JP5795797B2 - ケモカイン受容体活性の調整薬としてのピペリジニル化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年6月16日に出願された米国仮出願番号61/355,225(これはそっくりそのまま本明細書中に取り込む)の利益を主張する。
本明細書中に記載する化合物は不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本願発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミの形態で単離することができる。光学的に活性な形態を製造する方法(例えば、ラセミ形態の分割によるか、または光学的に活性な出発物質からの合成による方法)は、当該分野においてよく知られる。オレフィン、C=N二重結合などの多数の幾何異性体はまた、本明細書中に記載する化合物中に存在することができ、そして全てのそれら安定な異性体は本願発明中に包含される。本願発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体は記載され、そして異性体の混合物としてまたは分離された単離形態として単離することができる。具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、ある構造の全てのキラルな、ジアステレオマーの、ラセミの形態の、および全ての幾何異性体の形態が包含される。
式Iの化合物は、以下の実施例、反応スキーム、及びそれらの記載、並びに当業者によって使用することができる関連文献の製法中に示された通りに製造した。これらの反応のための典型的な試薬及び製法を以下に表示する。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.15 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.79 (br m, 1H), 2.52-2.38 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H);m/z = 158.2 (M-tBu)+。
1H NMR (400 MHz, MeOD4) δ 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.87 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 2.33 (m, 2H), (1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); m/z (ESI+) = 252.1 (M - tert-Bu)+。
1H NMR (400 MHz, MeOD4) δ 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.05 (br d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.48 (ddd, J=12.7, 4.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.92 (s, 3H); m/z (ESI+) = 342.1 (M + H)+, 286.1(M - tert-Bu)+。
1H NMR (400 MHz, MeOD4) δ 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J=13.2 , 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dt, J=14.5, 3.1 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H); m/z (ES+) = 242.1 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, MeOD4, 回転異性体) δ 7.54 (n, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.53 (m, 0.5H), 4.27 (dd, J=12.4, 1.2 Hz, 0.5H), 3.93 (br d, 0.5H), 3.70 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.69 (m, 1.5H), 3.14 (m, 1H), 2.49 (ddd, J=13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.96-1.71 (m, 2H), 1.07-0.89 (m, 9H); m/z = 341.12 (M+H)+。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.23 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 4H)。m/z = 263.2 (M+Na)+。
1H NMR (MeOD3, 400 MHz) δ 3.03 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 4H); m/z = 149.2 (M-H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 回転異性体) δ 8.11 (m 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (app t, 2H), 5.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (m, 0.5H), 4.68-4.58 (m, 1.5H), 4.43 (br m, 0.5H), 4.09 (br d, 0.5H), 3.97 (br d, 0.5H), 3.50 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.31 (m, 0.5H), 2.32-1.94 (m, 6.5H), 1.77 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 6H), 0.74 (m, 3H); m/z = 473.2 (M+H)。
