795 min, MS(方法V) [M+H]+ = 190.2。
ｂ) ５−(アジドメチル)−１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール。
表題化合物を、実施例１５３ｂ)に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 2.43 min, MS(方法V) [M+H]+ = 213.0。
ｃ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１５３ｃ)および１５３ｄ)に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.736 min, MS(方法V) [M+H]+ = 418.3。
実施例１６７：Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１７に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.244 min, MS(方法V) [M+H]+ = 463.2。
実施例１６８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) メチル１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
メチル２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート(１０００mg、５.２９mmol)のＴＨＦ(５３ml)溶液に、ＫＯｔＢｕ(７２３mg、６.４４mmol)を添加し、ヨードメタン(１.０５ml、１６.８１mmol)をｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで４０時間撹拌した。橙色反応混合物を水／塩水で反応停止させ、ＥＡで２回抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製のメチル１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートを得た。
メチル１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート(粗製の,１.１４mg、５.３１mmol)のＴＨＦ(５４ml)溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ、５.３１ml)を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を反応混合物に添加して、過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを分解した。１時間後、メタノールを添加し、微細な懸濁液を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、粗製の(１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メタノールを得た。MS(方法V) [M+H]+ = 176.3。
ｂ) エチル１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
(１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メタノール(粗製の、２５０mg、７６％、１.０８４mmol)、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(２６６mg、１.８９８mmol)およびトリフェニルホスフィン(３４１mg、１.３mmol)のトルエン(１０.５ml)溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(２０６μl、１.３mmol)をｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を塩水で反応停止させＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(６０ｇ)(シクロヘキサン／ＥＡ(５０ml／分) １００／０(３分)〜７０／３０(２０分)の勾配)で精製して、純粋なエチル１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た。MS(方法V) [M+H]+ = 298.4。
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル５−((１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート
エチル１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(８８％、１２２mg、０.３６１mmol)および２Ｎ ＮａＯＨ(０.９ml、１.８mmol)のジオキサン(１ml)中の混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。
１−((１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(１３０mg、０.３３０mmol、６５％)、ｔｅｒｔ−ブチル５−(アミノメチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(９９mg、０.３９６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３０８ml、１.７６４mmol)のＤＣＭ(４ml)溶液に、プロパンホスホン酸無水物(ＥＡ中５０％(０.１５６ml、０.５２９mmol)をｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで反応停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２６ｇ)(ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ８：２(４０ml／分) １００／０(５〜)〜８０／２０(２０分)〜８０／２０ ５分の勾配)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−((１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメートを得た。MS(方法V) [M+H]+ = 503.4。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−((１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(１６０mg、０.３１８mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に、シリカゲル(２０００mg)を添加した。得られた懸濁液を真空下で濃縮乾固し、７５℃で６日間、高真空下に維持した。混合物をＤＣＭ／ＮＨ３(ＭｅＯＨ中７Ｎ) ９：１に懸濁させることにより取り込み、溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters Sunfire Prep C18 ODB ５μm、３０×１００mm、１〜９９％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４５ml／分)で精製して、純粋な表題化合物を得た。
1H-NMR (CH3-OD, 400 MHz): ppm 2.26 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.41 - 2.44 (m, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.05 (dd, J = 8.56, 1.71 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 7.39 - 7.41 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H). HPLC(方法F) Rt = 0.70 min, MS(方法V) [M+H]+ = 403.2。
実施例１６９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１６５に準じて製造した。HPLC(方法F) Rt = 0.33 min, MS(方法V) [M+H]+ = 390.4。
実施例１７０：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)オキサゾール−４−カルボキサミド
ａ) エチル２−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレート
６−(クロロメチル)−２−メチルキノリン(１.０９ｇ、５.６９mmol)、エチルオキサゾール−４−カルボキシレート(１.００ｇ、７.１１mmol)、炭酸セシウム(３.７ｇ、１１.３７mmol)、パラジウム(ＩＩ)アセテート(６４mg、０.２８４mmol)および(２−ビフェニル)ジシクロヘキシル−ホスフィン(１９９mg、０.５６９mmol)のジオキサン(２８ml)中の混合物を、１００℃で一夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ／塩水で反応停止させ、ＥＡ(３×)で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下、蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(２９ｇ)(シクロヘキサン／ＥＡ(６０ml／分) １００／０(２分)〜７０／３０(２５分)の勾配)で精製して、純粋なエチル２−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)オキサゾール−４−カルボキシレートを得た。MS(方法V) [M+H]+ = 297.1。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)オキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１６５に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 0.436 min, MS(方法V) [[M/2+H]+ = 201.7。
実施例１７１：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−アミノチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) ５−((Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−アミン
(７−アミノチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル)メタノール(６７mg、０.３９４mmol)およびイミダゾール(７１.２mg、０.９８５mmol)のＤＭＦ(２.６ml)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(７１.２mg、０.４７３mmol)をｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌した(１６時間)。橙色反応混合物を水／塩水で反応停止させ、ＥＡで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。
ｂ) ビス−ＢＯＣ−(７−アミノ−チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−メタノール
５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−アミン(粗製の、１２５mg、０.３９３mmol)およびＤＭＡＰ(２.４mg、０.０２mmol)のアセトニトリル(４ml)溶液に、(ＢＯＣ)２Ｏ(１０７mg、０.４９mmol)をｒｔで添加して、粗製のビス−ＢＯＣ保護５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−アミンを得た。
この粗製の生成物(１３８mg、０.２７９mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド酸水和物(８８mg、０.２７９mmol)をｒｔで添加した。
反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０ｇ)(シクロヘキサン／ＥＡ(４０ml／分) １００／０(５分)〜８０／２０(２０分)の勾配)で精製した。MS(方法V) [M+H]+ = 381.1。
