JP5805071B2 - Dna損傷因子増強のためのチェックポイントキナーゼ1阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
DNA損傷因子を増強するために癌患者に投与するための’926CHK1阻害剤であって、前記CHK1阻害剤の投与を前記DNA損傷因子の投与後に行い、前記CHK1阻害剤を2回用量で投与し、前記CHK1阻害剤の1回目の用量を前記DNA損傷因子の1日後に投与し、かつ前記CHK1阻害剤の2回目の用量を前記DNA損傷因子の2日後に投与する、’926CHK1阻害剤。
(項目2)
DNA損傷因子を増強するために癌患者に投与するための’926CHK1阻害剤であって、前記CHK1阻害剤の投与を前記DNA損傷因子の投与後に行い、前記CHK1阻害剤を3回用量で投与し、前記CHK1阻害剤の1回目の用量を前記DNA損傷因子の1日後に投与し、前記CHK1阻害剤の2回目の用量を前記DNA損傷因子の2日後に投与し、かつ前記CHK1阻害剤の3回目の用量を前記DNA損傷因子の3日後に投与する、’926CHK1阻害剤。
(項目3)
前記’926CHK1阻害剤が化合物1である、項目1または2に記載のCHK1阻害剤。
(項目4)
前記’926CHK1阻害剤が化合物2である、項目1または2に記載のCHK1阻害剤。
(項目5)
前記’926CHK1阻害剤が化合物3である、項目1または2に記載のCHK1阻害剤。
(項目6)
前記’926CHK1阻害剤が化合物4である、項目1または2に記載のCHK1阻害剤。
(項目7)
前記’926CHK1阻害剤が化合物5である、項目1または2に記載のCHK1阻害剤。
(項目8)
前記’926CHK1阻害剤が化合物6である、項目1または2に記載のCHK1阻害剤。
(項目9)
前記’926CHK1阻害剤が化合物7である、項目1または2に記載のCHK1阻害剤。
(項目10)
DNA損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、トポテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、シタラビン、フルオロウラシル、シクロホスファミド、リン酸エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ペメトレキセド、マイトマイシンC、フルダラビン、クロラムブシル、メルファラン、ヒドロキシウレアおよび放射線からなる群より選択される、項目1〜9のいずれか1項に記載のCHK1阻害剤。
(項目11)
DNA損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシタラビンからなる群より選択される、項目1〜10のいずれか1項に記載のCHK1阻害剤。
(項目12)
DNA損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、ara−Cおよび5−FUからなる群より選択される、項目1〜10のいずれか1項に記載のCHK1阻害剤。
(項目13)
DNA損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミドおよびカペシタビンからなる群より選択される、項目1〜10または12のいずれか1項に記載のCHK1阻害剤。
(項目14)
DNA損傷因子が、ゲムシタビンおよびイリノテカンからなる群より選択される、項目1〜13のいずれか1項に記載のCHK1阻害剤。
(項目15)
前記CHK1阻害剤を生物学的有効用量と最大耐量の間で投与する、項目1〜14のいずれか1項に記載のCHK1阻害剤。
(項目16)
前記癌が、結腸直腸癌(Ras変異を含む)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(Ras変異を含む)、神経膠腫、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌(肝細胞癌、胆管癌および胆管細胞癌を含む)、胃癌、精巣癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病(急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む)、リンパ腫(マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む)および前立腺癌から選択される、項目1〜14のいずれか1項に記載のCHK1阻害剤。
(図1)DNA損傷因子の阻害がCHK1のリン酸化を誘導したことを示す図である
。
(図2)DNA損傷因子の阻害がCHK1のリン酸化を誘導したことを示す図である
。
(図3)DNA損傷因子投与後のCHK1のリン酸化を示す図である。
(図4)DNA損傷因子投与後のcdc2のリン酸化を示す図である。
(図5)皮下HT−29異種移植片を有するヌードマウスでの腫瘍増殖阻害(「TG
I」)実験を示す図である。
(図6)皮下HT−29異種移植片を有するヌードマウスでの腫瘍増殖阻害(「TG
I」)実験を示す図である。
(図7)DNA損傷因子の阻害がcdc2のリン酸化を誘導したことを示す図である
。
(図8)DNA損傷因子の阻害がcdc2のリン酸化を誘導したことを示す図である
。
(図9)皮下HT−29異種移植片を有するヌードマウスでのTGI実験を示す図で
ある。
(図10)皮下HT−29異種移植片を有するヌードマウスでのTGI実験を示す図
である。
(図11)皮下MiaPaCa2異種移植片を有するヌードマウスでのTGI実験を
示す図である。
(図12)皮下HT−29異種移植片を有するヌードマウスでのTGI実験を示す図
である。
(図13)皮下HT−29異種移植片を有するヌードマウスでのTGI実験を示す図
である。
「癌」および「癌性」という用語は、典型的に無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理的状態を指す、または述べる。「腫瘍」は1つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。上記癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌(例えば、上皮性扁平上皮癌)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌腫および肺扁平上皮癌を含めた肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含めた胃(gastricまたはstomach)癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓(kidneyまたはrenal)癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、肛門癌、陰茎癌、黒色腫を含めた皮膚癌ならびに頭頸部癌が挙げられる。
本発明は、DNA損傷因子を増強するために癌患者に投与するCHK1阻害剤を提供する。
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。11日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約300mm3である、3匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体にCPT11(100mg/kg;IP)を24時間投与し、次いで、化合物1または化合物2に曝露した。
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。20日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約390mm3である、3匹の群に無作為に分けた。HT−29腫瘍を有する雌ヌードマウスにCPT11(100mg/kg;IP)を投与し、投与の48時間、72時間および96時間後に腫瘍を解析用に採取した。CHK1およびcdcのリン酸化を免疫ブロットにより評価し、総ERK発現に正規化した。結果をPOCとして表した。結果を図3および4に示す。
