JP5453518B2 - 異好性抗体免疫センサー干渉の改善 - Google Patents
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Description
表面−Ab1−分析物−Ab2−酵素;酵素+S→P (1)
表面−Ab2−酵素;酵素+S→P (2)
表面−分析物−Ab2−酵素;酵素+S→P (3)
補正されたシグナル=IS−IRS (4)
図7は、心臓機能のマーカーであるトロポニンI(TnI)の存在及び量を求めるための、本発明の特定の実施形態による電流測定イムノアッセイの原理を例示する。血液試料を、本発明のカートリッジの試料保持チャンバー内に導入し、試料保持チャンバー内にコーティングされた乾燥試薬の溶解によって改質した。乾燥試薬は、上述したようにIgM 77を含み、これは、試料中に溶解すると、試料中に含まれる場合のある相補性異好性抗体78に選択的に結合する。示していない他の実施形態では、IgMに由来する断片を使用することによって、試料中に含まれる異好性抗体を隔離することができる。示したように、乾燥試薬はIgG 79も含み、これも、試料中に溶解した後、相補性抗体78に選択的に結合する。他の実施形態では、IgGに由来する断片を使用することによって、試料中に含まれる異好性抗体を隔離することができる。
カートリッジの使用方法に関して、未計量の流体試料が、試料流入ポート4を通じて、カートリッジの試料保持チャンバー34中に導入される。キャピラリーストップ25は、この段階で試料が導管15へと通過するのを防止し、保持チャンバー34は、試料で満たされる。蓋2又はエレメント200は、カートリッジから試料が漏れるのを防止するために閉じられている。次いでカートリッジは、参照により本明細書に組み込まれている、Zelinの米国特許第5,821,399号に開示されているものなどの、読取装置内に挿入される。読取装置内にカートリッジを挿入することにより、42に位置した流体を含むパッケージに、このパッケージがスパイク38に対して押されたとき、穴を開ける機構が作動する。それによって流体は、第2の導管内に排出され、39、20、12及び11に順に到達する。12における狭窄部は、流体のさらなる移動を防止し、その理由は、流体が第2の導管部分11を介して廃棄物チャンバー44内に流れることによって、残留する静水圧が放散されるためである。第2のステップでは、ポンプ手段を稼動することにより、空気ブラダー43に圧力をかけ、導管40を通じ、カッタウェイ17及び18を通じて、導管34内に所定の位置27で空気を押し込む。キャピラリーストップ25及び位置27は、元の試料の計量された部分を区切る。試料が試料保持チャンバー34内にあるとき、試料は、チャンバーの内表面上の、IgM(及び/又はその断片)並びに他の物質を含む乾燥試薬コーティングで改質される。次いで試料の計量された部分は、空気ブラダー43内で生じる空気圧によって、キャピラリーストップを通じて排出される。試料は導管15内を通り、カッタウェイ35内に位置した1つ又は複数の分析物センサーに接触する。
次に図15を参照すると、免疫センサーカートリッジの上面図が示されている。カートリッジ150は、好ましくはプラスチックで構築されたベース及び頂部部分を備える。2つの部分は、薄い接着性ガスケット又は薄い柔軟な膜によって接続されている。先の実施形態と同様に、組み立てられたカートリッジは、試料保持チャンバー151を備え、この中に、対象とする分析物を含有する試料が、試料入口167を介して導入される。試料の計量された部分は、カートリッジの2つの部分を接続するガスケット又は膜中に、0.012インチ(0.3mm)のレーザーカットされた穴によって好ましくは形成されたキャピラリーストップ152と、試料ダイヤフラム156上を押しつけるパドルなどのポンプ手段の作用によって空気が導入される試料保持チャンバー内の所定箇所に位置した流入点155との合わせた作用によって、以前と同様に試料導管154(第1の導管)を介してセンサーチップ153に送達される。結合することが可能になるようにセンサーと接触した後、試料は、排出口157に移動され、この排出口はウィッキング材を含み、これは、試料を吸収し、それによって、液体又は空気のさらなる通過に対して排出口を閉じて密封する。ウィッキング材は、綿繊維物質、セルロース物質、又は孔を有する他の親水性物質であることが好ましい。この物質は、以下に記載される試料ダイヤフラム作動手段を引き続いて引っ込めることと釣り合った時間内でバルブが閉じ、その結果試料が、センサーチップの領域内に引き続いて引き戻されないほど十分に吸収性である(すなわち十分なウィッキング速度を有する)ことが、本願において重要である。
