JP5732701B2

JP5732701B2 - ３−置換キノリンまたはキノキサリン誘導体およびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害剤としてのそれらの使用

Info

Publication number: JP5732701B2
Application number: JP2009554599A
Authority: JP
Inventors: チエン，イー; クツシング，テイモシー・デイー; ハオ，シヤオリン; ホー，シヤオ; ライヒエルト，アンドレーアス; ルザサ，ロバート・エム; セガニツシユ，ジエニフアー; シン，ヨンスク; チヤン，タワイ
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2007-03-23
Filing date: 2008-03-24
Publication date: 2015-06-10
Anticipated expiration: 2028-03-24
Also published as: US20100179177A1; MX2009010050A; PT2139882E; JP2010522178A; US7705018B2; AU2008231385A1; US20110275653A1; US20090023761A1; RS53151B; SI2139882T1; EP2139882A1; PL2139882T3; CA2680853C; EP2139882B1; DK2139882T3; US20110281897A1; HRP20140147T1; US8183258B2; US20110275811A1; AU2008231385B2

Description

本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２００７年３月２３日に出願した米国仮出願第６０／９１９，５７１号の利益を主張するものである。

本発明は、概してホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、より詳細には、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびそのような物質の使用方法に関する。

３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナリングは、多様な細胞過程、例えば、悪性転換、増殖因子シグナリング、炎症および免疫に関与するとされている（総説は、Ｒａｍｅｈら、Ｊ．ＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７４：８３４７−８３５０頁（１９９９）を参照）。これらのリン酸化シグナリング産物の生成を司る酵素ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、当初、ウイルス性癌タンパク質に関連し、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびこのイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性を有するものとして同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ、２：３５８−６０頁（１９９２））。

ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）、つまりＰＩ３−キナーゼ活性化の一次産物のレベルは、多様な刺激による細胞の処理時に上昇する。これは、増殖因子の大多数ならびに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質および抗原のための受容体を介するシグナリングを含み、したがって、ＰＩ３Ｋの活性化は、最も一般的とは言わないまでも、哺乳動物の細胞表面受容体の活性化に関連する１つのシグナル伝達事象を表す（Ｃａｎｔｌｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６：１６５５−１６５７頁（２００２）；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、７０：５３５−６０２頁（２００１））。したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞増殖、移動、分化およびアポトーシスを含む広範な細胞応答に関与している（Ｐａｒｋｅｒら、ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ、５：５７７−９９頁（１９９５）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５頁（１９９５））。ＰＩ３−キナーゼ活性化に続いて生成されたリン酸化脂質の下流標的は完全に特徴付けられていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質およびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質は、種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合する際に活性化されることが知られている（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋら、ＪＣｅｌｌＳｃｉ、１１２：４１７５−８３頁（１９９９）；Ｌｅｍｍｏｎら、ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ、７：２３７−４２頁（１９９７））。ＰＩ３Ｋエフェクターを含有するＰＨドメインの２つの群、つまりＴＥＣファミリーのチロシンキナーゼおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼのメンバーは、免疫細胞シグナリングとの関連で研究されてきた。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ_３に対する明らかな選択性を有しているＰＨドメインを含有するＴｅｃファミリーのメンバーは、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔｋを含む。ＰＨのＰＩＰ_３との結合は、Ｔｅｃファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性にとって重大である（ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２：２８２−２８８頁（２０００））。ＰＩ３Ｋによって調節されるＡＧＣファミリーメンバーは、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも称される）ならびにプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのいくつかのアイソフォームを含む。ＡＫＴには３つのアイソフォームがあり、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルに強く関連している。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化に依存しており、ＡＫＴは、３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインも有することにより、このドメインを膜に動員し、膜内でＰＤＫ１はＡＫＴと相互作用する。その他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２２＿５６３−５９８頁（２００４））。インビトロにおいて、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の一部のアイソフォームはＰＩＰ３によって直接活性化される（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２頁（１９９５））。

現在、ＰＩ３−キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づいて３つのクラスに分類されている。クラスＩＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化し、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を生成することができる。クラスＩＩＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化し、クラスＩＩＩＰＩ３ＫはＰＩしかリン酸化することができない。

ＰＩ３−キナーゼの初期精製および分子クローニングは、ＰＩ３−キナーゼがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることを明らかにした（Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４頁（１９９１）；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９頁（１９９２））。その後、それぞれ異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる、ＰＩ３Ｋα、β、δおよびγと指定されている４つの異なるクラスＩＰＩ３Ｋが同定された。より具体的には、触媒サブユニットのうち３つ、すなわちｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δはそれぞれ同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用し、一方、ｐ１１０γは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。以下に記述されているように、ヒトの細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンも異なっている。概して最近のＰＩ３−キナーゼの細胞機能に関する大量の情報が蓄積されているが、個々のアイソフォームによって担われる役割は十分に理解されていない。

ウシｐ１１０αのクローニングが記載された。このタンパク質は、液胞タンパク質プロセシングに関与しているタンパク質であるサッカロマイセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）タンパク質：Ｖｐｓ３４ｐに関係するものとして同定された。組換えｐ１１０α産物は、ｐ８５αと結合して、トランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞においてＰＩ３Ｋ活性を生じさせることも示した。Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０、４１９−２９頁（１９９２）を参照されたい。

ｐ１１０βと指定されている第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングは、Ｈｕら、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ、１３：７６７７−８８頁（１９９３）において記載されている。このアイソフォームは、細胞中のｐ８５と結合すると言われており、ｐ１１０β ｍＲＮＡは、多数のヒトおよびマウスの組織中、ならびにヒト臍帯静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胎児腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞中に見られるため、普遍的に発現していると言われている。そのような広範な発現は、このアイソフォームがシグナリング経路において広く重要であることを示唆している。

ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、Ｃｈａｎｔｒｙら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７２：１９２３６−４１頁（１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームが組織限定的に発現していることが観察された。ｐ１１０δアイソフォームは、リンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現しており、免疫系内のＰＩ３−キナーゼによって媒介されるシグナリングにおいて主要な役割を果たすことを示した（Ａｌ−Ａｌｗａｎら、ＪＩ１７８：２３２８−２３３５頁（２００７）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、ＪＩ、１７７：５１２２−５１２８頁（２００６）；Ｌｅｅら、ＰＮＡＳ、１０３：１２８９−１２９４頁（２００６））。Ｐ１１０δは、乳腺細胞、メラニン形成細胞および内皮細胞において、より低いレベルで発現していることも示され（Ｖｏｇｔら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３４４：１３１−１３８頁（２００６）、そのため、乳癌細胞に選択的移動特性を与えることに関与してきた（Ｓａｗｙｅｒら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、６３：１６６７−１６７５頁（２００３））。Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号、第５，８２２，９１０号および第５，９８５，５８９号にも見られる。また、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、ＰｒｏｃＮａｔ．ＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ、９４：４３３０−５頁（１９９７）および国際公開ＷＯ９７／４６６８８も参照されたい。

ＰＩ３Ｋα、βおよびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインの、標的タンパク質中の（適切な配列関係で存在している）リン酸化チロシン残基との相互作用により、ＰＩ３−キナーゼを原形質膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈら、Ｃｅｌｌ、８３：８２１−３０頁（１９９５））。３個の遺伝子によってコードされたｐ８５の５つのアイソフォーム（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）が同定された。Ｐｉｋ３ｒｌ遺伝子の代替転写物は、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αタンパク質をコードする（ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２２：５６３−５９８頁（２００４））。ｐ８５αは普遍的に発現しており、一方、ｐ８５βは主に脳およびリンパ組織において見られる（Ｖｏｌｉｎｉａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９−９３頁（１９９２））。ｐ８５サブユニットの、ＰＩ３−キナーゼｐ１１０α、βまたはδ触媒サブユニットとの結合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要であるように思われる。加えて、Ｒａｓタンパク質の結合も、ＰＩ３−キナーゼ活性を上方調節する。

