TWI436984B - 同式-3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物及其組成物與用途 - Google Patents

同式-3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物及其組成物與用途 Download PDF

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Description

同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物及其組成物與用途
本發明關於製備吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺類之方法，並也關於可供用於該等方法中的新穎中間物。本發明進一步關於同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之新穎晶體改良物、含有其之組成物及其在控制在栽培植物中的真菌侵染之用途。
吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺類，例如3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺為有價值的殺真菌劑類，如例如在WO 04/035589中所說明。
WO 04/035589說明製備吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺類之方法(參見流程1)：
根據WO 04/035589，例如自式(A)之6-硝基鄰胺基苯甲酸(其中R2 及R3 尤其可為氫)所產生的3-硝基脫氫苯先在狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應中與式(B)之環1,4-二烯(其 中R4 、R5 、R6 及R7 尤其可為氫及Y尤其可為-CH((i)-C3 H7 )-)反應，形成式(C)之5-硝基苯并降冰片二烯化合物。接著在標準的條件下(例如Ra/Ni或Pd/C)於溶劑(例如甲醇)中的催化還原法還原在2,3-位置上的硝基與內環雙鍵兩者而得到式(D)之5-胺基苯并降冰片烯。接著可將式(D)之5-胺基苯并降冰片烯與式(E)之酸衍生物(其中Het尤其可為經取代之吡唑環及Q為氯、氟、溴或羥基)在溶劑(例如二氯甲烷)中反應，形成式(F)之吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺。
與式(E)化合物(其中Q為氯、氟或溴)的反應發生在例如鹼(例如三乙胺)的存在下。式(F)化合物也可藉由式(D)之使5-胺基苯并降冰片烯與式(E)之酸衍生物(其中Het如上述所定義及Q為羥基)在酸活化劑(例如雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)-次膦醯氯)存在下在2當量鹼存在下反應所獲得。
在這種合成程序中，在9-單取代之吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺類之製備中形成數種位向異構物。在例如式(F)之吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺(其中R4 、R5 、R6 及R7 為氫及Y尤其可為-CH((i)-C3 H7 )-)之製備中，在形成式(C)之5-硝基苯并降冰片二烯化合物的狄爾斯-阿爾德反應階段中形成下列的5種位向異構物：
在所述之製備法中，只以低產率獲得9-單取代之位向異構物(IA)。
位向異構物之分離及/或立體異構體之分離可在式(C)之硝基苯并降冰片二烯化合物、式(D)之5-胺基苯并降冰片烯或式(F)之吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺的階段中進行，並通常使用慣例的方法(如例如分級結晶、部分蒸餾法)或使用色層分析法完成。
有鑑於9-取代之位向異構物的低產率，故這種反應程序不適合9-取代之式(F)之吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺類的製備，尤其以大規模製備。