分析シーケンスの間の、流体工学と分析物測定の調整に関しては、ユーザーは、カートリッジ内に試料を入れ、分析器内にカートリッジを配置し、1〜20分で、1つ又は複数の分析物の定量的な測定が実施される。ここでは、分析の間に起こる事象のシーケンスの非限定例である。
(1)25〜50μL試料が試料入口167中に導入され、カバーとベースコンポーネントを一緒に保持している接着性テープ中の0.012インチ(0.3mm)のレーザーカットされた穴によって形成されたキャピラリーストップ151まで満たされる。異好性干渉を改善するためのIgM及び/若しくはその断片、並びに好ましくはシグナル抗体を含む1つ又は複数の乾燥試薬コーティングが試料中に溶解される。ユーザーは、スナップフラップ上に取り付けられたラテックスゴムディスクを回して試料入口167を閉じ、カートリッジを分析器内に配置する。
(2)分析器はカートリッジと接触し、モーター駆動のプランジャーが、ホイルポーチ161の上を押し、洗浄/分析流体を中心の導管158へと強制的に外に出す。
(3)別個のモーター駆動のプランジャーは、試料ダイヤフラム156と接触し、試料の測定されたセグメントを試料導管に沿って(試薬領域R1からR2に)押す。試料は、伝導率センサーを介してセンサーチップ153で検出される。センサーチップは、捕捉領域R3内に配置される。
(4)試料は、試料ダイヤフラム156によって、所定の制御された様式で、制御された時間、R2とR5の間を往復されることによって、センサーへの結合を促進する。
(5)試料は、カートリッジの廃棄物領域(R8)に向けて押され、セルロース又は同様の吸収性芯の形態での受動的ポンプ157と接触する。この芯を湿らす作用は、空気の流れに対して芯を密封し、したがって試料ダイヤフラム156によって生じる過剰の圧力を逃すその能力を排除する。能動的な排出口は、図16の「制御された換気口」になる。
(6)試料導管の迅速な排気(試料ダイヤフラム156からモーター駆動のプランジャーを取り外すことによって行われる)は、空気(排出口からの)と第2の導管からの洗浄/分析流体の混合物を、図16中のR5とR4の間に位置した入口へと強制的に移動させる。試料導管の迅速な排気の繰り返しによって、一連の空気で分離された流体セグメントが生成され、これは、センサーチップを横切って試料入口に向けて引き寄せられる(R4から、R3、R2及びR1に)。これは、過剰の試薬を含まないセンサーを洗浄し、センサーを分析に適切な試薬で湿らせる。ホイルポーチに由来する洗浄/分析流体は、中心の洗浄/分析流体導管内のR7及びR6において試薬を添加することによってさらに改質することができる。
(7)洗浄/分析流体セグメントは、試料入口に向けてより遅い速度で引き寄せられることによって、分析流体の薄層のみを含むセンサーチップを生じる。この箇所で電気化学的な分析が実施される。分析の好適な方法は電流測定であるが、電位差測定又はインピーダンス検出も使用される。
(8)機構が後退し、カートリッジを分析器から取り出すことを可能にする。
いくつかの実施形態では、デバイスは、アッセイの間に起こるNSBの程度を評価する目的で免疫参照センサーを使用する。免疫参照センサーは、分析物免疫センサーとほぼ同じように作製され、例外は、免疫試薬が抗分析物抗体ではなく抗HSA(ヒト血清アルブミン)抗体であるということである。ヒト全血又は血漿試料に曝されると、参照センサーは、すべてのヒト血液試料中に存在する豊富な内因性タンパク質である、特異的に結合したHSAでコーティングされ、したがって、本イムノアッセイ形式を使用して行われるすべての個々の検査についての共通の参照をもたらす。不十分な洗浄により、又は干渉の存在により生じるNSBは、この第2のセンサーによってモニターすることができる。
Claims (69)
- 分析物イムノアッセイにおいて異好性抗体による干渉を低減する方法であって、
(a)全血試料に、非ヒトIgM又はその断片を含む乾燥試薬を溶解させることによって、前記試料を乾燥試薬で改質し、少なくとも20μg/mLの非ヒトIgM濃度又は同等の断片濃度を有する、改質された試料を得るステップと、
(b)前記改質された試料に対して電気化学的イムノアッセイを実施することによって、前記試料中の前記分析物の濃度を求めるステップであって、ここで改質された試料は十分に異好性抗体をその中に隔離しているステップと
