JP5764653B2 - イムノアッセイにおける白血球干渉を低減するための試薬 - Google Patents
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Description
一実施形態では、本発明は、試料中の分析物の存在又は量を判定するのに液体試料を処理するためのカートリッジ及び方法に関する。カートリッジは、好ましくは計量手段を含み、これにより、未計量体積の試料を導入することが可能になり、この手段から、計量された量が、カートリッジ及びその付随した読取装置によって処理される。したがって、医師又はオペレーターは、測定前に試料の体積を手動で測定することから解放され、それによって時間、努力を節約し、精度及び再現性を増大させる。計量手段は、一実施形態では、キャピラリーストップを境界とし、長さに沿って空気流入ポイントを有する長い試料チャンバーを備える。空気流入ポイントでかけられる空気圧により、計量された体積の試料が、キャピラリーストップを通過させられる。計量される体積は、空気流入ポイントとキャピラリーストップの間の試料チャンバーの体積によって予め設定される。
上述したように、非競合(サンドイッチ)イムノアッセイ形式は、最も広く使用されるイムノアッセイ法であり、分析デバイス、例えば、本明細書で論じられるカートリッジにおいても好適な形式である。この実施形態では、1つの抗体(固定化抗体)が固体支持体又は免疫センサーに結合され、第2の抗体(シグナル抗体)が、酵素、例えば、アルカリホスファターゼなどのシグナル生成試薬にコンジュゲート/結合される。
白血球干渉は、上記に参照されたMillerらの共同所有された米国特許出願公開第2006/0160164号に開示された手段によって軽減されている一方で、ある特定の血液試料について、試料、例えば、血液試料中の白血球活性は、1つ又は複数の白血球試薬を添加することによって、意外にも、予想外に低減又は排除することができることが現在では発見されている。したがって、白血球干渉を軽減するための従来のプロセスと対照的に、本発明の様々な実施形態では、白血球活性は、白血球活性を代謝性又は両親媒性に(amphipathically)低減又は排除することができる任意の組成物として本明細書に定義される白血球試薬を用いて実質的に低減又は排除することができる。以下に論じられるように、白血球試薬の例の限定されないリストには、酵素及びこれらの共試薬、サポニン、細胞毒、ムコ多糖、ロイコシジン、並びに抗白血球抗体が含まれる。多くの実施形態では、白血球試薬は、有機の、任意選択により非イオン性の化学種であり、一方、他の実施形態では、この試薬は、無機及びイオン性であってもよい(例えば、シアニド、ジシアネート含有試薬、又はジチオナイト化学種)。
上記に示したように、1つ又は複数の白血球試薬を使用することに加えて、試料、例えば、血液試料を、試料と均質に混合された犠牲ビーズ又はデコイビーズ(decoy bead)を用いてさらに改質することができ、この場合、ビーズは、白血球に関して特異的にオプソニン化されている。
上記に示したように、好適な実施形態では、犠牲ビーズは、乾燥試薬コーティング中に組み込まれ、この乾燥試薬コーティングは、いくつかの実施形態では、シグナル生成試薬(例えば、非競合アッセイのためのシグナル抗体、若しくは競合アッセイのための標識分析物)、又は白血球試薬を含有する、同じ乾燥試薬コーティングとすることができる。したがって、本発明の一実施形態では、分析デバイスは、(a)白血球試薬、(b)白血球の作用を改善するのに適した成分、例えば、IgG若しくはその断片でコーティングされたビーズ、及び/又は(c)シグナル抗体若しくは標識分析物などのシグナル生成試薬のいずれか、又は両方を含む乾燥試薬コーティングを含む。
本発明のいくつかの実施形態では、添加剤を、カートリッジ内に含め、又はアッセイとともに使用することができる。ある特定の実施形態では、抗凝固剤を添加することができる。例えば、いくつかの実施形態では、試料が、ヘパリン化された管内に収集されなかった、又はヘパリン化された管内で適切に混合されなかった場合に、性能を改善するためにヘパリンを添加することができる。新鮮なヘパリン化されていない血液が、カートリッジのアッセイサイクルの間、一般に2〜20分の範囲内で、凝血しないままであるように、十分な量のヘパリンが添加される。他の実施形態では、イムノアッセイの分野で公知の異好性抗体問題に対処するためにヤギIgG及びマウスIgGを添加することができる。さらに他の実施形態では、プロクリン、DEAE−デキストラン、tris緩衝液、及びラクチトールのうちの1つ又は複数を、試薬安定剤として添加することができる。他の実施形態では、例えば、ポリソルベート20(Tween−20)などの界面活性剤を添加することによって、タンパク質が、カートリッジに好適な物質であるプラスチックに結合するのを低減することができる。界面活性剤の添加はまた、試薬がプラスチック表面を均等にコーティングするのを促進し、ラクチトールなどの糖の結晶化を最小限にする不純物として作用する。本発明の他の実施形態では、抗菌剤又は殺生物剤(例えば、アジ化ナトリウム)を添加することによって、細菌増殖を阻害することができる。
