CN102612365A - 用于强化dna损伤剂的检查点激酶1抑制剂 - Google Patents

用于强化dna损伤剂的检查点激酶1抑制剂 Download PDF

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Abstract

提供ACHK1抑制剂，其施用至癌症患者以强化DNA损伤剂。

Description

用于强化DNA损伤剂的检查点激酶1抑制剂
技术领域
本发明涉及一种用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂。
背景技术
检查点激酶1(“CHK1”)为丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK1调节细胞周期进程，并且为细胞内的DNA-损伤响应中的主要因子。CHK1抑制剂已被证实会使肿瘤细胞对多种基因毒性剂敏化，例如化学疗法与放射(Tse，ArchieN.，et al.，“Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics”Clin. Cancer Res.13(7)(2007)1955-1960)。已发现许多肿瘤缺乏G1 DNA损伤检查点途径，因而造成依赖S与G2检查点以修复DNA损伤并存活(Janetka，James W.，et al.，“Inhibitors of checkpoint kinases：From discovery to theclinic.”Drug Discovery & Development Vol.10，No.4(2007)473-486)。S与G2检查点由CHK1调节。CHK1的抑制已被证实会消去S与G2检查点，从而损害DNA修补且造成增加的肿瘤细胞死亡。但是，非癌性细胞具有功能性G1检查点，允许DNA修补与存活。
检查点激酶2(“CHK2”)也是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHK2的功能对于由DNA损伤诱发的细胞周期停滞与细胞凋亡是极为重要的(Ahn，Jinwoo，etal.，“The Chk2 protein kinase.”DNA Repair 3(2004)1039-1047)。CHK2响应基因毒性侵入而被活化，且沿着若干途径传播检查点信号，其最后会造成G1，S及G2/M期中的细胞周期停滞，DNA修补的活化作用及凋亡性细胞死亡(Bartek，Jiri，et al.，“CHK2 Kinase-A Busy Messenger.”Nature Reviews Molecular Cell Biology.Vol.2(12)(2001)877-886)。癌细胞经常缺少一个或多个基因组-完整性检查点，因此CHK2的抑制可使得肿瘤细胞选择性地对于抗癌疗法更敏感，例如γ-放射或DNA-损伤药物。正常细胞仍然将活化其它检查点并恢复，然而被剥夺检查点的癌细胞将更可能死亡。已证实CHK2的肽基抑制剂会消除G2检查点，且使p53-缺损的癌细胞对DNA损伤剂敏化(Pommier，Yves，et al.，“Targeting Chk2 Kinase：MolecularInteraction Maps and Therapeutic Rationale.”Current Pharmaceutical Design.Vol.11，No.22(2005)2855-2872)。
CHK1抑制剂是已知的，例如参见国际公开WO 2009/004329，国际公开WO 2008/012635，国际公开WO 2007/090493，国际公开WO2007/090494，国际公开WO 2006/106326，国际公开WO 2006/120573，国际公开WO 2005/103036，国际公开WO 2005/066163和国际公开WO03/028724。
CHK1抑制剂包括SCH900776，PF-00477736，AZD7762，XL844(参见2008        EORTC     Poster     #395[http://www.exelixis.com/eortc/posters/EORTC08_395_XL844-002.pdf])，IC-83和CHIR-124(参见Tse，Archie N.，et al.″CHIR-124，a Novel PotentInhibitor of Chk1，Potentiates the Cytotoxicity of Topoisomerase I Poisons Invitro and In vivo.″Clin.Cancer Res.13(2)(2007)pp.591-602)。
美国临时专利申请61/052,926描述了下列化合物，包括(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)烟碱-酰胺(下文“化合物1”)和(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)异丁酰胺(下文“化合物2”)，(R)-N-(5-溴-4-(3-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)烟碱酰胺(下文″化合物3″)，(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-甲基烟碱酰胺(下文″化合物4″)，(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)环丙烷羧酸酰胺(下文″化合物5″)，(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-甲基-丁酰胺(下文″化合物6″)和(R)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-环丙基乙酰胺(下文″化合物7″)。化合物1，2，3，4，5，6和7(统称为″′926 CHK1抑制剂″)是CHK1抑制剂。
CHK1抑制剂已经测试为治疗疾病的治疗剂。
发明概述
吃惊地，已经发现，在DNA损伤剂后24小时施用两种或三种剂量的CHK1抑制剂施用至癌症患者会强化DNA损伤剂。
在一个方面，本发明涉及用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后。
本发明的另外方面提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以两种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用。