ｐ１１０γのクローニングは、ＰＩ３Ｋファミリーの酵素内の複雑性をさらに一層明らかにした（Ｓｔｏｙａｎｏｖら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：６９０−９３頁（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βと密接に関係している（触媒ドメインにおいて４５−４８％の同一性）が、言及されている通り、ｐ８５を標的化サブユニットとして利用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合しているｐ１０１調節サブユニットを結合する。ＰＩ３Ｋガンマ用のｐ１０１調節サブユニットは、当初はブタにおいてクローン化され、その後、ヒトオーソログが同定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７４：１７１５２−８頁（１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域との間の相互作用は、ＧβγによってＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１１０γを結合するｐ１０１ホモログ、ｐ８４またはｐ８７^{ＰＩＫＡＰ}（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が同定された（Ｖｏｉｇｔら、ＪＢＣ、２８１：９９７７−９９８６頁（２００６）；Ｓｕｉｒｅら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１５：５６６−５７０頁（２００５））。ｐ８７^{ＰＩＫＡＰ}は、ｐ１１０γおよびＧβγを結合するエリア内においてｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質共役受容体下流のｐ１１０γの活性化も媒介する。ｐ１０１と違って、ｐ８７^{ＰＩＫＡＰ}は心臓において高度に発現しており、ＰＩ３Ｋγ心機能にとって重大となり得る。

構成的に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドは、国際公開ＷＯ９６／２５４８８に記載されている。この公開は、ＳＨ２間（ｉＳＨ２）領域として知られているｐ８５の１０２残基断片がリンカー領域を介してマウスｐ１１０のＮ末端と融合した、キメラ融合タンパク質の調製を開示している。ｐ８５ｉＳＨ２ドメインは、明らかに、インタクトなｐ８５に匹敵する様式でＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Ｋｌｉｐｐｅｌら、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ、１４：２６７５−８５頁（１９９４））。

このように、ＰＩ３−キナーゼは、それらのアミノ酸同一性によってまたはそれらの活性によって定義され得る。この増大しつつある遺伝子ファミリーのさらなるメンバーは、サッカロマイセス・セレヴィシエのＶｐｓ３４ＴＯＲ１およびＴＯＲ２（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ等、それらの哺乳動物ホモログ）を含むより遠い関係の脂質およびプロテインキナーゼ、運動失調末梢血管拡張遺伝子産物（ａｔａｘｉａｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔ）（ＡＴＲ）ならびにＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットを含む。概して、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８３：１−４頁（１９９５）を参照されたい。

ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化の多数の態様にも関与している。ｐ８５が関連しているＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に応答したＴ細胞の活性化のための重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結合することを示した（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７−２９頁（１９９４）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４頁（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖応答の大きさおよび持続時間を増大させる。これらの作用は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む多数の遺伝子の転写の増大と連関している（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６頁（１９９１））。もはやＰＩ３−キナーゼと相互作用することができないようなＣＤ２８の突然変異はＩＬ２生成の開始失敗につながり、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの重大な役割を示唆している。

酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解明するための貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニンは、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広く使用されてきた。しかしながら、これらの化合物は、クラスＩＰＩ３−キナーゼの４つのメンバー間の識別をしないため、非特異的なＰ１３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ_５０値は、１−１０ｎＭの範囲内である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ_５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎら、ＡｎｎＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍ、６７：４８１−５０７頁（１９９８））。それ故、個々のクラスＩＰＩ３−キナーゼの役割を研究する際におけるこれらの化合物の効用は限定されている。

ワートマニンを使用する研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能が、Ｇタンパク質共役受容体を介する白血球シグナリングの一部の態様にも必要であることの証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ、９１：４９６０−６４頁（１９９４））。その上、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は好中球移動およびスーパーオキシド放出をブロックすることが示された。しかしながら、これらの化合物は、ＰＩ３Ｋの種々のアイソフォーム間の識別をしないため、特定のＰＩ３Ｋアイソフォーム（１つまたは複数）がこれらの現象のいずれに関与するのか、また異なるクラスＩＰＩ３Ｋ酵素が正常組織および患部組織の両方において、概してどの機能を実施するのかは、これらの研究からは不明瞭なままである。ほとんどの組織におけるいくつかのＰＩ３Ｋアイソフォームの共発現は、最近まで、各酵素の活性を分離するための努力を複雑にしていた。

種々のＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、最近、アイソフォーム特異的なノックアウトマウスおよびキナーゼデッドのノックインマウスの研究を可能にした遺伝子操作されたマウスの開発によって、ならびに異なるアイソフォームの一部に対してより選択的な阻害剤の開発によって進歩した。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが作出されたが、いずれも胚致死であり、ｐ１１０アルファおよびベータの発現および機能に関する情報は、これらのマウスからほとんど得られない（Ｂｉら、Ｍａｎｕｎ．Ｇｅｎｏｍｅ、１３：１６９−１７２頁（２００２）；Ｂｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：１０９６３−１０９６８頁（１９９９））。より最近では、キナーゼ活性を損なうが突然変異型ｐ１１０αキナーゼ発現を維持するＡＴＰ結合ポケットのＤＦＧモチーフ中に単一点突然変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドのノックインマウス（ｐ１１０αＤ^９３３Ａ）が作出された。ノックアウトマウスと対照的に、ノックインアプローチは、シグナリング複合体の化学量論、足場機能および擬似小分子（ｍｉｍｉｃｓｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅ）アプローチをノックアウトマウスよりも現実的に維持する。ｐ１１０αＫＯマウスと同様に、ｐ１１０αＤ^９３３Ａホモ接合型マウスは胚致死である。しかしながら、ヘテロ接合型マウスは成育可能および出産可能であるが、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリンの主要メディエーター、インスリン様増殖因子１およびレプチン作用により著しく鈍化したシグナリングを見せる。これらのホルモンに対する不完全反応性は、ヘテロ接合体における、高インスリン血症、耐糖能障害、過食症、脂肪増加および全体的増殖の減少につながる（Ｆｏｕｋａｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４４１：３６６−３７０頁（２００６））。これらの研究は、他のアイソフォームによって代用されないＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンシグナリングにおける中間体としての、ｐ１１０αの定義された必須的役割を明らかにした。我々は、このアイソフォームの機能をさらに理解するために、ｐ１１０βキナーゼデッドのノックインマウスの記載を待たねばならない（マウスは作製されたが未だ刊行されていない；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。

Ｐ１１０γノックアウトマウスおよびキナーゼデッドのノックインマウスが両方作出されており、先天性免疫系の細胞の移動における主要な欠陥およびＴ細胞の胸腺の発生における欠陥を有する同様のおよび軽度の表現型を全体的に示す（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４６−１０４９頁（２０００）；Ｓａｓａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４０−１０４６頁（２０００）；Ｐａｔｒｕｃｃｏら、Ｃｅｌｌ、１１８：３７５−３８７頁（２００４））。

ｐ１１０γと同様に、ＰＩ３Ｋデルタノックアウトマウスおよびキナーゼデッドのノックインマウスが作製されており、軽度のおよび類似の表現型を有する成育可能なものである。ｐ１１０δ^{Ｄ９１０Ａ}突然変異型ノックインマウスは、境界域Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出できないＢ細胞の発生および機能における、ならびにＢ細胞およびＴ細胞の抗原受容体シグナリングにおけるデルタの重要な役割を実証した（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９６：７５３−７６３頁（２００２）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７：１０３１−１０３４頁（２００２））。ｐ１１０δ^{Ｄ９１０Ａ}マウスは、広範囲にわたって研究され、デルタが免疫系内で果たす多様な役割を解明した。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性の免疫応答は、ｐ１１０δ^{Ｄ９１０Ａ}において著しく減衰され、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損なわれる（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７７：５１２２−５１２８頁（２００６））。ｐ１１０δに突然変異を有するヒト患者も最近記載された。以前は原因不明であった原発性Ｂ細胞免疫不全および低ガンマグロブリン血症に罹患している台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４中のコドン１０２１において、ｍ．３２５６ＧからＡへの単一塩基対置換を呈した。この突然変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメイン内に位置するコドン１０２１において、ミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）をもたらした。この患者は、他の同定された突然変異は有しておらず、この患者の表現型は、研究されている範囲ではマウスにおけるｐ１１０δ欠失と一致している（Ｊｏｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．、３３：３６１−３６９頁（２００６））。

