JP4316232B2 - アンドロゲン受容体拮抗剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、男性ホルモンであるアンドロゲンの受容体（ＡＲ）を阻害することによるアンドロゲンに依存した疾患の予防・治療効果を有し、変異などによっても影響を受けないアンドロゲン受容体拮抗薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
男性ホルモン依存性疾患のうち、最も重篤な疾患のひとつである前立腺癌（初期においては、ステロイドホルモンの一種であるアンドロゲンによって増殖の制御が行われており、このような前立腺癌は「アンドロゲン（ホルモン）依存性」と言える）の治療は、手術／放射線療法による根治を目指した治療が第一選択となるが、手術／放射線療法ができない場合や術後の再燃の場合にはＬＨ−ＲＨアゴニストによる内分泌療法が主体となっている。その他アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト単独でのアジュバント療法や、LHRHアゴニストとアンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストとの併用によるＭＡＢ（Maximum Androgen Block）療法も行われ、その効果は目を見張るものがある。しかしながら、内分泌療法は根治療法ではなく、内分泌療法に抵抗性になって、ホルモン非依存性の再燃癌となる（このメカニズムとして、他のステロイドホルモンや治療に用いたアンドロゲン受容体アンタゴニストをアゴニスト様リガンドとして利用するように細胞が変化することが考えられている。このような前立腺癌はアンドロゲン（ホルモン）に依存しているとはいえず、「アンドロゲン（ホルモン）非依存性」ということができる。また、他のステロイドホルモンや治療に用いたアンドロゲン受容体アンタゴニストに反応して増殖するという意味で、「ホルモン感受性」ということもできる。さらに細胞変化すると、ホルモンに対して全く反応しなくなると考えられ、この場合は「ホルモン非感受（不応）性」になったということができる）。
現在市販されているアンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストであるフルタミドやビカルタミドは変異ＡＲや低いアンドロゲン濃度に適応したシステムを獲得したホルモン非依存性の再燃癌に対して効力が著しく低下したりアゴニスト化したりすると言われている。また、こうしたホルモン非依存性癌は化学療法剤ではほとんど効果を期待できず、前立腺癌治療における大きな課題となっている。近年、ホルモン非依存性に関する研究が進展してきた結果、こうした「ホルモン非依存性」と称されているものが、実際にはホルモン依存性と同様にＡＲを介する情報伝達系を用いて増殖することが明らかになってきた。その情報伝達系の変化が、見かけ上「ホルモン非依存性」の現象を起こしているのである。具体的には、ＡＲが変異を起こすことにより、アンドロゲン以外、たとえばグルココルチコイドや現在用いられているＡＲアンタゴニストそのものが、アゴニストして作用するようになる。また、ＡＲの発現量／変異を含む何らかの変化によって、ＡＲの感受性が高まり、少量のアンドロゲンで強い増殖シグナルが伝わるようになる。これらの変化によって、現在のＡＲアンタゴニストは著しく効力が低下することが見出されつつある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
変異したＡＲや感受性が増強したＡＲにも強いアンタゴニスト作用を示す化合物を見出すことができれば、「ホルモン非依存性」期の前立腺癌にも奏効する薬剤となることが期待できる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意探索した結果、天然型のＡＲに対し強いアンタゴニスト活性を示すだけでなく、変異したＡＲに対しても高い拮抗作用を示す化合物を見出した。かつ、これらの化合物は、経口投与可能であり、毒性も極めて低く、ＡＲ拮抗作用を有する医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）式
【化１０】

〔式中、Ｒ¹は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ²は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ⁴は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ⁵は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるアンドロゲン受容体拮抗剤；
（２）Ｒ¹が水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ⁶¹（Ｒ⁶¹は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ⁷¹Ｒ⁸¹（Ｒ⁷¹およびＲ⁸¹はそれぞれ同一又は異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ⁷¹とＲ⁸¹は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ⁹¹（Ｒ⁹¹は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基または式−ＯＲ¹³¹（Ｒ¹³¹は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基を示す前記（１）記載の剤；
（３）Ｒ¹がシアノ基または式−ＣＯＯＲ⁶¹（Ｒ⁶¹は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基を示す前記（１）記載の剤；
（４）Ｒ²が水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ⁶²（Ｒ⁶²は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ⁷²Ｒ⁸²（Ｒ⁷²およびＲ⁸²はそれぞれ同一又は異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ⁷²とＲ⁸²は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ⁹²（Ｒ⁹²は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基または式−ＯＲ¹³²（Ｒ¹³²は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基を示す前記（１）記載の剤；
（５）Ｒ²が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を示す前記（１）記載の剤；
（６）Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基、置換基を有していてもよい複素環基−Ｃ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基−スルホニル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基−スルホニル基、置換基を有していてもよい複素環基−スルホニル基、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基−カルボニル基または置換基を有していてもよい複素環基−カルボニル基を示す前記（１）記載の剤；
（７）Ｒ³が置換基を有していてもよいベンジル基またはピリジルメチル基を示す前記（１）記載の剤；
（８）Ｒ³が置換基を有していてもよい複素環メチル基を示す前記（１）記載の剤；
（９）Ｒ⁴が水素原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ⁶⁴（Ｒ⁶⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ⁷⁴Ｒ⁸⁴（Ｒ⁷⁴およびＲ⁸⁴はそれぞれ同一又は異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ⁷⁴とＲ⁸⁴は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ⁹⁴（Ｒ⁹⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基または式−ＯＲ¹³⁴（Ｒ¹³⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基を示す前記（１）記載の剤；
（１０）Ｒ⁴が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を示す前記（１）記載の剤；
（１１）Ｒ⁵が置換基を有していてもよい環状炭化水素基を示す前記（１）記載の剤；
（１２）Ｒ⁵が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい複素環基を示す前記（１）記載の剤；
（１３）Ｒ⁵が置換基としてシアノ基およびニトロ基から選ばれる基を少なくとも一つ有するＣ_6-14アリール基を示す前記（１）記載の剤；
（１４）Ｒ¹がシアノ基、ヒドロキシを有していてもよいＣ_1-6アルキル基、式−ＣＯＯＲ^6'1（Ｒ^6'1はＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ^7'1Ｒ^8'1（Ｒ^7'1およびＲ^8'1はそれぞれ同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基を示し、Ｒ^7'1およびＲ^8'1はいっしょになって置換基を有していてもよい環状基を形成していてもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ^9''1（式中、Ｒ^9''1はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ²およびＲ⁴は同一又は異なって水素原子、シアノ基またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ⁵は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいＣ_3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す前記（１）記載の剤；
（１５）Ｒ¹がシアノ基または式−ＣＯＯＲ^6'1（Ｒ^6'1はＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基、Ｒ²が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基−スルホニル基または置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基−カルボニル基を、Ｒ⁴が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ⁵が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基を示す前記（１）記載の剤；
（１６）Ｒ¹がシアノ基または式−ＣＯＯＲ^6'1（Ｒ^6'1はＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ²がＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³がヒドロキシを有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_7-15アラルキル基、Ｃ_1-6アルキル基−スルホニル基またはＣ_6-14アリール基−カルボニル基を、Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル基を、Ｒ⁵がニトロ基、シアノ基またはＣ_1-3アシル基を有していてもよいＣ_6-14アリール基を示す前記（１）記載の剤；
（１７）化合物が式
【化１１】

〔式中、Ｒ^1'はシアノ基、Ｃ_1-6アルキル基、式−ＣＯＯＲ^6'1'（Ｒ^6'1'はＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ^7'1'Ｒ^8'1'（Ｒ^7'1'およびＲ^8'1'はそれぞれ同一又は異なって水素原子、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基を示す）で表わされる基、式−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^161'Ｒ^16'1'（Ｒ^161'およびＲ^16'1'はそれぞれ同一又は異なって水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基または式−ＣＯＲ^9''1'（Ｒ^9''1'はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ¹⁷は置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ¹⁸はニトロ基、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、ヒドロキシ基またはアミド基を、X¹は置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基を示す〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである前記（１）記載の剤；
（１８）化合物が式
【化１２】

〔式中、Ｒ^1''はシアノ基または式−ＣＯＯＲ^6''1''（Ｒ^6''1''はメチル基またはエチル基を示す）で表わされる基、Ｒ¹⁹は置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ²⁰およびＲ²¹の少なくとも一方はニトロ基またはシアノ基を、Ａ環はさらに置換基を有していてもよく、Ｘ²は置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基を示す〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである前記（１）記載の剤；
（１９）化合物が（１）エチル 1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（２）メチル 1-ベンジル-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（３）メチル 1-ベンジル-4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（４）メチル 4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（５）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩、（６）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-メチル-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩および（７）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-クロロ-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩から選ばれる１の化合物である前記（１）記載の剤；
（２０）アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および（または）変異アンドロゲン受容体である前記（１）記載の剤；
（２１）アンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２２）前立腺癌の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（２３）式
【化１３】

〔式中、Ｒ^1aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ^2aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ^3aは置換基を有していてもよい芳香環基を、Ｒ^4aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ^5aおよびＲ^5aaの少なくとも一方はニトロ基、シアノ基またはホルミル基を、Ｂ環はさらに置換基を有していてもよく、Ｘ³は置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基を示す。〕で表わされる化合物（ただし、（１）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（２）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(1-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（３）1-ベンジル-3-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール、（４）1-ベンジル-3-メチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール、（５）tert-ブチル 4-エチル-1-(4-ニトロベンジル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（６）tert-ブチル 4-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（７）tert-ブチル 1-ベンジル-4-エチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（８）tert-ブチル 1-ベンジル-4-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（９）メチル [4-(アミノカルボニル)-5-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-ピロール-2-イル]アセテート、（１０）1-ベンジル-N-{2’-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}-4-(3-シアノフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、（１１）3-{1-[(E)-1-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ヒドロキシエテニル]-1H-ピロール-3-イル}ベンゾニトリル、（１２）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ベンジル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（１３）メチル 1-ベンゾイル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（１４）4-[1-ベンジル-2-(2-フラニル)-5-フェニル-1H-ピロール-3-イル]-ベンゾニトリルおよび（１５）4-[1-ベンジル-2,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-イル]-ベンゾニトリルを除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（２４）X³が置換基を有していてもよいメチレン基、R^3aが置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基で表される前記（２３）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（２５）X³が置換基を有していてもよいメチレン基、R^3aが置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基で表される前記（２３）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（２６）式
【化１４】

〔式中、Ｒ^1bはシアノ基または式−ＣＯＯＲ^6'1b（Ｒ^6'1bはＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ^2bは水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−Ｃ_1-6アルキル基、式−ＣＯ−Ｒ^9'3b（Ｒ^9'3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基または式−ＳＯ₂−Ｒ^12'3b（Ｒ^12'3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ^4bは水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^5bおよびＲ^5bbの少なくとも一方はニトロ基、シアノ基またはホルミル基を示す。〕で表される化合物（ただし、（１）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（２）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(1-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（３）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ベンジル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（4）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ブチル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（5）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（6）メチル 1-ベンゾイル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（７）ジメチル 4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-1,3-ジカルボキシレートを除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（２７）Ｒ^1bがシアノ基または式−ＣＯＯＲ^6'1b（Ｒ^6'1bはＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基であり、Ｒ^2bがＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−Ｃ_1-6アルキル基、式−ＣＯ−Ｒ^9'3b（Ｒ^9'3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基または式−ＳＯ₂−Ｒ^12'3b（Ｒ^12'3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ^4bがＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ^5bがニトロ基、シアノ基またはホルミル基で表される前記（２６）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（２８）R^3bが置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールメチル基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−メチル基で表される前記（２６）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（２９）R^3bが置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−メチル基で表される前記（２６）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（３０）R^1bがシアノ基で表される前記（２６）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（３１）Ｒ^3bが置換基を有していてもよいベンジル基または置換基を有していてもよいピリジルメチル基である前記（２６）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
（３２）（１）エチル 1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（２）メチル 1-ベンジル-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（３）メチル 1-ベンジル-4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（４）メチル 4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、（５）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩、（６）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-メチル-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩および（７）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-クロロ-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩から選ばれる１の化合物；
（３３）前記（２３）または前記（２６）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（３４）式
【化１５】

〔式中、Ｒ¹は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ²は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ⁴は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ⁵は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと抗癌薬とを組み合わせてなる医薬；
（３５）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（３４）記載の医薬；
（３６）変異アンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤；
（３７）変異アンドロゲン受容体拮抗薬と抗癌薬とを組み合わせてなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤；
（３８）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（３７）記載の剤；
（３９）感受性が増強したアンドロゲン受容体の拮抗薬を含有してなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤；
（４０）感受性が増強したアンドロゲン受容体の拮抗薬と抗癌薬とを組み合わせてなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤；
（４１）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（４０）記載の剤；
（４２）哺乳動物に対して、式
【化１６】

〔式中、Ｒ¹は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ²は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ⁴は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ⁵は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン受容体の拮抗方法；
（４３）哺乳動物に対して、式
【化１７】

〔式中、Ｒ¹は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ²は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ⁴は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ⁵は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法；
（４４）哺乳動物に対して、式
【化１８】