本发明的另外方面提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以三种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第三剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用。
附图简述
图1示出DNA损伤剂诱导的CHK1的磷酸化的抑制。
图2示出DNA损伤剂诱导的CHK1的磷酸化的抑制。
图3示出DNA损伤剂施用后CHK1的磷酸化。
图4示出DNA损伤剂施用后cdc2的磷酸化。
图5示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的肿瘤生长抑制(“TGI”)试验。
图6示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的肿瘤生长抑制(“TGI”)试验。
图7示出DNA损伤剂诱导的cdc2的磷酸化的抑制。
图8示出DNA损伤剂诱导的cdc2的磷酸化的抑制。
图9示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的TGI试验。
图10示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的TGI试验。
图11示出具有皮下MiaPaCa2移植瘤的裸鼠中的TGI试验。
图12示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的TGI试验。
图13示出具有皮下HT-29移植瘤的裸鼠中的TGI试验。
发明详述
现将详细参考本发明的某些实施方案。虽然本发明将结合所列举的实施方案加以描述，但应理解，其并非意欲将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图涵盖所有替代方式、修改及等价形式，其可被包含在如附权利要求所界定的本发明范围内。本领域技术人员将认识到许多类似于或相当于本文中所述的方法与物质，其可用于本发明的实施。本发明绝非受限于所述的方法与物质。如果一项或多项所并入的文献及类似物质与本中请不同或矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所述的技术等，以本申请为准。
定义
术语″癌症″与″癌的″是指或描述哺乳动物中的生理学病状，所述哺乳动物通常特征为异常或未调节的细胞生长。″肿瘤″包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴样恶性肿瘤。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(″NSCLC″)、肺脏的腺癌及肺脏的鳞癌)、腹膜的癌症、肝细胞癌、胃癌(gastric cancer)或胃癌(stomachcancer)包括胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、子***、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cance)或肾癌(renal cance)、***癌、***癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、和***癌、***癌、皮肤癌包括黑色素瘤、以及头颈癌。
术语″治疗″(treat)或″治疗″(treatment)指治疗性、预防性、缓和性或阻止的措施。对本发明的目的而言，有利或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减小、稳定(即不恶化)的疾病状态、疾病进程的延退或减缓、疾病状态的改善或缓和及缓解(无论是部分或全部)，无论是可测得或不可测得。″治疗″还可意指当与若未接受治疗所预期的存活期比较时，延长存活期。需要治疗者包括已经具有病状或病症者、以及易患有病状或病症者或其中病状或病症将被预防者。
短语”药学上可接受的”表示该物质或组合物在化学上和/或毒物学上可与其(包括制剂)和/或以其治疗的哺乳动物相容。
治疗方法
本发明提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂。
本发明还提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以两种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用。
本发明还提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以三种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第三剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用。
细胞周期控制的开发是肿瘤细胞依赖用于生长的基本特征。这可实现的一种机理是调节细胞周期检查点和DNA损伤修复。证据表明，通过在G2/M检查点高活化DNA-损伤修复，肿瘤细胞可以演变以变成化学疗法难治的，该过程是依赖于CHK1的细胞过程。CHK1的抑制除去该途径的存活。在使用DNA损伤剂的方案中施用CHK1抑制剂可比单独施用DNA损伤剂更加有效。已经发现，在施用DNA损伤剂后一段较长时间CHK1水平提高(参见图3和4)。还已经发现，CHK1抑制剂应该在DNA损伤剂施用后延迟24小时施用(参见图5)。因此，CHK1抑制剂的合适给药方案应该在DNA损伤剂后延迟24小时，并且还施用足够长以保持CHK1水平下降以能够使更少的细胞通过DNA修复。
DNA损伤剂包括
Figure BDA0000118573850000061
(吉西他滨)，
Figure BDA0000118573850000062
(依立替康或CPT-11)，(替莫唑胺)，
Figure BDA0000118573850000064
(卡培他滨)，
Figure BDA0000118573850000065
(托泊替康)，顺氯氨铂(cisplatin)，(奥沙利铂)，
Figure BDA0000118573850000067
(卡铂)，喜树碱，ara-C(阿糖胞苷)，5-FU(氟尿嘧啶)，
Figure BDA0000118573850000068
(环磷酰胺)，
Figure BDA0000118573850000069
或
Figure BDA00001185738500000610
(依托泊苷磷酸酯)，