アイソフォーム選択的な小分子化合物が開発され、すべてのクラスＩＰＩ３キナーゼアイソフォームに対して効果が様々であった（Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。アルファに対する阻害剤は、ｐ１１０αにおける突然変異がいくつかの固形腫瘍において同定されたために望ましく、例えば、アルファの増幅突然変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌および乳癌の５０％に関連し、活性化突然変異は、腸癌の５０％超および乳癌の２５％において記載されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ、４：９８８−１００４頁（２００５））。山之内製薬株式会社は、アルファおよびデルタを等効力で阻害し、ベータおよびガンマに対してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発した（Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。

Ｐ１１０βは、血栓形成に関与しており（Ｊａｃｋｓｏｎら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．、１１：５０７−５１４頁（２００５））、このアイソフォームに特異的な小分子阻害剤は、後に凝固障害を含む適応症用に考えられる（ＴＧＸ−２２１：ベータにおいて０．００７ｕＭ、デルタに対して１４倍選択的であり、ガンマおよびアルファに対して５００倍超選択的である）（Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。

ｐ１１０γに対する選択的な化合物は、いくつかのグループにより、自己免疫疾患用の免疫抑制剤として開発されている（Ｒｕｎｋｌｅら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ、５：９０３−９１８頁（２００６））。注目すべきことに、ＡＳ６０５２４０は、関節リウマチのマウスモデルにおいて有効であること（Ｃａｍｐｓら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３６−９４３頁（２００５））および全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させること（Ｂａｒｂｅｒら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３３−９３５頁（２０５））を示した。

デルタ選択的な阻害剤も最近記載された。最も選択的な化合物は、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）を含む。ＩＣ８７１１４は高ナノモル範囲（３桁）内のｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに対して１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対して５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対する選択性に乏しい（約８倍）。この化合物は、試験されたいかなるプロテインキナーゼに対しても活性を示さない（Ｋｎｉｇｈｔら、Ｃｅｌｌ、１２５：７３３−７４７頁（２００６））。

デルタ選択的な化合物または遺伝子操作されたマウス（ｐ１１０δ^{Ｄ９１０Ａ}）を使用し、ＢおよびＴ細胞活性化において主要な役割を果たすことに加えて、デルタは好中球移動および感作された好中球の呼吸バーストにも部分的に関与しており、抗原ＩｇＥによって媒介されるマスト細胞脱顆粒の部分的ブロックにつながることが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅら、Ｂｌｏｏｄ、１０６：１４３２−１４４０頁（２００５）；Ａｌｉら、Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１頁（２００２））。それ故、ｐ１１０δは、自己免疫疾患およびアレルギーを含むがこれらに限定されない異常な炎症状態に関与することも知られている多くの主要な炎症応答の重要なメディエーターとして出現してきている。この概念を支持するために、遺伝子ツールおよび薬理作用物質の両方を使用した研究に由来する、増大しつつあるｐ１１０δ標的検証データがある。このように、デルタ選択的な化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δ^{Ｄ９１０Ａ}マウスを使用して、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１頁（２００２））は、デルタがアレルギー性疾患のマウスモデルにおいて重大な役割を果たすことを実証した。機能的なデルタがない場合、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）は有意に減少し、抗原ＩｇＥによって誘発されたマスト細胞活性化および脱顆粒の減少に起因し得る。加えて、ＩＣ８７１１４によるデルタの阻害は、オボアルブミンによって誘発された気道炎症を使用した喘息のマウスモデルにおける炎症および疾患を有意に寛解させることが示された（Ｌｅｅら、ＦＡＳＥＢ、２０：４５５−４６５頁（２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループによるアレルギー性気道炎症の同じモデルを使用したｐ１１０δ^{Ｄ９１０Ａ}突然変異型マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄら、Ｅｕｒ．Ｊ：Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３７：４１６−４２４頁（２００７））。

米国特許第５，８５８，７５３号明細書米国特許第５，８２２，９１０号明細書米国特許第５，９８５，５８９号明細書国際公開第９７／４６６８８号国際公開第９６／２５４８８号

Ｒａｍｅｈら、Ｊ．ＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７４：８３４７−８３５０頁（１９９９）Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ、２：３５８−６０頁（１９９２）Ｃａｎｔｌｅｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６：１６５５−１６５７頁（２００２）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、７０：５３５−６０２頁（２００１）Ｐａｒｋｅｒら、ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ、５：５７７−９９頁（１９９５）Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７：２００３−０５頁（１９９５）Ｓｔｅｒｎｍａｒｋら、ＪＣｅｌｌＳｃｉ、１１２：４１７５−８３頁（１９９９）Ｌｅｍｍｏｎら、ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ、７：２３７−４２頁（１９９７）ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２：２８２−２８８頁（２０００）ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２２＿５６３−５９８頁（２００４）Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２頁（１９９５）Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４頁（１９９１）Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９頁（１９９２）Ｈｕら、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ、１３：７６７７−８８頁（１９９３）Ｃｈａｎｔｒｙら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７２：１９２３６−４１頁（１９９７）Ａｌ−Ａｌｗａｎら、ＪＩ１７８：２３２８−２３３５頁（２００７）Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、ＪＩ、１７７：５１２２−５１２８頁（２００６）Ｌｅｅら、ＰＮＡＳ、１０３：１２８９−１２９４頁（２００６）Ｖｏｇｔら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３４４：１３１−１３８頁（２００６）Ｓａｗｙｅｒら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、６３：１６６７−１６７５頁（２００３）Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、ＰｒｏｃＮａｔ．ＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ、９４：４３３０−５頁（１９９７）Ｒａｍｅｈら、Ｃｅｌｌ、８３：８２１−３０頁（１９９５）ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２２：５６３−５９８頁（２００４）Ｖｏｌｉｎｉａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９−９３頁（１９９２）Ｓｔｏｙａｎｏｖら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：６９０−９３頁（１９９５）Ｋｒｕｇｍａｎｎら、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７４：１７１５２−８頁（１９９９）Ｖｏｉｇｔら、ＪＢＣ、２８１：９９７７−９９８６頁（２００６）Ｓｕｉｒｅら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１５：５６６−５７０頁（２００５）Ｋｌｉｐｐｅｌら、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ、１４：２６７５−８５頁（１９９４）Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８３：１−４頁（１９９５）Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７−２９頁（１９９４）Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４頁（１９９６）Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６頁（１９９１）Ｆｒｕｍａｎら、ＡｎｎＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍ、６７：４８１−５０７頁（１９９８）Ｔｈｅｌｅｎら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ、９１：４９６０−６４頁（１９９４）Ｂｉら、Ｍａｎｕｎ．Ｇｅｎｏｍｅ、１３：１６９−１７２頁（２００２）Ｂｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：１０９６３−１０９６８頁（１９９９）Ｆｏｕｋａｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４４１：３６６−３７０頁（２００６）Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４６−１０４９頁（２０００）Ｓａｓａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４０−１０４６頁（２０００）Ｐａｔｒｕｃｃｏら、Ｃｅｌｌ、１１８：３７５−３８７頁（２００４）Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９６：７５３−７６３頁（２００２）Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７：１０３１−１０３４頁（２００２）Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７７：５１２２−５１２８頁（２００６）Ｊｏｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．、３３：３６１−３６９頁（２００６）Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７）Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ、４：９８８−１００４頁（２００５）Ｊａｃｋｓｏｎら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄ．、１１：５０７−５１４頁（２００５）Ｒｕｎｋｌｅら、ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ、５：９０３−９１８頁（２００６）Ｃａｍｐｓら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３６−９４３頁（２００５）Ｂａｒｂｅｒら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３３−９３５頁（２０５）Ｋｎｉｇｈｔら、Ｃｅｌｌ、１２５：７３３−７４７頁（２００６）Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅら、Ｂｌｏｏｄ、１０６：１４３２−１４４０頁（２００５）Ａｌｉら、Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１頁（２００２）Ｌｅｅら、ＦＡＳＥＢ、２０：４５５−４６５頁（２００６）Ｎａｓｈｅｄら、Ｅｕｒ．Ｊ：Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３７：４１６−４２４頁（２００７）

炎症および自己免疫状況におけるＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特徴付けの必要性が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋδに関する我々の理解には、その調節サブユニットおよび細胞中の他のタンパク質の両方によるｐ１１０δの構造的相互作用のさらなる精密化を必要とする。アイソザイムｐ１１０アルファ（インスリンシグナリング）およびベータ（血小板活性化）に対する活性に伴う潜在的毒性を回避するために、ＰＩ３Ｋデルタのより強力なおよび選択的なまたは特異的な阻害剤の必要性も残っている。特に、ＰＩ３Ｋδの選択的なまたは特異的な阻害剤は、このアイソザイムの役割をさらに探求するために望ましく、アイソザイムの活性を調節するための優れた医薬品の開発のために望ましい。