〔式中、Ｒ¹は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ²は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ⁴は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ⁵は置換基を有していてもよい環状基を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする前立腺癌の予防・治療方法；
（４５）さらに抗癌薬の有効量を投与する前記（４３）または前記（４４）記載の方法；
（４６）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（４５）記載の方法；
（４７）哺乳動物に対して、変異アンドロゲン受容体拮抗薬の有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法；
（４８）さらに抗癌薬の有効量を投与する前記（４７）記載の方法；
（４９）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（４８）記載の方法；
（５０）哺乳動物に対して、感受性が増強したアンドロゲン受容体拮抗薬の有効量を投与することを特徴とするアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療方法；
（５１）さらに抗癌薬の有効量を投与する前記（５０）記載の方法および
（５２）抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である前記（５１）記載の方法などに関する。
さらに、化合物（Ｉ）、（Ｉ'）、（Ｉ''）またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、これらの化合物またはその塩は水和物、無水物のどちらであってもよい。
【０００６】
本願明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又は環状炭化水素基（例、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基など）などが挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状又は環状炭化水素基などが好ましい。
「アルキル基」としては、例えばＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが好ましい。
「アルケニル基」としては、例えばＣ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなど）などが好ましい。
「アルキニル基」としては、例えばＣ_2-6アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニルなど）などが好ましい。
「シクロアルキル基」としては、例えばＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが好ましい。
「アリール基」としては、例えばＣ_6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）などが好ましく、特にフェニルなどのＣ_6-10アリール基が好ましい。
「アラルキル基」としては、例えばＣ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）などが好ましく、特にベンジルなどのＣ_6-10アリール−Ｃ_1-5アルキル基などが好ましい。
【０００７】
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばオキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル、カルボキシＣ_2-6アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシなど）、ヒドロキシ、Ｃ_6-14アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなど）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなど）、Ｃ_7-16アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_2-6アルケニル、カルボキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ_6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５又は６員複素環−カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなど）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、モノ−又はジ−Ｃ_6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）、モノ−又はジ−５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ_6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ_6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、ホルミルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ_6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）、スルホなどが挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【０００８】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_2-6アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イル）などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_2-6アルキニル（例、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなど）などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
【０００９】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-8アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-8アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノが挙げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イルなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）、オキソなどが１ないし３個挙げられる。
【００１０】
本願明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基」および「置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基」の「Ｃ_1-6アルキル基」、「Ｃ_6-14アリール基」および「Ｃ_7-15アラルキル基」としては、それぞれ前記と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基」および「置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「Ｃ_1-6アルキル基」、「Ｃ_6-14アリール基」および「Ｃ_7-15アラルキル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
本願明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基−Ｃ_1-6アルキル基」、「置換基を有していてもよい複素環基−スルホニル基」および「置換基を有していてもよい複素環基−カルボニル基」の「Ｃ_1-6アルキル基」および「複素環基」としては、それぞれ前記と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよい複素環基−Ｃ_1-6アルキル基」、「置換基を有していてもよい複素環基−スルホニル基」および「置換基を有していてもよい複素環基−カルボニル基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「Ｃ_1-6アルキル基」および「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
本願明細書中、「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基−スルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基−スルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基−カルボニル基」および「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基−カルボニル基」の「Ｃ_1-6アルキル基」および「Ｃ_6-14アリール基」としては、それぞれ前記と同様のものが挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基−スルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基−スルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基−カルボニル基」および「置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基−カルボニル基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「Ｃ_1-6アルキル基」および「Ｃ_6-14アリール基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
本願明細書中、「置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基」の「直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基」としては、例えば、直鎖の炭素数が１ないし５の脂肪族炭化水素基（例、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルなどのＣ_1-5アルキル基；例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルなどのＣ_1-5アルケニル基；例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルなどのＣ_1-5アルキニル基など）などが挙げられる。このうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などのＣ_1-5アルキル基などが好ましい。
「置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「二価の基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
本願明細書中、「置換基を有していてもよいベンジル基」および「置換基を有していてもよいピリジルメチル基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「ベンジル基」および「ピリジルメチル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１１】
本願明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環、好ましくは（１）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環、（２）５ないし１０員非芳香族複素環又は（３）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基などが挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環など）と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾールなどが挙げられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環又は２環式）複素環基である。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどの芳香族複素環基、例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などである。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環基などが更に好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１２】
本願明細書中、「アシル基」としては、例えば式：−ＣＯＯＲ⁶¹、−ＣＯＮＲ⁷¹Ｒ⁸¹、−ＣＯＲ⁹¹、−ＣＯＯＲ⁶²、−ＣＯＮＲ⁷²Ｒ⁸²、−ＣＯＲ⁹²、−ＣＯＯＲ⁶⁴、−ＣＯＮＲ⁷⁴Ｒ⁸⁴、−ＣＯＲ⁹⁴、−ＣＯＯＲ^6'1、−ＣＯＮＲ^7'1Ｒ^8'1、−ＣＯＲ^9''1、−ＣＯＯＲ^6'1'、−ＣＯＮＲ^7'1'Ｒ^8'1'、−ＣＯＲ^9''1'、−ＣＯＯＲ^6''1''、−ＣＯＯＲ^6'1b、−ＣＯＲ^9'3b、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＳＯ₂−Ｒ¹²³または−ＳＯ₂−Ｒ^12'3b（式中、Ｒ⁶¹、Ｒ⁷¹、Ｒ⁸¹、Ｒ⁹¹、Ｒ⁶²、Ｒ⁷²、Ｒ⁸²、Ｒ⁹²、Ｒ⁶⁴、Ｒ⁷⁴、Ｒ⁸⁴、Ｒ⁹⁴、Ｒ^6'1、Ｒ^7'1、Ｒ^8'1、Ｒ^9''1、Ｒ^6'1'、Ｒ^7'1'、Ｒ^8'1'、Ｒ^9''1'、Ｒ^6''1''、Ｒ^6'1b、Ｒ^9'3b、Ｒ¹²³およびＲ^12'3bは前記と同意義を、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹同一又は異なって水素原子、前記した置換基を有していてもよい炭化水素基または前記した置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい環状基を形成してもよい。）で表される基が用いられるが、具体的には例えば低級（Ｃ_1-6）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級（Ｃ_3-7）アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、Ｃ_4-7シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、Ｃ_7-14アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_6-10アリール低級（Ｃ_2-4）アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、Ｃ_6-10アリール低級（Ｃ_3-5）アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）、Ｃ_6-10アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などを用いることができる。
【００１３】
本願明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、環状炭化水素基または複素環基が用いられる。
該環状炭化水素基としては、炭素数１ないし１６個の環状炭化水素基などが好ましく、シクロアルキル基、アリール基などが用いられる。
「シクロアルキル基」としては、例えばＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが好ましい。
「アリール基」としては、例えばＣ_6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）などが好ましい。
該複素環基としては、前記と同様のものが用いられる。
「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「環状基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１４】
本願明細書中、炭素原子を介する基としては、シアノ基、前記した置換基を有していてもよい炭化水素基、前記したアシル基、前記した置換基を有していてもよい複素環の炭素原子上の水素原子を１個除いた「置換基を有していてもよい複素環基」などが用いられる。
【００１５】
本願明細書中、窒素原子を介する基としては、例えば、置換基を有していてもよいアミノ基、前記した置換基を有していてもよい複素環の窒素原子上の水素原子を１個除いた「置換基を有していてもよい複素環基」などが用いられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、（１）置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基及び（２）置換基を有していてもよい環状アミノ基が用いられる。
上記（１）の「置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記した置換基を有していてもよい炭化水素基、前記した置換基を有していてもよい複素環基、前記したアシル基、置換基を有していてもよいアルキリデン基などが用いられる。
該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「アルキリデン基」としては、例えばＣ_1-6アルキリデン基（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン等）などが用いられる。該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「置換基」としては、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げられる。
上記「置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基」の「置換基」が２個の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
上記（２）の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員非芳香族環状アミノ基などが用いられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニルなどが用いられる。
「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として詳述した「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」と同様のもの等が１ないし３個挙げられる。
１個のオキソを有する５ないし７員非芳香族環状アミノ基の具体例としては、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジノ、２−オキソピペラジン−1−イル、３−オキソピペラジン−1−イル、２−オキソ−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロアゼピン−1−イルなどが用いられる。
【００１６】
本願明細書中、酸素原子を介する基としては、式−ＯＲ¹³¹、−ＯＲ¹³²または−ＯＲ¹³⁴（式中、Ｒ¹³¹、Ｒ¹³²およびＲ¹³⁴は前記と同意義を示す）で表わされる基などが用いられる。
【００１７】
本願明細書中、硫黄原子を介する基としては、式−ＳＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は水素原子または前記した置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＳＯ−Ｒ¹⁵（Ｒ¹⁵は水素原子または前記した置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＳＯ₂−Ｒ¹²³（Ｒ¹²³は水素原子または前記した置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、式−ＳＯ₂−Ｒ^12'3b（Ｒ^12'3bは前記と同意義を示す）で表わされる基、置換基を有していてもよい含硫黄複素環の硫黄原子上に水素原子を１個除いた「置換基を有していてもよい含硫黄複素環基」などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい含硫黄複素環基」の「含硫黄複素環基」としては、例えば、炭素原子および１個の硫黄原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）含硫黄複素環、好ましくは（１）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環又は（２）５ないし１０員非芳香族含硫黄複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基などが挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族含硫黄複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、チアゾール、イソチアゾールなどの芳香族含硫黄複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環など）と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記「５ないし１０員非芳香族含硫黄複素環」としては、例えば、チオモルホリン、チアジアゾール、ジチアゾールなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい含硫黄複素環基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「含硫黄複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
本願明細書中、「置換基を有していてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、例えば、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基が用いられる。
該芳香族炭化水素基としては、炭素数１ないし１６個の芳香族炭化水素基などが好ましく、アリール基が用いられる。
「アリール基」としては、例えばＣ_6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなど）などが好ましい。
該芳香族複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）芳香族複素環、好ましくは（１）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環又は（２）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基などが挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環など）と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。
該「芳香族複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環又は２環式）芳香族複素環基である。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどが用いられる。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６員の芳香族複素環基などが更に好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニルなどが挙げられる。
「置換基を有していてもよい芳香環基」の「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
該「芳香環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ａ環およびＢ環の置換基としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。
【００１８】
Ｒ¹は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ¹としては、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基または酸素原子を介する基などが好ましく、なかでも水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ⁶¹（Ｒ⁶¹は前記と同意義を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ⁷¹Ｒ⁸¹（Ｒ⁶¹およびＲ⁷¹は前記と同意義を示す）で表わされる基、式−ＣＯＲ⁹¹（Ｒ⁹¹は前記と同意義を示す）で表わされる基または−ＯＲ¹³¹（Ｒ¹³¹は前記と同意義を示す）で表わされる基などが好ましい。特に、Ｒ¹としては、式−ＣＯＯＲ⁶¹（Ｒ⁶¹は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基などが好ましく、Ｒ⁶¹としてはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ²は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ²としては、なかでも水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ⁶²（Ｒ⁶²は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ⁷²Ｒ⁸²（Ｒ⁷²およびＲ⁸²は前記と同意義を示す）で表わされる基、式−ＣＯＲ⁹²（Ｒ⁹²は前記と同意義を示す）で表わされる基または−ＯＲ¹³²（Ｒ¹³²は前記と同意義を示す）で表わされる基などが好ましく、なかでも置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましく、特に置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）が好ましい。
【００２０】
Ｒ³は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基、置換基を有していてもよい複素環基または−ＳＯ₂−Ｒ¹²³（Ｒ¹²³は前記と同意義を示す）で表わされる基を示す。
Ｒ³としては、なかでも置換基（例、ヒドロキシ）を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルなど）、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）、式−ＣＯＲ^9'3（Ｒ^9'3は置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）を示す）で表わされる基または式−ＳＯ₂−Ｒ^12'3（Ｒ^12'3は置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）または置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）を示す）で表わされる基などが好ましく、特に置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルなど）、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニルなど）または置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール−カルボニル基（例、ベンゾイルなど）が好ましい。さらには、Ｒ³としては、置換基を有していてもよいベンジル基または置換基を有していてもよい複素環エチル基が好ましく、特に置換基を有していてもよい複素環エチル基が好ましい。
【００２１】
Ｒ⁴は水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ⁴としては、なかでも水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、式−ＣＯＯＲ⁶⁴（Ｒ⁶⁴は前記と同意義を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ⁷⁴Ｒ⁸⁴（Ｒ⁷⁴およびＲ⁸⁴は前記と同意義を示す）で表わされる基式−ＣＯＲ⁹⁴（Ｒ⁹⁴は前記と同意義を示す）で表わされる基または−ＯＲ¹³⁴（Ｒ¹³⁴は前記と同意義を示す）で表わされる基などが好ましく、特に置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）が好ましい。
【００２２】
Ｒ⁵は置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ⁵としては、なかでも置換基を有していてもよい環状炭化水素基が好ましく、特に置換基（例、ニトロ、シアノ、ホルミルなど）を有していてもよいＣ_6-14アリール基等のアリール基（例、フェニルなど）などが好ましい。フェニル基への置換の位置は特に限定されないが、なかでもパラ位が好ましい。
【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）としては、具体的には、以下の化合物（Ａ）〜（Ｅ）などが好ましく用いられる。
〔化合物（Ａ）〕
Ｒ¹がヒドロキシを有していてもよいＣ_1-6アルキル基、式−ＣＯＯＲ^6'1（Ｒ^6'1はＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ^7'1Ｒ^8'1（Ｒ^7'1およびＲ^8'1はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基を示し、Ｒ^7'1およびＲ^8'1は置換基を有していてもよい環状基を形成していてもよい）で表わされる基、式−ＣＯＲ^9''1（式中、Ｒ^9''1はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ²およびＲ⁴は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ⁵は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいＣ_3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す化合物（Ｉ）。
〔化合物（Ｂ）〕
Ｒ¹が式−ＣＯＯＲ^6'1（Ｒ^6'1はＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基、Ｒ²が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−スルホニル基または置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール−カルボニル基を、Ｒ⁴が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ⁵が置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基を示す化合物（Ｉ）。
〔化合物（Ｃ）〕
Ｒ¹が式−ＣＯＯＲ^6'1（Ｒ^6'1はＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ²がＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³がヒドロキシを有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_7-15アラルキル基、Ｃ_1-6アルキル−スルホニル基またはＣ_6-14アリール−カルボニル基を、Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル基を、Ｒ⁵がニトロ，シアノまたはＣ_1-3アシル基を有していてもよいＣ_6-14アリール基を示す化合物（Ｉ）。
【００２４】
〔化合物（Ｄ）〕
式
【化１９】

〔式中、Ｒ^1'はＣ_1-6アルキル基、式−ＣＯＯＲ^6'1'（Ｒ^6'1'はＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＮＲ^7'1'Ｒ^8'1'（Ｒ^7'1'およびＲ^8'1'はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基を示す）で表わされる基、式−Ｃ（ＯＨ）Ｒ^161'Ｒ^{16' 1'}（Ｒ^161'およびＲ^161'はそれぞれ水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基、式−ＣＯＲ^9''1'（Ｒ^9''1'はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ¹⁷は置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ¹⁸はニトロ基、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、ヒドロキシ基またはアミド基を、ｎは１〜３の整数を示す〕で表される化合物。
【００２５】
〔化合物（Ｅ）〕
式
【化２０】

〔式中、Ｒ¹⁹は置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニル）または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｒ²⁰およびＲ²¹の少なくとも一方はニトロ基またはシアノ基を、Ａ環はさらに置換基（例、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン原子（例、塩素）、ニトロ、シアノ、ホルミル）を有していてもよく、ｎは１〜３の整数を示す〕で表される化合物。
【００２６】
さらに具体的には、本発明の化合物（Ｉ）としては、後述する実施例１〜２５１に記載の化合物が好ましく、なかでも▲１▼エチル 1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、▲２▼メチル 1-ベンジル-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、▲３▼メチル 1-ベンジル-4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、▲４▼メチル 4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、▲５▼4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩、▲６▼4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-メチル-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩および（７）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-クロロ-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩などが好ましい。
【００２７】
本発明の化合物（Ｉ）のうち、
（１）式
【化２１】

〔式中、Ｒ^1aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ^2aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ^3aは置換基を有していてもよい芳香環基を、Ｒ^4aは水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を、Ｒ^5aおよびＲ^5aaの少なくとも一方はニトロ基、シアノ基またはホルミル基を、Ｂ環はさらに置換基を有していてもよく、Ｘ³は置換基を有していてもよい直鎖の炭素原子数が１ないし５の二価の基を示す。〕で表わされる化合物（ただし、（１）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（２）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(1-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（３）1-ベンジル-3-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール、（４）1-ベンジル-3-メチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール、（５）tert-ブチル 4-エチル-1-(4-ニトロベンジル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（６）tert-ブチル 4-エチル-1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（７）tert-ブチル 1-ベンジル-4-エチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（８）tert-ブチル 1-ベンジル-4-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート、（９）メチル [4-(アミノカルボニル)-5-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1-(2-ピリジン-2-イルエチル)-1H-ピロール-2-イル]アセテート、（１０）1-ベンジル-N-{2’-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]-1,1’-ビフェニル-4-イル}-4-(3-シアノフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、（１１）3-{1-[(E)-1-シアノ-2-(3,5-ジクロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ヒドロキシエテニル]-1H-ピロール-3-イル}ベンゾニトリル、（１２）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ベンジル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（１３）メチル 1-ベンゾイル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（１４）4-[1-ベンジル-2-(2-フラニル)-5-フェニル-1H-ピロール-3-イル]-ベンゾニトリルおよび（１５）4-[1-ベンジル-2,5-ジフェニル-1H-ピロール-3-イル]-ベンゾニトリルを除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグ；または
【００２８】
（２）式
【化２２】

〔式中、Ｒ^1bはシアノ基または式−ＣＯＯＲ^6'1b（Ｒ^6'1bはＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ^2bは水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−Ｃ_1-6アルキル基、式−ＣＯ−Ｒ^9'3b（Ｒ^9'3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基または式−ＳＯ₂−Ｒ^12'3b（Ｒ^12'3bは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基を、Ｒ^4bは水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^5bおよびＲ^5bbの少なくとも一方はニトロ基、シアノ基またはホルミル基を示す。〕で表される化合物（ただし、（１）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(2-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（２）エチル 4-(3-シアノフェニル)-1-(1-ナフチルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（３）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ベンジル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（4）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1-ブチル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（5）メチル 4-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（6）メチル 1-ベンゾイル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、（７）ジメチル 4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-1,3-ジカルボキシレートを除く）もしくはその塩またはそのプロドラッグで表される化合物は新規な化合物である。
【００２９】
上記式（Ｉ'）において、Ｒ^1aとしては、式−ＣＯＯＲ^6'1a（Ｒ^6'1aはＣ_1-6アルキル基を示す）で表わされる基が好ましく、Ｒ^6'1aとしてはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが好ましく、特にメチル、エチルが好ましい。
Ｒ^2aとしては、メチル、エチルなどのＣ_1-6アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ^3aとしては、ヒドロキシなどの置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、置換基を有していてもよいＣ_7-15アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなど）、式−ＣＯＲ^9'''3a（Ｒ^9'''3aは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）または置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニルなど）を示す）で表わされる基、式−ＳＯ₂−Ｒ^12'3a（Ｒ^12'3aは置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）または置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニルなど）を示す）で表わされる基などが好ましく、なかでも、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシブチル、メチルスルホニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、ベンジル、フェニルエチルなどが好ましく、特にベンジルが好ましい。
Ｒ^4aとしては、メチル、エチルなどのＣ_1-6アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ^5aおよびＲ^5aaとしては、いずれか一方ががニトロ基、シアノ基またはホルミル基で、他方またはＢ環の他の置換可能な位置に水素原子、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、特に好ましくは塩素）、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基を有する場合が好ましい。
ｍは１〜３の整数を示し、なかでも１または２が好ましいく、特に１が好ましい。
【００３０】
上記式（Ｉ''）において、Ｒ^6'1bで示されるＣ_1-6アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが好ましく、特にメチル、エチルが好ましい。
Ｒ^2bで示されるＣ_1-6アルキル基としては、メチル、エチルなどが好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ^3bで示される置換基を有していてもよい環状基としては、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニルなど）などが好ましい。
Ｒ^4bで示されるＣ_1-6アルキル基としては、メチル、エチルなどが好ましく、特にメチルが好ましい。
Ｒ^5bとしてはニトロ基が好ましい。
【００３１】
具体的には、本発明の化合物（Ｉ'）または（Ｉ''）としては、後述する実施例１〜２５１に記載の化合物またはその塩が好ましく、なかでもなかでも▲１▼エチル 1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキシレート、▲２▼メチル 1-ベンジル-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、▲３▼メチル 1-ベンジル-4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキシレート、▲４▼メチル 4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキシレートもしくはその塩、▲５▼4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩、▲６▼4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-メチル-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩および（７）4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-クロロ-3-ピリジル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルもしくはその塩などが好ましい。
【００３２】
本発明の化合物（Ｉ'）または（Ｉ''）を含む本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物（Ｉ’）、（Ｉ’’）を含む本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の反応式１で示される方法又はそれに準じた方法等により得られるほか、公知の方法又はそれに準じた方法等により得られる。また、下記反応式１中で得られた化合物（化合物（I),(II),(III)など）の官能基をそれ自体公知またはそれに準じた方法（例えば、酸化反応、還元反応、加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミド化反応、アミノ化反応、転移反応など）で変換し、式（I）に含まれる化合物を得ることもできる。
以下の反応式１中の化合物の各記号は、前記と同意義を示すが必要により一般に有機合成上使用される保護基等で保護されていてもよい、またＸはハロゲン原子を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００３４】
反応式１
【化２３】