ｃ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−アミノチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１６５に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 0.965 min, MS(方法V) [M+H]+ = 408.2。
実施例１７２：Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３に準じて製造した。HPLC(方法H) Rt = 2.96 min, MS(方法V) [M+H]+ = 406.3。
実施例１７３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−クロロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) メチル３−クロロキノリン−６−カルボキシレート
メチルキノリン−６−カルボキシレート(１０００mg、５.３４mmol)のＤＭＦ(２０ml)溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(２１４１mg、１６.０mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。
反応混合物を環境温度に冷却し、水で処理し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、さらに２３℃で３０分間撹拌した。最後に、粉末化チオ硫酸ナトリウムを注意深く添加して、過剰のＮ−クロロスクシンイミドを除去した。混合物を２３℃で１時間撹拌し、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１２０ｇ)(シクロヘキサン／ＥＡ(８５ml／分) １００／０(５分)〜７０／３０(３０分)の勾配)で精製して、純粋なメチル３−クロロキノリン−６−カルボキシレートを得た。HPLC(方法G) Rt = 2.01 min, HPLC-MS(方法F) [M+H]+ = 222.2。
ｂ) (３−クロロキノリン−６−イル)メタノール
メチル３−クロロキノリン−６−カルボキシレート(１４５mg、０.６５４mmol)のＴＨＦ(６ml)溶液に、１Ｍ リチウムアルミニウムハイドライドのＴＨＦ溶液(０.６５４ml、０.６５４mmol)をｒｔでゆっくり添加した。反応物を２時間、ｒｔで撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を反応混合物に添加して、過剰のリチウムアルミニウムハイドライドを分解した。１時間後、メタノールを添加し、微細な懸濁液を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、粗製の(３−クロロキノリン−６−イル)メタノールを得た。MS(方法V) [M+H]+ = 194.2。
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル５−((１−((３−クロロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート
(３−クロロキノリン−６−イル)メタノール(１４２mg、０.６６０mmol、９０％)およびトリエチルアミン(０.０９２ml、０.６６０mmol)のＤＣＭ(４ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０５１ml、０.６６０mmol)をｒｔでゆっくり添加した。反応物を１時間、ｒｔで撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗製の(３−クロロキノリン−６−イル)メチルメタンスルホネートを得て、それを次工程に即座に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル５−((１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(１４５mg、０.４２１mmol)、(３−クロロキノリン−６−イル)メチルメタンスルホネート(１４３mg、０.４２１mmol、８０％)およびＫ２ＣＯ３(２９１mg、２.１０５mmol)のアセトン(３ml)溶液を、２０時間、５０℃で処理した。反応物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗製の表題化合物を得た。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(Macherey-Nagel Nucleosil ２５０×４０mm、５〜１００％ＡＣＮおよび０.１％ＴＦＡ、流速４０ml／分)で精製して、純粋な表題化合物を得た。MS(方法V) [M+H]+ = 521.4。
ｄ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−クロロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−((１−((３−クロロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド)メチル)−４,６−ジメチルピリジン−２−イルカルバメート(１２５mg、０.２４０mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.０９２ml、１.２００mmol)をｒｔで添加した。反応物を２時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。粗製の生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ(ＭＰ樹脂、VARIAN)で濾過して、純粋な表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): ppm 2.17 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 4.28 (d, J = 4.65 Hz, 2 H) 5.56 (s, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 7.67 (dd, J = 8.68, 2.08 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.04 (d, J = 8.56 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.59 (d, J = 2.45 Hz, 1 H) 8.89 (d, J = 2.45 Hz, 1 H). HPLC(方法G) Rt = 1.407 min, MS(方法V) [M+H]+ = 421.3。
実施例１７４：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) メタンスルホン酸１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ ＊ ６ ＊ −ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イルメチルエステル
(１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)−メタノール(粗製の、１６０mg、０.６４mmol)およびトリエチルアミン(１８０μl、１.２９mmol)のＤＣＭ(７ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(６０μl、０.７７mmol)をｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。
反応混合物を塩水で反応停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１５７ ｂ)および１５７ｃ)に準じて製造した。HPLC(方法G) Rt = 1.164 min, MS(方法V) [M+H]+ = 426.3。
実施例１７５：Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸および５−(アミノメチル)−４−クロロ−６−メチルピリジン−２−アミンから出発して、実施例２０ｃ)に準じて製造した。HPLC-MS(方法F) Rt = 0.44 min. [M+H]+ = 422.1。
実施例１７６：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例７４に準じて製造した。HPLC-MS(方法G) Rt = 1.61 min. [M+H]+ = 399.0。
実施例１７７：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１ｄ)に準じて製造した。HPLC-MS(方法R) Rt = 0.87 min. [M+H]+ = 350.4。
実施例１７８：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリミジン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１５３に準じて製造した。HPLC-MS(方法G) Rt = 1.198 min. [M+H]+ = 339.4。
実施例１７９：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、１エチル１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートから出発して、実施例１９ ａ)およびｂ)に準じて製造した。HPLC-MS(方法G) Rt = 1.534 min. [M+H]+ = 349.1。
実施例１８０：Ｎ−((６−アミノ−４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ) ４−(ジフルオロメトキシ)−５−イソシアノ−６−メチルピリジン−２−アミン
ナトリウム６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン−４−オレート(５００mg、２.９２mmol)のＤＭＦ(５ml)懸濁液に、ＮａＨ(１１７mg、２.９２mmol)をｒｔで添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。メチルクロロジフルオロアセテート(１.３ｇ、９.４mmol)を、２０分間激しく撹拌しながら滴下した。１５分後、懸濁液を７０℃で１４時間暖めた。反応混合物を塩水：Ｎａ２ＣＯ３(７０＋７０mL)で反応停止させ、ＥＡ(３×６０mL)で抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。
カラムクロマトグラフィー(Combiflash Companion、４ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１))により、表題化合物を得た。[M+H]+ = 200.4。
ｂ) Ｎ−((６−アミノ−４−(ジフルオロメトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１４ ｂ)に準じて製造した。HPLC-MS(方法F) Rt = 0.94 min. [M+H]+ = 388.2。
実施例１８１：Ｎ−((６−アミノ−４−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１４４に準じて製造した。HPLC-MS(方法F) Rt = 0.83 min. [M+H]+ = 400.2。
実施例１８２：Ｎ−((６−アミノピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１３ｂ)に準じて製造した。[M+H]+ = 308.5。
実施例１８３：Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,４,５−トリメチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
表題化合物を、実施例７４に準じて製造した。HPLC-MS(方法G) Rt = 1.67 min. [M+H]+ = 427.0.
表１：インビトロ血漿カリクレイン阻害
材料
Gallimore et al (Thromb Res 25, 293-298, 1982)に記載の発色性基質に基づく蛍光発生基質ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−(Ｒｈ１１０)−γＧｌｕ−ＯＨ(ここで、ＤＰｒｏはアミノ酸ｄ−プロリンであり、Ｒｈ１１０はフルオロフォアローダミン１１０であり、γＧｌｕはガンマ−カルボニル官能基を介してＲｈ１１０に結合するグルタミンである；Biosyntan, Berlin, Germany)をＤＭＳＯ５mMに溶解し、−８０℃で貯蔵した。全ての他の化学物質は分析グレードのものを用いた。