概して、式(I)の化合物はケモカイン受容体活性の調整薬であることが分かった。ケモカイン受容体活性の調整薬としての活性を示すことによって、式(I)の化合物はケモカインおよびそれらの同族受容体と関係するヒト疾患の処置において有用であると予想される。
化合物1とUS2007/0208056A1(WO2007/092681に対応する)中に記載される化合物との薬理学的な及び生理学的な特性を比較するアッセイ及びデータを以下に提示する。
放射性リガンド競合研究について、最終的な濃度が1×105 THP−1単球白血病細胞を、40μLのアッセイ緩衝液(フェノールレッドなしのRPMI 1640、50mM HEPES、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1% BSA)中で100μgのLS WGA PSビーズ(アマーシャム製、カタログ番号RPNQ 0260)とあわせる。該THP−1細胞/ビーズの混合物を、3倍連続希釈(最終濃度を8μM〜0.14nMの範囲とする)の被験化合物を含有する384ウェルアッセイプレート(パーキンエルマー社製、カタログ番号6007899)の各ウェルに加えた。20μLアッセイ緩衝液中での最終濃度0.1nM[125I]−MIP−1α(パーキンエルマー社製、カタログ番号NEX298)を該反応液に加えた。非標識MIP−1αをいくつかのウェルに過剰量で加えて、非特異的結合を測定した。シールしたアッセイプレートを室温で12時間インキュベートし、次いでLEADシーカー(商標)によって分析した。
ホールセルパッチクランプを用いて、該クローン化hERGカリウムチャンネルαサブユニットを安定に発現するHEK−293細胞中でhERGテール電流を直接的にに測定した。化合物の効果は、ピークテール電流の阻害を測定することによって算出した。実験を、pH7.4の水性緩衝液を用いて室温で実施した。該アッセイ緩衝液中にはタンパク質は存在しなかった。報告された試験濃度を正常な薬物なしレベルとする。データを、固定濃度での阻害パーセントとして報告する。
ホールセルパッチ−クランプを用いて、ヒト心筋ナトリウムチャンネル、SCN5Aを発現するHEK−293細胞中での内部ナトリウム電流を直接的に測定する。薬物の存在下で定常状態効果に達成した後に、速度−依存性を1Hz及び4Hzの振動数での刺激によって評価した。実験を、pH7.4の水性緩衝液を用いて室温で実施した。該緩衝液中にはタンパク質は存在せず、そして報告された薬物濃度を正常な薬物なしレベルとする。被験物質を最大10μM(タンパク質なしの緩衝液)で評価した。阻害の速度−依存性を1Hz及び4Hzの振動数での刺激によって評価した。データを固定濃度での阻害パーセントとして報告する。
被験化合物の用量−応答研究を麻酔されたウサギにおいて実施して、該細胞イオンチャンネルアッセイにおいて確立されている心筋電気生理学的特徴を評価した。
使用した細胞培地はDMEMである。リポフェクタミン2000、PBS、加熱不活性化した胎児ウシ血清(FBS)、トリプシン−EDTA(0.25%)及びペニシリン−ストレプトマイシンをGIBCO/インビトロゲン社(カールズバッド、カリフォルニア州)から購入した。チャコール/デキストラン処理胎児ウシ血清(FBS)を、ハイクローン社(ローガン、ユタ州)から購入した。HepG2細胞をATCC社(マナサス、バージニア州)から得た。ヒトPXR−pcDNA3、及びCYP3A4プロモーターを含有するルシフェラーゼレポーター、CYP3A−Lucを、ブリストル−マイヤーズスクイブ社で作り出した。ホワイト組織培養(TC)−表面384ウェルプレートを、パーキンエルマー社(ボストン、マサチューセッツ州)から購入した。ルシフェラーゼ基質(ステデイーグロ)を、プロメガ社(マディソン、ウィスコンシン州)から購入した。コントロール化合物であるリファンピシン、ミフェプリストン、及びスルフィンピラゾンを、シグマ社(セントルイス、ミズーリ州)から購入した。
%CTRL=((化合物シグナル−ブランクシグナル)/(コントロールシグナル−ブランクシグナル))×100
化合物を10個の濃度(2.5nM−50μM、1:3の連続希釈)で試験する。アッセイの結果をIC50として報告し、4個のパラメータロジスチック回帰モデルを用いて測定される、該フィットした20ポイント曲線由来の50%阻害に相当する濃度して定義する。
アッセイ条件A:
被験化合物を、100%DMSO中の3.5mMストック溶液として与える。化合物を希釈して、1.4%DMSOを含有する50μMアセトニトリル(ACN)溶液を調製し、このものを次いでミクロソームとのインキュベートのために100×ストックとして使用する。各化合物を、代謝安定性−ヒト、ラット、及びマウスアッセイスイート中の3種の各々で、または該代謝安定性−イヌ若しくは代謝安定性−サルスイート中の個々の種として、別々に2組試験する。化合物であるNADPH及び肝臓ミクロソーム溶液を以下の3工程でのインキュベートのためにあわせる。100mM NaPi、pH7.4、6.6mMのMgCl2懸濁液中、1.1mg/mLのタンパク質の濃度である、152μLの肝臓ミクロソーム懸濁液を37℃で予め加温する。
1)1.7μLの50μM化合物(98.6%ACN、1.4%DMSO)を同一チューブに加え、そしてこのものを37℃で5分間予めインキュベートする。
2)該反応液を、100mM NaPi、pH7.4中の予め加温した10mM NADPH溶液の17μLを加えることによって開始する。
3)反応成分を十分に混合し、そして75μLを150μLクエンチ/ストップ溶液中に直ちに(ゼロ時点、T0)移す。反応液を37℃で10分間インキュベートし、次いで追加の75μLアリコートを150μLクエンチ溶液中に移す。100μM DMN(注入品質コントロールのためのUV標準物質)を含有するアセトニトリルを該クエンチ溶液として使用して、代謝反応を終結する。