【００３５】
反応式１中の化合物（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（II）は、例えば化合物（III）に鈴木反応又はそれに準じた方法等を行うことによって得られるほか、文献（Bobergら、Liebigs. Ann. Chem. 1985, pp239-250、Meyerら、Liebigs. Ann. Chem. 1981, pp1534-1544、Sanchezら、J. Chem. Soc., Perkin I, Vol 2, 1982,ｐｐ441-447、Bartonら、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, ｐｐ1098-1100、Jouleら、Chapman＆Hall、Heterocyclic Chemistry、Jonesら、John Wiley ＆Sons、Pyrroles: Part One: The Synthesis and the Physical and Chemical Aspects of the Pyrrole Ring (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 48, Part One)に記載の方法又はそれに準じた方法等により得られる。。
化合物（III）は、例えば文献（Baxterら、J. Med. Chem. 1993, Vol 36, pp239-250、Petrusoら、J. Heterocyclic Chem. 1990, Vol.27, pp1209-1211）に記載の方法又はそれに準じた方法等により得られる。
【００３６】
[工程Ａ]
化合物（II）又は化合物（III）を塩基存在下にアルキルハライド、アシルハライド、スルホニルハライド等と反応させることによって化合物（I）又は化合物（IV）を合成することができる。反応は定法に従って行うことができる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
該「塩基」としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化合物類、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（II）又は化合物（III）1モルに対し、約１．０ないし約１０モルである。好ましくは約１．０ないし２．０モルである。
アルキルハライド、アシルハライド、スルホニルハライド等の使用量は、化合物（II）又は化合物（III）1モルに対し、約１．０ないし約１０モルである。好ましくは約１．０ないし２．０モルである。
反応温度は約−７０℃から約１００℃、好ましくは約０℃〜約５０℃である。反応時間は約５分から約２０時間程度である。
本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、アルキルハライド、アシルハライド、スルホニルハライドに保護基が付与されている場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物（I）を得ることができる。例えば、アルキルハライドとして2-(4-ヨードブトキシ)テトラヒドロピランを用いた場合、酸性条件下での処理によりテトラヒドロピラニル基を除去することができる。該酸としては、例えば塩酸等の無機酸などが用いられる。反応はアルコール類など、反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。反応は通常約０℃から約１００℃である。
【００３７】
[工程Ｂ]
化合物（IV）又は化合物（III）を例えば鈴木反応（アリールホウ酸と、アリールハライドまたはアリールオキシトリフルオロメタンスルホネートとのパラジウム触媒による交叉縮合反応）を行うことによって化合物（I）又は化合物（II）を合成することができる。
反応は文献（Suzukiら、Synth. Commum. 1981, Vol.11, pp 513）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって行うことができる。
反応温度は約２０℃から約１５０℃、好ましくは約６０℃から約１２０℃である。反応時間は約１時間から約５０時間程度である。
【００３８】
[工程C]
化合物（V）と化合物（VI）と化合物（VII）とを反応させることによって化合物（I）を合成することができる。反応は文献（Bhaduriら、J. Heterocyclic Chem. 1987, Vol.24, pp23-25）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって行うことができる。 反応温度は約−７０℃から約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。反応時間は約５分から約24時間程度である。
化合物（VI）、化合物（VII）の使用量は、化合物（V）1モルに対し、約１．０ないし約１０モルである。好ましくは約１．０ないし3．０モルである。
本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。 また、酸、塩基等を添加して反応を行ってもよい。また、化合物（V）、（VI）、（VII）に保護基が付与されている場合、それ自体公知またはそれに準じた方法で保護基を除去し、化合物（I）を得ることができる。
【００３９】
上記化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００４０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩をはじめとするアンドロゲン受容体拮抗薬（以下、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と略記する場合がある）は、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用などを有し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、アンドロゲン受容体拮抗剤などとして有用である。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなる医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、優れたアンドロゲン受容体拮抗作用および（または）前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の産生阻害作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性などにも優れるため、アンドロゲン受容体関連疾患、例えばアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性疾患、特にアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群などの性ホルモン感受性疾患の予防・治療剤、および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症の予防・治療）剤などとして用いることができる。
特に、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および（または）変異受容体に対して拮抗作用を示すので、アンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌に対して優れた予防・治療効果を発揮できる。
アンドロゲン受容体拮抗薬のうち、変異アンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬または感受性が増強したアンドロゲン受容体に対して拮抗作用を示す薬は、アンドロガン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤としても有用である。
【００４１】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなる医薬組成物は、例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などがあげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００４２】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬組成物における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。例えば、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の医薬組成物における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
【００４４】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、ＬＨ−ＲＨ誘導体などが挙げられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩が挙げられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ−ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩も挙げられる。
ＬＨ−ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント ウイズ ＧｎＲＨ アナログ：コントラバーシス アンド パースペクテイブ（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン バブリッシング グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３−５０３１６５号公報、特開平３−１０１６９５号、同７−９７３３４号および同８−２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が挙げられる。
【００４５】
ＬＨ−ＲＨ誘導体としては、ＬＨ−ＲＨアゴニストまたはＬＨ−ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ−ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂
〔式中、ＸはN(4H₂-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et₂)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et₂)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。
ＬＨ−ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C₂H₅またはGly-NH₂をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C₂H₅であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。
【００４６】
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物とを組み合わせてなる医薬（以下、本発明の併用剤）は、毒性が低く、例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与など）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などがあげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
【００４７】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００４８】
本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００４９】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（例、グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００５０】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタンなど）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【００５１】
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【００５２】
以下に、〔１〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
【００５３】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴールなど）、可溶剤（グリセリン、エタノールなど）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウムなど）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸など）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミンなど）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖など）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコールなど）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【００５４】
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００５５】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２など、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【００５６】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【００５７】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
【００５８】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【００５９】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）などの適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【００６０】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
【００６１】
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【００６２】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
【００６３】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【００６４】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
【００６５】
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【００６６】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【００６７】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【００６８】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物と、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【００６９】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【００７０】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【００７１】
本発明の併用剤の投与量は、化合物（Ｉ）の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００７２】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与してもよいし、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与する方法が挙げられる。本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を先に投与する場合、本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明のアンドロゲン受容体拮抗薬 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【００７３】
【発明の実施の形態】
本発明は、更に以下の参考例および実施例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol％を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
brs：ブロードシングレット (broad singlet)
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
ｍ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl₃：重クロロホルム
¹H-NMR：プロトン核磁気共鳴
Me：メチル
【００７４】
参考例1
1-ニトロ-4-[(1E)-2-ニトロ-1-プロペニル]ベンゼンの製造
4-ニトロベンズアルデヒド (23.9 g) とニトロエタン (30 g) の混合物にn-ブチルアミン (1.2 g) を加え、反応混合物を100 ℃で18時間加熱した後に濃縮した。残留物にエタノールを加えて結晶を濾取し、得られた結晶をさらにエタノールとジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 (15.6 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.46 (3H, s), 7.60 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.09 (1H, s), 8.33 (2H, d, J= 8.7 Hz).
IR (KBr):ν 3113, 3076, 3057, 2984, 2941, 2839, 1599, 1520 cm^-1.
【００７５】
参考例2
4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル (6.85 g) 、トリエチルアミン (8.7 ml) のジクロロメタン (270 ml) 溶液に対し、0 ℃で過臭化臭化水素酸ピリジン (15.7 g) を徐々に加えた。反応混合物を同温度で2時間攪拌した後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (7.59 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.19 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.82 (3H, s), 8.20 (1H, s).
【００７６】
参考例3
4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル (5.15 g) を用いて参考例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (4.43 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.37 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=6.8 Hz), 9.32 (1H, s).
【００７７】
参考例4
1-ベンジル-4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 0.26 g) のテトラヒドロフラン (30 ml)懸濁液を氷浴で冷却し、参考例2で得られた化合物(1.01 g) を加えた。反応混合物を同温度で30分間攪拌した後、ベンジルブロミド(0.57 ml) を加えて室温で4時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (0.75 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.15 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (3H, m).
【００７８】
参考例5
1-ベンジル-4-(メトキシカルボニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イルボロン酸の製造
参考例4で得られた化合物 (550 mg) のテトラヒドロフラン (8.5 ml) 溶液に対し、-78 ℃でブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 mol/l, 1.1 ml)を滴下した。反応混合物を同温度で1時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル (1.94 ml) のテトラヒドロフラン (34 ml) 溶液を加えてさらに1時間攪拌した。反応混合物に対して水(5 ml)およびメタノール(5 ml)混合物を加えた後室温まで昇温し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (413 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.41 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (3H, m).
【００７９】
参考例6
4-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(3.71 g)、4-フルオロベンジルブロミド(2.0 ml)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (4.12 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.14 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (2H, m).
【００８０】
参考例7
1-(4-フルオロベンジル)-4-(メトキシカルボニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イルボロン酸の製造
参考例6で得られた化合物 (1.04 g)を用いて参考例5と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (510 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ： 2.40 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.58 (2H, brs).
【００８１】
参考例8
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの製造
4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.02 g) のアセトニトリル (30 ml) 溶液に対し、0 ℃で亜硝酸tert-ブチル(0.95 ml)を滴下した。反応混合物を同温度で0.5時間攪拌した後、臭化銅(II) (1.39 g)を徐々に加えて室温まで昇温し、さらに14時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (1.13 g) を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：7.71 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.8-7.9 (1H, m), 7.95 (1H, s).
【００８２】
参考例9
4-ブロモフタロニトリルの製造
4-アミノフタロニトリル(3.14 g)を用いて参考例8と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (729 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：7.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.8-8.0 (2H, m).
【００８３】
参考例10
4-ブロモ-1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(1.87 g)、tert-ブチル(ジメチル)シリルクロリド(1.34 g)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.86 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.57 (6H, s), 0.97 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.83 (3H, s).
【００８４】
参考例11
1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-4-(メトキシカルボニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イルボロン酸の製造
参考例10で得られた化合物 (0.95 g)を用いて参考例5と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (640 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.60 (6H, s), 1.01 (9H, s), 2.55 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.37 (2H, brs).
【００８５】
参考例12
4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルの製造
3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボニトリル (1.82 g, Synthesis, 1999, 46-48. に記載されている方法に従って合成) を用いて参考例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (2.74 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.16 (3H, s), 2.26 (3H, s), 8.73 (1H, s).
【００８６】
参考例13
4-ブロモ-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリル (750 mg, J. Org. Chem., 43, 4273-4276 (1978) に記載されている方法に従って合成) を用いて参考例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (867 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 8.45 (1H, s).
【００８７】
参考例14
1-ニトロ-4-[(1E)-2-ニトロ-1-ブテニル]ベンゼンの製造
1-ニトロプロパン (25 ml) を用いて参考例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (9.48 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.28 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.83 (2H, q, J=7.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.97 (1H, s).
【００８８】
参考例15
5-メチルピリジン-2-カルボン酸メチルの製造
2-ブロモ-5-メチルピリジン (10.0 g)、トリエチルアミン (16.7 ml) 、メタノール (2.4 ml) 、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(3.2 g) 、水酸化パラジウム (1.3 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (150 ml) 溶液を一酸化炭素雰囲気下、70 ℃で20時間加熱攪拌した。室温まで放冷後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (1.69 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.42 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.56 (1H, d, J=1.5 Hz).
【００８９】
参考例16
5-メチルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの製造
2-アミノ-5-メチルピリジン (5.01 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル (11.7 ml) の2-メチル-2-プロパノール (100 ml) 溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (4.60 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.49 (9H, s), 2.26 (3H, s), 7.4-7.6 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.0-8.2 (2H, m).
【００９０】
参考例17
4-ブロモ-1-(4-シアノベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(1.88 g)、4-シアノベンジルブロミド(1.59 g)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (2.06 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.13 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.0 Hz).
【００９１】
参考例18
(6-メチルピリジン-3-イル)メタノールの製造
6-メチルニコチン酸メチル (2.45 g) のテトラヒドロフラン (30 ml)溶液に0 ℃で水素化アルミニウムリチウム(0.62 g)をゆっくり加えた。室温まで昇温後、反応混合物を同温度で2時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (1.49 g) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.51 (3H, s), 3.86 (1H, brs), 4.66 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2 Hz).
【００９２】
参考例19
1,2-ジクロロ-4-((1E)-2-ニトロ-1-プロペニル) ベンゼンの製造
3,4-ジクロロベンズアルデヒド (91.44 g) を用いて参考例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (62.5 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.43 (3H, s), 7.23-7.27 (1H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.95 (1H, s).
【００９３】
参考例20
3-((1E)-2-ニトロ-1-プロペニル)ベンゾニトリルの製造
3-シアノベンズアルデヒド (21.00 g) を用いて参考例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (16.51 g) を淡黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2232, 1520, 1327, 799, 681 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.44 (3H, s), 7.55-7.75 (4H, m), 8.03 (1H, s).
【００９４】
参考例21
4-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例3で得られた化合物 (3.69 g) と4-フルオロベンジルブロミド (1.9 mL)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (4.11 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1694, 1512, 1271, 1138 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.55 (2H, s), 6.88-7.00 (4H, m).
【００９５】
参考例22
4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸の製造
参考例3で得られた化合物 (7.00 g)、6N水酸化ナトリウム (100 mL)、エタノール (100 mL) の混合物を3時間加熱還流した後、濃縮した。残留物を氷浴で冷却後、塩酸を少しずつ加えてpH1に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物 (6.20 g) を淡褐色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3212, 1686, 1240 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 8.91 (1H, br).
【００９６】
参考例23
4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例22で得られた化合物(6.20 g) 、炭酸水素カリウム (8.5 g)、ジメチルホルムアミド (50 mL) の混合物に、ベンジルブロミド (3.45 mL) を滴下した。反応混合物を室温で14時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和重曹水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：酢酸エチル）で精製して表題化合物 (8.46 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3283, 1672, 1288 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 8.79 (1H, br).
【００９７】
参考例24
4-ブロモ-1-(4-シアノベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸ベンジルの製造
水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 0.58 g) のジメチルホルムアミド (10 mL) 懸濁液を氷浴で冷却し、参考例23で得られた化合物 (4.46 g) のジメチルホルムアミド (15 ml) 溶液を滴下した。反応混合物を同温度で10分間攪拌した後、4-シアノベンジルブロミド (2.84 g)を加えてさらに3時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水ついで飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (5.73 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2228, 1694, 1424, 1271, 1134, 743 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.18 (3H, s), 2.34 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.33 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
【００９８】
参考例25
4-((1E)-2-ニトロ-1-プロペニル)ベンゾニトリルの製造
4-シアノベンズアルデヒド (75.9 g) を用いて参考例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (55.1 g) を淡黄色結晶として得た。
【００９９】
参考例26
1-ブロモ-4-((1E)-2-ニトロ-1-プロペニル)ベンゼンの製造
4-ブロモベンズアルデヒド (50.4 g) を用いて参考例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (33.2 g) を淡褐色結晶として得た。
【０１００】
参考例27
4-((1E)-2-ニトロ-1-エテニル)ベンゾニトリルの製造
4-シアノベンズアルデヒド (50.7 g) とニトロメタン (100 g) の混合物にn-ブチルアミン (2.4 mL) を加え、反応混合物を18時間加熱還流した後室温に冷却した。沈殿物を濾取して表題化合物 (21.7 g) を褐色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.61 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J=13.6 Hz).
【０１０１】
参考例28
2-ヨードメチル-1-トリチル-1H-イミダゾールの製造
2-ヒドロキシメチル-1-トリチル-1H-イミダゾール (5.13 g)、トリエチルアミン (2.5 mL)、ジクロロメタン (100 mL) の混合物にメタンスルホニルクロリド (1.3 mL) を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した後、水に注いだ。ジクロロメタン層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をアセトン (100 mL) に溶解し、ヨウ化ナトリウム (6.75 g) を加えた。反応混合物を1時間加熱還流した後、濃縮し、酢酸エチルと5％チオ硫酸ナトリウム水溶液に溶解した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して表題化合物 (2.53 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr): ν 1491, 1447, 752, 700 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.76 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.08-7.41 (16H, m).
【０１０２】
参考例29
4-ブロモメチル-1-トリチル-1H-イミダゾールの製造
4-ヒドロキシメチル-1-トリチル-1H-イミダゾール (3.40 g)とトリフェニルホスフィン (3.14 g)、ジクロロメタン(50 mL)の混合物を氷浴で冷却下し、N-ブロモスクシンイミド(2.14 g)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、飽和重層水を加えて、ジクロロメタン層を分離した。ジクロロメタン層をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (2.00 g) を無色固体として得た。この化合物は不安定であったので直ちに次の反応に使用した。
【０１０３】
参考例30
4-ヨードメチル-1-トリチル-1H-1,2,3-トリアゾールの製造
4-ヒドロキシメチル-1-トリチル-1H-1,2,3-トリアゾール(9.30 g)を用いて参考例28と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物（9.93 g）を淡褐色結晶として得た。
【０１０４】
参考例31
4-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸の製造
参考例21で得られた化合物 (2.00 g)を用いて参考例22と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.85 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1655, 1508, 1447, 1292, 1217, 1148 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.87-6.99 (4H, m).
【０１０５】
参考例32
4-ブロモ-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの製造
参考例31で得られた化合物(1.11 g)、ジフェニルリン酸アジド(1.17 g)、トリエチルアミン(0.71 mL)、tert-ブチルアルコール(15 mL)の混合物を16時間加熱還流後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフランと飽和重曹水で溶解し、テトラヒドロフラン層を分取した。このテトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物 (0.84 g) を得た。
IR (KBr): ν 3295, 1701, 1510, 1159 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (9H, s), 1.95 (3H, s), 2.07 (3H, s), 4.92 (2H, s), 5.50-5.70 (1H, br), 6.90-7.00 (4H, m).
【０１０６】
参考例33
3-(1-ブロモエチル)ピリジンの製造
3-エチルピリジン(0.86 g)、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (0.13 g)、N-ブロモスクシンイミド(1.57 g)、四塩化炭素(16 mL)の混合物を90℃の油浴で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を濾去した。濾液を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して粗の表題化合物 (0.84 g) を無色油状物として得た。得られた粗の化合物を次の反応に使用した。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06 (3H, d, J=7.0 Hz), 5.19 (1H, q, J=7.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J=8.0, 4.8 Hz), 7.79 (1H, dt, J=8.0, 2.0 Hz), 8.53 (1H, dd, J=4.8, 2.0 Hz), 8.65-8.67 (1H, m).
【０１０７】
実施例1
2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
粉末水酸化カリウム (0.15 g) のテトラヒドロフラン (5 ml) 懸濁液を氷浴で冷却し、アセト酢酸エチル (1.0 ml) を滴下した。 この混合物を同温度で15分間攪拌した後、参考例1で得られた化合物 (0.56 g) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にメタノール (16 mL),水 (1.2 mL)、濃塩酸 (0.2 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.32 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.23 (1H, brs).
IR (KBr):ν 2976, 2930, 1684, 1595, 1516 cm^-1.
【０１０８】
実施例2
1,2,5-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 32 mg) のテトラヒドロフラン (1 ml) 懸濁液を氷浴で冷却し、実施例1で得られた化合物 (230 mg) のテトラヒドロフラン (1 ml) 溶液を滴下した。反応混合物を同温度で1時間攪拌した後、ヨウ化メチル (0.05 ml) を加えてさらに3時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (0.09 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.49 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.7 Hz).
IR (KBr):ν 2978, 2934, 2905, 2693, 1597, 1537, 1512 cm^-1.
【０１０９】
実施例3
1-エチル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (0.29 g) とヨウ化エチル (0.09 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (180 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.92 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν2982, 2936, 1694, 1597, 1514, 1345 cm^-1.
【０１１０】
実施例4
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (4.87 g) とベンジルブロミド(2.0 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (5.3 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.13 (2H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2978, 2921, 1694, 1597, 1514, 1345 cm^-1.
【０１１１】
実施例5
1-ブチル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (0.29 g) とヨウ化ブチル(0.13 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (132 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.99 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.07 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2961, 2934, 1696, 1597, 1514, 1343 cm^-1.
【０１１２】
実施例6
1-(4-ヒドロキシブチル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (0.32 g) と2-(4-ヨードブトキシ)テトラヒドロピラン(0.32 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブチル]-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルを含む粗生成物(0.16 g)を得た。この粗生成物にメタノール(3 ml)と1規定塩酸(1 ml)を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ついで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して表題化合物 (62 mg) を褐色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.5-1.9 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.6-3.8 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr):ν 3480, 2980, 2938, 2872, 1694, 1597, 1514, 1343 cm^-1.
【０１１３】
実施例7
2,5-ジメチル-1-(メチルスルホニル)-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (0.14 g) とメタンスルホニルクロリド(0.05 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (115 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.26 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.3-7.5 (2H, m), 8.2-8.3 (2H, m).IR (KBr):ν 2982, 2934, 1709, 1599, 1373, 1348 cm^-1.
【０１１４】
実施例8
1-ベンゾイル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (0.14 g) とベンゾイルクロリド(0.06 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (129 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.06 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.98 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.6-7.9 (3H, m), 8.1-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 2982, 1705, 1599, 1516, 1346, 1329 cm^-1.
【０１１５】
実施例9
2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (0.14 g) とベンゼンスルホニルクロリド(0.07 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (111 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.94 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 2.77 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.5-7.8 (3H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 2982, 2938, 1709, 1599, 1518, 1375, 1346 cm^-1.
【０１１６】
実施例10
2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (0.15 g) とヨウ化フェネチル(0.12 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (16 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.92 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.0-4.2 (4H, m), 7.0-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 8.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr):ν 3027, 2980, 2928, 1696, 1597, 1518, 1375, 1346 cm^-1.
【０１１７】
実施例11
4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、3-シアノフェニルボロン酸(0.16 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (138 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.4-7.6 (4H, m), 8.04 (1H, s).
IR (KBr):ν 2951, 2226, 1674, 1606, 1446 cm^-1.
【０１１８】
実施例12
1-ベンジル-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例11で得られた化合物 (84 mg) とベンジルブロミド (0.05 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (51 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.6 (7H, m).
IR (KBr):ν 3065, 3032, 2988, 2948, 2228, 1699, 1534 cm^-1.
【０１１９】
実施例13
2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
実施例1で得られた化合物 (390 mg) を濃硫酸 (1.0 ml) 中に徐々に加えて室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を氷水中に滴下した後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物を酢酸エチルで再結晶して表題化合物 (202 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.09 (3H, s), 2.41 (3H, s), 7.44 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.15 (2H, d, J=7.6 Hz), 11.27 (1H, s).
IR (KBr):ν 3368,3325,3304,1667 cm^-1.
【０１２０】
実施例14
4-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-フルオロフェニルボロン酸(0.15 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06 g)、無水炭酸ナトリウム(0.32 g)の混合物に対し、ジメチルホルムアミド(8 ml)、水(2 ml)を加え、130 ℃で20時間加熱した後室温まで冷却した。得られた反応混合物に対して水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (138 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.09 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.62 (3H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.1-7.3 (2H, m), 7.99 (1H, s).
IR (KBr):ν 3287, 3096, 2994, 2949, 1667 cm^-1.
【０１２１】
実施例15
4-(4-アセチルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-アセチルフェニルボロン酸(0.18 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (146 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.13 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.23 (1H, s).
IR (KBr):ν 3306, 3119, 2949, 1682 cm^-1.
【０１２２】
実施例16
4-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.20 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (77 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.13 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (1H, s).
IR (KBr):ν 3320, 2951, 1716, 1696 cm^-1.
【０１２３】
実施例17