ヒト血漿カリクレインをKordia(Leiden, Netherlands, batch HPKA 1303)から購入した。 ０.１７mg／ml脱イオン水の貯蔵溶液を−８０℃で貯蔵した。
酵素反応をｐＨ７.８で５０mM Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ、１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡおよび０.０５％(ｗ／ｖ) ＣＨＡＰＳを含む‘アッセイ緩衝液’中で行った。
酵素および基質ともアッセイ緩衝液で希釈した。
全てのタンパク質およびペプチド含有溶液をシリコン化チューブ(Life Systems Design, Merenschwand, Switzerland)で扱かった。化合物溶液ならびに酵素および基質溶液を３８４ウェルプレート(黒色Cliniplate; cat. no. 95040020 Labsystems Oy, Finland)にCyBi-Well ９６チャネルピペッター(CyBio AG, Jena, Germany)で移した。プレート測定をSafire2リーダー(TECAN, Maennedorf, Switzerland)で行った。Safire2は、単色光分光装置であり、４８５nmおよび５３５nmの波長をそれぞれ蛍光励起および発光検出に使用する。バンド幅は励起および発光光路で１０nmに設定した。各ウェルの蛍光を測定あたり３回のフラッシュで励起させた。
ＩＣ ５０ 値の決定
ＩＣ５０値決定のために、アッセイを室温で３８４ウェルプレートで、総アッセイ体積５.２５μlで行った。
試験化合物を９０％(ｖ／ｖ) ＤＭＳＯ／水に溶解した。アッセイのために、ウェルあたり２５０nLの９０％(ｖ／ｖ) ＤＭＳＯ／水溶液または化合物溶液を添加し、続いて１２.５μl プロテアーゼ溶液(アッセイ緩衝液中のプロテアーゼ)を添加した。ヒト血漿カリクレインの最終アッセイ濃度は名目上２５pMであり、希釈系列の１１化合物濃度は１nM〜１００μMであった。１時間、室温でプレインキュベーションし、１２.５μl基質溶液(アッセイ緩衝液中、最終アッセイ濃度は０.５μMであった)の添加により反応を開始させた。基質溶液添加後、アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は０.９％(ｖ／ｖ)であった。酵素活性に対する化合物の効果を、経時曲線の直線部分から得て、１時間後(ｔ＝６０分)に決定した。ＩＣ５０値を、次の式による、ロジスティックフィットにより阻害パーセント対阻害剤濃度のプロットから計算した：
(式中、ｙは阻害剤濃度ｘでの阻害％であり、Ａ１は最低阻害値、すなわち０％であり、Ａ２は最大阻害値、すなわち１００％である。指数、ｐはヒル係数である)。曲線フィッティングを、分析ソフトウェアOrigin 7.5SR6(OriginLab Corporation)の非線形回帰ルーティンで行った。
表１
漏出のインビボ阻害
アッセイの説明
血管漏出を造影するために、CRi Maestro 2システムを使用した(CRi, Woburn, MA 01801 USA)。動物の体温を、造影経過中、加温パッドを使用して３７°に維持した。雌マウス(C57BL/6JRj Mouse, MA512)を本アッセイに使用した。試験化合物を０.５％メチルセルロースに溶解し、１０ml／kg容量で経口的に投与した(０時)。４０分後、動物を酸素(１００％)とイソフルラン(２％)の混合物を使用して麻酔した。麻酔剤をマスクを介して送達した。次いで、造影剤(アルブミンに結合するKodak Xsight 670LSS近赤外色素に基づく社内開発近赤外トレーサー、２.５mg／kg／５ml)を静脈内注射した。５０分の時点で、動物の背中を剃り、対象映像を記録した。６０分の時点で、硫酸デキストラン(８％、０.０５ml／注射部位)を、３０Ｇ針を使用して、スポット間約１０mmの距離を有する矩形パターンに配置した４箇所に皮内注射した。硫酸デキストラン注射５分後、タイムラプス撮影を開始した。記録間隔は５分間で、総記録時間１５分であった。
データ解析のために、対象領域を各注射部位(ＲＯＩ２−５)および注射部位の周囲領域(ＲＯＩ１)と定義した。これらおよび蛍光シグナルの時間経過をプロットし、各実験群について、標準±標準誤差として統計学的に評価した。
図１は、３、３０および１００mg／kg ｐｏの投与量での実施例１５３の化合物について、漏出対硫酸デキストラン(ＤＸ)注射後の分を示す。
以下は、本発明のさらなる態様である：
態様１：遊離形態または塩形態の式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルはピリジン環に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｘ１−Ｒ６であり；
Ｘ１は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−から選択され；
Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系は、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ７は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７は一体となってオキソであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは直接またはＣ１−２アルキレンを介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
またはＲ４およびＲ５は一体となってオキソであり；
またはＲ４およびＲ５は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノであり；
Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は酸素および硫黄から選択される１個を超えないヘテロ原子を含んでよく、そして、該基Ｌは、カルボキサミド基が結合している環原子から１個の別の環原子により離されている環原子に結合し、ここで、該環系はＲ８により１回、２回または３回置換されていてよく、そして、環窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ８は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは基Ａに直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
または隣接環原子上の２個のＲ８原子は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員単環式芳香族または不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ９は一体となってオキソであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１１)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
各Ｒ１０は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
または２個のＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
または２個のＲ１０は一体となってオキソであり；
または２個のＲ１０は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノであり；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合してよい)であり；
Ｂは５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１２で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１２は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ２−Ｒ１３または−Ｘ３−Ｂ１であり；
Ｘ２は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルであり；
Ｘ３は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
Ｂ１は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１４は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソであり；
または隣接環原子上の２個のＲ１２は、該環原子と一体となって縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１５で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ１５は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソであり；
またはＢは３〜１０員単環式または縮合多環式飽和または不飽和非芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１６で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１６は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ４−Ｒ１７または−Ｘ５−Ｂ２であり；
Ｘ４は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ１７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニルであり；
Ｘ５は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
Ｂ２芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１８で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ１８は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１８は一体となってオキソであり；
または隣接環原子上の２個のＲ１６は、該環原子と一体となって５〜６員単環式芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ１９は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は一体となってオキソであり；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は、それらが結合している環原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
または同じ環原子上の２個のＲ１６は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノである。〕
の化合物。
態様２：Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が結合であり；Ｒ６がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルである、態様１の式Ｉの化合物。
態様３：Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロゲンアルキルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が−Ｘ１−Ｒ６であり；Ｘ１が酸素であり；
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系が、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンでがなく；
各Ｒ７が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７が一体となってオキソである、態様１の式Ｉの化合物。
態様４：Ｒ４およびＲ５が各々水素であり；Ｌが−Ｃ(Ｒ１０)２−であり；各Ｒ１０が水素である、態様１〜３のいずれかの式Ｉの化合物。
態様５：Ａが
から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合がカルボキサミド基への結合であり、ここで、各Ｒ８が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシである、態様１〜４のいずれかの式Ｉの化合物。
態様６：Ｂが５〜６員単環式芳香環系であり、それが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回−Ｘ３−Ｂ１で置換されており；そして、該環系がさらにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ２−Ｒ１３で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンでがなく；