4)クエンチした混合物を、アレグラ(Allegra)X−12遠心分離機、SX4750ローター(ベックマンカウンター社製、フラートン、カリフォルニア州)中、1500rpm(〜500×g)で15分間遠心分離して、ペレット変性ミクロソームを得る。次いで、親化合物及びその代謝産物の混合物を含有する容量90μLの上清抽出液を、UV−LC/MS−MS分析のために別個の96ウェルプレートに移して、該混合物中に残存する親化合物のパーセントを測定する。
被験化合物をDMSO中20mMとして与える。化合物を希釈して、1.5%DMSOを含有する300μMアセトニトリル(ACN)溶液を調製し、次いでこのものをミクロソームとのインキュベートのために100×ストックとして使用する。各化合物を、該代謝安定性−ヒト、ラット、マウスアッセイスイート中の3種の各々で、または該代謝安定性−イヌもしくは代謝安定性−サルのスイート中での個々の種として別々に2組で試験する。化合物であるNADPH及び肝臓ミクロソームの溶液を以下の3つの工程でのインキュベートのために合わせる。
1. 100mM NaPi、pH7.4、6.6mMのMgCl2懸濁液中、1.1mg/mLのタンパク質の濃度である、450μLの肝臓ミクロソーム懸濁液を37℃で予め加温する。
2. 5μLの300μM化合物(98.5%CAN、1.5%DMSO)を同一チューブに加える。
3. 該反応液を、100mM NaPi、pH7.4中の予め加温した5mM NADPH溶液の50μLを加えることによって開始する。
雄性スプラーグドーリーラットに、化合物(N=3動物)の溶液を経口又はIV注射によって投与した。連続的な血液試料を、全ての研究について頚静脈から投与後の様々な時点で(例えば、0.17(または経口の場合には0.25)、0.5、0.75、1、2、4、6、8及び24時間)集めた。血漿試料をLC−MS/MSによって分析した。
雄性ビーグルイヌに、化合物(N=3動物)の溶液を経口又はIV注射によって投与した。連続的な血液試料を、全ての研究について投与後の様々な時点で(例えば、0.17(または経口の場合には0.25)、0.5、0.75、1、2、4、6、8及び24時間)集めた。血漿試料をLC−MS/MSによって分析した。
(a)インテグリン拮抗薬(例えば、セレクチン、ICAM及びVAL−4に対する薬物);(b)ステロイド(例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン);(c)免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン及び他のFK−506タイプの免疫抑制剤);(d)抗ヒスタミン薬(H1−ヒスタミン拮抗薬)(例えば、ブロムフェニラミン、クロルフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジ、デスカルボエトキシロラタジンなど);(e)非ステロイド性抗喘息薬(例えば、b2−作動薬(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール(albuteral)、ビトルテロール、及びピルブテロール))、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム)、ロイコトリエン拮抗薬(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト(iralukast)、ポビルカスト(pobilukast)、SKB−102、203), ロイコトリエン生合成阻害剤(ジレウトン、BAY−1005);(f)非ステロイド性抗炎症性薬(NSAIDs)(例えば、プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル及びフルフェニサール)、オキシカム類(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム)、サリチル酸誘導体(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)、およびピラゾロン類(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン));(g)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤;(h)IV型ホスホジエステラーゼ(PDE−IV)の阻害剤;(i)ケモカイン受容体の他の拮抗薬;(j)コレステロール降下薬(例えば、HMG−COA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン)、金属イオン封鎖薬(コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート)、およびプロブコール);(k)抗糖尿病薬(例えば、インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド(メトホルミン)、α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース)およびグリタゾン類(トログリタゾンおよびピオグリタゾン);(l)インターフェロンの製品(インターフェロンアルファ−2a、インターフェロン−2B、インターフェロンアルファ−N3、インターフェロンベータ−1a、インターフェロンベータ−1b、インタフェーロンガンマ−1b);(m)抗ウイルス化合物(例えば、エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビン);(n)他の化合物(例えば、5−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗薬(例えば、アザチオプリンおよび6−メルカプトプリン)および細胞毒性癌化学療法薬)。第2有効成分に対する式(I)の化合物の重量比は変えることができ、これは個々の有効成分の有効量に依存する。