本發明的目標因此係提供製備9-單取代之吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基醯胺類之方法，其使那些化合物得以合乎經濟利益的方式以高產率及好品質製備。
本發明因此關於製備式I化合物之方法
其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基及R3 為CF3 或CF2 H，該方法包括a)使式II化合物
(其中R1 及R2 如式I所定義)與至少一種還原劑反應，形成式III化合物：
(其中R1 及R2 如式I所定義)；及(b)使該化合物與至少一種還原劑反應，形成式IV化合物：
(其中R1 及R2 如式I所定義)；及(c)藉由與下式V化合物反應而使該化合物轉換成式I化合物
其中Q為氯、氟、溴、碘、羥基或C1 -C6 烷氧基及R3 如式I所定義。
在取代基定義中的烷基可為直鏈或支鏈，且為例如甲基(CH3 )、乙基(C2 H5 )、正丙基(n-C3 H7 )、異丙基(i-C3 H7 )、正丁基(n-C4 H9 )、第二丁基(sec-C4 H9 )、異丁基(i-C4 H9 )、第三丁基(tert-C4 H9 )及戊基與其支鏈異構物。
在取代基定義中的烷氧基可為直鏈或支鏈，且為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基與戊氧基及己氧基之支鏈異構物。
式I之9-單取代之吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯類為手性分子類，並可以各種立體異構體出現。彼等以式II 、III 、IIII 及IIV 之鏡像異構物展示：
其中R1 、R2 及R3 如式I所定義。根據本發明的方法包括製備那些式II 、III 、IIII 及IIV 的立體異構體及製備那些立體異構體以任何比例之混合物。
在本發明的內容中，應瞭解式Ia化合物(同式)：
(其中R1 、R2 及R3 如式I所定義)為式II 化合物、式III 化合物或式II 化合物與式III 化合物以任何比例之混合物。
在本發明的內容中，應瞭解式Ia化合物(同式)較佳地為式II 化合物與式III 化合物之外消旋性混合物。
在本發明的內容中，應瞭解式Ib化合物(反式)：
(其中R1 、R2 及R3 如式I所定義)為式IIII 化合物、式IIV 化合物或式IIII 化合物與式IIV 化合物以任何比例之混合物。
在本發明的內容中，應瞭解式Ib化合物(反式)較佳地為式IIII 化合物與式IIV 化合物之外消旋性混合物。
式IV化合物可以各種立體異構體出現，彼等以式IVI 、 IVII 、IVIII 及IVIV 代表：
其中R1 及R2 如式I所定義。根據本發明的方法包括製備那些式IVI 、IVII 、IVIII 及IVIV 的立體異構體及製備那些立體異構體以任何比例之混合物。
在本發明的內容中，應瞭解式IVa化合物(同式)：
(其中R1 及R2 如式I所定義)為式IVI 化合物、式IVII 化合物或式IVI 化合物與式IVII 化合物以任何比例之混合物。
在本發明的內容中，應瞭解式IVa化合物(同式)較佳地為式IVI 化合物與式IVII 化合物之外消旋性混合物。
在本發明的內容中，應瞭解式IVb化合物(反式)：
(其中R1 及R2 如式I所定義)為式IVIII 化合物、式IVIV 化合物或式IVIII 化合物與式IVIV 化合物以任何比例之混合物。
在本發明的內容中，應瞭解式IVb化合物(反式)較佳地為式IVIII 化合物與式IVIV 化合物之外消旋性混合物。
在本發明的內容中，應瞭解兩種鏡像異構物的〝外消旋性混合物〞為兩種鏡像異構物以比例實質上等於1：1之混合物。
根據本發明的方法尤其適合於製備其中R1 及R2 為甲基之式I化合物。
根據本發明的方法尤其適合於製備其中R1 及R2 為甲基及R3 為CF2 H之式I化合物。
在根據本發明的方法中，優先選擇使用其中R1 及R2 為甲基之式II化合物。
在根據本發明的方法中，優先選擇使用其中R1 及R2 為甲基之式III化合物。
在根據本發明的方法中，優先選擇使用其中R1 及R2 為甲基之式IV化合物。
方法步驟a)：
在本發明的一個具體實例中，在方法步驟a)中係使用單一還原劑。
適合於方法步驟a)之還原劑為例如在金屬催化劑存在下的氫。
適合於在本發明該具體實例中的方法步驟a)中使用的還原劑量為例如至高達4當量，優先選擇4當量用於該反應。