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。12日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約250mm3である、6匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、連続する3日間で、単回投与のCPT11(100mg/kg;IP)を2日目に、次いで化合物1(50mg/kg;PO、BID)を、CPT11投与と同時にまたはその24時間後に投与した。実験を通して、図5のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式:体積=(幅2×長さ)/2を用いて計算した。結果を図5に示し、耐容性の結果を表1に示す。
未処置の雌ヌードマウスに、CPT11(100mg/kg;IP)をQ10D×2サイクルの計画で投与した。CPT11の12、24または48時間後に化合物2(25mg/kg;PO、BID、各CPT11サイクル当たり3日間)の投与を開始した。耐容性の結果を表2に示す。
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。12日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約215mm3である、8匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、CPT11(100mg/kg;IP)をQ10D×2サイクルの計画で投与した。化合物2(25mg/kg;PO、BID)の投与を、示されるように1日または3日間、CPT11の24時間後に開始した。実験を通して、図6のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式:体積=(幅2×長さ)/2を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図6に示し、耐容性の結果を表3に示す。
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。20日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約450mm3である、3匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、CPT11(100mg/kg;IP)を単一薬剤として投与し、投与の24時間および96時間後に腫瘍を回収した。併用群では、CPT11(100mg/kg)投与の24時間後に化合物2(25mg/kg;PO)の投与を開始した。化合物2は、単回投与として、あるいはBID計画で3日間連続で投与した。化合物2を投与した個体の腫瘍を、投与の2時間後にすべて回収した。cdc2のリン酸化を免疫ブロットにより評価し、総ERK発現に正規化した。結果をPOCとして表す。単回投与または3日間の投与後の化合物2の曝露量に統計的な差はなかった(t−検定>0.05)。結果を図7に示す。
化合物5の延長投与は、CPT11誘導性のホスホ−cdc2を用量依存的に誘導する
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。29日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約500mm3である、3匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、CPT11(100mg/kg;IP)を単一薬剤として投与し、投与の96時間後に腫瘍を回収した。併用群では、CPT11(100mg/kg)投与の24時間後に化合物5(5、10または25mg/kg;PO)の投与を開始した。化合物5を25mg/kgの単回投与として投与するか、あるいは約5、10または25mg/kg用量を、BID計画で3日間投与した。化合物5を投与した個体の腫瘍を、投与の96時間後にすべて回収した。cdc2のリン酸化を免疫ブロットにより評価し、総ERK発現に正規化した。結果をPOCとして表す。結果を図8に示す。
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。14日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約260mm3である、8匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ゲムシタビン(140mg/kg;IP)をQ7D×2サイクルの計画で投与した。ムシタビンの24時間後に化合物2(10または25mg/kg;PO、BID)の投与を開始し、示されるように3日間持続した。実験を通して、図9のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式:体積=(幅2×長さ)/2を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図9に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表4に示す。
化合物5はゲムシタビンとの併用で、用量依存的な腫瘍増殖阻害を示す
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。14日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約200mm3である、7匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ゲムシタビン(120mg/kg;IP)をQ7D×3サイクルの計画で投与した。ムシタビンの24時間後に化合物5(5、10または25mg/kg;PO、BID)の投与を開始し、示されるように3日間持続した。実験を通して、図10のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式:体積=(幅2×長さ)/2を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図10に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表5に示す。
化合物5はゲムシタビンとの併用で、MiaPaCa2膵臓癌腫異種移植片において腫瘍増殖を阻害する
雌ヌードマウスに、1:1の1×PBS/マトリゲル懸濁液(100μL)中7×106個のMiaPaCa2腫瘍細胞を皮下接種した。15日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約315mm3である、7匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、ゲムシタビン(120mg/kg;IP)をQ7D×3サイクルの計画で投与した。ゲムシタビンの24時間後に化合物5(25mg/kg;PO、BID)の投与を開始し、示されるように3日間持続した。実験を通して、図11のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式:体積=(幅2×長さ)/2を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図11に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表6に示す。
化合物2はCPT−11との併用で、用量依存的な腫瘍増殖阻害を示す
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中5×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。14日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約260mm3である、8匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、CPT11(100mg/kg;IP)をQ10D×2サイクルの計画で投与した。CPT11の24時間後に化合物2(10または25mg/kg;PO、BID)の投与を開始し、示されるように3日間持続した。実験を通して、図12のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式:体積=(幅2×長さ)/2を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図12に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表7に示す。