を含む上記方法。 - (c)IgG又はその断片を用いて全血試料を改質するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 全血試料が、IgMを用いて改質される、請求項2に記載の方法。
- 全血試料が、IgM F(ab’)2断片を用いて改質される、請求項2に記載の方法。
- 全血試料が、IgM Fab断片を用いて改質される、請求項2に記載の方法。
- 全血試料が、IgM Fc断片を用いて改質される、請求項2に記載の方法。
- 分析物が心血管マーカーである、請求項2に記載の方法。
- イムノアッセイが、トロポニンI(TnI)、トロポニンT(TnT)、クレアチンキナーゼ(CKMB)、ミオグロビン、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント(NT−proBNP)、及び脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体(proBNP)の群から選択される分析物についてのものである、請求項2に記載の方法。
- 試料が、1分〜30分の範囲の所定期間改質される、請求項2に記載の方法。
- 乾燥試薬が、緩衝液、塩、界面活性剤、安定化剤、単純炭水化物、複合炭水化物、及びこれらの組合せからなる群から選択される成分をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記IgG及びIgMが、マウス、ヤギ、又はこれらの組合せのものである、請求項2に記載の方法。
- 電気化学的イムノアッセイが酵素結合サンドイッチイムノアッセイである、請求項2に記載の方法。
- 電気化学的イムノアッセイが、免疫センサーによって実施される、請求項2に記載の方法。
- 電気化学的イムノアッセイが、免疫センサー及び免疫参照センサーによって実施される、請求項2に記載の方法。
- 乾燥試薬が、前記分析物に対する酵素標識抗体をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- (d)改質された試料を、前記分析物に対する酵素標識抗体を用いて、前記改質された試料中に前記酵素標識抗体を含む第2の乾燥試薬を溶解させることによって改質するステップであって、前記第2の乾燥試薬は、前記IgM又はその断片を含有する乾燥試薬と別個のものである上記ステップをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 電気化学的アッセイが、電極上の分析物に対する固定化抗体を用いて実施される、請求項2に記載の方法。
- 改質された試料が、前記分析物に対する酵素標識抗体をさらに含み、前記分析物に対する固定化抗体と接触することによって、前記固体化抗体と標識抗体の間に前記分析物のサンドイッチを形成し、前記方法が、前記試料を廃棄物チャンバーに流すステップと、前記酵素と反応することによって、電気化学的に検出することができる生成物を形成することができる基質に前記サンドイッチを曝すステップとをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- ポイントオブペイシェントケアで実施される、請求項2に記載の方法。
- 電気化学的イムノアッセイが酵素結合免疫吸着アッセイである、請求項2に記載の方法。
- イムノアッセイが、免疫センサー、導管、試料流入ポート、及び試料保持チャンバーを備えるカートリッジ内で実施される、請求項2に記載の方法。
- 前記試料流入ポート、前記試料保持チャンバー、前記導管、及び前記免疫センサーのうちの少なくとも1つの少なくとも一部が、前記乾燥試薬でコーティングされる、請求項21に記載の方法。
- 乾燥試薬が前記IgGをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 分析物がTnIであり、前記乾燥試薬が試料中に溶解することによって、20〜200μg/mLのIgM濃度、及び50〜5000μg/mLのIgG濃度が得られる、請求項23に記載の方法。
- 分析物がTnIであり、前記乾燥試薬が試料中に溶解することによって、20〜60μg/mLのIgM濃度、及び500〜1000μg/mLのIgG濃度が得られる、請求項23に記載の方法。
- 分析物がBNPであり、前記乾燥試薬が試料中に溶解することによって、20〜200μg/mLのIgM濃度、及び50〜5000μg/mLのIgG濃度が得られる、請求項23に記載の方法。