Figure BDA00001185738500000611
(表鬼臼毒噻吩糖苷(teniposide))，Adriamycin
Figure BDA00001185738500000612
或Adriamycin
Figure BDA00001185738500000613
(阿霉素(doxorubicin))，道诺霉素，
Figure BDA00001185738500000614
(培美曲塞)，丝裂霉素C，氟达拉滨，苯丁酸氮芥，美法仓，羟基脲和放射。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自由吉西他滨，依立替康，替莫唑胺，卡培他滨，喜树碱，顺氯氨铂，ara-C和5-FU构成的组。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他滨，依立替康，替莫唑胺和卡培他滨。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他滨，依立替康，顺氯氨铂，奥沙利铂，卡铂和阿糖胞苷。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他滨和依立替康。DNA损伤剂以其批准或推荐的剂量来施用。
DNA损伤剂包括(吉西他滨)，(依立替康或CPT-11)，
Figure BDA00001185738500000617
(替莫唑胺)，
Figure BDA00001185738500000618
(卡培他滨)，
Figure BDA00001185738500000619
(托泊替康)，顺氯氨铂，
Figure BDA00001185738500000620
(奥沙利铂)，
Figure BDA00001185738500000621
(卡铂)，喜树碱，ara-C(阿糖胞苷)，5-FU(氟尿嘧啶)，
Figure BDA00001185738500000622
(环磷酰胺)，
Figure BDA00001185738500000623
或
Figure BDA00001185738500000624
(依托泊苷磷酸酯)，
Figure BDA00001185738500000625
(表鬼臼毒噻吩糖苷)，Adriamycin
Figure BDA00001185738500000626
或Adriamycin
Figure BDA00001185738500000627
(阿霉素)，道诺霉素，
Figure BDA00001185738500000628
(培美曲塞)和放射。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自由吉西他滨，依立替康，替莫唑胺，卡培他滨，喜树碱，顺氯氨铂，ara-C和5-FU构成的组。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他滨，依立替康，替莫唑胺和卡培他滨。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他滨，依立替康，顺氯氨铂，奥沙利铂，卡铂和阿糖胞苷。在某些实施方案中，DNA损伤剂选自吉西他滨和依立替康。DNA损伤剂以其批准或推荐的剂量来施用。
在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂选自由′926 CHK1抑制剂构成的组。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂选自由化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5，化合物6和化合物7构成的组。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂是化合物1。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂是化合物2。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂是化合物3。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂是化合物4。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂是化合物5。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂是化合物6。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂是化合物7。
在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂选自由′926 CHK1抑制剂，SCH90076，PF-00477736，AZD7762，XL844，IC-83和CHIR-124构成的组。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂选自SCH90076，PF-00477736，AZD7762，XL844，IC-83和CHIR-124。
在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂选自由′926 CHK1抑制剂，PF-00477736，AZD7762，XL844，IC-83和CHIR-124构成的组。在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂选自由PF-00477736，AZD7762，XL844，IC-83和CHIR-124构成的组。
在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂不包括′926 CHK1抑制剂。