（発明の要旨）
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物活性を阻害するために有用な、一般式：

を有する新規クラスの化合物を含む。本発明の別の態様は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して比較的低い阻害能を有しながら、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特徴付ける方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それにより、ＰＩ３Ｋδ機能不全によって媒介された疾患の医学的治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者には容易に明らかとなる。

本発明の一態様は、構造式：

［式中、
Ｘ^１はＣ（Ｒ^９）またはＮであり、
Ｘ^２はＣ（Ｒ^１０）またはＮであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ^１１）、ＯまたはＳであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ^１は、（Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１、２、３または４個の原子を含有するが１個を超えるＯまたはＳを含有しない）直接結合または酸素結合している飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、０または１個のＲ^２置換基によって置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ハロアルキルから独立に選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^２は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択され；またはＲ^２は、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ_１−３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）複素環、−ＮＲ^ａ（Ｃ_１−３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲ^ａ（Ｃ_１−３アルキル）複素環、−（Ｃ_１−３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）フェニルおよび−ＮＲ^ａ（Ｃ_１−３アルキル）フェニルから選択され、そのすべてが、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−４アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^４は、それぞれの場合において独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり、
Ｒ^５は、それぞれの場合において独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された１、２または３個の置換基によって置換されている）Ｃ_１−６アルキルであり；または両方のＲ^５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されているＣ_３−６スピロアルキルを形成し、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；またはＲ^９は、（Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１、２、３または４個の原子を含有するが１個を超えるＯまたはＳを含有しない）飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択された０、１、２、３または４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂまたはＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａであり、
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^ａは、それぞれの場合において独立に、ＨまたはＲ^ｂであり、
Ｒ^ｂは、それぞれの場合において独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジルおよびＣ_１−６アルキルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されている。］を有する化合物または任意の薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明の別の態様は、構造式：

本発明の別の態様は、構造式：

本発明の別の態様は、構造式：

本発明の別の態様は、構造式：

［式中、
Ｘ^１はＣ（Ｒ^９）またはＮであり、
Ｘ^２はＣ（Ｒ^１０）またはＮであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ^１１）、ＯまたはＳであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ^１は、（Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１、２、３または４個の原子を含有するが１個を超えるＯまたはＳを含有しない）飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、０または１個のＲ^２置換基によって置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ハロアルキルから独立に選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^２は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択され；またはＲ^２は、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、そのすべてが、Ｃ_１−４ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−４アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^４は、それぞれの場合において独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４ハロアルキルであり、
Ｒ^５は、それぞれの場合において独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された１、２または３個の置換基によって置換されている）Ｃ_１−６アルキルであり；または両方のＲ^５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されているＣ_３−６スピロアルキルを形成し、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^９は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；またはＲ^９は、（Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１、２、３または４個の原子を含有するが１個を超えるＯまたはＳを含有しない）飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択された０、１、２、３または４個の置換基によって置換されており、
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂまたはＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａであり、
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^ａは、それぞれの場合において独立に、ＨまたはＲ^ｂであり、
Ｒ^ｂは、それぞれの場合において独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジルおよびＣ_１−６アルキルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されている。］を有する化合物または任意の薬学的に許容できるその塩に関する。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｘ^１はＣ（Ｒ^９）であり、Ｘ^２はＮである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｘ^１はＣ（Ｒ^９）であり、Ｘ^２はＣ（Ｒ^１０）である。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１は、０または１個のＲ^２置換基によって置換されているフェニルであり、このフェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ハロアルキルから独立に選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１はフェニルである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１は、Ｒ^２によって置換されているフェニルであり、このフェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ハロアルキルから独立に選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１は、（Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２、３または４個の原子を含有するが１個を超えるＯまたはＳを含有しない）直接結合または酸素結合している飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、０または１個のＲ^２置換基によって置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ハロアルキルから独立に選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１は、（Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２、３または４個の原子を含有するが１個を超えるＯまたはＳを含有しない）不飽和の５または６員の単環式環であり、この環は、０または１個のＲ^２置換基によって置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ハロアルキルから独立に選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１は、（Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２、３または４個の原子を含有するが１個を超えるＯまたはＳを含有しない）不飽和の５または６員の単環式環であり、この環は、０または１個のＲ^２置換基によって置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ハロアルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２、３または４個の原子を含有する不飽和の５または６員の単環式環である。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^３は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^３はＨである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^５は、それぞれの場合において独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された１、２または３個の置換基によって置換されている）Ｃ_１−６アルキルであり；または両方のＲ^５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されているＣ_３−６スピロアルキルを形成する。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^５はＨである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、一方のＲ^５はＳ−メチルであり、他方はＨである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、少なくとも１個のＲ^５は、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルまたは（ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された１、２または３個の置換基によって置換されている）Ｃ_１−６アルキルである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^６はＨである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^６はＮＲ^ｂＲ^ａである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^６はＮＨ_２である。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^６はＮＨＣ_１−６アルキルである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^７は、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^７は、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択される。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^７はＨである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^８は、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択される。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよび−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択される。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^８はＮＲ^ａＲ^ａである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^８は、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦおよびＣ_１−６アルキルから選択される。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^９はＨである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^９は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^９は、（Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１、２、３または４個の原子を含有するが１個を超えるＯまたはＳを含有しない）飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択された０、１、２、３または４個の置換基によって置換されている。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１０はＨである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂまたはＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａである。

別の実施形態において、上記または下記実施形態のいずれかに関連して、Ｒ^１１はＨである。

本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害を治療する方法に関する。

いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞および冠動脈疾患から選択される。また他の実施形態において、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、癌、結腸癌、膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性疾患、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌および白血病から選択される。さらに別の実施形態において、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は２型糖尿病から選択される。また他の実施形態において、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に関する。

本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱傷害、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態ならびに過敏症の治療に関する。

本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性によって媒介される、ｐ１１０δ活性に依存するまたはｐ１１０δ活性に関連する癌の治療に関する。

本発明の別の態様は、上記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。

本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物の薬剤としての使用に関する。

本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における、上記実施形態のいずれかによる化合物の使用に関する。

本発明の化合物は、概していくつかの不斉中心を有し得、典型的にラセミ混合物の形態で描写される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図されている。

別段の規定のない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲において見られる用語に当てはまる。

「Ｃ_α−βアルキル」は、最少α個および最大β個の炭素原子を、分岐関係、循環関係もしくは直線関係またはこれら３つの任意の組合せ中に含む（ここで、αおよびβは整数を表す。）アルキル基を意味する。この章に記載されているアルキル基は、１個または２個の二重結合または三重結合も含有し得る。Ｃ_１−６アルキルの例は、以下を含むがこれらに限定されない。

「ベンゾ基」は、単独でまたは組合せで、別の環に隣接して結合するとベンゼン様環を形成する、例えばテトラヒドロナフチレン、インドール等を形成する二価の基Ｃ_４Ｈ_４＝（その１つの表現は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。）を意味する。

「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ基＝Ｏ（カルボニル中のもの等）および＝Ｓ（チオカルボニル中のもの等）を表す。

「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されたハロゲン原子を意味する。

「Ｃ_ｖ−ｗハロアルキル」は、上述した通り、アルキル鎖に結合している任意の数（少なくとも１個）の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置き換えられているアルキル基を意味する。

「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択された少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見られ得る複素環の例は、以下を含むがこれらに限定されない。

「利用可能な窒素原子」は、（複素環の一部であり、例えばＨまたはＣＨ_３による置換に利用可能な外部結合を脱離して、２個の単結合（例えば、ピペリジン）によって結合されている）窒素原子である。

「薬学的に許容できる塩」は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者によってよく知られている。「薬理学的に許容できる塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むがこれらに限定されない、無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基の適切な薬学的に許容できるカチオン対は当業者によく知られており、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン等を含む。「薬理学的に許容できる塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１頁（１９７７）を参照されたい。

「飽和、部分飽和または不飽和の」は、水素で飽和されている置換基、水素でまったく飽和されていない置換基および水素で部分的に飽和されている置換基を含む。

「脱離基」は、概して、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は、当該技術分野においてよく知られている。そのような脱離基の例は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等を含むがこれらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示されている。

