JP5758290B2 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Description
ビソプロロールは現在臨床の場において経口剤としてのみ用いられ、高β1選択性のため気管支への影響が比較的少ない。しかしながら、ビソプロロールを経口投与する場合には、徐脈、めまい、倦怠感等の症状を生ずる場合があり、長期間にわたる血中濃度の安定化および効果の持続性の観点から、経口投与よりも、むしろ貼付剤等による経皮投与製剤の開発が望まれている。
フルボキサミンもまた塩基性薬物であり、シナプスにおけるセロトニンの再吸収に作用する選択的セロトニン再取り込み阻害薬であり、抗うつ薬である。
フルボキサミンなどのSSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)は、患者に経口投与した場合に、嘔気、下痢、消化管障害などの副作用が懸念されており、さらに、服用中止等のようなコンプライアンス低下の不具合も生じている。そこで、近年では経口投与以外の投与方法が検討されている。
また、特許文献5には、選択的セロトニン再取り込み阻害成分を薬理活性成分として含有する貼付剤が提示されている。しかし同文献は、水溶性分子を貼付剤に含有させることにより、塩基性薬物を高濃度に含有せしめるものでなく、またそれを実現する手段を提供するものでもない。
さらに、特許文献6には、薬剤非透過性の裏打ち剤層、裏打ち剤層と薬剤放出層との間のセロトニン受容体拮抗薬が含有された薬剤貯留層、および薬剤の放出をコントロールし得る感圧性接着剤層からなる薬剤放出層よりなる、少なくとも3個の層を有する経皮治療用装置が開示されている。しかし同文献は、塩基性薬物を高濃度に含有せしめるものでも、またそれを実現する手段を提供するものでもない。
さらに、本発明は、粘着剤層が複数の層からなる前記経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する薬物貯留層であって、該塩基性薬物を10〜60質量%含む前記薬物貯留層と、皮膚接着層とを含む前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、塩基性薬物がビソプロロールである前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、塩基性薬物がフルボキサミンである前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、水溶性高分子がセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンおよびアミノアルキル(メタ)アクリレート共重合体から選択される1種または2種以上である前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、薬物貯留層での薬物と水溶性高分子の重量比が 15:85 〜 70:30 である前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、皮膚接着層がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、皮膚接着層が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴム、粘着付与樹脂、および可塑剤からなる群から選択される1種または2種以上をさらに含有する、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴムが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、およびスチレン−ブタジエンゴムからなる群から選択される1種または2種以上である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、粘着付与樹脂が、ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、およびマレイン酸レジンからなる群から選択される1種または2種以上である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、粘着剤層が、溶解剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、および紫外線吸収剤からなる群から選択される1種または2種以上をさらに含有する前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、溶解剤および/または吸収促進剤が、炭素鎖数6〜20の、飽和または不飽和の、環状、直鎖状または分枝状の、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルおよびエーテル、ならびに乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン、エイゾン誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類(Span系)ポリソルベート系(Tween系)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、および植物油からなる群から選択される1種または2種以上である前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、薬物貯留層と皮膚接着層の厚みの比が1:3〜5:1である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、薬物貯留層と皮膚接着層とを張り合わせることにより、前記経皮吸収型製剤を製造する方法に関する。
また、本発明の経皮吸収型製剤において、粘着剤層は、2層以上の複数の層に分けられ、皮膚に貼付するための支持体から最も離れている層として皮膚接着層を存在させ、支持体と皮膚接着層との間に薬物貯留層が存在させることが、薬剤の徐放性の点において好ましい。
特にポリエチレンテレフタレートからなる伸縮性または非伸縮性のシートが好ましい。
これらのうち、ビソプロロールやフルボキサミンのような、融点が低く、塩基性の薬物を多量(高濃度)に保持でき、薬物の含量安定性が良好であり、さらに、粘着剤層の物性が良好(凝集性がよく、ブリーディング・コールドフローしない)な点で、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキル(メタ)アクリレート共重合体が好ましく用いられる。
なお、本発明の粘着剤層は、水や炭素数1〜6の低級アルコールを含有しないことが物性(凝集性がよく、ブリーディング・コールドフローしない)を確保できるため好ましい。
また、水溶性高分子の分子量(表示粘度)は、凝集力や硬さなどの粘着剤層の物性に影響する。特にヒドロキシプロピルセルロースの分子量(表示粘度)は、1.0mPa・s〜4000mPa・s、より好ましくは、1.0mPa・s〜400mPa・sの範囲がよい。