在某些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法。更具体地，本发明的组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于：软组织癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺胞(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰脏(管腺癌、胰岛腺瘤、胰高血糖瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Kaposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、Wilm氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀肌与尿道(鳞状细胞癌、转移细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤状肿瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨头：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维状组织细胞瘤、软骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤、脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞肿瘤；神经***：头颅(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑部(星细胞瘤、神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多型性神经胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子***、肿瘤前子宫颈发育异常(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌瘤[浆液性囊腺癌、粘液素囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵囊膜细胞肿瘤(granulosa-thecal cell tumor)、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、***(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)；血液学：血液(髓性自血病[急性与慢性]、急性淋巴母细胞自血病、慢性淋巴细胞自血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良综合征)、何杰金氏疾病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、Karposi氏肉瘤、发育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢瘤、牛皮癣；以及肾上腺：神经母细胞瘤。如本文中所提供的术语”癌细胞”包括患上文所确认病状的任一种的细胞。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌(包括Ras突变)，神经胶质瘤，卵巢癌，转移性乳腺癌，胰腺癌，肝胆管癌(包括肝癌(hepatocellular cancer)，胆管癌(bileduct cancer)和肝小胆管癌(cholangiocarcinoma))，胃癌，睾丸癌，头颈鳞状细胞癌，白血病(包括急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)，急性淋巴母细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病(chronic myeloid leukemia)和慢性淋巴样白血病)，淋巴瘤(包括外套细胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)和***癌。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，神经胶质瘤，卵巢癌，转移性乳腺癌，胰腺癌，肝胆管癌(包括肝癌，胆管癌和肝小胆管癌)，胃癌，睾丸癌，头颈鳞状细胞癌，白血病(包括急性骨髓性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病和慢性淋巴样白血病)，淋巴瘤(包括外套细胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)和***癌。
在本发明的某些实施方案中，癌症是实体肿瘤癌症。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自胰腺癌，卵巢癌和结肠直肠癌。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌和神经胶质瘤。在进一步实施方案中，DNA损伤剂是依立替康。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自非小细胞肺癌，卵巢癌，转移性乳腺癌，胰腺癌，肝胆管癌(包括肝癌，胆管癌和肝小胆管癌)和胃癌。在进一步实施方案中，DNA损伤剂是吉西他滨。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，肝胆管癌(包括肝癌，胆管癌和肝小胆管癌)，胃癌，睾丸癌和头颈鳞状细胞癌。在进一步实施方案中，DNA损伤剂选自由顺氯氨铂，奥沙利铂和卡铂构成的组。
在本发明的某些实施方案中，癌症选自白血病(包括急性骨髓性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病和慢性淋巴样白血病)，淋巴瘤(包括外套细胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)和***癌。在进一步实施方案中，DNA损伤剂是阿糖胞苷。
该第一剂量(DNA损伤剂)据说在第一天。本发明提供两种或三种剂量的CHK1抑制剂以强化DNA损伤剂，其中第一剂量在第二天，第二剂量在第三天，并且第三剂量在第四天。CHK1抑制剂的施用应该在DNA损伤剂施用后至少1天或大约24小时。然而，第一剂量的施用的CHK1抑制剂无需正好在DNA损伤剂施用后24小时。这恰是CHK1抑制剂所述的便利途径，其应该在DNA损伤剂后之日来给药。因此，在DNA损伤剂后1天施用CHK1抑制剂包括在DNA损伤剂后18至36小时施用CHK1抑制剂。另外，在DNA损伤剂后2天施用CHK1抑制剂包括在DNA损伤剂后36至60小时施用CHK1抑制剂。最后，在DNA损伤剂后3天施用CHK1抑制剂包括在DNA损伤剂后60至90小时施用CHK1抑制剂。
或者，可称在DNA损伤剂施用后18至30小时内施用第一剂量的CHK1抑制剂，在DNA损伤剂施用后30至50小时内施用第二剂量的CHK1抑制剂，并且在DNA损伤剂施用后50至90小时内施用第三剂量的CHK1抑制剂。