化合物5はCPT−11との併用で、用量依存的な腫瘍増殖阻害を示す
雌ヌードマウスに、1×PBS(100μL)中4×106個のHT−29腫瘍細胞を皮下接種した。12日後、マウスを、各群の平均腫瘍体積が約200mm3である、7匹の群に無作為に分けた。振り分けた個体に、CPT11(100mg/kg;IP)をQ10D×2サイクルの計画で投与した。CPT11の24時間後に化合物5(5、10または25mg/kg;PO、BID)の投与を開始し、示されるように3日間持続した。実験を通して、図13のデータ点で示される日に腫瘍サイズおよび個体の体重を測定した。腫瘍体積を式:体積=(幅2×長さ)/2を用いて計算した。この実験を通して、死亡は生じなかった。結果を図13に示し、腫瘍増殖測定および耐容性の結果を表8に示す。
Claims (16)
- DNA損傷因子を増強するための、CHK1阻害剤を含む組成物であって、前記組成物は、前記DNA損傷因子の投与後に癌患者に2回用量で投与され、1回目の用量は前記DNA損傷因子の1日後に投与され、かつ2回目の用量は前記DNA損傷因子の2日後に投与されることを特徴とし、ここで、該CHK1阻害剤が、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ニコチンアミド、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)イソブチルアミド、(R)−N−(5−ブロモ−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ニコチンアミド、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−メチルニコチンアミド、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−メチル−ブタンアミド、および、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロプロピルアセトアミドからなる群より選択される、組成物。
- DNA損傷因子を増強するための、CHK1阻害剤を含む組成物であって、前記組成物は、前記DNA損傷因子の投与後に癌患者に3回用量で投与され、1回目の用量は前記DNA損傷因子の1日後に投与され、2回目の用量は前記DNA損傷因子の2日後に投与され、かつ3回目の用量は前記DNA損傷因子の3日後に投与されることを特徴とし、ここで、該CHK1阻害剤が、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ニコチンアミド、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)イソブチルアミド、(R)−N−(5−ブロモ−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ニコチンアミド、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−メチルニコチンアミド、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−メチル−ブタンアミド、および、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロプロピルアセトアミドからなる群より選択される、組成物。
- 前記CHK1阻害剤が、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ニコチンアミドである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記CHK1阻害剤が、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)イソブチルアミドである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記CHK1阻害剤が、(R)−N−(5−ブロモ−4−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ニコチンアミドである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記CHK1阻害剤が、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−メチルニコチンアミドである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記CHK1阻害剤が、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記CHK1阻害剤が、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−メチル−ブタンアミドである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記CHK1阻害剤が、(R)−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−2−シクロプロピルアセトアミドである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、トポテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、シタラビン、フルオロウラシル、シクロホスファミド、リン酸エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ペメトレキセドおよび放射線からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシタラビンからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミド、カペシタビン、カンプトテシン、シスプラチン、シタラビンおよびフルオロウラシルからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、ゲムシタビン、イリノテカン、テモゾロミドおよびカペシタビンからなる群より選択される、請求項1〜10または12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DNA損傷因子が、ゲムシタビンおよびイリノテカンからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が生物学的有効用量と最大耐量との間で投与されることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記癌が、結腸直腸癌(Ras変異を含む)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(Ras変異を含む)、神経膠腫、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌(肝細胞癌、胆管癌および胆管細胞癌を含む)、胃癌、精巣癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病(急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む)、リンパ腫(マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む)および前立腺癌から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
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