Ｘ２が結合および酸素から選択され
Ｒ１３がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルであり；
Ｘ３が結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子が酸素、硫黄およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択される基で置き換えられていてよく；
Ｂ１が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンでがなく；
各Ｒ１４が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４が一体となってオキソである、態様１〜５のいずれかの式Ｉの化合物。
態様７：Ｂが９〜１０員縮合二環式芳香環系であり、それが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回以上Ｒ１２で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンでがなく；
各Ｒ１２が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ２−Ｒ１３であり；
Ｘ２が結合、酸素およびＣ１−４アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ１３がＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである、態様１〜５のいずれかの式Ｉの化合物。
態様８：次のものから選択される、態様１〜７のいずれかの式Ｉの化合物：
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジルイソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジルオキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(４−メトキシベンジル)オキサゾール−４−カルボキサミド
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(シクロヘキシルオキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(フェニルアミノ)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ベンジルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(３−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルチアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−フェノキシフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フラン−２−イルメチル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−(モルホリノスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(６−メチルピラジン−２−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルオキサゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(２−メトキシエトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(２−オキソピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(２−メトキシエチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−メチル−５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(フェノキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ベンジルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−カルバモイルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−メチルキノキサリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−シアノベンジル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリノメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−シクロプロピルウレイド)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(モルホリノスルホニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(フェニルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(イソプロピルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリン−４−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−(アミノ(フェニル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−メトキシフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピリミジン−２−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
２−(４−((４−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)酢酸；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(シアノメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(３,３−ジメチル−２−オキソブトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(キノリン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−メチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,５,７−トリメチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メトキシナフタレン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)シクロプロピル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−アミノチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−クロロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド。
態様９：治療有効量の態様１〜８のいずれかの化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
態様１０：治療有効量の態様１〜８のいずれかの化合物および１種以上の治療活性剤を含む、組み合わせ。
態様１１：対象に治療有効量の態様１〜８のいずれかの化合物を投与することを含む、対象における血漿カリクレイン活性の阻害方法。
態様１２：対象に治療有効量の態様１〜８のいずれかの化合物を投与することを含む、対象における血漿カリクレインが仲介する障害または疾患の処置方法。
態様１３：医薬として使用するための、態様１〜８のいずれかの化合物。
態様１４：対象における血漿カリクレインが仲介する障害または疾患の処置のための、態様１〜８のいずれかの化合物の使用。
態様１５：対象における血漿カリクレインの異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための、態様１〜８のいずれかの化合物の使用。
態様１６：式IIａ

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は態様１に定義したとおりであり；Ｒａは水素またはアミ
ン保護基である。〕
の化合物

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 遊離形態または塩形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ

〔式中、
Ｒ １ は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アミノアルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ ハロゲンアルコキシ、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ アルキルアミノ、ジ(Ｃ １−６ アルキル)アミノまたはＣ ３−７ シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ ３−７ シクロアルキルはピリジン環に直接またはＣ １−２ アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ ３−７ シクロアルキルはハロゲン、Ｃ １−４ アルキルまたはＣ １−４ アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
Ｒ ２ は水素またはフルオロであり；
Ｒ ３ は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ または−Ｘ １ −Ｒ ６ であり；
Ｘ １ は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ) ２ −、Ｃ １ − ４ アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ) ２ −および−Ｓ(Ｏ) ２ −ＮＨ−から選択され；
Ｒ ６ はＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ シアノアルキル、Ｃ １−６ カルボキシアルキル、Ｃ １−６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルコキシカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニルオキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アミノアルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノ−Ｃ １−６ アルキル、アミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノスルホニル−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノスルホニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルまたはＣ ２−６ ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ ６ が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は直接基Ｘ １ にまたはＣ １−２ アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系は、１個以上のＲ ７ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ ７ は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロゲンアルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはＣ １−４ ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ ７ は一体となってオキソであり；