本发明提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以两种或三种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且任选地第三剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用。
本发明的一个实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以两种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，其中CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以三种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第三剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用，其中CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
CHK1抑制剂必须以一定水平给药以达到期望生物效果。因此，为了强化DNA损伤剂，CHK1抑制剂将至少以这样的最小量来给药，该最小量达到期望生物效果或生物有效剂量。
在本发明的一个实施方案中，CHK1抑制剂的期望生物效果是：在DNA损伤剂施用后80％或更多的pCHK1的抑制(相对于单独施用DNA损伤剂)。
在本发明的另一实施方案中，CHK1抑制剂的期望生物效果是：在DNA损伤剂施用后90％或更多的pCHK1的抑制(相对于单独施用DNA损伤剂)。
在本发明的另一实施方案中，CHK1抑制剂的期望生物效果是：在DNA损伤剂施用后95％或更多的pCHK1的抑制(相对于单独施用DNA损伤剂)。
在本发明的另一实施方案中，CHK1抑制剂的期望生物效果是：在DNA损伤剂施用后66％或更多的p-cdc2的抑制(相对于单独施用DNA损伤剂)。
然而，该剂量不应该这样高以使不可接受的副作用重于生物效果的益处。因此，有效给药方案将以不超过最大耐受剂量(“MTD”)来给药。本发明提供使用给药方案来治疗患者的方法，该给药方案包括两种或三种剂量的CHK1抑制剂，其中CHK1抑制剂的剂量在生物有效剂量和最大耐受剂量之间。
最大耐受剂量定义为产生剂量-限制性毒性(“DLT”)的可接受的发生率的最高剂量。引起不可接受的DLT率的剂量被认为是非耐受的。典型地，特定方案的MTD在1期临床试验中建议。这通常在患者中通过使用下列方式来进行：在啮齿动物中以严重毒性剂量(“STD10”)的1/10的安全开始剂量来开始(以mg/m2的基础)；以及使患者增多为三组并根据改进的Fibonacci顺序来升级剂量，其中曾经更高的升级步骤具有曾经减小的相对增加量(例如，此后剂量增加100％，65％，50％，40％和30％至35％)。剂量升级在三组患者中继续，直到达到非容忍的剂量。产生可接受的DLT率的随后更低剂量水平被认为是MTD。
此后，CHK1抑制剂的MTD随着特定抑制剂、物质和给药方案来改变。例如，通过在7、14、21或28天给药周期中仅在第1天对第1天至3天给药和第2天对第1天至3天给药可都具有不同MTD。然而，如上所讨论，有效的给药方案需要给药抑制剂，该抑制剂足够高至生物有效。在第1天给药仅可达到生物有效剂量，但不可以足够长以妨碍损伤的细胞DNA修复。或者，在第1天至3天给药可给药足够长，但是不可给药足够高以达到生物有效剂量。这可由于给药3天的MTD低于生物有效剂量。因此，有效的给药方案的MTD等于或大于生物有效剂量。
在本发明的一个实施方案中，CHK1抑制剂的两种或三种剂量在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
在本发明的另一实施方案中，CHK1抑制剂的两种或三种剂量以最大耐受剂量施用。
典型地当治疗癌症时，患者以特定化合物的MTD来给药，使得可以达到治疗的最大益处。因此，本发明的一个实施方案提供通过施用两种或三种剂量的CHK1抑制剂来治疗癌症的方法，其中CHK1抑制剂的剂量在该抑制剂的最大耐受剂量。
本发明的一个实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的口服CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以两种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的口服CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以三种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第三剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用。
口服CHK1抑制剂是可以口服施用的CHK1抑制剂。当CHK1抑制剂口服施用时，其可以和药学上可接受的载体或赋形剂一起配制为丸剂、硬或软胶囊、片剂、锭剂、水性或油性混悬液、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆、酏剂等。
′926 CHK1抑制剂是口服CHK1抑制剂。
本发明的一个实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的口服CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以两种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，其中CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的口服CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以三种剂量施用，第一剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第三剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用，其中CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
在本发明的某些实施方案中，CHK1抑制剂的剂量可分为两次每日施用(即，BID给药)。在该实施方案中，第一剂量的CHK1抑制剂包括在DNA损伤剂施用后两次1天施用。两次施用通常间隔1天。这还包括在两天施用两次，以及任选地在3天施用两次多。