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-シアノフェニルボロン酸(0.16 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (82 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.13 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.14 (1H, s). IR (KBr):ν 3296, 2990, 2951, 2226, 1674 cm^-1.
【０１２４】
実施例18
2,5-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.21 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (108 mg)を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.01 (1H, s).
IR (KBr):ν 3287, 2949, 2862, 2714, 1669 cm^-1.
【０１２５】
実施例19
4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-ホルミルフェニルボロン酸(0.21 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (125 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.41 (2H, dd, J= 6.6, 1.8 Hz), 7.86 (2H, dd, J= 6.6, 1.8 Hz), 8.11 (1H, s), 10.02 (1H, s).
IR (KBr):ν 2948, 2841, 1695, 1682, 1447 cm^-1.
【０１２６】
実施例20
1-ベンジル-4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例19で得られた化合物 (86 mg) とベンジルブロミド (0.05 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (46 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.6 (5H, m), 7.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.03 (1H, s).
IR (KBr):ν 3030, 2948, 1696, 1605, 1537, 1439 cm^-1.
【０１２７】
実施例21
2,5-ジメチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(0.22 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (198 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.13 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1H, s).
IR (KBr):ν 3287, 2949, 2862, 2714, 1669 cm^-1.
【０１２８】
実施例22
4-(4-(メトキシカルボニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)安息香酸の製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-(ジヒドロキシボリル)安息香酸(0.18 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (118 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.06 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.51 (3H, s), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.0 Hz), 11.25 (1H, s).
IR (KBr):ν 3296, 3252, 1682, 1669 cm^-1.
【０１２９】
実施例23
4-(4-(アミノカルボニル)フェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-(アミノカルボニル) フェニルボロン酸(0.17 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (150 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.18 (1H, brs), 7.04 (1H, brs), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.28 (1H, s).
IR (KBr):ν 3103, 2955, 1669, 1609 cm^-1.
【０１３０】
実施例24
4-(3-ニトロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.46 g)、3-ニトロフェニルボロン酸(0.34 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (240 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.14 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.5-7.7 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.1-8.2 (2H, m).
【０１３１】
実施例25
4-(3-アミノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、3-アミノフェニルボロン酸(0.16 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (77 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.11 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.63 (3H, s), 6.5-6.7 (3H, m), 7.0-7.2 (1H, m), 7.94 (1H, s).
IR (KBr):ν 3306, 3020, 2948, 1682 cm^-1.
【０１３２】
実施例26
2,5-ジメチル-4-(4-(メチルチオ)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-(メチルチオ)フェニルボロン酸(0.17 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (172 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.50 (6H, s), 3.63 (3H, s), 7.1-7.4 (4H, m), 7.96 (1H, s).
IR (KBr):ν 3310, 2988, 2946, 2920, 1669 cm^-1.
【０１３３】
実施例27
4-(1-ベンゾフラン-2-イル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、1-ベンゾフラン-2-イルボロン酸(0.17 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (78 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.33 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.76 (1H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 8.06 (1H, s).
IR (KBr):ν 3310, 2949, 2924, 1682 cm^-1.
【０１３４】
実施例28
2,5-ジメチル-4-(2-ナフチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、2-ナフチルボロン酸(0.18 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (91 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.58 (3H, s), 7.1-7.3 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.7-7.9 (3H, m), 7.98 (1H, s).
IR (KBr):ν 303, 3052, 2947, 1682 cm^-1.
【０１３５】
実施例29
2,5-ジメチル-4-(3-ピリジニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、3-ピリジニルジエチルボラン(0.15 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (99 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.13 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.62 (3H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.5-7.7 (1H, m), 8.4-8.5 (2H, m), 8.57 (1H, s).
IR (KBr):ν 3287, 2948, 2743, 1693 cm^-1.
【０１３６】
実施例30
4-(3-フリル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、3-フリルボロン酸(0.12 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (112 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.18 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.47 (1H, dd, J=0.8, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.94 (1H, s).
IR (KBr):ν 3294, 2947, 2714, 1669 cm^-1.
【０１３７】
実施例31
2,5-ジメチル-4-(3-チエニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、3-チエニルボロン酸(0.13 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (109 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.17 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.67 (3H, s), 7.06 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.93 (1H, s).
IR (KBr):ν 3306, 2947, 2922, 1682 cm^-1.
【０１３８】
実施例32
4-(2,4-ジメトキシ-5-ピリミジニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、2,4-ジメトキシ-5-ピリミジニルボロン酸(0.19 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (24 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.03 (3H, s), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, s)
IR (KBr):ν 3277, 2951, 1682, 1591 cm^-1.
【０１３９】
実施例33
4-(2-フリル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、2-フリルボロン酸(0.19 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (24 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.24 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.3-6.4 (1H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.00 (1H, s).
IR (KBr):ν 3303, 3160, 2949, 1682 cm^-1.
【０１４０】
実施例34
4-(4-ヒドロキシフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.14 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (151 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.93 (1H, s), 6.80 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.87 (1H, s).
IR (KBr):ν 3285, 2949, 1667, 1448 cm^-1.
【０１４１】
実施例35
4-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.15 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (89 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.12 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.6-4.8 (3H, m), 7.25 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.97 (1H, s).
IR (KBr):ν 3248, 2920, 2860, 1684, 1539 cm^-1.
【０１４２】
実施例36
4-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.26 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (222 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.60 (3H, s), 7.70 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.07 (1H, s).
IR (KBr):ν 3366, 2953, 1680, 1539 cm^-1.
【０１４３】
実施例37
4-(3,5-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、3,5-ジクロロフェニルボロン酸(0.19 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (262 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.12 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.99 (1H, s).
IR (KBr):ν 3299, 2948, 1682, 1588cm^-1.
【０１４４】
実施例38
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.55 g)、3,4-ジクロロフェニルボロン酸(0.38 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (393 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J= 1.8, 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.04 (1H, s).
IR (KBr):ν 3303, 2949, 2922, 1674 cm^-1.
【０１４５】
実施例39
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例24で得られた化合物 (152 mg) とベンジルブロミド (0.14 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (126 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.04 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.95 (2H, d, J= 4.6 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 8.1-8.2 (2H, m).
IR (KBr):ν 3063, 2948, 1699, 1526 cm^-1.
【０１４６】
実施例40
1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例14で得られた化合物 (66 mg) とベンジルブロミド (0.05 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (23 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.2-7.4 (5H, m).
IR (KBr):ν 3031, 2946, 1696, 1537 cm^-1.
【０１４７】
実施例41
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例18で得られた化合物 (66 mg) とベンジルブロミド (0.05 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (15 mg) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.03 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.5-7.7 (2H, m).
【０１４８】
実施例42
1-ベンジル-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (176 mg) とベンジルブロミド (0.14 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (141 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.94 (2H, d, J= 4.4 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.63 (2H, d, J= 4.4 Hz).
IR (KBr):ν 3031, 2948, 2224, 1699 cm^-1.
【０１４９】
実施例43
1-ベンジル-4-(3,5-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例37で得られた化合物 (150 mg) とベンジルブロミド (0.10 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (170 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.02 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 8.2-8.4 (2H, m).
IR (KBr):ν 3065, 3031, 2946, 1700 cm^-1.
【０１５０】
実施例44
(2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メタノールの製造
実施例1で得られた化合物 (290 mg)のトルエン (8 ml) 溶液を氷浴で冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1規定トルエン溶液 (2.0 ml) を滴下した。 この混合物を室温で1時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.12 g) を赤色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.48 (2H, d, J= 3.6 Hz), 7.5-7.7 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.2-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 3240, 2868, 1593, 1507 cm^-1.
【０１５１】
実施例45
(1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)メタノールの製造
実施例4で得られた化合物 (300 mg) と水素化ジイソブチルアルミニウムの1規定トルエン溶液 (1.6 ml) を用いて実施例44と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (136 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.52 (2H, d, J= 4.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.60 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 3261, 2920, 2867, 1593 cm^-1.
【０１５２】
実施例46
1-ベンジル-3-(メトキシメチル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロールの製造
実施例45で得られた化合物 (230 mg) のテトラヒドロフラン (1 ml) 溶液に対し、室温で水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 20 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ヨウ化メチル (0.032 ml) を加えてさらに50 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (78 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.21 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 8.2-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 3069, 2984, 5806, 1593 cm^-1.
【０１５３】
実施例47
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
実施例4で得られた化合物 (86 mg) と濃硫酸 (1.0 ml) を用いて実施例13と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (202 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.04 (3H, s), 2.51 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.95 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 8.19 (2H, d, J= 8.8 Hz),
IR (KBr):ν 2851, 2585, 1661, 1599 cm^-1.
【０１５４】
実施例48
1-(シクロヘキシルメチル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (170 mg) とシクロヘキシルブロミド (0.14 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (146 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.9-1.4 (5H, m), 1.02 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.6-1.9 (6H, m), 2.10 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.66 (2H, d, J= 7.0 Hz), 4.06 (2H, q, J= 7.0 Hz), 7.37 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.19 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2978, 2928, 2851, 1696 cm^-1.
【０１５５】
実施例49
2,5-ジメチル-1-(2-メチルベンジル)-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と2-メチルベンジルブロミド (0.067 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (59 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.07 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.11 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.03 (2H, s), 6.33 (1H, d, J= 6.6 Hz), 7.0-7.3 (3H, m), 7.42 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.21 (2H, d, J= 8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2984, 2943, 1696, 1597 cm^-1.
【０１５６】
実施例50
2,5-ジメチル-1-(3-メチルベンジル)-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と3-メチルベンジルブロミド (0.068 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (65 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.04 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.09 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.72 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 7.09 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.11 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2982, 2905, 1696, 1597 cm^-1.
【０１５７】
実施例51
2,5-ジメチル-1-(4-メチルベンジル)-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-メチルベンジルブロミド (0.092 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (67 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J= 7.4 Hz), 2.04 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.09 (2H, q, J= 7.4 Hz), 5.08 (2H, s), 6.72 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2980, 2926, 2868, 1696 cm^-1.
【０１５８】
実施例52
1-(2-フルオロベンジル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と2-フルオロベンジルブロミド (0.063 ml)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (47 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.05 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.16 (2H, s), 6.4-6.6 (1H, m), 7.0-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 3065, 2982, 2936, 1699 cm^-1.
【０１５９】
実施例53
1-(4-メトキシベンジル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-メトキシベンジルクロリド (0.068 ml)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (14 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.05 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.05 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.09 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.06 (2H, s), 6.88 (4H, s), 7.41 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2948, 1696, 1595, 1514 cm^-1.
【０１６０】
実施例54
2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド (0.12 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (80 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.03 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.18 (2H, s), 7.07 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.62 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.21 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2984, 2944, 1696, 1597 cm^-1.
【０１６１】
実施例55
1-(4-シアノベンジル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-シアノベンジルブロミド (0.10 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (94 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.02 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.18 (2H, s), 7.06 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2984, 2493,2230, 1696 cm^-1.
【０１６２】
実施例56
1-(4-クロロベンジル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-クロロベンジルブロミド (0.11 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (94 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.02 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.09 (2H, s), 6.89 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.21 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2978, 2945, 1696, 1597 cm^-1.
【０１６３】
実施例57
2,5-ジメチル-1-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-(メチルスルホニル)ベンジルブロミド (0.17 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (16 mg)を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.02 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.22 (2H, s), 7.16 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2990, 1696, 1597, 1516 cm^-1.
【０１６４】
実施例58
1-(1,1'-ビフェニル-4-イルメチル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-(ブロモメチル)-1,1'-ビフェニル (0.17 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (79 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.08 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 7.03 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.21 (2H, d, J= 8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2984, 2943, 1696, 1597 cm^-1.
【０１６５】
実施例59
3,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例3で得られた化合物 (0.98 g) と4-ニトロフェニルボロン酸 (0.67 g) を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (506 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.39 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.31 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.35 (2H, q, J= 7.0 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.27 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.96 (1H, s).
IR (KBr):ν 3285, 2992, 1651, 1595 cm^-1.
【０１６６】
実施例60
1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
実施例59で得られた化合物 (141 mg) とベンジルブロミド (0.10 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (103 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.26 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.65 (2H, s), 6.9-7.1 (2H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 8.2-8.4 (2H, m).
IR (KBr):ν 3065, 2984, 2932, 1690 cm^-1.
【０１６７】
実施例61
1-ベンジル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例38で得られた化合物 (208 mg) とベンジルブロミド (0.13 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (156 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.02 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (1H, m), 7.2-7.5 (5H, m).
IR (KBr):ν 3031, 2986, 2911, 1699 cm^-1.
【０１６８】
実施例62
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-((2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例38で得られた化合物 (100 mg) と2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド (72 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (15
mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.57 (3H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.2-7.5 (1H, m), 8.0-8.2 (1H, m).
IR (KBr):ν 2947, 1713, 1603, 1435 cm^-1.
【０１６９】
実施例63
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例38で得られた化合物 (130 mg) とメタンスルホニルクロリド (0.041 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (114 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.27 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.60 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J= 1.8, 8.4 Hz), 7.27 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J= 8.4 Hz),
IR (KBr):ν 3011, 2934, 1713, 1549 cm^-1.
【０１７０】
実施例64
1-((3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)メチル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-(ブロモメチル)-3,5-ジメチルイソオキサゾール (95 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (101 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.07 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.85 (2H, s), 7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.21 (2H, d, J= 8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2984, 2932, 1696, 1597 cm^-1.
【０１７１】
実施例65
1-(4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (120 mg) と4-フルオロベンジルブロミド (0.063 ml)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (132 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.06 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.09 (2H, q, J= 7.2 Hz), 5.10 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (2H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.7 Hz), 8.21 (2H, d, J= 8.7 Hz).
IR (KBr):ν 2980, 2942, 1696, 1512 cm^-1.
【０１７２】
実施例66
2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1-(4-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (0.35 g)のN,N-ジメチルホルムアミド (3 ml)溶液に対し、室温で水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 20 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、実施例1で得られた化合物 (230 mg) を加えてさらに室温で14時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (80 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, t, J= 6.8 Hz), 2.04 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.09 (2H, q, J= 6.8 Hz), 5.10 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 2980, 2909, 1696, 1599 cm^-1.
【０１７３】
実施例67
1-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と4-(メトキシカルボニル)ベンジルブロミド (0.12 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (26 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.04 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.18 (2H, s), 7.03 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.02 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2984, 2951, 1723, 1699 cm^-1.
【０１７４】
実施例68
2,5-ジメチル-1-(1-ナフチルメチル)-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と1-(クロロメチル)ナフタレン (0.10 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (70 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (3H, t, J= 6.8 Hz), 2.04 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.13 (2H, q, J= 6.8 Hz), 5.57 (2H, s), 6.48 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.38 (1H, t, J= 5.0 Hz), 7.4-7.7 (4H, m), 7.81 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.95 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.03 (1H, d, J= 5.4 Hz), 8.2-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 3061, 2980, 2942, 1696 cm^-1.
【０１７５】
実施例69
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と2,4-ジフルオロベンジルブロミド (0.064 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (109 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.06 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.04 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.10 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.11 (2H, s), 6.4-6.6 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.2-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 3077, 2982, 2942, 1696 cm^-1.
【０１７６】
実施例70
1-((5-(エトキシカルボニル)-2-フリル)メチル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と5-(クロロメチル)フラン-2-カルボン酸エチル(0.080 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (45 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.38 (3H, t, J= 6.8 Hz), 2.15 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.08 (2H, q, J= 6.8 Hz), 4.36 (2H, q, J= 6.8 Hz), 5.10 (2H, s), 6.11 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7.10 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7.38 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.21 (2H, d, J= 8.4 Hz).
IR (KBr):ν 3123, 2982, 2938, 1726, 1694 cm^-1.
【０１７７】
実施例71
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例38で得られた化合物 (1.0 g) と2,4-ジフルオロベンジルブロミド (0.51 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.04 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.02 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.46 (1H, q, J= 8.4 Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J= 1.8, 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J= 8.2 Hz).
IR (KBr):ν 3074, 2948, 2922, 1699 cm^-1.
【０１７８】
実施例72
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例38で得られた化合物 (140 mg) と1-フェニルエチルブロミド (0.077 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (49 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.91 (3H, d, J= 7.6 Hz), 1.91 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.59 (3H, s), 5.64 (1H, q, J= 7.6 Hz), 7.0-7.2 (3H, m), 7.2-7.4 (5H, m).IR (KBr):ν 3438, 2986, 2946, 1699 cm^-1.
【０１７９】
実施例73
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例38で得られた化合物 (120 mg) とベンゼンスルホニルクロリド (0.056 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (130 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.27 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.57 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J= 1.8, 8.0 Hz), 7.23 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.4-7.8 (5H, m).
IR (KBr):ν 3069, 2949, 1713, 1547 cm^-1.
【０１８０】
実施例74
1-((5-クロロ-2-チエニル)メチル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例1で得られた化合物 (100 mg) と2-クロロ-5-(クロロメチル)チオフェン (0.08 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (19 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.12 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.08 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 6.56 (1H, d, J= 3.6 Hz), 6.77 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.20 (2H, d, J= 8.8 Hz).
IR (KBr):ν 2982, 2941, 1696, 1597 cm^-1.
【０１８１】
実施例75
1-ベンジル-4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例5で得られた化合物 (150 mg) と参考例8で得られた化合物 (130 mg) を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (138 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.05 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.9-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.80 (1H, d, J= 8.0 Hz).
IR (KBr):ν 2980, 2922, 2224, 1699 cm^-1.
【０１８２】
実施例76
1-ベンジル-4-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例5で得られた化合物 (150 mg) と4-ブロモ-2-クロロベンゾニトリル (110 mg) を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (111 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.6-7.7 (1H, m).
IR (KBr):ν 2948, 2922, 2228, 1701 cm^-1.
【０１８３】
実施例77
1-ベンジル-4-(3,4-ジシアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例5で得られた化合物 (81 mg) と参考例9で得られた化合物 (60 mg) を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (37 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：2.04 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.64 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.6-7.8 (3H, m).
IR (KBr):ν 2947, 2232, 1699, 1599 cm^-1.
【０１８４】
実施例78
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例7で得られた化合物 (1.5 g) と4-シアノフェニルボロン酸 (0.65 g) を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.0 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.02 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (2H, m), 7.35 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.64 (2H, d, J= 8.2 Hz).
IR (KBr):ν 3048, 2948, 2922, 2226, 1699 cm^-1.
【０１８５】
実施例79
1-(4-シアノベンジル)-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例17で得られた化合物 (0.70 g) と3-シアノフェニルボロン酸(0.30 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.30 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ：1.99 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.05 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.4-7.6 (4H, m), 7.66 (2H, d, J= 8.4 Hz).
IR (KBr):ν 3067, 2947, 2253, 2228, 1699 cm^-1.
【０１８６】
実施例80
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例17で得られた化合物 (0.70 g) と4-シアノフェニルボロン酸(0.30 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.43 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.05 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2948, 2922, 2253, 2226, 1699 cm^-1.
【０１８７】
実施例81
4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例7で得られた化合物 (479 mg) と参考例8で得られた化合物 (392 mg) を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (496 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.2 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz).
【０１８８】
実施例82