好適な実施形態では、ベースプリントカクテルは、1リットル(L)のバッチについて以下のように調製される。タンパク質安定化溶液(PSS、AET Ltd.、50%の固体、100.0g)が、塩化ナトリウム(8.00g)及びアジ化ナトリウム(0.500g)の水溶液200〜250mLに添加され、得られた溶液は、1L容のフラスコに移される。マウスIgGの溶液は、マウスIgG(0.9g)を脱イオン水75mLに添加することによって調製され、溶解が完全になるまで15〜60分間撹拌される。ヤギIgGの同様に濃縮された溶液も同一の様式で調製され、両溶液は、1.2μMのフィルターを通して濾過される。マウスIgMは、供給者(例えば、Sigma−Aldrich)から液体として得られる。3つの免疫グロブリン(Ig)原液のそれぞれのタンパク質濃度は、280nmで、分光光度法で測定される。マウスIgG(0.75g)、ヤギIgG(0.75g)、及びマウスIgM(25mg)を提供するのに必要とされるこれらのIg溶液の質量が計算され、これらの量がプリント溶液(printing solution)に添加される。ジエチルアミノエチル−デキストラン(DEAE−デキストラン)の溶液は、DEAE−デキストラン(2.5g)を脱イオン水50〜100mLに添加し、30分間撹拌することによって調製される。このDEAE−デキストラン溶液は、プリント溶液に添加される。これに、ナトリウムヘパリン(10,000IU/mL、3.00mL)、Tween−20(3.00g)、及びローダミンの5%(重量/体積)の水溶液(200μL)が添加される。得られた溶液は、脱イオン水で1.000Lに希釈され、使用されるまでフリーザー又は冷蔵庫内で貯蔵される。含められる場合、白血球干渉軽減のためのIgGコート微粒子を、この最終的な希釈の前に添加することができる。同様に、上述したタイプの白血球試薬を、最終的な希釈の前、又は検査デバイス、例えば、図1〜6に示された一般的なタイプのカートリッジ内への堆積の直前に添加することができる。
本発明の様々な実施形態によれば、白血球試薬、及び(使用される場合)犠牲ビーズは、試料収集デバイス、例えば、キャピラリー、Vacutainer(商標)、又はシリンジ内に組み込むことができる。いくつかの実施形態では、白血球試薬コーティングは、収集デバイスの内壁上に形成することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、イムノアッセイを実施するためのキットであって、白血球試薬を含み、これは、第1の容器又は位置において血液試料を改質するのに最初に使用され、次いで試料が、捕捉抗体及びシグナル抗体を有する第2の容器又は位置に送られるキットに対するものである。
本発明は、イムノアッセイシステムに広く適用可能であるが、上記に引用された共同所有の係属中及び発行済み特許に記載されているように、i−STAT(登録商標)イムノアッセイシステム(Abbott Point of Care Inc.、Princeton、New Jersey, 米国)との関連で最良に理解される。その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2009年12月18日に出願された、「Foldable Cartridge Housings for Sample Analysis」という表題の米国特許出願第61/288,189号も参照されたい。様々な実施形態では、このシステムは、アッセイの間に起こる非特異的結合(NSB)の程度を評価する目的で、免疫参照センサー(例えば、上記に参照した、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Millerらの米国特許出願公開第2006/0160164号を参照されたい)を使用する。NSBは、不十分な洗浄、又は干渉の存在のために発生し得る。アッセイからの正味のシグナルは、免疫参照センサーから生じる非特異的シグナルを減じることによって補正された、分析物免疫センサーから生じる特異的シグナルを含む。免疫参照センサーにおけるシグナルの量は、品質管理アルゴリズムによって定義される限界に支配される。
表面−Ab1−分析物−Ab2−酵素;酵素+S→P (1)
表面−Ab2−酵素;酵素+S→P (2)
表面−分析物−Ab2−酵素;酵素+S→P (3)
補正されたシグナル=IS−IRS (4)