本发明的一个实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以四种剂量施用，第一和第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第三和第四剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以六种剂量施用，第一和第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第三和第四剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第五和第六剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以四种剂量施用，第一和第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第三和第四剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，其中CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以六种剂量施用，第一和第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第三和第四剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第五和第六剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用，其中CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的口服CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以四种剂量施用，第一和第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第三和第四剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的口服CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以六种剂量施用，第一和第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第三和第四剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第五和第六剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的口服CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以四种剂量施用，第一和第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第三和第四剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，其中CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
本发明的另一实施方案提供用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的口服CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以六种剂量施用，第一和第二剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第三和第四剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第五和第六剂量的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用，其中CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
实施例
为说明本发明，加入下述实施例。但是，应理解的是，这些实施例并非限制本发明，而仅只是意图指出实施本发明的方法。
实施例1
雌性裸鼠皮下接种1X PBS(100μL)中的5X106 HT-29肿瘤细胞。11天后，将小鼠随机分为3组，各组的平均肿瘤体积为约300mm3。分类的动物施用CPT11(100mg/kg；IP)24小时，然后使用化合物1或化合物2来攻击。
施用化合物1(1mg/Kg，3mg/Kg，10mg/Kg，30mg/Kg和100mg/Kg；PO)，并且在给药后2小时收集肿瘤。CHK1(s296)的磷酸化通过免疫印迹并归一化至总ERK表达来评价。结果表示为控制百分率(“POC”)。结果示于图1。
施用化合物2(25mg/kg；PO)，并且在给药后2小时，4小时，8小时和12小时收集肿瘤。CHK1(s296)的磷酸化通过免疫印迹并归一化至总ERK表达来评价。结果表示为POC。结果示于图2。
实施例2
雌性裸鼠皮下接种1X PBS(100μL)中的5X106 HT-29肿瘤细胞。20天后，将小鼠随机分为3组，各组的平均肿瘤体积为约390mm3。载有HT-29肿瘤的雌性裸鼠施用CPT11(100mg/kg；IP)，并且在给药后48小时，72小时和96小时收集肿瘤用于分析。CHK1和cdc2的磷酸化通过免疫印迹并归一化至总ERK表达来评价。结果表示为POC。结果示于图3和4。
实施例3
雌性裸鼠皮下接种1X PBS(100μL)中的5X106 HT-29肿瘤细胞。12天后，将小鼠随机分为6组，各组的平均肿瘤体积为约250mm3。分类的动物施用单剂量的CPT11(100mg/kg；IP)2天，然后在CPT11施用后同时或24小时施用化合物1(50mg/kg；PO，BID)连续3天。在研究过程中测量随着天数的肿瘤尺寸和动物体重，其在图5中表示数据点。肿瘤体积使用下列来计算：体积＝(宽度2X长度)/2。结果示于图5，并且容忍度结果示于表1：
表1
  处理   最大体重损失％   ％死亡率
  媒介物   5.5，天13   0
  CPT11   3.9，天13   0
  化合物1   3.9，天13   0
  Combo同时   N/A   100
  Combo 24小时延迟   18.3，天9   17
实施例4
幼稚雌性裸鼠在Q10Dx2周期方案来施用CPT11(100mg/kg；IP)。化合物2(25mg/kg；PO，BID，3天/各CPT1周期)的施用在CPT11后12，24或48小时开始。容忍度结果示于表2：
表2