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる薬物としては、上記薬物の中でも血圧降下剤(α遮断薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬)が好ましく、特にβ遮断薬が好ましく、中でもビソプロロールが本発明の効果が顕著であるため最も好ましい。
また、本発明の経皮吸収型製剤に用いられる薬物としては、上記薬物の中でも精神神経用剤(抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁薬、抗不安薬)が好ましく、特に抗うつ薬が好ましく、中でもフルボキサミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬が本発明の効果が顕著であるため最も好ましい。
さらに薬物は遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩として用いられる。
薬理学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
薬物は薬物貯留層中に溶解状態、過飽和結晶状態または分散状態にて含有させることができる。
本発明の経皮吸収型製剤に配合される薬物の含有量が、粘着剤層または薬物貯留層の全量を基準として10質量%以下であると、製剤の投与期間にわたり、充分な薬物の皮膚透過性が得られないため好ましくない場合があり、また、60質量%以上であると貼付剤としての充分な凝集力を維持できない場合や含量安定性が低下する場合がある。本経皮吸収型製剤は、水溶性高分子を含有するため、極性の高いビソプロロール、フルボキサミンなどの塩基性薬物、またはそれらの薬学的に許容できる塩を大量保持することができると共に、含量低下が少ない。
皮膚接着層の基剤としては、特に限定されないが、例えば、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、アクリル粘着剤等を用いることができるが、ゴム系粘着剤を粘着成分として含むことが好ましい。このゴム系の粘着成分としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が特に好適に用いられる。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の皮膚接着層に対する含有量は、5質量%以下であると貼付剤として充分な透過性および凝集力を維持できない傾向があり、30質量%以上であると貼付剤として充分な粘着力を維持できなくなるため、5〜30質量%が好ましい。
さらに、本発明においては、必要に応じて、薬物貯留層および/または皮膚接着層中に、溶解剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等を配合することができる。
溶解剤としては薬物に対して溶解作用を有する化合物であればいずれでもよい。また、吸収促進剤としては、従来皮膚で吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよい。
また、本発明の経皮吸収型製剤は、支持体と薬物貯留層との間や、薬物貯留層と皮膚接着層との間に、例えば、特に限定されないが、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、水溶性高分子、放出制御膜などの更なる層を設けることもできる。
薬物貯留層の厚みは、治療量の薬物を所定の期間(1〜7日間)投与するために十分な量を含有、保持させることが可能であれば制限はないが、25〜400μmが好ましく、50〜300μmがより好ましい。
また、薬物貯留層と皮膚接着層を合わせた粘着剤層全体の厚みは、特に制限はないが、違和感なく、快適に貼付することができる点で、35〜600μmが好ましく、70〜450μmがより好ましい。
さらに、薬物貯留層と皮膚接着層の厚みの比は、製剤の安定性、薬物の放出制御、貼付性を考慮して任意に設定できるが、通常、1:5〜5:1が良く、より好ましくは1:3〜5:1の範囲が良い。
上記処方表に示す配合比となるように、それぞれのポリマーにエタノールを加え溶解させた後、ビソプロロールまたはフルボキサミンを加えて十分に攪拌し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗布した後、溶媒であるエタノールを乾燥除去して、粘着剤層を形成した。所定の厚み(200μm)とし、さらに、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて、本発明の経皮吸収型製剤(実施例1〜14)を得た。
アクリル粘着剤溶液(−COOH基含有タイプまたは−OH基含有タイプ、溶媒:酢酸エチル・トルエン)にビソプロロールまたフルボキサミンを加え、十分に攪拌し塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗布した後、溶媒である酢酸エチルおよびトルエンを乾燥除去して、粘着剤層を形成した。所定の厚み(200μm)とし、さらに、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて、比較例1〜5の経皮吸収型製剤を得た。
上記処方表に示す配合比の通り、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン(高分子量)、ポリイソブチレン(低分子量)、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた後、ビソプロロールを加えて十分に攪拌し塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗布した後、溶剤を乾燥除去して、粘着剤層を形成した。所定の厚み(100μm)とし、さらに、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて、比較例6〜8の経皮吸収型製剤を得た。
[薬物含量安定性試験]
実施例1、4、7、10、および13ならびに比較例1および4にて製造した経皮吸収型製剤を10cm2の大きさに裁断し、試験に用いるサンプルを得た。温度60℃、湿度75%の恒温恒湿槽中に2週間および1ヶ月保存した各サンプルの測定により得られたビソプロロールまたはフルボキサミンの含有量(Ni)、および初期サンプルの測定で得られたビソプロロールまたはフルボキサミンの含有量(N0)の値を、下記式(1)に示す関係式に代入して得られた値(Ri)を、各サンプルにおけるビソプロロールまたはフルボキサミンの、各条件における保管後の対初期値(%)とした。
Ri(%)=Ni/N0×100 …(1)
(抽出方法)
粘着剤層、テトラハイドロフラン(10mL)を遠沈管に入れ、1時間振とうした。これに、内部標準物質(4−アミノ安息香酸イソプロピル/メタノール溶液)を加えた後、メタノールで50mLに調整し、更に1時間振とうした。次いで、高速液体クロマトグラフィーにより各試験サンプルにおけるビソプロロールまたはフルボキサミンの含量を定量した。
[物性評価]
実施例1、4、5、7、8および10、ならびに比較例1、2、6、7および8のビソプロロール含有粘着剤層を含む経皮吸収型製剤の物性を、凝集力の強さとブリーディングの有無について評価した。
実施例15および16、比較例9
[皮膚接着層処方]
次に、実施例4および7、ならびに比較例1で得られた粘着剤層を薬物貯留層として皮膚接着層と接合し、実施例15および16、ならびに比較例9の経皮吸収型製剤を得た。