4-(4-シアノフェニル)-1-((5-シアノ-2-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (180 mg) と6-(ブロモメチル)ニコチノニトリル (0.23 g, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成)、を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (46 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 8.89 (1H, d, J=1.8 Hz)).
IR (KBr):ν 3059, 2986, 2948, 2226, 1699 cm^-1.
【０１８９】
実施例83
4-(4-シアノフェニル)-1-((4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (86 mg) と2-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル (0.13 g, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (46 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (1H, s).
IR (KBr):ν 3107, 2948, 2226, 1696 cm^-1.
【０１９０】
実施例84
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (0.18 g) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (0.14 g) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (79 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.37 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=3.2 Hz).
IR (KBr):ν 2988, 2948, 2224, 1699 cm^-1.
【０１９１】
実施例85
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(2-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (0.18 g) と2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (0.14 g) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (69 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.63 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.1-7.3 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.6-7.8 (1H, m), 8.61 (1H, d, J=4.8 Hz).
IR (KBr):ν 2986, 2922, 2224, 1699 cm^-1.
【０１９２】
実施例86
4-((3-(4-シアノフェニル)-4-(メトキシカルボニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)安息香酸の製造
実施例17で得られた化合物 (0.18 g) と4-ブロモメチル安息香酸 (0.18 g) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (78 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.02 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.05 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2498, 2922, 2226, 1699 cm^-1.
【０１９３】
実施例87
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (420 mg) と4-メトキシベンジルクロリド (0.22 ml)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (382 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.87 (4H, s), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr):ν 3060, 2948, 2837, 2224, 1699 cm^-1.
【０１９４】
実施例88
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルおよび4-(4-シアノフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
実施例87で得られた化合物 (370 mg) の塩化メチレン (2 ml) 溶液をを氷浴で冷却し、三臭化ホウ素の1規定ジクロロメタン溶液(4 ml)を滴下した。反応混合物を同温度で1時間攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で分離後、それぞれ酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して4-(4-シアノフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル(32 mg) を無色結晶として、4-(4-シアノフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(141 mg)を無色結晶として得た。
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチル
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.98 (1H, s), 5.04 (2H, s), 6.81 (4H, s), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2982, 2949, 2228, 1930, 1714 cm^-1.
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.04 (3H, s), 2.43 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.73 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.42 (1H, s).
IR (KBr):ν 3387, 2232, 1661, 1609 cm^-1.
【０１９５】
実施例89
1-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (1.34 g) と2-ブロモ-4-シアノベンジルブロミド (1.45 g, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (990 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.99 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.5-7.6 (1H, m), 7.66 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=1.4 Hz).IR (KBr):ν 2948, 2922, 2226, 1699 cm^-1.
【０１９６】
実施例90
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-シアノ-2-(1-ピロリジニル)ベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例89で得られた化合物 (230 mg) 、ピロリジン(0.21 ml) 、ナトリウムtert-ブトキシド(100 mg) 、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)- 1,1'-ビナフチル(15 mg) 、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (20 mg)のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液を1時間加熱還流下攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (107 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.95 (3H, s), 2.0-2.2 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.61 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr):ν 2949, 2880, 2226, 1699 cm^-1.
【０１９７】
実施例91
1-(4-シアノ-2-(4-モルホリニル)ベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例89で得られた化合物 (230 mg)とモルホリン (0.14 ml) を用いて実施例90と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (46 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.95 (3H, s), 2.0-2.1 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 5.05 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr):ν 2953, 2855, 2226, 1699 cm^-1.
【０１９８】
実施例92
1-(4-(アミノカルボニル)ベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例86で得られた化合物 (150 mg) のテトラヒドロフラン (1 ml) 溶液に、塩化チオニル(0.08 ml)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をテトラヒドロフラン(1 ml)に溶解し、25％アンモニア水(2 ml)に滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌後、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物(71 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.02 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.17 (2H, brs), 5.75 (1H, brs), 6.01 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr):ν 3355, 3183, 2949, 2226, 1682 cm^-1.
【０１９９】
実施例93
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(4-((メチルアミノ)カルボニル)ベンジル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例86で得られた化合物 (150 mg)とメチルアミン水溶液 (2 ml) を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (46 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ^: 2.01 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.02 (3H, d, J=5.2 Hz), 3.61 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.00 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 3329, 2948, 2226, 1699, 1653 cm^-1.
【０２００】
実施例94
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-((ジメチルアミノ)カルボニル)ベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例86で得られた化合物 (120 mg) 、2規定ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(0.5 ml) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(52 mg) 、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (65 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (6 ml) 溶液を室温で6時間攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (58 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.02 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2948, 2224, 1699, 1634 cm^-1.
【０２０１】
実施例95
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(メチルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (0.20 g) とメタンスルホニルクロリド (0.074 ml) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (191 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.27 (3H, s), 2.79 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr):ν 3009, 2934, 2228, 1929, 1713 cm^-1.
【０２０２】
実施例96
4-(4-シアノフェニル)-1-(エチルスルホニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (0.20 g) とエタンスルホニルクロリド (0.095 ml) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (99 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.26 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.57 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (2H, d, J=7.8 Hz).
IR (KBr):ν 2982, 2949, 2228, 1930, 1714 cm^-1.
【０２０３】
実施例97
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(プロピルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (0.20 g) と1-プロパンスルホニルクロリド (0.11 ml) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (170 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.86 (2H, sextet, J=7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.2-3.4 (2H, m), 3.57 (3H, s), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz)..
IR (KBr):ν 2972, 2938, 2228, 1713 cm^-1.
【０２０４】
実施例98
4-(4-シアノフェニル)-1-(イソプロピルスルホニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (0.20 g) とイソプロピルスルホニルクロリド (0.05 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (195 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.25 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.46 (1H, septet, J=7.0 Hz), 3.57 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2986, 2949, 2228, 1929, 1713 cm^-1.
【０２０５】
実施例99
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(4-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (0.49 g) と4-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (0.41 g) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (403 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.02 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.59 (2H, d, J=5.8 Hz).
IR (KBr):ν 2947, 2224, 1699, 1603 cm^-1.
【０２０６】
実施例100
4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例11で得られた化合物 (630 mg) と参考例8で得られた化合物 (530 mg) を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (393 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.15 (1H, s).
IR (KBr):ν 3320, 2951, 2230, 1674 cm^-1.
【０２０７】
実施例101
4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例100で得られた化合物 (78 mg) とヨウ化メチル (0.031 ml) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (62 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2249, 2230, 1699, 1178 cm^-1.
【０２０８】
実施例102
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例100で得られた化合物 (120 mg) と4-シアノベンジルブロミド (63 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (116 mg) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.05 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.6-7.7 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=8.1 Hz).
IR (KBr):ν 2990, 2949, 2230, 1699 cm^-1.
【０２０９】
実施例103
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
実施例17で得られた化合物 (1.01 g)を用いて実施例88と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.68 g) を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.05 (3H, s), 2.39 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz),
7.71 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 3565, 3215, 2253, 1651 cm^-1.
【０２１０】
実施例104
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例103で得られた化合物 (500 mg) を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (265 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.99 (1H, brs), 5.25 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.27 (1H, s).
IR (KBr):ν 3320, 2951, 2230, 1674 cm^-1.
【０２１１】
実施例105
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例104で得られた化合物 (250 mg) とピリジン(0.13 ml)のN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml) 溶液に対し、氷冷下オキサリルクロリド(0.11 ml)を滴下した。同温度で0.5時間攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (190 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.32 (3H, s), 2.44 (3H, s), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.26 (1H, s).
IR (KBr):ν 3272, 3185, 2216, 1606 cm^-1.
【０２１２】
実施例106
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (80 mg) と4-シアノベンジルブロミド (63 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (89 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.17 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.1 Hz).
IR (KBr):ν 3058, 2951, 2920, 2216 cm^-1.
【０２１３】
実施例107
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (80 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (71 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (61 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.36 (1H, s), 8.59 (1H, s).
IR (KBr):ν 3038, 2953, 2922, 2216 cm^-1.
【０２１４】
実施例108
4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例100で得られた化合物 (120 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (71 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (55 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.1-7.3 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.56 (1H, s).
IR (KBr):ν 2948, 2224, 1699, 1634 cm^-1.
【０２１５】
実施例109
1-((6-クロロ-3-ピリジニル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (1.08 g) と2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン (0.13 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (767 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.4 Hz).
IR (KBr):ν 2988, 2947, 2224, 1696 cm^-1.
【０２１６】
実施例110
4-(4-シアノフェニル)-1-((6-フルオロ-3-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (550 mg) と5-(クロロメチル)-2-フルオロピリジン (0.13 g, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (398 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.7, 7.5 Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.63 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.93 (1H, s).
IR (KBr):ν 2990, 2949, 2224, 1699 cm^-1.
【０２１７】
実施例111
4-(4-シアノフェニル)-1-((6-メトキシ-3-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例110で得られた化合物 (160 mg) とナトリウムメトキシド(34 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (3 ml) 溶液を120 ℃で24時間加熱還流下攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (21 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr):ν 2988, 2947, 2226, 1699 cm^-1.
【０２１８】
実施例112
1-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (600 mg) と4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド (510 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (156 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.5-6.7 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.65 (2H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr):ν 3069, 2949, 2226, 1699 cm^-1.
【０２１９】
実施例113
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジニル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (550 mg) と5-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン (0.46 g) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (399 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.4-7.6 (1H, m), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.47 (1H, s).
IR (KBr):ν 2990, 2949, 2226, 1699 cm^-1.
【０２２０】
実施例114
4-(4-シアノフェニル)-1-((2-シアノ-4-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (600 mg) と4-(クロロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル (330 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (134 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.71 (1H, d, J=5.0 Hz).IR (KBr):ν 3058, 2988, 2224, 1693 cm^-1.
【０２２１】
実施例115
1-((6-クロロ-3-ピリジニル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (150 mg) と6-クロロ-3-(クロロメチル)ピリジン(130 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (133 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.13 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr):ν 3051, 2986, 2314, 1607 cm^-1.
【０２２２】
実施例116
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例38で得られた化合物 (200 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (130 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (103 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.0-7.2 (2H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.37 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=4.4 Hz).
IR (KBr):ν 2990, 2948, 1699, 1533 cm^-1.
【０２２３】
実施例117
1-((6-クロロ-3-ピリジニル)メチル)-4-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例100で得られた化合物 (150 mg) と2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン (90 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (91 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz).
IR (KBr):ν 2996, 2949, 2230, 1699 cm^-1.
【０２２４】
実施例118
4-(4-シアノフェニル)-1-((2-シアノ-3-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例17で得られた化合物 (450 mg) と3-(ブロモメチル)ピリジン-2-カルボニトリル (500 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (61 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.02 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (4H, dd, J=4.8, 6.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J=4.8 Hz).
IR (KBr):ν 3054, 2992, 2949, 2253, 2226 cm^-1.
【０２２５】
実施例119
3-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-ピリジンカルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (180 mg) と3-(ブロモメチル)ピリジン-2-カルボニトリル (500 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (91 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J=4.4 Hz).
IR (KBr):ν 3069, 2949, 2226, 1699 cm^-1.
【０２２６】
実施例120
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(2-ピラジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (230 mg) と2-(ブロモメチル)ピラジン(200 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (198 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (3H, s), 2.45 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.58 (2H, s).
IR (KBr):ν 3048, 2988, 2951, 2215, 1607 cm^-1.
【０２２７】
実施例121
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)ニコチノニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (540 mg) と5-(クロロメチル)ニコチノニトリル(600 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (99 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.46 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.86 (1H, s).
IR (KBr):ν 3057, 2990, 2216, 1609 cm^-1.
【０２２８】
実施例122
4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボニトリルの製造
参考例12で得られた化合物 (1.99 g) と4-シアノフェニルボロン酸(1.62 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.09 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.29 (3H, s), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.71 (1H, s).IR (KBr):ν 3277, 3071, 2215, 1674, 1609 cm^-1.
【０２２９】
実施例123
4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-2-カルボニトリルの製造
実施例122で得られた化合物 (620 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (550 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (467 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=4.6 Hz).
IR (KBr):ν 3026, 2990, 2226, 2207, 1607 cm^-1.
【０２３０】
実施例124
4-(4-シアノフェニル)-2-エチル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例1で得られた化合物 (6.01 g) と3-オキソペンタン酸メチル(12 ml) を用いて実施例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (5.8 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 2.97 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.62 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.07 (1H, s).
IR (KBr):ν 3318, 2975, 2949, 2226, 1682 cm^-1.
【０２３１】
実施例125
4-(4-シアノフェニル)-2-エチル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
実施例124で得られた化合物 (86 mg) を用いて実施例88と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (46 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.11 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.00 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 11.11 (1H, s), 11.36 (1H, s).
IR (KBr):ν 3300, 2982, 2226, 1651 cm^-1.
【０２３２】
実施例126
4-(4-シアノフェニル)-2-エチル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例125で得られた化合物 (1.29 g) を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.09 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.70 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.48 (1H, brs), 6.80 (1H, brs), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.88 (1H, s).
IR (KBr):ν 3321, 2974, 2224, 1653 cm^-1.
【０２３３】
実施例127
4-(4-シアノフェニル)-2-エチル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例126で得られた化合物 (950 mg) を用いて実施例105と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (694 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.35 (1H, s).
IR (KBr):ν 3277, 3046, 2976, 2215, 1607 cm^-1.
【０２３４】
実施例128
4-(4-シアノフェニル)-2-エチル-5-メチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例127で得られた化合物 (580 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (530 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (421 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.18 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.8 Hz), 5.17 (2H, s), 7.1-7.2 (1H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.58 (1H, d, J=4.4 Hz).
IR (KBr):ν 3034, 2976, 2938, 2215, 1607 cm^-1.
【０２３５】
実施例129
4-(4-シアノフェニル)-2-イソプロピル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例1で得られた化合物 (6.00 g) と4-メチル-3-オキソペンタン酸メチル(13.8 ml) を用いて実施例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (5.09 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.79 (1H, septet, J=6.6 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.13 (1H, s).
IR (KBr):ν 3320, 2970, 2870, 2226, 1682 cm^-1.
【０２３６】
実施例130
4-(4-シアノフェニル)-2-イソプロピル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
実施例129で得られた化合物 (4.2 g) を用いて実施例88と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.41 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 3.69 (1H, septet, J=6.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.96 (1H, s), 11.37 (1H, s).
IR (KBr):ν 3337, 2967, 2226, 1661 cm^-1.
【０２３７】
実施例131
4-(4-シアノフェニル)-2-イソプロピル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例130で得られた化合物 (1.34 g) を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.53 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.21 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 3.35 (1H, septet, J=7.0 Hz), 6.50 (1H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.76 (1H, s).
IR (KBr):ν 3345, 2962, 2224, 1609 cm^-1.
【０２３８】
実施例132
4-(4-シアノフェニル)-2-イソプロピル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例131で得られた化合物 (950 mg) を用いて実施例105と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (358 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.32 (3H, s), 3.24 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.24 (1H, s).
IR (KBr):ν 3289, 2971, 2213, 1609 cm^-1.
【０２３９】
実施例133
4-(4-シアノフェニル)-2-イソプロピル-5-メチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例132で得られた化合物 (320 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (250 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (132 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.18 (3H, s), 3.02 (1H, septet, J=7.0 Hz), 5.18 (2H, s), 7.1-7.2 (1H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.58 (2H, d, J=4.8 Hz).
IR (KBr):ν 2973, 2932, 2215, 1607 cm^-1.
【０２４０】
実施例134
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジエチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例14で得られた化合物 (3.54 g) と3-オキソペンタン酸メチル(6 ml) を用いて実施例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (3.7 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.49 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.98 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.61 (3H, s), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, s).
IR (KBr):ν 3326, 2973, 2878, 2226, 1747, 1682 cm^-1.
【０２４１】
実施例135
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジエチル-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
実施例134で得られた化合物 (2.87 g) を用いて実施例88と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.91 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.0-1.2 (6H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 7.2-7.4 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 11.08 (1H, s), 11.18 (1H, s).
IR (KBr):ν 3310, 2973, 2936, 2230, 1699 cm^-1.
【０２４２】
実施例136
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジエチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例135で得られた化合物 (1.80 g) を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.78 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.50 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.01 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.07 (2H, brs), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, s).
IR (KBr):ν 3337, 2973, 2226, 1680, 1643 cm^-1.
【０２４３】
実施例137
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジエチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例136で得られた化合物 (700 mg) を用いて実施例105と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (366 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.68 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.82 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.32 (1H, s).
IR (KBr):ν 3326, 2973, 2878, 2226, 1747, 1682 cm^-1.
【０２４４】
実施例138
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジエチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例137で得られた化合物 (320 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (250 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (132 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.55 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.72 (2H, q, J=7.6 Hz), 5.19 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.5-8.6 (1H, m).
IR (KBr):ν 3040, 2973, 2940, 2215 cm^-1.
【０２４５】
実施例139
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(4-ピリミジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (620 mg) と4-(クロロメチル)ピリミジン (540 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (19 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.75 (1H, d, J=5.0 Hz), 9.22 (1H, s).
IR (KBr):ν 3042, 2972, 2222, 1582 cm^-1.
【０２４６】
実施例140
4-(4-シアノフェニル)-1-((4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (600 mg) と2-(クロロメチル)-4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン (780 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (665 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1H, s).
IR (KBr):ν 2947, 2926, 2224, 2213, 1608 cm^-1.
【０２４７】
実施例141
4-(4-シアノフェニル)-1-((4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例140で得られた化合物 (180 mg)を用いて実施例88と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (104 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.37 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.3-7.5 (3H, m), 7.67 (2H, d, J=8.1 Hz).
IR (KBr):ν 2955, 2890, 2215, 1633 cm^-1.
【０２４８】
実施例142
ベンゼンスルホン酸5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2,4-ジメチル-3-ピリジニルの製造
実施例105で得られた化合物 (120 mg) とベンゼンスルホン酸5-(ブロモメチル)-2,4-ジメチル-3-ピリジニル (200 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). および J. Org. Chem., 61, 813-815 (1996). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (131 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.18 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.6-7.8 (5H, m), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr):ν 3072, 2921, 2216, 1609 cm^-1.
【０２４９】
実施例143
4-(4-シアノフェニル)-1-((5-ヒドロキシ-4,6-ジメチル-3-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例142で得られた化合物 (95 mg) と無水炭酸カリウム(100 mg)のメタノール (3 ml) 溶液を10分間加熱還流下攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (58 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.48 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2928, 2867, 2215, 1609 cm^-1.
【０２５０】
実施例144
4-(4-シアノフェニル)-1-((5-ヒドロキシ-2-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (140 mg) とベンゼンスルホン酸6-(ブロモメチル) -3-ピリジニル (201 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). および J. Org. Chem., 61, 813-815 (1996).に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (51 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.95 (1H, brs), 6.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=3.0, 8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=3.0 Hz).
IR (KBr):ν 3339, 2982, 2215, 1607 cm^-1.
【０２５１】
実施例145
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)ニコチン酸メチルの製造
実施例105で得られた化合物 (600 mg) と5-(クロロメチル)ニコチン酸メチル (750 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (205 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.18 (1H, d, J=1.4 Hz).
IR (KBr):ν 3042, 2972, 2222, 1582 cm^-1.
【０２５２】
実施例146
4-(4-シアノフェニル)-1-((5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例145で得られた化合物 (80 mg) のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液に対して氷冷下メチルマグネシウムブロミドの3規定テトラヒドロフラン溶液 (0.37 ml)を滴下した。反応混合物を同温度で1時間攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (64 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.4-7.6 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.65 (1H, s).