本願発明の化合物を、経口用剤形(例えば、錠剤、カプセル剤(これらの各々は、徐放性または持効性の製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤)で投与することができる。そのものはまた、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態(これら全ては、医薬分野の当業者にとってよく知られる剤形を用いる)で投与することができる。そのものは単独で投与することができるが、しかし通常、投与の選ばれた経路及び標準的な薬務に基づいて選ばれた医薬的な担体と一緒に投与する。
多数のユニットカプセル剤は、標準的な2個の硬ゼラチンカプセル剤に各々100ミリグラムの粉末有効成分、150mgのラクトース、50ミリグラムのセルロース、及び6ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによって製造することができる。
消化性油(digestible oil)(例えば、大豆油、綿実油、またはオリーブ油)中の有効成分の混合物は、ゼラチン中への容積移送式真空ポンプによって製造し及び注入して、100ミリグラムの有効成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成することができる。該カプセル剤は洗浄しそして乾燥する。
錠剤は、該用量単位が100ミリグラムの有効成分、0.2ミリグラムのコロイド状の二酸化ケイ素、5ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275ミリグラムの微結晶性セルロース、及び11ミリグラムのデンプン、及び98.8ミリグラムのラクトースとなるように通常の製法によって製造する。適当なコーティングを塗布して、おいしさを増大したりまたは吸収を遅らせることができる。
注射による投与に適当な非経口組成物は、10容量%のプロピレングリコール及び水中で1.5重量%の有効成分を撹拌することによって製造することができる。該溶液を塩化ナトリウムで等張性としそして滅菌する。
水性懸濁剤は、各5mLが100mgの微粉化した有効成分、200mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液(米国薬局方)及び0.025mLのバニリンを含むように、経口投与のために製造することができる。
Claims (9)
- 治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、処置が必要な患者におけるケモカインまたはケモカイン受容体活性の調整のための医薬組成物。
- 該ケモカインまたはケモカイン受容体活性がCCR−1またはCCR−1受容体活性である、請求項2記載の医薬組成物。
- 処置が必要な患者における疾患を処置するための請求項2または3のいずれに記載の医薬組成物であって、該疾患が、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV−感染症、HIV−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘起される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、および他の癌からなる群から選ばれる、該医薬組成物。
- インテグリン拮抗薬、ステロイド、免疫抑制剤、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗喘息薬、非ステロイド性抗炎症性薬(NSAIDs)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE−IV)の阻害剤、ケモカイン受容体の他の拮抗薬、コレステロール降下薬、抗糖尿病薬、インターフェロンの製品、抗ウイルス化合物、並びに5−アミノサリチル酸、代謝拮抗薬または細胞毒性癌化学療法薬から選ばれるその他の化合物からなる群から選ばれる追加の薬物を更に含有する、請求項2乃至4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物および追加の薬物を組み合わせて含む剤であって、処置が必要な患者におけるケモカインまたはケモカイン受容体活性の調整のための剤であって、該追加の薬物が、インテグリン拮抗薬、ステロイド、免疫抑制剤、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗喘息薬、非ステロイド性抗炎症性薬(NSAIDs)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、IV型ホスホジエステラーゼ(PDE−IV)の阻害剤、ケモカイン受容体の他の拮抗薬、コレステロール降下薬、抗糖尿病薬、インターフェロンの製品、抗ウイルス化合物、並びに5−アミノサリチル酸、代謝拮抗薬または細胞毒性癌化学療法薬から選ばれるその他の化合物からなる群から選ばれる、該剤。
- 該ケモカインまたはケモカイン受容体活性がCCR−1またはCCR−1受容体活性である、請求項6記載の剤。
- 処置が必要な患者における疾患を処置するための請求項6または7のいずれかに記載の剤であって、該疾患が、変形性股関節症、変形性股関節症、動脈瘤、発熱、心臓血管系作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV−感染症、HIV−関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的若しくは化学的に誘起される脳損傷、神経障害性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、関節硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、肝細胞癌、結腸直腸癌、骨粗しょう症、腎線維症、および他の癌からなる群から選ばれる、該剤。
- 追加の薬物を、請求項1記載の化合物と同時期にまたは連続的に投与する、請求項6乃至8のいずれか1項に記載の剤。
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