[ヘアレスマウス皮膚透過性試験]
7〜10週齢のヘアレスマウスより摘出した皮膚(体側部)の角質層側に実施例15、16または比較例9において得られた経皮吸収型製剤(3cm2)を貼付し、真皮側をレセプター層側にして、フロースルー型拡散セルに装着した。そして、レセプター層側はpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水を、皮膚表面温度が32±1℃となるように循環させた。レセプター液流速:4mL/時間、サンプリング:4時間毎の条件で、高速液体クロマトグラフ法によりビソプロロール濃度を測定した。
図1に流量およびビソプロロール濃度の測定値より求めた、実施例15および16、ならびに比較例9の1時間あたりの透過速度を示す。
[ヒト皮膚透過性試験]
角質層側から約500μmの厚みとした、試験用のヒト皮膚(腹部)を用い、角質層側に実施例16または比較例9において得られた経皮吸収型製剤を貼付し、真皮側をレセプター層側にして、フロースルー型拡散セルに装着した。そして、レセプター層側はpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水を、皮膚表面温度が32±1℃となるように循環させた。レセプター液流速:4mL/時間、サンプリング:4時間毎の条件で、高速液体クロマトグラフ法によりビソプロロール濃度を測定した。
Claims (15)
- 支持体と粘着剤層とを有し、該粘着剤層が、複数の層からなり、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する薬物貯留層と、皮膚接着層とを含む、経皮吸収型製剤であって、
塩基性薬物がビソプロロールまたはその薬学的に許容できる塩であり、
水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロースから選択されるセルロース誘導体であり、
該薬物貯留層における塩基性薬物の含有量が30〜50質量%であり、
該薬物貯留層での薬物と水溶性高分子の重量比が 25:75〜55:45 であり、
皮膚接着層がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、
前記経皮吸収型製剤。 - 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項1に記載の経皮吸収型製剤。
- 薬物貯留層が薬物と水溶性高分子からなる、請求項1または2に記載の経皮吸収型製剤。
- 支持体と粘着剤層とを有し、粘着剤層が複数の層からなる、該粘着剤層が、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する薬物貯留層と、皮膚接着層とを含む、経皮吸収型製剤であって、
塩基性薬物がフルボキサミンであり、
水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロースから選択されるセルロース誘導体であり、
該薬物貯留層における塩基性薬物の含有量が10〜60質量%であり、
薬物貯留層での薬物と水溶性高分子の重量比が15:85〜55:45である、前記経皮吸収型製剤。 - 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項4に記載の経皮吸収型製剤。
- 薬物貯留層が薬物と水溶性高分子からなる、請求項4または5に記載の経皮吸収型製剤。
- 皮膚接着層がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を5〜30質量%の含有量で含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の経皮吸収型製剤。
- 皮膚接着層が、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、およびスチレン−ブタジエンゴムからなる群から選択される1種または2種以上であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴム、ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、およびマレイン酸レジンからなる群から選択される1種または2種以上である粘着付与樹脂、ならびに石油オイル、スクワラン、スクワレン、植物オイル、シリコンオイル、二塩基酸エステル、液状ゴム、液状脂肪酸エステル、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、およびクロタミトンからなる群から選択される1種または2種以上である可塑剤をさらに含有する、請求項7に記載の経皮吸収型製剤。
- スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴムが高分子量ポリイソブチレンおよび低分子量ポリイソブチレンであり、皮膚接着層における該スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴムの含有量が5〜30質量%である、請求項8に記載の経皮吸収型製剤。
- 粘着付与樹脂が脂環族飽和炭化水素樹脂であり、皮膚接着層における該粘着付与樹脂の含有量が30〜60質量%である、請求項9に記載の経皮吸収型製剤。
- 可塑剤が流動パラフィンであり、皮膚接着層における該可塑剤の含有量が10〜30質量%である、請求項10に記載の経皮吸収型製剤。
- 粘着剤層が、溶解剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、および紫外線吸収剤からなる群から選択される1種または2種以上をさらに含有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の経皮吸収型製剤。
- 溶解剤および/または吸収促進剤が、炭素鎖数6〜20の、飽和または不飽和の、環状、直鎖状または分枝状の、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、エーテル、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステルおよびエーテル、ならびに乳酸エステル、酢酸エステル、モノテルペン化合物、セスキテルペン化合物、エイゾン、エイゾン誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル(Span)ポリソルベート(Tween)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、および植物油からなる群から選択される1種または2種以上である、請求項12に記載の経皮吸収型製剤。
- 薬物貯留層と皮膚接着層の厚みの比が1:3〜5:1である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の経皮吸収型製剤。
- 薬物貯留層と皮膚接着層とを張り合わせることにより、請求項1〜14のいずれか1項に記載の経皮吸収型製剤を製造する方法。
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