Ｒ ４ およびＲ ５ は各々独立して水素、シアノ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルキニル、Ｃ １−６ アルキルアミノ、ジ(Ｃ １−６ アルキル)アミノまたはＣ ３−７ シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ ３−７ シクロアルキルは直接またはＣ １−２ アルキレンを介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ ３−７ シクロアルキルはハロゲン、Ｃ １−４ アルキルまたはＣ １−４ アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
またはＲ ４ およびＲ ５ は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ ３−７ シクロアルキルを形成し；
またはＲ ４ およびＲ ５ は一体となってオキソであり；
またはＲ ４ およびＲ ５ は一体となってＣ １−４ アルキルで置換されていてよいイミノであり；
Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は酸素および硫黄から選択される１個を超えないヘテロ原子を含んでよく、そして、該基Ｌは、カルボキサミド基が結合している環原子から１個の別の環原子により離されている環原子に結合し、ここで、該環系はＲ ８ により１回、２回または３回置換されていてよく、そして、環窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ ８ は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アミノアルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ ハロゲンアルコキシ、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ アルキルアミノ、ジ(Ｃ １−６ アルキル)アミノまたはＣ ３−７ シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ ３−７ シクロアルキルは基Ａに直接またはＣ １−２ アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ ３−７ シクロアルキルはハロゲン、Ｃ １−４ アルキルまたはＣ １−４ アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
または隣接環原子上の２個のＲ ８ 原子は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員単環式芳香族または不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ ９ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ ９ は独立してハロゲン、Ｃ １−４ アルキルまたはＣ １−４ アルコキシであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ ９ は一体となってオキソであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ １０ ) ２ −、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ １１ )−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ) ２ −であり；
各Ｒ １０ は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、アミノ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルキルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １−４ アルキル)アミノ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルキニル、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ ハロゲンアルコキシ、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ アルキルアミノ、ジ(Ｃ １−６ アルキル)アミノまたはＣ ３−７ シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ ３−７ シクロアルキルは直接またはＣ １−２ アルキレンもしくは酸素を介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ ３−７ シクロアルキルはハロゲン、Ｃ １−４ アルキルまたはＣ １−４ アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
または２個のＲ １０ は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ ３−７ シクロアルキルを形成し；
または２個のＲ １０ は一体となってオキソであり；
または２個のＲ １０ は一体となってＣ １−４ アルキルで置換されていてよいイミノであり；
Ｒ １１ は水素、Ｃ １−６ アルキルまたはＣ ３−７ シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ ３−７ シクロアルキルは窒素原子に直接またはＣ １−２ アルキレンを介して結合してよい)であり；
Ｂは５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ １２ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ １２ は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、−Ｘ ２ −Ｒ １３ または−Ｘ ３ −Ｂ １ であり；
Ｘ ２ は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ) ２ −、Ｃ １ − ４ アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ) ２ −、−Ｓ(Ｏ) ２ −ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ １３ はＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ シアノアルキル、Ｃ １−６ カルボキシアルキル、Ｃ １−６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルコキシカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニルオキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アミノアルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノ−Ｃ １−６ アルキル、アミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノスルホニル−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノスルホニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルまたはＣ ２−６ ハロゲンアルキニルであり；
Ｘ ３ は結合またはＣ １−３ アルキレンであり、ここで、Ｃ １−３ アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ) ２ −、Ｃ １ − ４ アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ) ２ −、−Ｓ(Ｏ) ２ −ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
Ｂ １ は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ １４ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ １４ は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロゲンアルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはＣ １−４ ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ １４ は一体となってオキソであり；
または隣接環原子上の２個のＲ １２ は、該環原子と一体となって縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ １５ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ １５ は独立してハロゲン、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはＣ １−４ アルコキシＣ １−４ アルキルであるかまたは同一環原子上の２個のＲ １５ は一体となってオキソであり；
またはＢは３〜１０員単環式または縮合多環式飽和または不飽和非芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ １６ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ １６ は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、−Ｘ ４ −Ｒ １７ または−Ｘ ５ −Ｂ ２ であり；
Ｘ ４ は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ) ２ −、Ｃ １ − ４ アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ) ２ −、−Ｓ(Ｏ) ２ −ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
Ｒ １７ はＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ シアノアルキル、Ｃ １−６ カルボキシアルキル、Ｃ １−６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルコキシカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニルオキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アミノアルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノ−Ｃ １−６ アルキル、アミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノスルホニル−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノスルホニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルまたはＣ ２−６ ハロゲンアルキニルであり；
Ｘ ５ は結合またはＣ １−３ アルキレンであり、ここで、Ｃ １−３ アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ) ２ −、Ｃ １ − ４ アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ) ２ −、−Ｓ(Ｏ) ２ −ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
Ｂ ２ 芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ １８ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ １８ は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロゲンアルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはＣ １−４ ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ １８ は一体となってオキソであり；
または隣接環原子上の２個のＲ １６ は、該環原子と一体となって５〜６員単環式芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ １９ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ １９ は独立してハロゲン、Ｃ １−４ アルキルまたはＣ １−４ アルコキシであり；