「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基を、求核、求電子、酸化、還元等の進行中の望ましくない反応から保護するために使用される、当該技術分野においてよく知られている基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示されている。アミノ保護基の例は、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等を含むがこれらに限定されない。アラルキルの例は、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で場合によって置換されていてよい）ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩を含むがこれらに限定されない。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル（ｄｕｒｅｎｙｌ）等を含む。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基（好ましくは６−１０個の炭素原子を有する。）の例は、シクロヘキセニルメチル等を含むがこれらに限定されない。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等を含む。保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するために使用でき、例えば第一級アミノ基はアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る。アミノ保護基は、それらが結合された窒素とともに、複素環を形成する、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、この場合、これらの複素環基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含み得る。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジル等、一置換、二置換または三置換されていてよい。アミノ基は、酸化等の望ましくない反応に対し、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成によって保護されることもできる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも適している。例えば、アラルキル基である。アルキル基も、ｔｅｒｔ−ブチル等、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するための適切な基である。シリル保護基は、（１個以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基で場合によって置換された）ケイ素原子である。適切なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルを含むがこれらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノ−またはジ−シリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、不連続の反応ステップとしてまたはアルコール基との反応中にインシチュでのいずれかにおいて、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に遂行される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの組合せ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者によく知られている。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからの調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の技術分野の当業者によく知られている。

保護基は、分子の残部に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野においてよく知られており、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸等またはこれらの混合物等の適切な溶媒系中、パラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の適切な溶媒系中、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去され得る。得られたアミノ塩は、容易に中和され、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解および水素化分解条件下で除去され得る。

本発明の化合物は、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性形態（以下の例：

において図解されており、本明細書においては１つの形態が命名され、記載され、表示されおよび／または特許請求されているが、すべての互変異性形態は、そのような命名、記載、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることを意図されている。）で存在し得る基を含有し得ることに留意すべきである。

本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって企図されている。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後、加水分解、代謝等のインビボ生理作用によって化学修飾されて本発明の化合物になる活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグを作製することおよび使用することに関与する適合性および技術は、当業者によく知られている。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ１６５（１９８８）ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例は、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等、多様なエステル類を含む。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボ放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２５０３頁（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ系ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。

本明細書および特許請求の範囲は、「…および…から選択された」および「は、…または…である」という言い回しを使用する種の列挙（時にマーカッシュグループと称される）を含有する。この言い回しが本出願において使用される場合、別段の定めがない限り、このグループ全体またはその任意の単一メンバーまたはその任意のサブグループを含むことを意図されている。この言い回しの使用は、簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグループの必要に応じた除去を限定することを決して意図されていない。

実験
以下の略語が使用される。

ａｑ．水溶液
ＢＩＮＡＰ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｄ濃縮
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエチルアルコール
ｈ時間（複数可）
ｍｉｎ分
ＭｅＯＨメチルアルコール
ｒｔ室温
ｓａｔｄ飽和
ＴＨＦテトラヒドロフラン

一般
以下で使用される試薬および溶媒は、商業的供給源から得ることができる。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは、次の順に作表されている：多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒｓ、広域一重項）、ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数（複数可）およびプロトン数。質量分析結果は、質量電荷比として報告され、続いて、各イオンの相対存在量（括弧内はエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析をＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で行った。すべての化合物は、アセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水を送達溶媒として使用するポジティブＥＳＩモードで分析され得る。逆相分析用ＨＰＬＣは、固定相としてＡｇｉｌｅｎｔＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ−Ｃ１８５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを使用して実行し、アセトニトリル：０．１％ＴＰＡを含むＨ_２Ｏで溶離して実行した。逆相半分取ＨＰＬＣは、固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｒｉｅｘＧｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍＣ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを使用して実行し、アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏで溶離して実行した。

２−クロロ−キノリン−３−カルバルデヒド（１当量）、アリールボロン酸（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、５．０当量）のＣＨ_３ＣＮ−水（３：１、０．１Ｍ）中の混合物を、Ｎ_２下、１００℃で数時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとに分配し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、０％から２５％勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−アリールキノリン−３−カルバルデヒドを得た。

固体水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を、２−アリールキノリン−３−カルバルデヒド（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍ）中溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を水の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２−アリールキノリン−３−イル）メタノールを得た。

ＣＨＣｌ_３（０．２５Ｍ）中の（２−アリールキノリン−３−イル）メタノール（１当量）をＳＯＣｌ_２（５当量）によって室温で２時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、０から１００％勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−（クロロメチル）−２−アリールキノリンを得た。

３−（クロロメチル）−２−アリールキノリン（１当量）のＤＭＳＯ（０．２５Ｍ）中溶液に、ＮａＮ_３（３当量）を室温で添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層を水（２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｗｔ％）で処理し、その後、混合物を、Ｈ_２バルーン下、終夜攪拌した。混合物をセライトパッドに通してろ過し、続いて溶媒を除去し、（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。

３−（クロロメチル）−２−アリールキノリン（１当量）の１６ｍＬのＤＭＦ中攪拌溶液に、ＮａＮ_３（２当量）を室温で添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとに分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、３−（アジドメチル）−２−アリールキノリンを得た。粗生成物を精製することなく次のステップに用いた。３−（アジドメチル）−２−アリールキノリンのＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（４：１、０．２１Ｍ）中攪拌溶液に、ＰＭｅ_３（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．２当量）を室温で滴下添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物にＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１ＮＨＣｌ（２回）で抽出した。合わせた抽出物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、暗色のシロップを得た。粗生成物を、０から１００％勾配のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＮＨ_４ＯＨ（８９：９：１）を溶離液として使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。

２−アリールキノリン−３−カルバルデヒド（１当量）、ＤＣＥ（０．２Ｍ）およびＰＭＢＮＨ_２（１．５当量）の混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３当量）を添加し、混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、混合物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、０から１００％勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（４−メトキシベンジル）（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。

Ｎ−（４−メトキシベンジル）（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミン（１当量）および硝酸セリウム（ｉｖ）アンモニウム（３．５当量）のＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ（２：１、０．２２Ｍ）中の混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物に０．５ＭＨＣｌ（１２当量）を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で洗浄し、生成された４−メトキシベンズアルデヒドを除去した。その後、有機画分を０．５ＭＨＣｌ（２回）で抽出した。合わせた酸性の水層を２ＮＨａＯＨでｐＨ９．０に塩基性化した。得られた沈殿物をろ過によって収集した。粗生成物を、０から１００％勾配のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＮＨ_４ＯＨ（８９：９：１）を溶離液として使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２−アリールキノリン−３−イル）メタンアミンを得た。

２−フェニルキノリン−３−カルバルデヒド（１．０当量）の０℃のＴＨＦ（０．２８Ｍ）中の混合物にグリニャール試薬（３Ｍ、２当量）の溶液を滴下添加し、反応物を終夜攪拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲル（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（２−フェニルキノリン−３−イル）アルコールを得た。

実施例１：５−クロロ−Ｎ４−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製

（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミン（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４，５−ジクロロ−２−アミノピリミジン（０．０２９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１−ペンタノール（０．９ｍＬ）中、８０℃で４日間攪拌した。精製後、５−クロロ−Ｎ４−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン［ＰＩ３Ｋδ ＩＣ_５０＝１６５ｎＭ］が白色固体として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．４５−７．６４（７Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．０２（２Ｈ，ｓ）、４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．０および４１２．１（Ｍ＋１）

実施例２：Ｎ４−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）−メチル）ピリミジン−４，６−ジアミンの調製

エタノール（１ｍＬ）中の、８−クロロ−３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）キノリン（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４，６−ジアミノピリミジン塩酸塩（０．０３２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、２０当量）を使用し、手順Ｈによって調製した。Ｎ４−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）ピリミジン−４，６−ジアミン［ＰＩ３Ｋδ ＩＣ_５０＝６８６８ｎＭ］が、精製後、白色固体として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．５１−７．６７（５Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、６．１９（２Ｈ，ｓ）、５．３２（１Ｈ，ｓ）、４．３３（１Ｈ，ｓ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．１および３９８．０（Ｍ＋１）

実施例３および４：Ｎ４−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンおよびＮ２−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製