IR (KBr):ν 3042, 2972, 2222, 1582 cm^-1.
【０２５３】
実施例147
4-(4-シアノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
参考例1で得られた化合物 (4.96 g) と3-オキソ-3-フェニルプロパン酸エチル(15.2 g) を用いて実施例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (155 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.22 (3H, s), 4.00 (2H, q, J=7.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, s).
IR (KBr):ν 3203, 2982, 2226, 1682 cm^-1.
【０２５４】
実施例148
4-(4-シアノフェニル)-1-((4,5-ジメトキシ-3-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (300 mg) と3-(クロロメチル)-4,5-ジメトキシピリジン (430 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (224 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz).
IR (KBr):ν 2982, 2948, 2213, 1607 cm^-1.
【０２５５】
実施例149
4-(4-シアノフェニル)-5-メチル-2-フェニル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例147で得られた化合物 (120 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (94 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (152 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.04 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=6.8 Hz), 5.00 (2H, s), 7.1-7.4 (7H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=5.0 Hz).
IR (KBr):ν 3203, 2982, 2226, 1682 cm^-1.
【０２５６】
実施例150
4-(4-シアノフェニル)-1-((6-フルオロ-3-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (600 mg) と5-(クロロメチル)-2-フルオロピリジン (400 mg, J. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (432 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J=3.0, 8.4 Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.94 (1H, s).
IR (KBr):ν 3056, 2922, 2216, 1607 cm^-1.
【０２５７】
実施例151
ベンゼンスルホン酸5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-ピリジニルの製造
実施例105で得られた化合物 (400 mg) とベンゼンスルホン酸5-(ブロモメチル) -2-ピリジニル (830 mg, J. Org. Chem., 61, 813-815 (1996). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (498 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17 (3H, s), 2.33 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.64 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.4-7.6 (4H, m), 7.6-7.8 (3H, m), 8.01 (2H, d, J=7.2 Hz), 8.25 (1H, d, J=5.1 Hz).
IR (KBr):ν 3065, 2988, 2216, 1607 cm^-1.
【０２５８】
実施例152
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3-ピリジニル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例151で得られた化合物 (310 mg)を用いて実施例143と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (158 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.8-6.0 (1H, m), 6.0-6.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 3078, 2951, 2840, 2216, 1661, 1609 cm^-1.
【０２５９】
実施例153
4-(4-シアノフェニル)-2-エチル-1-((5-ヒドロキシ-2-ピリジニル)メチル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例127で得られた化合物 (70 mg) とベンゼンスルホン酸6-(ブロモメチル) -3-ピリジニル (120 mg, J. Org. Chem., 61, 813-815 (1996). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応を行ったところ、アルキル化反応と脱ベンゼンスルホニル化反応とが同時に進行した。精製処理を行い、表題化合物 (47 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.19 (3H, s), 2.79 (2H, q, J=7.4 Hz), 5.16 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.69 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=3.0, 8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr):ν 3380, 2980, 2215, 1607 cm^-1.
【０２６０】
実施例154
4-(4-シアノフェニル)-1-((5-ヒドロキシ-2-ピリジニル)メチル)-2-イソプロピル-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例132で得られた化合物 (180 mg) とベンゼンスルホン酸6-(ブロモメチル) -3-ピリジニル (260 mg, J. Org. Chem., 61, 813-815 (1996). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応を行ったところ、アルキル化反応と脱ベンゼンスルホニル化反応とが同時に進行した。精製処理を行い、表題化合物 (130 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.20 (3H, s), 3.08 (1H, septet, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=3.0, 8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr):ν 3429, 2976, 2213, 1607 cm^-1.
【０２６１】
実施例155
4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
参考例13で得られた化合物 (400 mg) と3-シアノフェニルボロン酸(0.31 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (213 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.29 (3H, s), 2.44 (3H, s), 7.4-7.8 (4H, m), 8.24 (1H, s).
IR (KBr):ν 3287, 2928, 2215, 1593 cm^-1.
【０２６２】
実施例156
4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例155で得られた化合物 (80 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (140 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (76 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.1-7.4 (2H, m), 7.4-7.8 (4H, m), 8.37 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=3.8 Hz).
IR (KBr):ν 3034, 2922, 2215, 1603 cm^-1.
【０２６３】
実施例157
1-((6-クロロ-3-ピリジニル)メチル)-4-(3-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例155で得られた化合物 (80 mg) と2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン (90 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (23 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.5-7.8 (4H, m), 8.14 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr):ν 3053, 2919, 2215, 1462 cm^-1.
【０２６４】
実施例158
4-(4-ホルミル-1-ナフチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
参考例13で得られた化合物 (410 mg) と4-ホルミル-1-ナフチルボロン酸(450 mg)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (285 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06 (3H, s), 2.50 (3H, s), 7.5-7.7 (2H, m), 7.6-7.8 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.31 (1H, s), 9.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 10.42 (1H, s).
IR (KBr):ν 3264, 2921, 2214, 1682, 1574 cm^-1.
【０２６５】
実施例159
4-(4-シアノ-1-ナフチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例158で得られた化合物 (241 mg) 、塩酸ヒドロキシルアミン(73 mg)の1-メチルピロリジン-2-オン (1.5 ml) 溶液を110 ℃で2時間加熱下攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (188 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05 (3H, s), 2.48 (3H, s), 7.4-8.0 (5H, m), 8.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.37 (1H, s).
IR (KBr):ν 3287, 3056, 2921, 2218, 1580 cm^-1.
【０２６６】
実施例160
4-(4-シアノ-1-ナフチル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例159で得られた化合物 (140 mg) と3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 (180 mg) を用いて実施例66と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (97 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (3H, s), 2.44 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.48 (1H, d J=7.2 Hz), 7.60 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.71 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J=7.5 Hz) 8.31 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.61 (1H, dd, J=1.5, 3.0 Hz).
IR (KBr):ν 3036, 2951, 2922, 2218, 1578 cm^-1.
【０２６７】
実施例161
1-(4-シアノベンジル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
実施例38で得られた化合物 (200 mg) と4-シアノベンジルブロミド (120 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (95 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.0-7.2 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2990, 2948, 2230, 1699 cm^-1.
【０２６８】
実施例162
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((6-メチル-3-ピリジニル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (420 mg) 、参考例18で得られた化合物(470 mg)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(920 mg)のトルエン (10 ml) 溶液を20時間加熱還流下攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (266 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J=2.6, 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.6 Hz).
IR (KBr):ν 3052, 2922, 2215, 1607 cm^-1.
【０２６９】
実施例163
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-ピリジンカルボン酸メチルの製造
実施例105で得られた化合物 (1.62 g) と5-(ブロモメチル)ピリジン-2-カルボン酸メチル (1.68 g, 参考例15の化合物からJ. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000) に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (721 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.1, 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=1.5 Hz).
IR (KBr):ν 3054, 2951, 2216, 1726, 1609 cm^-1.
【０２７０】
実施例164
4-(4-シアノフェニル)-1-((6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3-ピリジニル)メチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例163で得られた化合物 (130 mg)を用いて実施例146と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (54 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.54 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.52 (1H, s), 5.14 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.1 Hz).
IR (KBr):ν 3364, 2975, 2924, 2216, 1607 cm^-1.
【０２７１】
実施例165
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-ピリジニルカルバミン酸tert-ブチルの製造
実施例105で得られた化合物 (350 mg) と5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル (820 mg, 参考例16の化合物からJ. Org. Chem., 65, 7718-7722 (2000). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (223 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.52 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.05 (2H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.7 Hz).
IR (KBr):ν 3171, 2980, 2216, 1728, 1607 cm^-1.
【０２７２】
実施例166
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-オキシド-3-ピリジニル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例107で得られた化合物 (103 mg) 、m-クロロ過安息香酸(140 mg)、ジクロロメタン (3 ml) の混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (30 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.2-7.4 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.7 Hz).
IR (KBr):ν 3040, 2953, 2216, 1609, 1541 cm^-1.
【０２７３】
実施例167
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-ピリジンカルボン酸の製造
実施例163で得られた化合物 (544 mg) 、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3 ml)のエタノール (3 ml) 溶液を室温で2時間攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (467 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.33 (1H, s).
IR (KBr):ν 3400, 3067, 2924, 2222, 1728, 1609 cm^-1.
【０２７４】
実施例168
1-((6-アミノ-3-ピリジニル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例165で得られた化合物 (192 mg)のトリフルオロ酢酸 (1 ml) 溶液を室温で0.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物を飽和食塩水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (125 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.51 (2H, brs), 4.98 (2H, s), 6.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, s).
IR (KBr):ν 3366, 2922, 2214, 1609, 1505 cm^-1.
【０２７５】
実施例169
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-ピリジンカルボキサミドの製造
実施例167で得られた化合物 (107 mg) と25％アンモニア水(2 ml)を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (114 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.21 (2H, s), 5.59 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.6-7.8 (3H, m), 8.2-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 3166, 2953, 2216, 1682, 1609 cm^-1.
【０２７６】
実施例170
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
実施例167で得られた化合物 (107 mg) とメチルアミン水溶液(2 ml)を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (68 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.04 (3H, d, J=5.2 Hz), 5.20 (2H, s), 7.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.2-8.3 (2H, m).
IR (KBr):ν 3389, 3050, 2953, 2216, 1674 cm^-1.
【０２７７】
実施例171
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-N,N-ジメチル-2-ピリジンカルボキサミドの製造
実施例167で得られた化合物 (107 mg) とジメチルアミン水溶液(2 ml)を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (69 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.15 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.6-7.8 (3H, m), 8.29 (1H, d, J=1.6 Hz).
IR (KBr):ν 2930, 2216, 1634, 1609, 1541 cm^-1.
【０２７８】
実施例172
N-(5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-ピリジニル)アセトアミドの製造
実施例168で得られた化合物 (81 mg)、トリエチルアミン(0.083 ml)、テトラヒドロフラン (1 ml)の混合物に室温で塩化アセチル(0.021 ml)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した後、残留物に飽和食塩水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (57 mg)を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (6H, s), 2.40 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.2-7.4 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.99 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 3327, 3100, 2986, 2214, 1689 cm^-1.
【０２７９】
実施例173
5-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-2-ピリジンカルボニトリルの製造
実施例169で得られた化合物 (81 mg)を用いて実施例105と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (54 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.1, 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.6-7.8 (3H, m), 8.47 (1H, d, J=2.1 Hz).
IR (KBr):ν 3065, 2988, 2216, 1609 cm^-1.
【０２８０】
実施例174
1-((6-ブロモ-3-ピリジニル)メチル)-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (2.11 g) と2-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピリジン (2.38 g, J. Org. Chem., 61, 813-815 (1996). に記載されている方法に従って合成) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (2.54 g) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J=2.7, 8.4 Hz), 7.4-7.6 (3H, m), 7.71 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J=2.7 Hz).
IR (KBr):ν 3053, 2949, 2920, 2215, 1609 cm^-1.
【０２８１】
実施例175
4-{[3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル]メチル}安息香酸の製造
実施例105で得られた化合物 (880 mg) と4-(ブロモメチル)安息香酸 (920 mg) を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (720 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.8-8.0 (4H, m).
【０２８２】
実施例176
4-((3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルベンズアミドの製造
実施例175で得られた化合物 (100 mg)と50%ジメチルアミン水溶液 (2 ml)を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (43 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.11 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr):ν 2932, 2214, 1633, 1608, 1398 cm^-1.
【０２８３】
実施例177
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(4-(1-ピロリジニルカルボニル)ベンジル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例175で得られた化合物 (100 mg)とピロリジン (0.3 ml)を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (34 mg) を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.8-2.1 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6 Hz).
IR (KBr):ν 2978, 2926, 2880, 2224, 1607, 1427 cm^-1.
【０２８４】
実施例178
4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例2で得られた化合物(0.23 g)、1,1'-ビフェニル-4-イルボロン酸(0.20 g)を用いて実施例14と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (186 mg) を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.04 (1H, s).
IR (KBr)ν3303, 3027, 2948, 1682 cm^-1.
【０２８５】
実施例179
2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルの製造
参考例1で得られた化合物 (8.00 g) とアセト酢酸tert-ブチル (14.7 mL) を用いて実施例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.26 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3285, 1659, 1514, 1343, 1159, 1101, 854 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.51 (3H, s), 7.39 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.99 (1H, br), 8.21 (2H, d, J=8.7 Hz).
【０２８６】
実施例180
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルの製造
実施例179で得られた化合物 (0.19 g) とベンジルブロミド (0.09 mL)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.16 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2976, 1694, 1597, 1514, 1343, 1152, 855, 731 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.49 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.95-6.98 (2H, m), 7.26-7.44 (5H, m), 8.20-8.24 (2H, m).
【０２８７】
実施例181
2,5-ジメチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロールの製造
実施例179で得られた化合物 (0.80 g) をTFA (7 mL) に溶解し、室温で7時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.49 g) を淡褐色粉末として得た。
IR (KBr):ν 3358, 1593, 1499, 1323, 1113, 853, 775, 758 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.27 (3H, s), 2.43 (3H, s), 6.07-6.08 (1H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.87 (1H, br), 8.16-8.23 (2H, m).
【０２８８】
実施例182
1-ベンジル-2,5-ジメチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロールおよび3-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロールの製造
実施例181で得られた化合物 (0.39 g) とベンジルブロミド (0.26 mL)を用いて実施例2と同様の反応、精製処理を行い、1-ベンジル-2,5-ジメチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール (0.10 g) の黄色結晶と3-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール (0.01 g) の黄色結晶を得た。
1-ベンジル-2,5-ジメチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール
IR (KBr):ν 1593, 1507, 1343, 1327 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.24-7.36 (3H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 8.19-8.23 (2H, m).
3-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール
IR (KBr):ν 3407, 1593, 1507, 1345, 856 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.18 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.03-7.27 (7H, m), 7.77 (1H, br), 8.10-8.15 (2H, m).
【０２８９】
実施例183
2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例1で得られた化合物 (0.40 g) 、アセト酢酸メチル (0.43 mL) 、アニリン(0.20 mL) 、メタノール (7 mL) の混合物を室温で18時間、70℃で5時間攪拌した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.05 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1701, 1514, 1343 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.90 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.65 (3H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.43-7.58 (5H, m), 8.23 (2H, d, J=8.7 Hz).
【０２９０】
実施例184
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例1で得られた化合物 (4.64 g) 、アセト酢酸メチル (5.18 g) 、ベンジルアミン(2.63 g) 、メタノール (75 mL) を用いて実施例183と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.40 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1699, 1514, 1341 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.94-6.96 (2H, m), 7.29-7.43 (5H, m), 8.22 (2H, d, J=8.7 Hz).
【０２９１】
実施例185
1-(1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)エタノンの製造
参考例1で得られた化合物 (0.42 g) 、2,4-ペンタンジオン (0.41 mL) 、ベンジルアミン(0.24 mL) 、ジメチルホルムアミド (10 mL) の混合物を室温で18時間、80℃で24時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物 (0.12 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1651, 1597, 1516, 1348 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.46 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 8.26 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０２９２】
実施例186
1-(1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)エタノールの製造
実施例185で得られた化合物 (0.14 g) をメタノール (3 mL) とテトラヒドロフラン (1 mL) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (0.28 g) を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して表題化合物 (0.02 g) を淡褐色固体として得た。
IR (KBr):ν 1595, 1514, 1345, 733 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.09 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.96 (1H, q, J=7.0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.26-7.53 (5H, m), 8.23 (2H, d, J=8.8 Hz).
【０２９３】
実施例187
N,1-ジベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例47で得られた化合物 (45 mg) 、ベンジルアミン(0.028 mL) 、トリエチルアミン (0.028 mL) のジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液に、ジエチルリン酸シアニド(0.024 mL) を加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を1N塩酸、水、飽和重曹水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (31 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1638, 1595, 1508, 1341 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.07 (3H, s), 2.48 (3H, s), 4.38 (2H, d, J=5.7 Hz), 5.11 (2H, s), 5.18 (1H, brm), 6.96 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.02-7.05 (2H, m), 7.24-7.37 (8H, m), 8.05 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０２９４】
実施例188
1-ベンジル-N,2,5-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) を原料とし、アミン成分に2Mメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 (0.5 mL)を用いて実施例187と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (9 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1595, 1508, 1339 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.75 (3H, d, J=5.1 Hz), 4.99 (1H, br), 5.11 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.26-7.48 (5H, m), 8.26 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０２９５】
実施例189
1-ベンジル-N,N,2,5-テトラメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) を原料とし、アミン成分に2Mジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 (0.5 mL)を用いて実施例187と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (71 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1620, 1595, 1510, 1339 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (6H, s), 2.61 (3H, s), 2.95 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 8.19 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０２９６】
実施例190
1-ベンジル-N-(2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) を原料とし、アミン成分に2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン(82 mg)を用いて実施例187と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (69 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1595, 1514, 1339 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.6 Hz), 4.97-5.01 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.26-7.35 (5H, m), 8.10 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０２９７】
実施例191
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) 、塩化アンモニウム(54 mg)、トリエチルアミン (0.21 mL) 、ジエチルリン酸シアニド(0.055 mL)を用いて実施例187と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (36 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1653, 1595, 1508, 1339 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.85-5.25 (2H, br), 5.12 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.27-7.37 (3H, m), 7.50 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.25 (2H, d, J=8.7 Hz).
【０２９８】
実施例192
1-ベンジル-N-ブチル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) を原料とし、アミン成分にn-ブチルアミン(0.060 mL)を用いて実施例187と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (55 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1638, 1595, 1508, 1339 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.09 (2H, sextet, J=6.6 Hz), 1.27 (2H, quint, J=6.6 Hz), 2.10 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.21 (2H, q, J=6.6 Hz), 5.00 (1H, brm), 5.11 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.26-7.50 (5H, m), 8.25 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０２９９】
実施例193
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-N-ウンデシル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) を原料とし、アミン成分にn-ウンデシルアミン(0.13 mL)を用いて実施例187と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (83 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1638, 1595, 1514, 1339 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.04-1.32 (18H, m), 2.10 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.20 (2H, q, J=6.6 Hz), 5.00 (1H, brm), 5.11 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.26-7.50 (5H, m), 8.25 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０３００】
実施例194
6-(((1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)カルボニル)アミノ)ヘキシルカルバミン酸tert-ブチルの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) を原料とし、アミン成分にtert-ブチル N-(6-アミノヘキシル)カルバメート (130 mg) を用いて実施例187と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (77 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1696, 1638, 1595, 1514, 1339 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04-1.43 (8H, m), 1.44 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.05 (2H, q, J=6.6 Hz), 3.20 (2H, q, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, br), 5.03 (1H, br), 5.11 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.25-7.50 (5H, m), 8.25 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０３０１】
実施例195
4-((1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル)カルボニル)モルホリンの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) を原料とし、アミン成分にモルホリン(0.052 mL)を用いて実施例187と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (59 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1622, 1595, 1512, 1339, 1113, 733 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.60-2.80 (8H, brm), 5.09 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.25-7.43 (5H, m), 8.22 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０３０２】
実施例196
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-N-(2-(1-ピペリジニル)エチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例47で得られた化合物 (105 mg) 、1-(2-アミノエチル)ピペリジン (0.086 mL) 、トリエチルアミン (0.063 mL) のジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液に、ジエチルリン酸シアニド(0.055 mL) を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：富士シリシア化学 Chromatorex NH-silica gel、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (67 mg) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1638, 1595, 1541, 1512, 1339 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26-1.29 (6H, br), 2.04-2.07 (4H, br), 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, t, J=6.0 Hz), 2.46 (3H, s), 3.31 (2H, q, J=6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.74 (1H, brm), 6.99 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.26-7.50 (5H, m), 8.24 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０３０３】
実施例197
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルの製造
参考例1で得られた化合物 (4.16 g) 、アセト酢酸tert-ブチル (6.33 g)、2,4-ジフルオロベンジルアミン (3.15 g) を用いて実施例185と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.33 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1694, 1514, 1436, 1152 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.48 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.46-6.58 (1H, m), 6.78-6.93 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.22 (2H, d, J=9.0 Hz).
【０３０４】
実施例198
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロールの製造
実施例197で得られた化合物 (0.44 g)を用いて実施例181と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.24 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1593, 1507, 1341 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.39-6.50 (1H, m), 6.75-6.92 (2H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 8.18-8.25 (2H, m).
【０３０５】
実施例199
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチルの製造
参考例19で得られた化合物 (1.16 g) 、アセト酢酸tert-ブチル (1.66 mL)、2,4-ジフルオロベンジルアミン (0.65 mL) を用いて実施例185と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.16 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 1690, 1155 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.46 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.45-6.56 (1H, m), 6.77-6.92 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.2 Hz).
【０３０６】
実施例200
4-(3-シアノフェニル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
参考例20で得られた化合物 (4.14 g) 、アセト酢酸エチル (5.72 g)、2,4-ジフルオロベンジルアミン (3.43 g) を用いて実施例185と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (2.18 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2228, 1694, 1505, 1416, 1296, 1202, 1142, 1092, 966 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.10 (2H, s), 6.42-6.54 (1H, m), 6.79-6.93 (2H, m), 7.39-7.58 (4H, m).
【０３０７】
実施例201
4-(3-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルおよび4-(3-シアノフェニル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
参考例20で得られた化合物 (1.13 g) 、4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル (2.21 g)、4-フルオロベンジルアミン (0.75 mL) を用いて実施例185と同様の反応、精製処理を行い、4-(3-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル (0.31 g) と4-(3-シアノフェニル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル (0.04 g) の無色結晶を得た。
4-(3-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル
IR (KBr):ν 2230, 1725, 1512, 1264, 1202, 1159, 1119 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.94-7.08 (4H, m), 7.45-7.62 (4H, m).
4-(3-シアノフェニル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル
IR (KBr):ν 3277, 2232, 1696, 1304, 1194, 1146, 1038 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.47-7.67 (4H, m), 9.36 (1H, br).
【０３０８】