- 分析物がBNPであり、前記乾燥試薬が試料中に溶解することによって、20〜60μg/mLのIgM濃度、及び500〜1000μg/mLのIgG濃度が得られる、請求項23に記載の方法。
- 心臓トロポニンIイムノアッセイにおいて異好性抗体による干渉を低減する方法であって、
(a)全血試料を、
(i)非ヒトIgG又はIgG断片、及び(ii)非ヒトIgM又はIgM断片を含む混合物を用いて改質して、
少なくとも20μg/mLの非ヒトIgM濃度又は同等のIgM断片濃度を有する改質された試料を得るステップと、
(b)前記改質された試料に対して電気化学的イムノアッセイを実施するステップと
を含む上記方法。 - 脳性ナトリウム利尿ペプチドイムノアッセイにおいて異好性抗体を低減する方法であって、
(a)試料を、前記試料中のいずれの異好性抗体も実質的に隔離するのに十分な、(i)非ヒトIgG又はIgG断片、及び(ii)非ヒトIgM又はIgM断片を含む混合物を用いて改質するステップであって、前記改質された試料中の前記非ヒトIgM濃度は、少なくとも20μg/mL又は同等のIgM断片濃度である上記ステップと
(b)前記改質された試料に対して電気化学的イムノアッセイを実施するステップと
を含む上記方法。 - 異好性抗体による干渉が低減された、血液試料中の分析物のイムノアッセイを実施するためのデバイスであって、筐体、電気化学的免疫センサー、導管、及び試料流入ポートを備え、前記導管は、血液試料が流入ポートから前記免疫センサーに進むのを可能にし、前記筐体、前記流入ポート、及び前記導管のうちの少なくとも1つは、非ヒトIgM又はその断片、及び任意選択によりIgG又はその断片を含む乾燥試薬を含み、前記乾燥試薬は、前記血液試料中に溶解することによって少なくとも20μg/mLのIgM濃度又は同等の断片濃度を生じ、前記試料中のいずれの異好性抗体も実質的に隔離することができる上記デバイス。
- 乾燥試薬が、非ヒトIgM又はその断片及びIgG又はその断片を含む、請求項30に記載のデバイス。
- 最初の血液試料を計量することによって、計量された血液試料を形成するための計量システムをさらに備える、請求項31に記載のデバイス。
- 免疫参照センサーをさらに備える、請求項31に記載のデバイス。
- 分析物が心血管マーカーである、請求項31に記載のデバイス。
- イムノアッセイが、TnI、TnT、CKMB、ミオグロビン、BNP、NT−proBNP、proBNP、β−HCG、TSH、D−二量体、及びPSAの群から選択される分析物のためのものである、請求項31に記載のデバイス。
- 試料が、1分〜30分の範囲内の所定期間改質される、請求項31に記載のデバイス。
- 使い捨てカートリッジである、請求項31に記載のデバイス。
- 乾燥試薬が、分析物に対する酵素標識抗体をさらに含む、請求項31に記載のデバイス。
- 分析物に対する酵素標識抗体を含む第2の乾燥試薬をさらに含み、前記第2の乾燥試薬は、IgM又はその断片を含む乾燥試薬と別個のものである、請求項31に記載のデバイス。
- 乾燥試薬が、緩衝液、塩、界面活性剤、安定化剤、単純炭水化物、複合炭水化物、及びこれらの組合せからなる群から選択される成分をさらに含む、請求項31に記載のデバイス。
- 非ヒトIgG又はその断片及びIgM又はその断片が、マウス、ヤギ、又はこれらの組合せのものである、請求項31に記載のデバイス。
- 免疫センサーが、電気化学的酵素結合サンドイッチイムノアッセイを実施する、請求項31に記載のデバイス。
- 免疫センサーが、電極上に分析物に対する固定化抗体を含む、請求項31に記載のデバイス。
- 分析物がTnIであり、前記乾燥試薬が試料中に溶解することによって、20〜200μg/mLのIgM濃度、及び50〜5000μg/mLのIgG濃度が得られる、請求項31に記載のデバイス。
- 分析物がTnIであり、前記乾燥試薬が試料中に溶解することによって、20〜60μg/mLのIgM濃度、及び500〜1000μg/mLのIgG濃度が得られる、請求項31に記載のデバイス。
- 分析物がBNPであり、前記乾燥試薬が試料中に溶解することによって、20〜200μg/mLのIgM濃度、及び50〜5000μg/mLのIgG濃度が得られる、請求項31に記載のデバイス。
- 分析物がBNPであり、前記乾燥試薬が試料中に溶解することによって、20〜60μg/mLのIgM濃度、及び500〜1000μg/mLのIgG濃度が得られる、請求項31に記載のデバイス。