（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミン（８１．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５１．６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）の１−ペンタノール（１．３ｍＬ）中の混合物を、８０℃で３０分間攪拌した。混合物を圧力容器に移し、アンモニアガスを混合物に通して室温で１５分間発泡させた。混合物を１００℃で１４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物を、１４分間にわたる０から１００％勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ４−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン［ＰＩ３Ｋδ ＩＣ_５０＝１２７ｎＭ］を淡黄色固体（実施例３）として得て、Ｎ２−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン［ＰＩ３Ｋδ ＩＣ_５０＝２８２５ｎＭ］（実施例４）を淡黄色固体として得た。実施例３：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３−７．６５（６Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４．１（Ｍ＋１）。実施例４：^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ８．１７−８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２３−７．７２（７Ｈ，ｍ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４．１（Ｍ＋１）。

実施例５：６−クロロ−Ｎ−（（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）−５−メトキシピリミジン−４−アミン

（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メタンアミン（０．０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の混合物を、ＤＩＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、続いて４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．０２５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）によって１００℃で８時間処理した。反応混合物を濃縮し、０から１００％勾配のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＮＨ_４ＯＨ（８９：９：１）を溶離液として使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−クロロ−Ｎ−（（８−クロロ−２−フェニルキノリン−３−イル）メチル）−５−メトキシピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ ｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，１Ｈ）、８．０２−８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．６０，１Ｈ）、７．４６−７．６１（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．７１，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋１）。

実施例６：５−クロロ−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン

（１Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．０９０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の混合物をＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、続いて４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（０．０６２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）によって１００℃で８時間処理した。反応混合物を濃縮し、０から１００％勾配のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＮＨ_４ＯＨ（８９：９：１）を溶離液として使用するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−クロロ−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（８−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン［ＰＩ３Ｋδ ＩＣ_５０＝１０５ｎＭ］を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ ｐｐｍ８．６５−８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ）、６．０３−６．２５（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０４，３Ｈ）、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋１）。

実施例７

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４０ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）エタノン（１１．９ｇ、７６．９７ｍｍｏｌ）にピリジニウムトリブロミド（２９．５ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとに分配した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、３：７ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサンを使用するシリカゲル上での残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノンを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３４．９（Ｍ＋１）。

ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中のピリジン（２．１ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（６．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。得られた混合物を６０−７０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に、ピリジン（１．２５ｍｌ）、２−アミノ−３−クロロベンズアルデヒド（３．７２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５ｇ、触媒）を添加した。混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ピロリジン（４．６０ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。終夜加熱還流後、得られた混合物を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２とに分配した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。３：７ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲル上での残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−キノリン−３−アミンを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８９．０（Ｍ＋１）。

８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−アミン（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４９．０ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）に室温で溶解し、ＨＣｌ（濃縮、３ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、クリーム状混合物を得た。０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬの水中溶液を１分間かけて滴下添加した。温度は、添加中に５℃まで上昇した。攪拌を３０分間続けた。ＳＯ_２（１６ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍｌ、５２０ｍｍｏｌ）中飽和溶液を反応混合物中に注いだ。その後、塩化銅（ＩＩ）二水和物（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の１．２５ｍｌの水中溶液を添加した。２．５時間攪拌後、混合物中に形成された固体をろ過し、６ｍＬのアセトニトリル、６ｍＬの水および６ｍＬのアセトニトリルですすいだ。固体を乾燥させ、８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−スルホニルクロリドを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７２．０（Ｍ＋１）。

密閉フラスコ中の、８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−スルホニルクロリド（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を攪拌し、１００℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、固体をろ過し、水ですすいだ。固体を乾燥させ、純粋な生成物８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−スルホンアミドとして収集した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．４０−７．５９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５２．９（Ｍ＋１）。

フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５３．２ｍｇ、５１．４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ピコリンアミド（１０３．４ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（３７．０ｍｇ、７７．２μｍｏｌ）を投入し、Ｎ_２で満たした。その後、トルエン（１５．０ｍｌ）を添加し、Ｎ_２を混合物に通して１０分間発泡させた。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（１：１、２５ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドに通してろ過した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨで希釈した。溶液を、ＨＰＬＣ、３５分で２０％−７０％のＢによって精製した。収集された画分を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによって中和した。ろ過および水でのすすぎにより、４−（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−スルホンアミド）ピコリンアミドを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７２．９（Ｍ＋１）。

実施例８

フラスコに、Ａ−１２１６ＵＳＰＳＰ、手順Ｄから得られた２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メタンアミン（１００．０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモピコリンアミド（９２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍｌ、０．４６０ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（２．０ｍｌ）を投入し、密閉した。混合物に、１８０℃で４時間マイクロ波を受けさせた。室温まで冷却後、混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨで希釈した。溶液を、ＨＰＬＣ、３５分で２５％−４５％のＢによって精製した。収集した画分を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄することによって中和した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥させ、濃縮し、４−（（２−（２−クロロフェニル）−８−メチルキノリン−３−イル）メチルアミノ）ピコリンアミドを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．６２（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。

実施例９：Ｎ４−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンの調製
２−クロロ−Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン

２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．０６５４８ｇ、０．３９２２ｍｍｏｌ）、８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メタンアミン（０．１１８９ｇ、０．３９２２ｍｍｏｌ）およびｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３６６ｍｌ、０．７８４３ｍｍｏｌ）の２ｍｌの１−ペンタノール中の混合物を、８０℃で攪拌した。８０℃で２時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、黄色シロップを得た。粗混合物を、１４分間にわたる０−１００％勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、回収された反応物質、２−クロロ−Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−４−アミンをオフホワイトの固体として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ８．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、８．０３−８．１２（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）、７．４０−７．５１（３Ｈ，ｍ）、４．４６−４．６４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．０および４３５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ４−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン

シュレンク管に、２−クロロ−Ｎ−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−キノリン−３−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−４−アミン（０．１０２７ｇ、０．２３６８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．０４７５１ｍｌ、０．２８４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０５４２１ｇ、０．０５９２０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（０．１１０６ｇ、０．１７７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３１８６ｇ、０．３３１５ｍｍｏｌ）および２ｍｌのトルエンを投入し、混合物をアルゴンでパージし、８０℃で攪拌した。１９．５時間後、混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍｌ）で希釈し、ろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍｌ）ですすぎ、減圧濃縮し、Ｎ４−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−Ｎ２−（ジフェニルメチレン）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンを橙色シロップ：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５７８．０および５８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋として得た。この橙色シロップを精製することなくそのまま次のステップに用いた。

Ｎ４−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−Ｎ２−（ジフェニルメチレン）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン（０．１３７０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の室温の６ｍｌのＭｅＯＨ中溶液に、無水酢酸ナトリウム（０．０６６１ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４６１ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。その後、混合物を加熱還流した。７０℃で６時間後、混合物を減圧濃縮した。粗残留物を、１４分間にわたる０−１００％勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用し、その後、１０分間１００％アイソクラチックのＥｔＯＡｃを溶離液として使用する４０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ４−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンを黄色シロップとして得て、この黄色シロップを、２８分間にわたる１０−９０％勾配の水（０．１％のＴＦＡ）中ＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）を溶離液として使用するＧｅｍｉｎｉ（商標）１０μＣ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）上での半分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩としての精製された生成物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、Ｎ４−（（８−クロロ−２−（２−クロロフェニル）キノリン−３−イル）メチル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミンを淡黄色フィルムとして得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ）、７．４８−７．６７（７Ｈ，ｍ）、５．７６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４．０および４１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組換え発現
ポリＨｉｓ標識でＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞中、バキュロウイルス発現ベクターを有するｐ８５と共発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって精製した。精製されたα、βおよびδアイソザイムを、２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２ＭＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭＤＴＴ、２ｍＭコール酸Ｎａ中、−２０℃で保存した。ポリＨｉｓ標識でＮ末端標識した切断されたＰＩ３Ｋγ、残基１１４−１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中、バキュロウイルスとともに発現させた。γアイソザイムを、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって精製した。このγアイソザイムを、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ８、０．２ＭＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭ β−メルカプトエタノール中、−８０℃で冷凍保存した。