  处理   最大体重损失％   ％死亡率
  媒介物   0.5，天14   0
  CPT11   3.4，天14   0
  化合物2   0.3，天17   0
  CPT11+化合物2(12hr延迟)   17.1，天7   12.5
  CPT11+化合物2(24hr延迟)   2.1，天14   0
  CPT11+化合物2(48hr延迟)   2.6天3   0
实施例5
雌性裸鼠皮下接种1X PBS(100μL)中的5X106 HT-29肿瘤细胞。12天后，将小鼠随机分为8组，各组的平均肿瘤体积为约215mm3。分类的动物在Q10Dx2周期方案来施用CPT11(100mg/kg；IP)。如所示，化合物2(25mg/kg；PO，BID)在CPT11后24小时开始施用1或3天。在研究过程中测量随着天数的肿瘤尺寸和动物体重，其在图6中表示数据点。肿瘤体积使用下列来计算：体积＝(宽度2X长度)/2。在该研究过程中没有发生死亡。结果示于图6，并且容忍度结果示于表3：
表3
  处理   生长延迟(天)   退化％   最大体重损失％
  媒介物   N/A   N/A   1.5，天3
  化合物2   1.8   N/A   7.2，天3
  CPT11   16   N/A   1.1，天17
  Combo 1天   20.8   N/A   6.1，天3
  Combo 3天   32.4   45   4.5，天3
实施例6
雌性裸鼠皮下接种1X PBS(100μL)中的5X106 HT-29肿瘤细胞。24天后，将小鼠随机分为3组，各组的平均肿瘤体积为约450mm3。分类的动物施用CPT11(100mg/kg；IP)作为单一药剂，并且在给药后24小时和96小时收集肿瘤。对于联合组，在CPT11(100mg/kg)施用后24小时开始化合物2(25mg/kg；PO)给药。化合物2作为单一剂量给予，或在BID方案可替换地连续3天。在给药后2小时收集来自给药化合物2的动物的所有肿瘤。cdc2的磷酸化通过免疫印迹并归一化至总ERK表达来评价。结果表示为POC。在单一剂量或施用3天后化合物2的暴露没有显著性差异(t-检验＞0.05)。结果示于图7。
实施例7
化合物5的延迟给药引起CPT11诱导的磷酸-cdc2的剂量-相关的抑制
雌性裸鼠皮下接种1X PBS(100μL)中的5X106 HT-29肿瘤细胞。29天后，将小鼠随机分为3组，各组的平均肿瘤体积为约500mm3。分类的动物施用CPT11(100mg/kg；IP)作为单一药剂，并且在给药后96小时收集肿瘤。对于联合组，在CPT11(100mg/kg)施用后24小时开始化合物5(5，10或25mg/kg；PO)给药。化合物5作为单一剂量以25mg/kg给予，或在BID方案可替换地给予5，10或25mg/kg的剂量连续3天。在CPT11给药后96小时收集来自给药化合物5的动物的所有肿瘤。cdc2的磷酸化通过免疫印迹并归一化至总ERK表达来评价。结果表示为POC。结果示于图8。
实施例8
雌性裸鼠皮下接种1XPBS(100μL)中的5X106 HT-29肿瘤细胞。14天后，将小鼠随机分为8组，各组的平均肿瘤体积为约260mm3。分类的动物在Q7Dx2周期方案施用吉西他滨(140mg/kg；IP)。如所示，化合物2(10或25mg/kg；PO，BID)在吉西他滨后24小时开始施用，并且持续3天。在研究过程中测量随着天数的肿瘤尺寸和动物体重，其在图9中表示数据点。肿瘤体积使用下列来计算：体积＝(宽度2X长度)/2。在该研究过程中没有发生死亡。结果示于图9，而肿瘤生长度量和容忍度结果示于表4：
表4
  处理   生长延迟(天)   退化％   最大体重损失％
  媒介物   N/A   N/A   1.22，天7
  吉西他滨   4.39   N/A   3.16，天3
  化合物2   4.78   N/A   0.54，天7
  吉西他滨+化合物2(10mg/kg)   15.97   1.44，天3   7.5，天14
  吉西他滨+化合物2(25mg/kg)   32.77   20.43，天14   8.45，天14
实施例9
化合物5显示联合吉西他滨时肿瘤生长的剂量相关的抑制
雌性裸鼠皮下接种1XPBS(100μL)中的5X106 HT-29肿瘤细胞。14天后，将小鼠随机分为7组，各组的平均肿瘤体积为约200mm3。分类的动物在Q7Dx3周期方案施用吉西他滨(120mg/kg；IP)。如所示，化合物5(5，10或25mg/kg；PO，BID)在吉西他滨后24小时开始施用，并且持续3天。在研究过程中测量随着天数的肿瘤尺寸和动物体重，其在图10中表示数据点。肿瘤体积使用下列来计算：体积＝(宽度2X长度)/2。在该研究过程中没有发生死亡。结果示于图10，而肿瘤生长度量和容忍度结果示于表5：
表5
  处理   生长延迟(天)   退化％   最大体重损失％
  媒介物   N/A   4.2   2.3，天18
  吉西他滨   11.5   N/A   4.9，天12
  化合物5(10mg/kg)   5.7   31.6   1.8，天15
  吉西他滨+化合物5(5mg/kg)   12.6   27.1   2.8，天18
  吉西他滨+化合物5(10mg/kg)   19.8   45.4   0
  吉西他滨+化合物5(25mg/kg)   59.4   86.7   2.3，天14
实施例10
化合物5联合吉西他滨在MiaPaCa2胰腺癌移植瘤中抑制肿瘤生长
雌性裸鼠皮下接种1∶1 1X PBS和基质胶混悬液(100μL)中的7X106MiaPaCa2肿瘤细胞。15天后，将小鼠随机分为7组，各组的平均肿瘤体积为约315mm3。分类的动物在Q7Dx3周期方案施用吉西他滨(120mg/kg；IP)。如所示，化合物5(25mg/kg；PO，BID)在吉西他滨后24小时开始施用，并且持续3天。在研究过程中测量随着天数的肿瘤尺寸和动物体重，其在图11中表示数据点。肿瘤体积使用下列来计算：体积＝(宽度2X长度)/2。在该研究过程中没有发生死亡。结果示于图11，而肿瘤生长度量和容忍度结果示于表6：
表6
  处理   生长延迟(天)   肿瘤生长抑制％   最大体重损失％
  媒介物   N/A   N/A   1.8，天4
  吉西他滨   2.2   6.6   1.5，天4
  化合物5(10mg/kg)   6.1   25.5   0.3，天4
  吉西他滨+化合物5(25mg/kg)   18.3   59.1   2.1，天16
实施例11
化合物2联合CPT-11显示肿瘤生长的剂量相关的抑制
雌性裸鼠皮下接种1XPBS(100μL)中的5X106HT-29肿瘤细胞。14天后，将小鼠随机分为8组，各组的平均肿瘤体积为约260mm3。分类的