実施例202
4-(3-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-(メトキシメチル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
参考例20で得られた化合物 (1.13 g) 、4-メトキシアセト酢酸メチル (1.75 g)、4-フルオロベンジルアミン (0.75 mL) を用いて実施例185と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.55 g) を油状物として得た。
IR (KBr):ν 2230, 1701, 1508, 1209, 1088 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.97 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.91-7.06 (4H, m), 7.42-7.60 (4H, m).
【０３０９】
実施例203
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルの製造
参考例21で得られた化合物 (1.00 g) と4-シアノフェニルボロン酸 (0.46 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.32 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液( 8 mL)、トルエン (20 mL) の混合物を90 ℃で16時間加熱した後室温まで冷却した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾過した後、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.45 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2228, 1688, 1510, 1132 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.60 (2H, s), 6.95-7.00 (4H, m), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz).
【０３１０】
実施例204
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸および4-(4-(アミノカルボニル)フェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(0.03 g)の製造
実施例203で得られた化合物 (0.10 g) をエタノール (0.5 mL) とテトラヒドロフラン (0.3 mL) に溶解し、2N水酸化ナトリウム (0.5 mL) を加えた。反応混合物を室温で5時間、50℃で10時間攪拌した後1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して4-(4-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.02 g) の無色結晶と4-(4-(アミノカルボニル)フェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(0.03 g) の無色結晶を得た。
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸
IR (KBr):ν 2228, 1655, 1510, 1146 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.95-7.02 (4H, m), 7.32 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.1 Hz).4-(4-(アミノカルボニル)フェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(0.03 g)
IR (KBr):ν 1686, 1671, 1132 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.59 (2H, s), 5.50-6.20 (2H, br), 6.94-7.01 (4H, m), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.1 Hz).
【０３１１】
実施例205
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例24で得られた化合物 (4.23 g) と4-シアノフェニルボロン酸 (1.61 g) を用いて実施例203と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (2.63 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2228, 1688, 1607, 1416, 1287, 1128 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.23 (2H, s), 5.66 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.27-7.35 (7H, m), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３１２】
実施例206
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸の製造
実施例205で得られた化合物 (2.27 g)をエタノール(40 mL)とテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素(1.0 g)を加えた。水素雰囲気下において反応混合物を室温で30分間攪拌し、不溶物を濾去した。濾液を濃縮して表題化合物 (2.00 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2228, 1651, 1607, 1441, 1146 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.0 Hz).
【０３１３】
実施例207
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
実施例206で得られた化合物 (89 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に塩化チオニル(0.06 mL)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌後濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、25%アンモニア水 (1 mL)とテトラヒドロフラン(0.5 mL)の混合液に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (46 mg)を無色結晶を得た。
IR (KBr):ν 2228, 1653, 1605, 1437 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.52 (2H, br), 5.68 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３１４】
実施例208
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-N,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
実施例206で得られた化合物 (80 mg) を原料とし、アミン成分として33%メチルアミンエタノール溶液 (1 mL) を用いて実施例207と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (52 m g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2228, 1636, 1607, 1530, 729 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.93 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.59 (2H, s), 5.65 (1H, br), 7.09 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (2H, d, J=Hz), 7.69 (2H, d, J=8.7 Hz).
【０３１５】
実施例209
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-N,N,3,5-テトラメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
実施例206で得られた化合物 (80 mg) を原料とし、アミン成分として50%ジメチルアミン溶液(1 mL) を用いて実施例207と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (35 m g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2226, 1607, 1697, 1111, 731 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.96 (6H, s), 5.00-5.50 (2H, br), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３１６】
実施例210
4-(1-(4-シアノベンジル)-2,4-ジメチル-5-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-ピロール-3-イル)ベンゾニトリルの製造
実施例206で得られた化合物 (80 mg)のテトラヒドロフラン(1 mL)溶液に塩化チオニル(0.06 mL)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌後濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、モルホリン(44 mg)とトリエチルアミン (0.083 mL)のテトラヒドロフラン(0.5 mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (81 mg)を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2226, 1607, 1433, 1115, 731 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.00-3.75 (8H, m), 5.20-5.45 (2H, br), 7.12 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.7 Hz).
【０３１７】
実施例211
1-(4-シアノベンジル)-4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-N-(3-ピリジニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
実施例206で得られた化合物 (80 mg)、3-アミノピリジン(47 mg)、トリエチルアミン (0.047 mL) のジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液に、ジエチルリン酸シアニド(0.041 mL) を加え、反応混合物を室温で18時間、70℃で6時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (29 mg) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2222, 1655, 1603, 1541, 1424, 845 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.37 (3H, s), 5.63 (2H, s), 7.13 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.12-8.15 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=4.5 Hz), 8.55-8.56 (1H, m).
【０３１８】
実施例212
4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸ベンジルの製造
参考例23で得られた化合物 (3.38 g) と4-シアノフェニルボロン酸 (1.76 g) を用いて実施例203と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (1.14 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3301, 2226, 1665, 1609, 1433, 1269, 1096 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.33 (2H, s), 7.31-7.44 (7H, m), 7.68 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.80 (1H, br).
【０３１９】
実施例213
4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸の製造
実施例212で得られた化合物 (1.12 g)を用いて実施例206と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.62 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2919, 2226, 1651, 1252 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３２０】
実施例214
4-(4-シアノフェニル)-3,5-ジメチル-N-(3-ピリジニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
実施例213で得られた化合物 (72 mg)、3−アミノピリジン(57 mg)、トリエチルアミン(0.056 mL)をジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (55 mg) と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (69 mg) を加えた。反応混合物を室温で18時間、60℃で72時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (9 mg) を無色粉末として得た。
IR (KBr):ν 2226, 1638, 1605, 1483, 1445, 1426, 1381, 1325 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 7.32-7.40 (3H, m), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.25-8.52 (3H, m).
【０３２１】
実施例215
4-(4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
参考例25で得られた化合物 (1.88 g) と4-(4-フルオロフェニル)-3-オキソブタン酸エチル (4.48 g) を用いて実施例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.21 g) を淡黄色固体として得た。
IR (KBr):ν 2226, 1694, 1607, 1508, 1225, 1159, 841 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, t, J=6.9 Hz), 2.06 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.29 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.13 (1H, br).
【０３２２】
実施例216
4-(1-(4-シアノベンジル)-5-(ヒドロキシメチル)-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)ベンゾニトリルの製造
実施例206で得られた化合物 (0.22 g) とN-エチルジイソプロピルアミン (0.13 mL) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (0.31 g)を加えた。反応液を室温で30分間かくはんした後、水素化ホウ素ナトリウム (55 mg) を加えた。反応液を室温でさらに18時間攪拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.03 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3495, 2226, 1605, 733, 550 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (1H, br), 2.10 (6H, s), 4.53 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３２３】
実施例217
3-(4-シアノフェニル)-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルの製造
参考例25で得られた化合物 (1.88 g)、イソシアノ酢酸 tert-ブチル (1.55 g)、テトラヒドロフラン (10 mL)、イソプロピルアルコール (10 mL)の混合物にN,N,N',N'-テトラメチルグアニジン (1.84 g)を加えた。反応混合物を60℃で2時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (2.25 g) を淡褐色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3287, 2226, 1667, 1393, 1291, 1155 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (9H, s), 1.96 (3H, s), 6.75-6.77 (1H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.99 (1H, br).
【０３２４】
実施例218
3-(4-シアノフェニル)-4-メチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルの製造
水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 0.64 g) のジメチルホルムアミド (20 mL) 懸濁液を氷浴で冷却し、3−クロロメチルピリジン塩酸塩 (0.95 g) を加えた。反応混合物を同温度で10分間攪拌した後、実施例217で得られた化合物 (1.50 g) を加えて室温で2時間、60℃で18時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水ついで飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (1.12 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2226, 1692, 1368, 1304, 1161, 1088 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (9H, s), 1.87 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 8.45 (1H, dd, J=2.1, 0.6 Hz), 8.52 (1H, dd, J=4.8, 1.5 Hz).
【０３２５】
実施例219
4-(4-メチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-イル)ベンゾニトリルの製造
実施例218で得られた化合物 （61 mg） をTFA (0.5 mL) に溶解し、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮した後、飽和重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (15 mg) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2222, 1605, 1541, 1427, 1412, 1152, 843, 787, 712 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.53-6.54 (1H, m), 6.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.44-7.62 (5H, m), 8.50 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=3.6 Hz).
【０３２６】
実施例220
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例103で得られた化合物 (0.89 g) のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、塩化チオニル (0.80 mL) とジメチルホルムアミド (0.025 mL)を加え、室温で2時間攪拌後濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、エタノール (16 mL) に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後濃縮し、残留物を飽和重曹水と酢酸エチルに溶解した。分離した酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して表題化合物 (0.97 g)を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3301, 2226, 1671, 1607, 1435, 1294, 1175, 1094 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.10 (2H, q, J=2.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (1H, br).
【０３２７】
実施例221
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 0.35 g) のジメチルホルムアミド (8 mL) 懸濁液を氷浴で冷却し、3−クロロメチルピリジン塩酸塩 (0.53 g) を加えた。反応混合物を同温度で10分間攪拌した後、実施例220で得られた化合物 (0.77 g)のジメチルホルムアミド(6 mL)溶液を加えた。反応液を室温で4時間攪拌した後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.94 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2224, 1694, 1292, 1157 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.03 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 7.17-7.37 (4H, m), 7.63 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.4, 1.4 Hz).
【０３２８】
実施例222
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸イソプロピルの製造
実施例103で得られた化合物 (1.03 g) を原料とし、アルコール成分としてイソプロピルアルコール(16 mL) を用いて実施例220と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.74 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3303, 2226, 1669, 1607, 1435, 1292, 1171, 1092 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.12 (3H, s), 2.53 (3H, s), 5.10 (1H, septet, J=6.2 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, br).
【０３２９】
実施例223
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸イソプロピルの製造
実施例222で得られた化合物 (0.64 g)を用いて実施例221と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.64 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2224, 1694, 1291, 1165, 1109 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.02 (3H, s), 2.51 (3H, s), 5.00 (1H, septet, J=6.2 Hz), 5.14 (2H, s), 7.19-7.37 (4H, m), 7.63 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.37 (1H, d, J=1.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.4, 1.4 Hz).
【０３３０】
実施例224
4-(4-ブロモフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
参考例26で得られた化合物 (20.00 g)を用いて実施例1と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (16.46 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3304, 1674, 1433, 1291, 1173, 1094 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, br).
【０３３１】
実施例225
5-(4-(4-ブロモフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールの製造
水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 1.20 g) のテトラヒドロフラン (50 mL)懸濁液を70℃に加熱し、アセタミドオキシム (2.22 g) を加えた。反応混合物を同温度で1時間攪拌した後、実施例224で得られた化合物 (4.51 g)を加え20時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後不溶物を濾去し、濾液のテトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルで再結晶して表題化合物 (3.00 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3256, 1576, 1399, 1345 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.22 (1H, br).
【０３３２】
実施例226
4-(2,5-ジメチル-4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピロール-3-イル)ベンゾニトリルの製造
実施例225で得られた化合物 (2.80 g)、シアン化亜鉛 (2.00 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.73 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.44 g)、ジメチルホルムアミド (30 mL) の混合物を窒素気流下80℃で18時間、120℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルと水で希釈した。不溶物を濾去し、濾液から分離した酢酸エチル層を水ついで飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.22 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3301, 2228, 1609, 1584, 1402, 1346 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.61 (3H, s), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (1H, br).
【０３３３】
実施例227
4-(2,5-ジメチル-4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-イル)ベンゾニトリルの製造
実施例221で得られた化合物 (0.19 g)を用いて実施例225と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.10 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2226, 1588, 1410, 1337, 735 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.60 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.21-7.38 (4H, m), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.57 (1H, dd, J=4.6, 1.8 Hz).
【０３３４】
実施例228
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (0.30 g) と参考例28で得られた化合物 (0.68 g)を用いて参考例24と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.37 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2215, 1609, 1447, 1426, 733, 704 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.88 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.96 (2H, s), 7.21-7.48 (17H, m), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３３５】
実施例229
4-(4-シアノフェニル)-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例228で得られた化合物 (0.36 g)、ピリジン塩酸塩 (0.12 g)、メタノール (3 mL) の混合物を70℃で1時間加熱後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと1N塩酸に溶解し、水層を分離した。この水層を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物を酢酸エチルで再結晶して表題化合物 (0.16 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2222, 1607 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (3H, s), 2.43 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.83 (1H, br).
【０３３６】
実施例230
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例229で得られた化合物(60 mg) 、炭酸カリウム (55 mg)、ジメチルホルムアミド (2 mL) の混合物に、ヨウ化メチル (0.013 mL) を加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：酢酸エチル-メタノール）で精製して表題化合物 (36 mg) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2213, 1607, 1427, 735 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３３７】
実施例231
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (0.30 g) と参考例29で得られた化合物 (1.10 g)を用いて参考例24と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.31 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2213, 1607, 1445, 743, 702 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.28 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.08-7.15 (6H, m), 7.30-7.37 (9H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.67 (2H, d,
J=8.8 Hz).
【０３３８】
実施例232
4-(4-シアノフェニル)-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例231で得られた化合物 (0.29 g)を用いて実施例229と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.15 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2226, 2213, 1607, 855 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 2.34 (3H, s), 2.49 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.48-7.56 (3H, s), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３３９】
実施例233
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルおよび4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例232で得られた化合物 (80 mg)を用いて実施例230と同様の反応、精製処理を行い、4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル (63 mg) および4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル (3 mg) を無色結晶として得た。
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル
IR (KBr):ν 2213, 1607, 1541, 1507, 1427, 831, 735 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz).
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル
IR (KBr):ν 2215, 1607, 1539, 1507, 1427, 833, 737 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.47-7.52 (3H, m), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３４０】
実施例234
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((1-トリチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (0.13 g) と参考例30で得られた化合物(0.27 g)を用いて参考例24と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.26 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2215, 1609, 1445, 745, 700 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.05-7.35 (15H, m), 7.42-7.47 (3H, m), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３４１】
実施例235
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例234で得られた化合物 (0.25 g)、アニソール (0.2 mL)、ジクロロメタン (4 mL) の混合物にTFA (2 mL) を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水に溶解した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチルで再結晶して表題化合物 (0.03 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3196, 2220, 1607, 1541, 1427, 735 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.32 (3H, s), 2.49 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.46-7.52 (3H, m), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３４２】
実施例236
(3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)酢酸エチルの製造
実施例105で得られた化合物 (0.33 g) とブロモ酢酸エチル(0.20 mL)を用いて参考例24と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.16 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2216, 1748, 1609, 1427, 1372, 1208, 1024, 833 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.59 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３４３】
実施例237
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-((3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例236で得られた化合物 (0.12 g) を用いて実施例225と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.06 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2218, 1609, 1426, 1327, 735 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.34 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.51 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３４４】
実施例238
4-(4-シアノフェニル)-1-(4-フルオロベンジル)-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの製造
参考例32で得られた化合物 (0.82 g) を用いて実施例203と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.53 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3266, 2224, 1694, 1510, 1281, 1159, 829 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.11 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.72 (1H, br), 6.98-7.00 (4H, m), 7.35 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1 H).
【０３４５】
実施例239
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(1-(3-ピリジニル)エチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (0.34 g) と参考例33で得られた化合物(0.50 g)を用いて参考例24と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.22 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2216, 1607, 1424, 729 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.99 (3H, d, J=7.2 Hz), 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.67 (1H, q, J=7.2 Hz), 7.30-7.43 (2H, m), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.59 (1H, dd, J=4.4, 1.8 Hz).
【０３４６】
実施例240
(3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)(3-ピリジニル)酢酸エチルの製造
実施例105で得られた化合物 (0.66 g) とブロモ-(3-ピリジル)酢酸エチル(1.20 g)を用いて参考例24と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.16 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2220, 1748, 1609, 1424, 1200, 1022, 733 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.19 (1H, s), 7.30-7.54 (4H, m), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.64 (1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz).
【０３４７】
実施例241
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジメチル-1-(4-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例105で得られた化合物 (89 mg)、4-ピリジルメタノール (87 mg)、（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル (0.19 g)、トルエン (3 mL)の混合物を110℃で14時間加熱した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：酢酸エチル-メタノール）で精製し、酢酸エチルで再結晶して表題化合物 (4 mg) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2215, 1607, 1416 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.61 (2H, d, J=6.0 Hz).
【０３４８】
実施例242
4-(4-シアノフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの製造
粉末水酸化カリウム (3.16 g) のテトラヒドロフラン (120 ml) 懸濁液にアセト酢酸メチル (17.8 ml) を滴下した。同温度で30分間攪拌した後反応混合物を0℃に冷却し、参考例27で得られた化合物 (9.56 g) を加え、0℃で30分間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にメタノール (80 mL),水 (16 mL)、濃塩酸 (1.2 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物を20％アンモニアメタノール溶液に溶解し、混合物を室温で40時間攪拌後濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (2.00 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3304, 2226, 1682, 1607, 1447, 1296, 1130, 845, 791, 731 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.55 (3H, s), 3.70 (3H, s), 6.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 8.29 (1H, br).
【０３４９】
実施例243
4-(4-シアノフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジルの製造
参考例27で得られた化合物 (26.00 g)、アセト酢酸ベンジル (29.40 g)、メタノール (35 mL) の混合物にナトリウムメトキシド (2.03 g) を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物に20％アンモニアメタノール溶液を加え、さらに室温で14時間攪拌後濃縮した。残留物に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、この酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製して表題化合物 (15.20 g) を黄色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2226, 1680, 1607, 1439, 1292, 1113 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.56 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.14-7.50 (9H, m), 8.29 (1H, br).
【０３５０】
実施例244
4-(4-シアノフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸の製造
実施例243で得られた化合物 (15.10 g) をメタノール(200 mL)とテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素(3.0 g)を加えた。水素雰囲気下において反応混合物を室温で3時間攪拌し、不溶物を濾去した。濾液を濃縮して表題化合物 (10.50 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3295, 2234, 1661, 1607, 1464, 1310, 1146, 843 cm^-1.
¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 2.36 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 11.39 (1H, br).
【０３５１】
実施例245
4-(4-シアノフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミドの製造
実施例244で得られた化合物 (10.40 g)を用いて実施例92と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (7.01 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3333, 2224, 1638, 1605, 839 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.55 (3H, s), 5.10-5.40 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, br).
【０３５２】
実施例246
4-(4-シアノフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例245で得られた化合物 (7.00 g)を用いて実施例105と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (2.97 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3301, 2222, 1607 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.50 (3H, s), 6.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, br).
【０３５３】
実施例247
4-(4-シアノフェニル)-2-メチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例246で得られた化合物 (1.82 g)を用いて実施例221と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (2.11 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2926, 2220, 1609, 1427 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, m), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.48 (1H, s), 8.60-8.64 (1H, m).
【０３５４】
実施例248
4-(4-シアノフェニル)-1-(2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジニル)エチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
水素化ナトリウム (60% オイル懸濁品, 80 mg) のジメチルホルムアミド (5 mL)懸濁液を氷浴で冷却し、実施例105で得られた化合物 (0.40 g) を加えた。反応混合物を同温度で10分間攪拌した後、3-(2-オキシラニル)-ピリジン (0.44 g)を加えて室温で16時間、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を水に注いだ後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水ついで飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：酢酸エチル-メタノール）で精製して表題化合物 (0.17 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2213, 1609, 1426 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.51 (1H, d, J=3.6 Hz), 3.96-4.19 (2H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=7.6, 5.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66-7.72 (3H, m), 8.60-8.65 (2H, m).
【０３５５】
実施例249
4-(4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-1,5-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルの製造
実施例215で得られた化合物 (0.13 g)とヨウ化メチル(0.022 mL)を用いて参考例24と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物 (0.05 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2226, 1692, 1607, 1508, 1291, 1221, 1190, 1154, 1042, 839 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.08 (3H, s), 3.35 (3H, s), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.41 (2H, s), 6.97 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３５６】
実施例250
4-(4-シアノフェニル)-5-ホルミル-2-メチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
ジメチルホルムアミド (5 mL) を氷浴で冷却下で冷却し、オキシ塩化リン (0.98 mL) を加えた。混合物を30分間攪拌後、実施例247で得られた化合物 (1.00 g) を加えた。反応混合物を80℃で14時間加熱攪拌した後、水に注いだ。混合物を飽和重曹水で中和して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水ついで飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、溶出液：へキサン-酢酸エチル）で精製して表題化合物 (0.30 g) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 2228, 1663, 1478, 1429, 866 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.51 (3H, s), 5.73 (2H, s), 7.29-7.43 (2H, m), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.58 (1H, dd, J=4.8, 1.6 Hz), 9.51 (1H, s).
【０３５７】
実施例251
4-(4-シアノフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1-(3-ピリジニルメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリルの製造
実施例250で得られた化合物 (51 mg) をメタノール (1.5 mL) とテトラヒドロフラン (0.5 mL) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (8 mg) を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、濃縮した。残留物を飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して表題化合物 (50 mg) を無色結晶として得た。
IR (KBr):ν 3202, 2224, 1609, 1427, 1024, 862, 710, 559 cm^-1.
¹H-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ:2.35 (3H, s), 4.45 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.63 (1H, t, J=4.8 Hz), 5.36 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1H, s), 8.56 (1H, t, J=3.4 Hz).
【０３５８】
前記参考例、実施例で得られた化合物の構造式を下記表１〜表３１に示す。
【表１】