インビトロ酵素アッセイ
アッセイは、白色ポリプロプリエンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３５５）中の上記最終濃度を有する２５μＬの成分中で実施した。ホスパチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２Ｐ４５０８は、ＥｃｈｅｌｏｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のものであった。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、これらの条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によってあまり刺激されなかったため、これらのアイソザイムのアッセイから省略した。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、３倍連続希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物に対する阻害を酵素ありおよび酵素なしで測定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ＡＴＰを、製造業者の取扱説明書による等体積の市販のＡＴＰ生物発光キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥａｓｙＬｉｔｅ）の添加によって測定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を使用して検出した。

抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からＰＢＭＣを単離する。ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコールおよびＢ細胞単離キットＩＩを使用してヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞は、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使用して精製した。

ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０μＭの２−メルカプトエタノール）中に平板培養する；１５０μＬの培地に２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈＬａｂ．＃１０９−００６−１２９）を含有させ、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する５０μＬのＢ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの^３Ｈチミジンで終夜約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞を収穫する。

ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からヒトＰＢＭＣを単離する。Ｍｉｌｔｅｎｙｉプロトコール−Ｂ細胞単離キットを使用してヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞は、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使用して精製した。

ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）中に平板培養する。培地（１５０μＬ）に２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍ＃２０４−ＩＬ−０２５）を含有させ、化合物を含有する５０１５０μＬのＢ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで終夜約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞を収穫する。

特異的なＴ抗原（破傷風トキソイド）によって誘発されたヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣは冷凍ストックから調製するまたはヒトＰＢＭＣはフィコール勾配を使用して新鮮ヒト血から精製する。９６ウェル丸底プレートを使用し、培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０ｕＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）を用いて２×１０^５ＰＢＭＣ／ウェルで平板培養する。ＩＣ_５０測定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、１０μＭから０．００１μＭまで、半対数単位（ｈａｌｆｌｏｇｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）でおよび３通りに試験した。破傷風トキソイド、Ｔ細胞特異的抗原（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓＬａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加し、３７℃のインキュベーターで６日間インキュベートした。上清をＩＬ２ＥＬＩＳＡアッセイのために６日後に収集し、その後、細胞に^３Ｈ−チミジンを約１８時間パルスして増殖を計測した。

クラスＩａおよびクラスＩＩＩＰＩ３Ｋの阻害を検出するためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）を、マイトジェン因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦ等）によって活性化されたクラスＩａＰＩ３Ｋによって調節する。マイトジェン刺激に応答して、ＡＫＴ１はサイトゾルから原形質膜に転座する。

フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）はＡＫＴ１用の基質である。この基質は、ＡＫＴによってリン酸化（生存／増殖）されると細胞質になる。ＡＫＴの阻害（静止／アポトーシス）−核へのフォークヘッド転座
ＦＹＶＥドメインはＰＩ（３）Ｐに結合する。大多数はＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構造的作用によって生成される。

ＡＫＴ膜ラッフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。室温で１０分後に固定し、撮像する。

フォークヘッド転座アッセイ（ＭＤＡＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を増殖培地中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。

クラスＩＩＩＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。

３つすべてのアッセイ用の対照は１０ｕＭのワートマニンである。
ＡＫＴは細胞質である。
フォークヘッドは核である。
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる。

バイオマーカーアッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化されたヒト全血を１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ、＃９０３０−０１）によって刺激した。９０μＬの刺激された血液を、その後、９６ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で希釈した１０μＬの種々の濃度のブロッキング化合物（１０−０．０００３μＭ）で処理した。試料を一緒に３７℃で４時間（ＣＤ６９発現の場合）から６時間（Ｂ７．２発現の場合）インキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、各１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４１６５２）で抗体染色するために、９６ウェルディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の５０μＬの処理された血液を、各１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５５６６６）で抗体染色するために、第２の９６ウェルディープウェルプレートに移した。すべての染色は、暗所、室温で１５−３０分間実施した。その後、血液を溶解させ、４５０μＬのＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４９２０２）を使用して室温で１５分間固定させた。その後、試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄した後、ＦＡＣＳ分析した。試料は、ＣＤ６９染色のためにＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞にゲートをかけまたはＣＤ８６染色のためにＣＤ１９陽性細胞にゲートをかけた。

ガンマカウンタースクリーニング：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。刺激の１日前に、細胞を、血球計上でトリパンブルー排除を使用してカウントし、培地１ｍＬ当たり１×１０^６細胞の濃度で懸濁させた。その後、１００μｌの細胞プラス培地（１×１０^５細胞）を４枚の９６ウェルディープウェルシャーレ（Ｎｕｎｃ）のウェルごとにアリコートし、８種の異なる化合物を試験した。細胞を終夜静止させた後、種々の濃度（１０−０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を３７℃で１０分間、細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆ＤＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃２７９−ＭＣ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。予め加温したＦＡＣＳＰｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（３７℃のもの１ｍＬ）（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃でさらに１０−１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを−７０℃で終夜または氷上で３０分間インキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝液に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を、室温で１時間振とうしながら各試料に添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝液に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を、室温で３０分間振とうしながら添加した。その後、細胞を緩衝液中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１５０μＬの緩衝液に懸濁させた。細胞は、フローサイトメーターを操作する前に、ピペッティングによって非常によく分散される必要がある。細胞をＬＳＲＩＩ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけ、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを測定した。

ガンマカウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿骨を５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｓ．）から切開し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に収集した。マウス骨髄は、大腿骨の端部を切断することおよび２５ゲージ針を使用して１ｍＬの培地で洗い流すことによって除去した。その後、骨髄を、２１ゲージ針を使用して培地中に分散させた。培地体積を２０ｍＬまで増大させ、細胞を、血球計上でトリパンブルー排除を使用してカウントした。その後、細胞懸濁液を培地１ｍＬ当たり７．５×１０^６細胞まで増大させ、１００μＬ（７．５×１０^５細胞）を４枚の９６ウェルディープウェルシャーレ（Ｎｕｎｃ）中にウェルごとにアリコートし、８種の異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静止させた後、種々の濃度（１０−０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を３７℃で１０分間、骨髄細胞に添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆ＤＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃４７９−ＪＥ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。３７℃の予め加温したＦＡＣＳＰｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）１ｍＬを各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃でさらに１０−１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを−７０℃で終夜または氷上で３０分間インキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝液に懸濁させた。その後、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５３１４０）を室温で１０分間ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝液中で希釈した５０μＬの一次抗体；１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８４５５）および１：１００のウサギｐＡＫＴ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を、室温で１時間振とうしながら各試料に添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝液に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を、室温で３０分間振とうしながら添加した。その後、細胞を緩衝液中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１００μＬの緩衝液に懸濁させた。細胞をＬＳＲＩＩ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞にゲートをかけ、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを測定した。

ｐＡＫＴインビボアッセイ
ビヒクルおよび化合物を、強制飼養（ＯｒａｌＧａｖａｇｅＮｅｅｄｌｅｓＰｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＨｙｄｅＰａｒｋ、ＮＹ）によってマウス（トランスジェニック系統３７５１、雌、１０−１２週齢、ＡｍｇｅｎＩｎｃ、ＴｈｏｕｓａｎｄＯａｋｓ、ＣＡ）に、抗ＩｇＭＦＩＴＣ（５０ｕｇ／マウス）（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、ＷｅｓｔＧｒｏｖｅ、ＰＡ）の点滴注射（０．２ｍｌｓ）の１５分前に経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ_２チャンバー内で屠殺する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ、２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によって抜き出し、１５ｍＬ円錐バイアル（Ｎａｌｇｅ／ＮｕｎｃＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤＰｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＳａｎＪｏｓｅ、ＣＡ）によって直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴に入れる。脾臓の半分を除去し、０．５ｍＬのＰＢＳ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）を含有するエッペンドルフ管に移す。脾臓を、組織グラインダー（ＰｅｌｌｅｔＰｅｓｔｌｅ、Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）を使用して破砕し、６．０ｍＬのＢＤＰｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液によって直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴に入れる。組織が収集されたら、マウスを頸椎脱臼させ、死体を処分する。１５分後、１５ｍＬ円錐バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に置く。破砕された脾臓を７０μｍ細胞ろ過器（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に通して別の１５ｍＬ円錐バイアル中にろ過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾臓細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転（冷却）させ、緩衝液を吸引する。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％メチルアルコール（ＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔＣｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）に再懸濁させる。円錐バイアルを急速にボルテックスしながら、メタノールをゆっくり添加する。その後、組織を、ＦＡＣＳ分析のために細胞が染色できるまで、−２０℃で保存する。