动物在Q10Dx2周期方案施用CPT11(100mg/kg；IP)。如所示，化合物2(10或25mg/kg；PO，BID)在CPT11后24小时开始施用，并且持续3天。在研究过程中测量随着天数的肿瘤尺寸和动物体重，其在图12中表示数据点。肿瘤体积使用下列来计算：体积＝(宽度2X长度)/2。在该研究过程中没有发生死亡。结果示于图12，而肿瘤生长度量和容忍度结果示于表7：
表7
  处理   生长延迟(天)   退化％   最大体重损失％
  媒介物   N/A   N/A   N/A
  CPT11   14.2   N/A   0.08
  化合物2   N/A   N/A   N/A
  联合10mg/kg   23   18.3   1.4
  联合25mg/kg   33.3   41.6   9.1
实施例12
化合物5联合CPT-11显示显示肿瘤生长的剂量相关的抑制
雌性裸鼠皮下接种1X PBS(100μL)中的4X106 HT-29肿瘤细胞。12天后，将小鼠随机分为7组，各组的平均肿瘤体积为约200mm3。分类的动物在Q10Dx2周期方案施用CPT11(100mg/kg；IP)。如所示，化合物5(5，10或25mg/kg；PO，BID)在CPT11后24小时开始施用，并且持续3天。在研究过程中测量随着天数的肿瘤尺寸和动物体重，其在图13中表示数据点。肿瘤体积使用下列来计算：体积＝(宽度2X长度)/2。在该研究过程中没有发生死亡。结果示于图13，而肿瘤生长度量和容忍度结果示于表8：
表8
  处理   生长延迟(天)   退化％   最大体重损失％
  媒介物   N/A   N/A   N/A
  CPT11   16.6   N/A   6.3，天18
  化合物5   7.7   N/A   2.5，天18
  联合5mg/kg   19.5   4.5   4.8，天18
  联合10mg/kg   28.3   59.3   4.4，天7
  联合25mg/kg   38.5   61   10.0，天18
虽然本发明已结合所列举的实施方案加以描述，但应理解的是，其并非意图将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明意图涵盖所有替代方式、修改及等价形式，它们可被包含在如通过权利要求所定义的本发明范围内。因此，前文描述被认为仅是本发明原理的说明。
词语“包含”(″comprise″)、“包含”(″comprising″)、“包括”(″include″)、“包括”(″including″)及“包括”(″includes″)当于本说明书与所附权利要求书使用时，意图指定所陈述的特征、整数、成份或步骤的存在，但其并未排除一种或多种其它特征、整数、成份、步骤或其组的存在或加入。

Claims (16)

1.一种用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的′926 CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以两剂施用，第一剂的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，并且第二剂的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用。
2.一种用于施用至癌症患者以强化DNA损伤剂的′926 CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂的施用在所述DNA损伤剂的施用之后，其中所述CHK1抑制剂以三剂施用，第一剂的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后1天施用，第二剂的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后2天施用，并且第三剂的所述CHK1抑制剂在所述DNA损伤剂后3天施用。
3.权利要求1或2所述的CHK1抑制剂，其中所述′926 CHK1抑制剂是化合物1。
4.权利要求1或2所述的CHK1抑制剂，其中所述′926 CHK1抑制剂是化合物2。
5.权利要求1或2所述的CHK1抑制剂，其中所述′926 CHK1抑制剂是化合物3。
6.权利要求1或2所述的CHK1抑制剂，其中所述′926 CHK1抑制剂是化合物4。
7.权利要求1或2所述的CHK1抑制剂，其中所述′926 CHK1抑制剂是化合物5。
8.权利要求1或2所述的CHK1抑制剂，其中所述′926 CHK1抑制剂是化合物6。
9.权利要求1或2所述的CHK1抑制剂，其中所述′926 CHK1抑制剂是化合物7。
10.权利要求1至9中任一项所述的CHK1抑制剂，其中所述DNA损伤剂选自由吉西他滨，依立替康，替莫唑胺，卡培他滨，托泊替康，顺铂，奥沙利铂，卡铂，喜树碱，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，环磷酰胺，依托泊苷磷酸酯，替尼泊苷，多柔比星，道诺霉素，培美曲塞，丝裂霉素C，氟达拉滨，苯丁酸氮芥，美法仓，羟基脲和放射构成的组。
11.权利要求1至10中任一项所述的CHK1抑制剂，其中所述DNA损伤剂选自由吉西他滨，依立替康，顺铂，奥沙利铂，卡铂和阿糖胞苷构成的组。
12.权利要求1至10中任一项所述的CHK1抑制剂，其中所述DNA损伤剂选自由吉西他滨，依立替康，替莫唑胺，卡培他滨，喜树碱，顺铂，ara-C和5-FU构成的组。
13.权利要求1至10或12中任一项所述的CHK1抑制剂，其中所述DNA损伤剂选自由吉西他滨，依立替康，替莫唑胺和卡培他滨构成的组。
14.权利要求1至13中任一项所述的CHK1抑制剂，其中所述DNA损伤剂选自由吉西他滨和依立替康构成的组。
15.权利要求1至14中任一项所述的CHK1抑制剂，其中所述CHK1抑制剂在生物有效剂量和最大耐受剂量之间施用。
16.权利要求1至14中任一项所述的CHK1抑制剂，其中所述癌症选自结肠直肠癌(包括Ras突变)，小细胞肺癌，非小细胞肺癌(包括Ras突变)，神经胶质瘤，卵巢癌，转移性乳腺癌，胰腺癌，肝胆管癌(包括肝细胞癌，胆管癌和肝小胆管癌)，胃癌，睾丸癌，头颈鳞状细胞癌，白血病(包括急性髓细胞样白血病，急性淋巴母细胞性白血病，慢性髓细胞样白血病和慢性淋巴样白血病)，淋巴瘤(包括外套细胞淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)和***癌。
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