【０３５９】
【表２】

【０３６０】
【表３】

【０３６１】
【表４】

【０３６２】
【表５】

【０３６３】
【表６】

【０３６４】
【表７】

【０３６５】
【表８】

【０３６６】
【表９】

【０３６７】
【表１０】

【０３６８】
【表１１】

【０３６９】
【表１２】

【０３７０】
【表１３】

【０３７１】
【表１４】

【０３７２】
【表１５】

【０３７３】
【表１６】

【０３７４】
【表１７】

【０３７５】
【表１８】

【０３７６】
【表１９】

【０３７７】
【表２０】

【０３７８】
【表２１】

【０３７９】
【表２２】

【０３８０】
【表２３】

【０３８１】
【表２４】

【０３８２】
【表２５】

【０３８３】
【表２６】

【０３８４】
【表２７】

【０３８５】
【表２８】

【０３８６】
【表２９】

【０３８７】
【表３０】

【０３８８】
【表３１】

【０３８９】

実施例４の化合物 ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３９０】

常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０３９１】

実施例４の化合物 ５.０mg及び食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３９２】

実施例１１の化合物 ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３９３】

常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０３９４】

実施例１１の化合物 ５.０mg及び食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３９５】

実施例１２の化合物 ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３９６】

常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０３９７】

実施例１２の化合物 ５.０mg及び食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３９８】
試験例１ ＡＲ結合阻害試験（野生型，ＬＮＣａＰ型）
野生型あるいはＬＮＣａＰ型変異アンドロゲン受容体溶液、最終濃度３ｎＭのラジオラベルミボレロンおよび０．００１〜１０μＭの化合物を混合し、４℃で３時間インキュベーション後、デキストラン/チャ−コール法にてB (Bound) / F (Free)分離した。Bのラベルカウントを測定し、ＩＣ₅₀値を算出した。結果を表３２に示す。

表３２から明らかなとおり、本発明の化合物は野生型およびＬＮＣａＰ型変異アンドロゲン受容体の両方に対して強い親和性を示す。
【０３９９】
試験例２ 各種（含む変異）前立腺癌細胞での本願化合物による前立腺特異抗原（ＰＳＡ）産生阻害試験
ヒト前立腺癌細胞LNCaP-FGCを２４穴プレートに40,000 cells/mL/wellで、あるいは96穴プレートに5000 cells/100μL/wellで播き、翌日、最終濃度１ｎｇ／ｍＬのテストステロンおよび０．０１〜１０μＭの化合物を添加した。添加３日後の培養上清中のＰＳＡ濃度をＥＬＩＳＡにより測定し、ＩＣ₅₀値を算出した。結果を表３３に示す。

表３３から明らかなとおり、本発明の化合物は強いＰＳＡ産生抑制活性を示す。
【０４００】
試験例３ ＡＲ転写阻害試験
Cos-7をフラスコに5,000,000 cells播き、培養液(DMEM+10% Dextran Charcoal (DCC)-Fetal Bovine Serum (FBS)+2mM glutamine) 中で24時間培養後、変異型AR（W741C）を挿入したベクターDNAおよびアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターDNAをリポソーム法によってコトランスフェクションした。2時間後に培地交換し、3時間培養後、終濃度0.04μMのDHT(ジヒドロテストステロン)および終濃度1μMの評価化合物を添加し、さらに24時間培養後ルシフェラーゼ活性を測定し評価化合物によるARの転写阻害活性を調べた。結果をコントロールに対する阻害率（％）で表３４に示す。

表３４から明らかなとおり、ビカルタミドは変異型AR（W741C）に対してほとんど転写阻害活性を示さなかったが、本願化合物は優れた転写阻害活性を示した。
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、正常アンドロゲン受容体および（または）変異アンドロゲン受容体に対して優れた拮抗作用を有しており、アンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌などの予防・治療剤として有用である。

Claims (32)

1. 式
   

   

   〔式中、Ｒ^１は、シアノ基または式−ＣＯＯＲ^６１（Ｒ^６１はオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、またはＣ_７−１６アラルキル基を示す）を、
   Ｒ^２はオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_{１− ６}アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を、
   Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_７−１５アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員複素環基−Ｃ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基−スルホニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基−スルホニル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員複素環基−スルホニル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基−カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基−カルボニル基または置換基を有していてもよい５ないし１４員複素環基−カルボニル基（ここに、これらの置換基は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される）を、
   Ｒ^４はオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を、
   Ｒ^５はメタまたはパラ位に少なくとも１つのニトロ基、シアノ基またはホルミル基を有し、さらにＣ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基から選択される置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を含有してなるアンドロゲン受容体拮抗剤。
2. Ｒ^３がオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_{６−１ ４}アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいベンジル基またはピリジルメチル基を示す請求項１記載の剤。
3. Ｒ^３がオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよい５ないし１４員複素環メチル基を示す請求項１記載の剤。
4. Ｒ^５が置換基としてメタまたはパラ位にシアノ基およびニトロ基から選ばれる基を少なくとも一つ有するフェニル基を示す請求項１記載の剤。
5. Ｒ^１がシアノ基、または式−ＣＯＯＲ^６’１（Ｒ^６’１はＣ_１−６アルキル基を示す）で表わされる基を示す請求項１記載の剤。
6. Ｒ^１がシアノ基または式−ＣＯＯＲ^６’１（Ｒ^６’１はＣ_１−６アルキル基を示す）で表わされる基、Ｒ^３が置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_７−１５アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基−スルホニル基または置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基−カルボニル基（ここに、これらの置換基は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される）を示す請求項１記載の剤。
7. Ｒ^１がシアノ基または式−ＣＯＯＲ^６’１（Ｒ^６’１はＣ_１−６アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ^２がＣ_１−６アルキル基を、Ｒ^３がヒドロキシを有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１５アラルキル基、Ｃ_１−６アルキル基−スルホニル基またはＣ_６−１４アリール基−カルボニル基を、Ｒ^４がＣ_１−６アルキル基を、Ｒ^５がニトロ基、シアノ基またはホルミル基から選択される少なくとも１つの置換基を有するフェニル基を示す請求項１記載の剤。
8. 化合物が式
   

   

   〔式中、Ｒ^１’はシアノ基または式−ＣＯＯＲ^６’１’（Ｒ^６’１’はＣ_１−６アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ^１７はオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基または５ないし１４員複素環基を、Ｒ^１８はメタまたはパラ位のニトロ基、シアノ基またはホルミル基を、Ｘ^１は直鎖の炭素原子数が１ないし５のアルキレン基を示す〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の剤。
9. 化合物が式
   

   

   〔式中、Ｒ^１’’はシアノ基または式−ＣＯＯＲ^{６’’１’’}（Ｒ^{６’’１’’}はメチル基またはエチル基を示す）で表わされる基、Ｒ^１９はオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基または５ないし１４員複素環基を、Ｒ^２０およびＲ^２１の一方はニトロ基またはシアノ基を、他方は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基を示し、Ａ環はさらにＣ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基から選択される置換基を有していてもよく、Ｘ^２は直鎖の炭素原子数が１ないし５のアルキレン基を示す〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載の剤。
10. 化合物が（１）エチル １−ベンジル−２，５−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートもしくはその塩、（２）メチル １−ベンジル−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートもしくはその塩、（３）メチル １−ベンジル−４−（４−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートもしくはその塩、（４）メチル ４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートもしくはその塩、（５）４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルもしくはその塩、（６）４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−（（６−メチル−３−ピリジル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルもしくはその塩および（７）４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−（（６−クロロ−３−ピリジル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルもしくはその塩から選ばれる１の化合物である請求項１記載の剤。
11. アンドロゲン受容体が正常アンドロゲン受容体および（または）変異アンドロゲン受容体である請求項１記載の剤。
12. アンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
13. 前立腺癌の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
14. 式
    

    

    〔式中、Ｒ^１ａは、シアノ基または式−ＣＯＯＲ^６１（Ｒ^６１はオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、またはＣ_７−１６アラルキル基を示す）を、Ｒ^２ａはオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を、Ｒ^３ａはオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよい、Ｃ_６−１４アリール基または５ないし１４員芳香族複素環基を、Ｒ^４ａはオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を、Ｒ^５ａおよびＲ^５ａａの一方はニトロ基、シアノ基またはホルミル基を、他方は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基を示し、Ｂ環はさらにＣ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基から選択される置換基を有していてもよく、Ｘ^３は直鎖の炭素原子数が１ないし５のアルキレン基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。
15. Ｘ^３がメチレン基で表される請求項１４記載の化合物またはその塩。
16. Ｘ^３がメチレン基、Ｒ^３ａがオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基で表される請求項１４記載の化合物またはその塩。
17. 式
    

    

    〔式中、Ｒ^１ｂはシアノ基または式−ＣＯＯＲ^６’１ｂ（Ｒ^６’１ｂはＣ_１−６アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｒ^２ｂはＣ_１−６アルキル基を、Ｒ^３ｂは置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_７−１５アラルキル基、置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−Ｃ_１−６アルキル基または式−ＳＯ_２−Ｒ^{１２’３ｂ}（Ｒ^{１２’３ｂ}は置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基を示す）で表わされる基（ここに、これらの置換基は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される）を、Ｒ^４ｂはＣ_１−６アルキル基を、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｂｂの一方はニトロ基、シアノ基またはホルミル基を、他方は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはホルミル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
18. Ｒ^１ｂがシアノ基または式−ＣＯＯＲ^６’１ｂ（Ｒ^６’１ｂはＣ_１−６アルキル基を示す）で表わされる基であり、Ｒ^５ｂがニトロ基、シアノ基またはホルミル基で表される請求項１７記載の化合物またはその塩。
19. Ｒ^３ｂが、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールメチル基または５ないし１４員の芳香族複素環基−メチル基で表される請求項１７記載の化合物またはその塩。
20. Ｒ^３ｂがオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基−メチル基で表される請求項１７記載の化合物またはその塩。
21. Ｒ^１ｂがシアノ基で表される請求項１７記載の化合物またはその塩。
22. Ｒ^３ｂがオキソ、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、カルボキシＣ_２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、Ｃ_６−１４アリールチオ、Ｃ_７−１６アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_２−６アルケニル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環−カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、モノ−またはジ−５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状アミノ（ここに、該飽和環状アミノはＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基、およびオキソから選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい）、５ないし１０員芳香族複素環基、およびスルホから選択される置換基を有していてもよいベンジル基またはピリジルメチル基である請求項１７記載の化合物またはその塩。
23. （１）エチル １−ベンジル−２，５−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートもしくはその塩、（２）メチル １−ベンジル−４−（３−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートもしくはその塩、（３）メチル １−ベンジル−４−（４−ホルミルフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートもしくはその塩、（４）メチル ４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートもしくはその塩、（５）４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルもしくはその塩、（６）４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−（（６−メチル−３−ピリジル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルもしくはその塩および（７）４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−１−（（６−クロロ−３−ピリジル）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルもしくはその塩から選ばれる１の化合物。
24. 請求項１４または請求項１７記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
25. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と抗癌薬とを組み合わせてなる医薬。
26. 抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項２５記載の医薬。
27. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される変異アンドロゲン受容体拮抗薬を含有してなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
28. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される変異アンドロゲン受容体拮抗薬と抗癌薬とを組み合わせてなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
29. 抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項２８記載の剤。
30. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される感受性が増強したアンドロゲン受容体の拮抗薬を含有してなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
31. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される感受性が増強したアンドロゲン受容体の拮抗薬と抗癌薬とを組み合わせてなるアンドロゲン依存期および（または）アンドロゲン非依存期のホルモン感受性癌の予防・治療剤。
32. 抗癌薬がＬＨ−ＲＨ誘導体である請求項３１記載の剤。