本明細書の開示に基づくと、本発明の実施形態は、分析物イムノアッセイにおける白血球からの干渉を低減又は排除する方法を提供することが明らかである。
図7は、心臓壊死のマーカーであるトロポニンI(TnI)の存在及び量を求めるための、上記に参照した、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国出願第12/411,325号の特定の実施形態による電流測定イムノアッセイの原理を例示する。血液試料を、カートリッジの試料保持チャンバー内に導入し、試料保持チャンバー内にコーティングされた乾燥試薬の溶解によって改質した。乾燥試薬は、IgM 77を含み、これは、試料中に溶解すると、試料中に含まれる場合のある相補性異好性抗体78に選択的に結合する。示したように、乾燥試薬はIgG 79も含み、これも、試料中に溶解した後、相補性抗体78に選択的に結合する。
カートリッジの使用方法に関して、一実施形態では、未計量の流体試料が、試料流入ポート4を通じて、カートリッジの試料保持チャンバー34中に導入される。キャピラリーストップ25は、この段階で試料が導管15へと通過するのを防止し、保持チャンバー34は、試料で満たされる。蓋2又はエレメント200は、カートリッジから試料が漏れるのを防止するために閉じられている。次いでカートリッジは、参照により本明細書に組み込まれている、Zelinの米国特許第5,821,399号に開示されているものなどの、読取装置内に挿入される。読取装置内にカートリッジを挿入することにより、42に位置した流体を含むパッケージに、このパッケージがスパイク38に対して押されたとき、穴を開ける機構が作動する。それによって流体は、第2の導管内に排出され、39、20、12及び11に順に到達する。12における狭窄部は、流体のさらなる移動を防止し、その理由は、流体が第2の導管部分11を介して廃棄物チャンバー44内に流れることによって、残留する静水圧が放散されるためである。第2のステップでは、ポンプ手段を稼動することにより、空気ブラダー43に圧力をかけ、導管40を通じ、カッタウェイ17及び18を通じて、導管34内に所定の位置27で空気を押し込む。キャピラリーストップ25及び位置27は、元の試料の計量された部分を区切る。試料が試料保持チャンバー34内にある間、試料は、チャンバーの内表面上の、1つ又は複数の白血球試薬、及び任意選択により犠牲ビーズ、及び任意の他の所望の物質を含む乾燥試薬コーティングで改質される。次いで試料の計量された部分は、空気ブラダー43内で生じる空気圧によって、キャピラリーストップを通じて排出される。試料は導管15内を通り、カッタウェイ35内に位置した1つ又は複数の分析物センサーに接触する。
次に図15を参照すると、免疫センサーカートリッジの上面図が示されている。カートリッジ150は、好ましくはプラスチックで構築されたベース及び頂部部分を備える。2つの部分は、薄い接着性ガスケット又は薄い柔軟な膜によって接続されている。先の実施形態と同様に、組み立てられたカートリッジは、試料保持チャンバー151を備え、この中に、対象とする分析物を含有する試料が、試料入口167を介して導入される。試料の計量された部分は、カートリッジの2つの部分を接続するガスケット又は膜中に、0.012インチ(0.3mm)のレーザーカットされた穴によって好ましくは形成されたキャピラリーストップ152と、試料ダイヤフラム156上を押しつけるパドルなどのポンプ手段の作用によって空気が導入される試料保持チャンバー内の所定箇所に位置した流入点155との合わせた作用によって、以前と同様に試料導管154(第1の導管)を介してセンサーチップ153に送達される。結合することが可能になるようにセンサーと接触した後、試料は、排出口157に移動され、この排出口はウィッキング材を含み、これは、試料を吸収し、それによって、液体又は空気のさらなる通過に対して排出口を閉じて密封する。ウィッキング材は、綿繊維物質、セルロース物質、又は孔を有する他の親水性物質であることが好ましい。この物質は、以下に記載される試料ダイヤフラム作動手段を引き続いて引っ込めることと釣り合った時間内でバルブが閉じ、その結果試料が、センサーチップの領域内に引き続いて引き戻されないほど十分に吸収性である(すなわち十分なウィッキング速度を有する)ことが、本願において重要である。
分析シーケンスの間の、流体工学と分析物測定の調整に関しては、ユーザーは、カートリッジ内に試料を入れ、分析器内にカートリッジを配置し、1〜20分で、1つ又は複数の分析物の定量的な測定が実施される。分析の間に起こる事象のシーケンスの非限定例は以下の通りである。