- 前記試料を廃棄物チャンバーに流すことができる洗浄流体をさらに含む、請求項31に記載のデバイス。
- 前記免疫センサーにおいて反応することによって、電気化学的に検出することができる生成物を形成することができる基質を含む洗浄流体をさらに含む、請求項31に記載のデバイス。
- 分析物イムノアッセイにおいて異好性抗体による干渉を低減する方法であって、
(a)生体試料を、IgM又はその断片、及び任意選択によりIgG又はその断片を用いて改質し、少なくとも20μg/mLの非ヒトIgM濃度又は同等の断片濃度を有する改質された試料を得るステップと、
(b)前記改質された試料に対してイムノアッセイを実施することによって、前記試料中の前記分析物の濃度を求めるステップであって、ここで改質された試料は十分に異好性抗体をその中に隔離しているステップと
を含む上記方法。 - (c)IgG又はその断片を用いて生体試料を改質するステップをさらに含む、請求項50に記載の方法。
- 生体試料が、全血、血清、血漿、尿、及びこれらの希釈形態からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 生体試料が、IgMを含む乾燥試薬を前記試料中に溶解させることによって改質される、請求項51に記載の方法。
- 生体試料が、IgM断片を含む乾燥試薬を前記試料中に溶解させることによって改質される、請求項51に記載の方法
- 生体試料が、IgM又はその断片を含む溶液を添加することによって改質される、請求項51に記載の方法。
- イムノアッセイ法が、電気化学、電流測定、電位差測定、吸光度、蛍光、及び発光からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 分析物イムノアッセイデバイスにおいて異好性抗体干渉を低減する方法であって、
(a)IgM又はその断片、及びIgG又はその断片を生体試料に、前記試料中のいずれの異好性抗体も実質的に隔離するのに十分な量で添加し、改質された試料を形成するステップであって、前記IgM又はその断片、及び前記IgG又はその断片は、前記試料に対して0.004超の重量比で添加されるステップと、
(b)前記改質された試料に対して電気化学的イムノアッセイを実施することによって、前記改質された試料中の分析物の濃度を求めるステップと
を含む上記方法。 - 前記重量比が0.02超である、請求項57に記載の方法。
- 前記重量比が0.05超である、請求項57に記載の方法。
- ステップ(a)が、前記生体試料にIgMを添加することを含む、請求項57に記載の方法。
- 添加するステップの後に、IgMが少なくとも20μg/mLの濃度で前記試料中に存在する、請求項60に記載の方法。
- ステップ(a)が、IgM断片を前記生体試料に添加することを含む、請求項57に記載の方法。
- 添加するステップの後に、IgM断片が少なくとも20μg/mLのIgM濃度と同等の濃度で前記試料中に存在する、請求項62に記載の方法。
- 添加するステップが、イムノアッセイデバイス内に含まれる乾燥試薬コーティングから、IgM又はその断片を前記試料中に溶解させるステップを含む、請求項57に記載の方法。
- 添加するステップが、試料収集デバイス上に含まれる乾燥試薬コーティングから、IgM又はその断片を前記試料中に溶解させるステップを含む、請求項57に記載の方法。
- 添加するステップが、前記試料を、前記IgM又は前記その断片を含む液体と混合することによって、改質された混合物を形成することを含み、前記方法は、イムノアッセイデバイス内に前記改質された混合物を導入するステップをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 異好性抗体による干渉が低減された、血液試料中の分析物のイムノアッセイを実施するためのデバイスであって、筐体、電気化学的免疫センサー、導管、及び試料流入ポートを備え、前記導管は、血液試料が流入ポートから前記免疫センサーに進むのを可能にし、前記筐体、前記流入ポート、及び前記導管のうちの少なくとも1つは、非ヒトIgM又はその断片及びIgG又はその断片を、前記試料に対して0.004超の重量比で含む乾燥試薬を含む、上記デバイス。
- 重量比が0.02超である、請求項67に記載のデバイス。
- 重量比が0.05超である、請求項67に記載のデバイス。
Applications Claiming Priority (3)
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