または同じ環原子上の２個のＲ １６ は一体となってオキソであり；
または同じ環原子上の２個のＲ １６ は、それらが結合している環原子と一体となってＣ ３−７ シクロアルキルを形成し；
または同じ環原子上の２個のＲ １６ は一体となってＣ １−４ アルキルで置換されていてよいイミノである。〕
の化合物。
［２］ Ｒ １ がＣ １−４ アルキルまたはＣ １−４ ハロゲンアルキルであり；Ｒ ２ が水素であり；Ｒ ３ が−Ｘ １ −Ｒ ６ であり；Ｘ １ が結合であり；Ｒ ６ がＣ １−４ アルキルまたはＣ １−４ ハロゲンアルキルである、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］に記載の式Ｉの化合物。
［３］ Ｒ １ がＣ １−４ アルキルまたはＣ １−４ ハロゲンアルキルであり；Ｒ ２ が水素であり；Ｒ ３ が−Ｘ １ −Ｒ ６ であり；Ｘ １ が酸素であり；
Ｒ ６ がＣ １−６ アルキル、Ｃ １−６ ハロゲンアルキル、Ｃ １−６ シアノアルキル、Ｃ １−６ カルボキシアルキル、Ｃ １−６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−４ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルコキシカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニルオキシ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アミノアルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノ−Ｃ １−６ アルキル、アミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノカルボニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルカルボニルアミノ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １ − ４ アルキルアミノスルホニル−Ｃ １−６ アルキル、ジ(Ｃ １ − ４ アルキル)アミノスルホニル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２−６ アルキニルまたはＣ ２−６ ハロゲンアルキニルであるか；
またはＲ ６ が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が直接基Ｘ １ にまたはＣ １−２ アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系が、１個以上のＲ ７ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ ７ が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロゲンアルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはＣ １−４ ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ ７ が一体となってオキソである、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］に記載の式Ｉの化合物。
［４］ Ｒ ４ およびＲ ５ が各々水素であり；Ｌが−Ｃ(Ｒ １０ ) ２ −であり；各Ｒ １０ が水素である、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［３］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［５］ Ａが

から選択される環系であり、
ここで、アスタリスクを付した結合がカルボキサミド基への結合であり、各Ｒ ８ が独立して水素、ハロゲン、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロゲンアルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはＣ １−４ ハロゲンアルコキシである、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［４］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［６］ Ｂが５〜６員単環式芳香環系であり、それが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回−Ｘ ３ −Ｂ １ で置換されており；
そして、該環系がさらにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ ２ −Ｒ １３ で１回以上置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
Ｘ ２ が結合および酸素から選択され
Ｒ １３ がＣ １−６ アルキルまたはＣ １−６ ハロゲンアルキルであり；
Ｘ ３ が結合またはＣ １−３ アルキレンであり、ここで、Ｃ １−３ アルキレンの１個の炭素原子が酸素、硫黄およびＣ １ − ４ アルキルで置換されていてよいアミノから選択される基で置き換えられていてよく；
Ｂ １ が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系が１回以上Ｒ １４ で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ １４ が独立してハロゲン、シアノ、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロゲンアルキル、Ｃ １−４ アルコキシまたはＣ １−４ ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ １４ が一体となってオキソである、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［５］いずれかに記載の式Ｉの化合物。
［７］ Ｂが９〜１０員縮合二環式芳香環系であり、それが窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系が２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系が１回以上Ｒ １２ で置換されていてよく；そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基がハロゲンではなくてもよく；
各Ｒ １２ が独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノまたは−Ｘ ２ −Ｒ １３ であり；
Ｘ ２ が結合、酸素およびＣ １ − ４ アルキルで置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ １３ がＣ １−６ アルキルまたはＣ １−６ ハロゲンアルキルである、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［５］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［８］ 次のものから選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］に記載の式Ｉの化合物：
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジルイソキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジルオキサゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(４−メトキシベンジル)オキサゾール−４−カルボキサミド
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
キサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(シクロヘキシルオキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(フェニルアミノ)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ベンジルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−(３−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルチアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−フェノキシフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フラン−２−イルメチル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−(モルホリノスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(６−メチルピラジン−２−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルオキサゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(２−メトキシエトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(２−オキソピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(２−メトキシエチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−メチル−５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(フェノキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ベンジルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−カルバモイルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−メチルキノキサリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−シアノベンジル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリノメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−シクロプロピルウレイド)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(モルホリノスルホニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(フェニルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(イソプロピルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリン−４−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−(アミノ(フェニル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−メトキシフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピリミジン−２−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
２−(４−((４−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)酢酸；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(シアノメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−(３,３−ジメチル−２−オキソブトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(キノリン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−メチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,５,７−トリメチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メトキシナフタレン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)シクロプロピル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−アミノチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−クロロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび
Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド。
［９］ 治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１０］ 治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物および１種以上の治療活性剤を含む、組み合わせ。
［１１］ 対象に治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、対象における血漿カリクレイン活性の阻害方法。
［１２］ 対象に治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、対象における血漿カリクレインが仲介する障害または疾患の処置方法。
［１３］ 医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
［１４］ 対象における血漿カリクレインが仲介する障害または疾患の処置のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物の使用。
［１５］ 対象における血漿カリクレインの異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物の使用。

Claims (8)

  1. 遊離形態または塩形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ

    〔式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルはピリジン環に直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
    Ｒ２は水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−Ｘ１−Ｒ６であり；
    Ｘ１は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−および−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−から選択され；
    Ｒ６はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであるか；
    またはＲ６が芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は直接基Ｘ１にまたはＣ１−２アルキレンを介して結合してよく、ここで、該環系は、１個以上のＲ７で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
    各Ｒ７は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子の２個のＲ７は一体となってオキソであり；
    Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは直接またはＣ１−２アルキレンを介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
    またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
    またはＲ４およびＲ５は一体となってオキソであり；
    またはＲ４およびＲ５は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノであり；
    Ａは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は酸素および硫黄から選択される１個を超えないヘテロ原子を含んでよく、そして、該基Ｌは、カルボキサミド基が結合している環原子から１個の別の環原子により離されている環原子に結合し、ここで、該環系はＲ８により１回、２回または３回置換されていてよく、そして、環窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
    各Ｒ８は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、
    ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは基Ａに直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介して結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
    または隣接環原子上の２個のＲ８原子は、該環原子と一体となって、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員単環式芳香族または不飽和非芳香環系を形成し、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであるかまたは同じ環原子上の２個のＲ９は一体となってオキソであり；
    Ｌは−Ｃ(Ｒ１０)２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１１)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
    各Ｒ１０は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは直接またはＣ１−２アルキレンもしくは酸素を介してメチレンに結合してよく、そして、該Ｃ３−７シクロアルキルはハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで１回以上置換されていてよい)であり；
    または２個のＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
    または２個のＲ１０は一体となってオキソであり；
    または２個のＲ１０は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノであり；
    Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(ここで、１個の炭素原子は酸素原子に置き換わっていてよく、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキルは窒素原子に直接またはＣ１−２アルキレンを介して結合してよい)であり；
    Ｂは５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１２で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
    各Ｒ１２は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ２−Ｒ１３または−Ｘ３−Ｂ１であり；
    Ｘ２は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
    Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであり；
    Ｘ３は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
    Ｂ１は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１４で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
    各Ｒ１４は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１４は一体となってオキソであり；
    または隣接環原子上の２個のＲ１２は、該環原子と一体となって縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１５で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ１５は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるかまたは同一環原子上の２個のＲ１５は一体となってオキソであり；
    またはＢは３〜１０員単環式または縮合多環式飽和または不飽和非芳香環系であり、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１６で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
    各Ｒ１６は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｘ４−Ｒ１７または−Ｘ５−Ｂ２であり；
    Ｘ４は結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択され；
    Ｒ１７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６カルボキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノスルホニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ２−６ハロゲンアルキニルであり；
    Ｘ５は結合またはＣ１−３アルキレンであり、ここで、Ｃ１−３アルキレンの１個の炭素原子はカルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、Ｃ１−４アルキルで置換されていてよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−および−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−から選択される基に置き換わっていてよく；
    Ｂ２は芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環式環系であり、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、ここで、該環系は１回以上Ｒ１８で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；
    各Ｒ１８は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲンアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロゲンアルコキシであるか；または同じ環原子上の２個のＲ１８は一体となってオキソであり；
    または隣接環原子上の２個のＲ１６は、該環原子と一体となって５〜６員単環式芳香環系を形成し、それは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでよく、ここで、該環系は２個を超えない酸素原子および２個を超えない硫黄原子を含んでよく、そして、該環系は１回以上Ｒ１９で置換されていてよく、そして、ヘテロ環式環系の窒素上の置換基はハロゲンではなくてもよく；ここで、各Ｒ１９は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
    または同じ環原子上の２個のＲ１６は一体となってオキソであり；
    または同じ環原子上の２個のＲ１６は、それらが結合している環原子と一体となってＣ３−７シクロアルキルを形成し；
    または同じ環原子上の２個のＲ１６は一体となってＣ１−４アルキルで置換されていてよいイミノである。〕
    の化合物であって、次のものから選択される化合物：
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジルイソキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
    １−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジルオキサゾール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(４−メトキシベンジル)オキサゾール−４−カルボキサミド