いくつかの実施形態では、デバイスは、アッセイの間に起こる非特異的結合の程度を評価する目的で免疫参照センサーを使用する。免疫参照センサーは、分析物免疫センサーとほぼ同じように作製され、例外は、免疫試薬が抗分析物抗体ではなく抗HSA(ヒト血清アルブミン)抗体であるということである。ヒト全血又は血漿試料に曝されると、参照センサーは、すべてのヒト血液試料中に存在する豊富な内因性タンパク質である、特異的に結合したHSAでコーティングされ、したがって、本イムノアッセイ形式を使用して行われるすべての個々の検査についての共通の参照をもたらす。不十分な洗浄により、又は干渉の存在により生じるNSBは、この第2のセンサーによってモニターすることができる。
以下に記載される実験は、BNPアッセイ、具体的にはi−STAT(登録商標)BNPカートリッジ(Abbott Point of Care、Princeton、New Jersey、米国)、又はその部分的に改変されたバージョンで実施した。
本明細書に記載されるように、白血球試薬としてのサポニンの使用は、白血球の活性を阻害するための代替の方法である。図30は、EBS試料について示された1秒当たり0.05nAの閾値値を有する分析の傾きに対するサポニンの添加の効果を示す(0〜10mg/mLの範囲でのmg/mLでのx軸値)。この試験は、0.5mg/mLのサポニンを含む試料は、未処理の試料(Prod)より著しく少ない、閾値を超える傾きを示すことを示す。図30はまた、最大10mg/mLの濃度で同様の結果を示す。他の実験では、約0.1〜20mg/mLの範囲内のサポニン濃度は、白血球活性の低減に有用であることが見出された。サポニンは、アッセイの精度に対する効果を有する場合があることも見出され、これは、洗浄サイクルの繰り返しによって改善された。その結果として、ある特定の用途では、0.5〜1.0mg/mL付近のより少ないが有効なサポニン濃度が好適となり得る。
Claims (13)
- 全血試料中の標的分析物についてイムノアッセイを実施する方法であって、
(i)全血試料を、全血試料中の白血球の食作用活性を実質的に阻害する、酸素除去白血球試薬と反応させるステップと、
(ii)酸素除去白血球試薬と反応した全血試料にイムノアッセイを実施することによって標的分析物を検出するステップと
を含む上記方法。 - 前記試薬が酸素及びグルコース除去試薬である、請求項1に記載の方法。
- 前記試薬がグルコースオキシダーゼである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記試薬がグルコースオキシダーゼ及びグルコースである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記試薬がグルコースオキシダーゼ及びグルコースであり、試料と混合することによって、1mL当たり約3IU超のグルコースオキシダーゼ活性、及び約500mg/dL超のグルコース濃度をもたらす、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記試薬がグルコースオキシダーゼ及び電子受容体である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記試薬が、ジチオナイト、グルコースオキシダーゼ、及びアスコルビン酸オキシダーゼからなる群から選択される酸素除去試薬である、請求項1又は2に記載の方法。
- イムノアッセイが、標的分析物に対する固定化された第1の抗体、及び標的分析物に対する標識された第2の抗体を含む免疫センサーと全血試料を接触させることによって実施されるサンドイッチアッセイである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- イムノアッセイが、標的分析物に対する固定化された第1の抗体、及び標識された標的分析物を含む免疫センサーと全血試料を接触させることによって実施される競合アッセイである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 全血試料が、白血球についてオプソニン化されたビーズと接触する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 全血試料が抗凝固剤を用いて改質される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分析物が、TnI、TnT、BNP、NTproBNP、proBNP、HCG、TSH、NGAL、テオフィリン、ジゴキシン、及びフェニトインからなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法を行うためのキットであって、
全血試料中の白血球の食作用活性を実質的に阻害する酸素除去白血球試薬、及び
標的分析物を検出するためのイムノアッセイ試薬
を含む上記キット。
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