複数回投与ＴＮＰ免疫化
血液は、免疫化前０日目、眼窩後出血によって７−８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｓ．）から収集した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管（ＭａｔｒｉｘＴｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）中にアリコートし、ＥＬＩＳＡが実施されるまで−７０℃で保存した。マウスに、免疫化前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。マウスは、その後、５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（ＢｉｏｓｅａｒｃｈＴｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（ＢｉｏｓｅａｒｃｈＴｅｃｈ．、＃Ｆ−１３００）または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（ＢｉｏｓｅａｒｃｈＴｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６０）プラスＰＢＳ中の１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、＃３５０１）のいずれかによって免疫化した。ＴＮＰ−ＫＬＨプラスミョウバン溶液は、免疫化の１時間前、１０分ごとに３−５回、混合物をそっと反転させることによって調製した。最後の処置後５日目、マウスをＣＯ_２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管中にアリコートし、さらなる分析が実施されるまで−７０℃で保存した。その後、血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡによって計測した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（ＢｉｏｓｅａｒｃｈＴｅｃｈ．、＃Ｔ−５０５０）を使用して、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して、３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（ＣｏｒｎｉｎｇＣｏｓｔａｒ）を終夜コーティングした。その後、プレートを洗浄し、１０％ＢＳＡＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を使用して１時間ブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準物質を連続的に希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ共役二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ＃１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ＃１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ＃１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ＃１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間温置した。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製ＳｕｒｅＢｌｕｅＲｅｓｅｒｖｅＴＭＢ）を使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析されたＩｇに応じて約５−２０分、ＴＭＢ溶液中で展開させた。反応を２Ｍ硫酸によって停止し、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。

関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患等のＰＩ３Ｋδによって媒介される疾患の治療のために、本発明の化合物は、従来の薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、経直腸的にまたは局所的に投与され得る。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内を含む。

本明細書における疾患および障害の治療は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患等、予防的治療の必要があると考えられている対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への、本発明の化合物、その薬学的な塩またはいずれかの医薬組成物の予防的投与を含むことも意図されている。

ＰＩ３Ｋδによって媒介される疾患、癌および／または高血糖を治療するための、本発明の化合物および／または本発明の組成物による投薬レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路および用いられる特定の化合物を含む多様な要因に基づく。したがって、投薬レジメンは広く変動し得るが、標準的方法を使用して慣例的に決定できる。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇ程度の用量レベルは、本明細書において開示されているすべての使用方法に有用である。

本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するための従来の調剤方法に従って加工できる。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液または液体の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、所定量の有効成分を含有する用量単位の形態で作製される。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、より好ましくは約５から１５０ｍｇの量の有効成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための適切な日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広く変動し得るが、やはり常法を使用して決定できる。

有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水を含む適切な担体との組成物として、注射によって投与されてもよい。１日非経口投薬レジメンは、約０．１から約３０ｍｇ／全体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。

無菌注射用の水性または油性懸濁剤等の注射用製剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術によって配合できる。無菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液等であってもよい。許容できるビヒクルおよび溶媒のうち、用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒質として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。

薬物の直腸投与用の坐薬は、（常温では固体であるが、直腸温では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出する）ココアバターおよびポリエチレングリコール等の適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。

本発明の化合物の有効成分の適切な局所用量は、１日１回から４回、好ましくは１回または２回、０．１ｍｇから１５０ｍｇ投与される。局所投与の場合、有効成分は、製剤の約０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば約１％から２重量％を構成し得るが、有効成分は、製剤の最大１０％ｗ／ｗ、ただし好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％から１％を構成してもよい。

局所投与に適した製剤は、皮膚を介する浸透に適した液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。

投与のために、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適切な１種以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジンならびに／またはポリビニルアルコールと混和され得、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化され得る。代替として、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガムおよび／または種々の緩衝液に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与モードは、薬学技術分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独でまたはロウもしくは当該技術分野においてよく知られている他の材料とともに含み得る。

医薬組成物は、固体形態（顆粒、粉末または坐薬を含む）でまたは液体形態（例えば、溶液、懸濁液またはエマルション）で構築され得る。医薬組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に付されてよいおよび／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の従来のアジュバントを含有してよい。

経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不活性希釈剤と混和され得る。そのような剤形は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質を含んでもよく、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングでさらに調製できる。

経口投与用の液体剤形は、（水等の当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する）薬学的に許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含み得る。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。

本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態でおよびそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の方法によるラセミ混合物の分解によって得られ、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得られる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸であり、その後、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なる方法は、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選定されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合したジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華等の従来の手段によって分離でき、その後、加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。本発明の光学活性化合物は、同様に、活性な出発原料を使用することによって得られる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。

同様に、本発明の化合物は、異性体として存在し得る、すなわち、同じ分子式であるが、その中の原子が互いに対して異なって配置されている化合物として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基それぞれの定義において指示されているように、分子中に配置および挿入される。しかしながら、いくつかの場合において、当業者は、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であると理解する。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆配向で挿入されることを除き、上述のものと同じであってよい。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲内に包含されるものとして解釈されるべきであることを理解する。

本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。この塩は、以下のものを含むがこれらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル等のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアルキルハロゲン化物等の作用物質で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。

薬学的に許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸を含む。その他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩または有機塩基との塩を含む。

本発明の範囲に包含されるものには、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容できるエステルもある。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を引き起こすことができ、対応する非エステル化形態の化合物の効能を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される際は活性型の分子ではないが、（代謝、例えば、酵素的または加水分解性開裂等の）何らかのインビボ活性または生体内変換後、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ１６５（１９８８）ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄ、ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例は、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等、多様なエステル類を含む。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボ放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２５０３頁（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ系ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびブチルエステルを含み得、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の適切なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル；α−（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを含み得る。

さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化できる結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の多形体、溶媒和物および／または水和物として存在し得る。そのような形態のすべては、同様に、本発明の範囲内に入るものとして解釈されるべきである。

本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与できるが、これらの化合物は、１種以上の本発明の化合物または他の作用物質との組合せでも使用され得る。組合せとして投与される場合、治療剤は同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として配合され得る、または治療剤は単一の組成物として与えられ得る。

前述は、本発明の説明にすぎず、本発明を開示されている化合物に限定することを意図されていない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内であることを意図されている。

前述の記載から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用法および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。

Claims

構造式：

［式中、
Ｙは、Ｎ（Ｒ^１１）、ＯまたはＳであり、
Ｒ^１は、Ｒ^２によって置換されたフェニルであり、該フェニルはさらにハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４アルキル、ＯＣ_１−４ハロアルキル、ＮＨＣ_１−４アルキル、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４ハロアルキルから独立に選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^２は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａおよび−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａから選択され；
Ｒ^３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^５は、メチルであり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ａ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは、Ｃ_１−６ハロアルキル、ＯＣ_１−６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ_１−６アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａおよび−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択され、
Ｒ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１１は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^ａは、それぞれの場合において独立に、ＨまたはＲ^ｂであり、ならびに
Ｒ^ｂは、それぞれの場合において独立に、フェニル、ベンジルまたはＣ_１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルおよびＣ_１−６アルキルは、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、−ＯＣ_１−４アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）Ｃ_１−４アルキルから選択された０、１、２または３個の置換基によって置換され、
前記アルキルは、１個又は２個の二重結合又は三重結合を含んでもよい。］を有する化合物または任意の薬学的に許容できるその塩。
Ｒ^３がＦまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
Ｙが、Ｎ（Ｒ^１１）である請求項１に記載の化合物。
Ｙが、ＮＨである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_２−６アルキルＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＮＲ^ａＲ^ａ又は−ＮＲ^ａＣ_２−６アルキルＯＲ^ａによって置換されたフェニルであり、前記アルキルは、１個又は２個の二重結合又は三重結合を含んでもよい請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａによって置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｆ、Ｃｌ及びＣ_１−６アルキルから選択され、該アルキルは、１個又は２個の二重結合又は三重結合を含んでもよい請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７が、ＯＲ^ａ及びＮＲ^ａＲ^ａから選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^８が、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａから選択され、該アルキルは、１個又は２個の二重結合又は三重結合を含んでもよい請求項１に記載の化合物。