    １−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)−３−メトキシベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−４−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−４−(シクロヘキシルオキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    １−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(フェニルアミノ)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−２−フェニルチアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ベンジルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−(２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)チアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    １−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    １−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−(ベンゾフラン−２−イルメチル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    １−(４−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,
    ４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボ
    キサミド；
    １−(３−((１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルチアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−フェノキシフラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(フラン−２−イルメチル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−(モルホリノスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,６−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(６−メチルピラジン−２−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−ベンジルオキサゾール−４−カルボキサミド；
    １−(４−((１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−４−(２−メトキシエトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(２−オキソピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    １−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピロリジン−１−イル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(２−メトキシエチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２,５−ジメチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,５−ジメトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−４−メチル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−メチル−５−((１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フラン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−シアノベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(シクロヘキシルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(フェノキシメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２,４−ジフルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ベンジルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−クロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−カルバモイルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−メチルキノキサリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(２−シアノベンジル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリノメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３−シクロプロピルウレイド)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−５−ベンジル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(モルホリノスルホニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(フェニルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピペリジン−１−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(イソプロピルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(モルホリン−４−カルボニル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ５−(アミノ(フェニル)メチル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(ビフェニル−４−イルメチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−３−(４−フェノキシベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ビフェニル−４−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−メトキシフェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(３−(ピリミジン−２−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
    ２−(４−((４−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)フェノキシ)酢酸；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−(シアノメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２−メチル−４−(オキサゾール−２−イルメトキシ)ピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−(４−((１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２,５−ジメチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピロリジン−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−(４−((１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−４−(３,３−ジメチル−２−オキソブトキシ)−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−(２−メトキシエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(キノリン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−メチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−クロロキノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２,５,７−トリメチルキノリン−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)キノリン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((６−メトキシナフタレン−２−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−(１−(６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)シクロプロピル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２,３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(４−((２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−２−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)オキサゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((７−アミノチエノ[２,３−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−(ナフタレン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((３−クロロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−((６−アミノ−２,４−ジメチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび
    Ｎ−((６−アミノ−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル)メチル)−１−((２−メチルキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキサミド。
  2. 治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  3. 治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物と、１種以上の治療活性剤とを組み合わせてなる医薬。
  4. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物を有効成分として含む、血漿カリクレイン活性を阻害するための医薬。
  5. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物を有効成分として含む、血漿カリクレインが仲介する障害または疾患を処置するための医薬。
  6. 医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物。
  7. 対象における血漿カリクレインが仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物の使用。
  8. 対象における血漿カリクレインの異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１に記載の化合物の使用。
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