方法步驟a)較佳地在密閉容器中進行。
在根據本發明的方法的具體實例中，其中方法步驟a)係在密閉容器中進行，將過量氫例如引入其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整個反應期間監控氫的消耗。在根據本發明的方法的該具體實例中，較佳地在已消耗所欲之氫量時終止反應。
適合的金屬催化劑為例如鉑催化劑，如例如鉑/碳催化劑或PtO2 ；鈀催化劑，如例如Pd/C；銠催化劑，如例如Rh/C、Rh/Al2 O3 或Rh2 O3 ；鎳催化劑，如例如雷尼(Raney)鎳；或銥催化劑，如例如Ir(COD)Py(Pcy)；及其混合物。優先選擇為鉑催化劑、鈀催化劑、銠催化劑或鎳催化劑，特別優先選擇為鈀催化劑、銠催化劑或鎳催化劑；而最特別優先選擇為Pd/C、Rh/C或雷尼鎳。
適合於該反應的金屬催化劑量為例如從0.001至高達 0.5當量，尤其從0.01至高達0.1當量。
該反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫呋喃、第三丁甲醚、二噁烷、甲苯或醋酸乙酯及其混合物。特別優先選擇為四氫呋喃或甲醇。
溫度通常從-40℃至80℃，優先選擇為從-20℃至50℃之範圍，及特別優先選擇為從0℃至30℃之範圍。在一個具體實例中，溫度係在從20至30℃之範圍內。
反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓或至高達6巴之升高壓力，而特別優先選擇為大氣壓力。
該反應之反應時間通常從1至60小時，以從1至6小時較佳。
在本發明進一步的具體實例(方法變化a2)中，在方法步驟a)中使用一種以上的還原劑。優先選擇是在整個還原程序的連續副步驟中使用兩種不同的還原劑。在第一個副步驟中所獲得的中間物可藉由選擇適合的反應條件而分離，並接著可在第二個副步驟中使用，以便形成式III化合物。
方法變化(a2)，第一副步驟：
適合於方法變化(a2)，第一副步驟的還原劑為例如在酸存在下的元素鐵、錫或鋅。特別優先選擇的還原劑為在酸存在下的元素鐵。
在方法變化(a2)，第一副步驟的一個具體實例中，使式II化合物
(其中R1 及R2 如式I所定義)與元素鐵在酸存在下反應，形成式IIA化合物：
(其中R1 及R2 如式I所定義)。式IIA化合物可藉由選擇適合的反應條件而分離，並接著可在方法變化(a2)的第二個副步驟中使用。
式IIA化合物也可直接在方法變化(a2)的第二個副步驟中使用而無須分離。
適合於方法變化(a2)的第一副步驟的鐵量為例如至少5當量，較佳地以從5至10當量用於該反應。
適合的酸為例如有機酸類，如例如甲酸、醋酸或丙酸，或無機酸類，如例如氫氯酸或硫酸。優先選擇為有機酸類，而特別優先選擇為醋酸。
反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如水；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子 性溶劑，如四氫呋喃、第三丁甲醚、二噁烷、甲苯或醋酸乙酯；及其混合物；尤其以醇類較佳。
溫度通常從0℃至120℃，優先選擇為從0℃至100℃之範圍，及特別優先選擇為從20℃至60℃之範圍。在一個具體實例中，溫度係在從20至30℃之範圍內。
反應可在大氣壓力或升高的壓力下進行。
該反應之反應時間通常從1至60小時，以從1至6小時較佳。
方法變化(a2)，第二副步驟：
在方法變化(a2)的第二副步驟中，使第一副步驟中所形成的化合物與不同於第一副步驟中還原劑的另外的還原劑反應，形成式III化合物。
適合於方法變化(a2)的第二副步驟的還原劑為方法步驟a)所述之還原劑。
適合於方法變化(a2)的第二副步驟的還原劑量為例如至高達2當量，較佳地以2當量用於該反應。
方法變化(a2)的第二副步驟較佳地在密閉容器中進行。
在根據本發明的方法的一個具體實例中，其中方法變化(a2)的第二副步驟係在密閉容器中進行，將過量氫例如引入其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整個反應期間監控氫的消耗。在根據本發明的方法的該具體實例中，較佳地在已消耗所欲之氫量時終止反應。
適合的金屬催化劑為例如鉑催化劑，如例如鉑/碳催化劑或PtO2 ；鈀催化劑，如例如Pd/C；銠催化劑，如例如Rh/C、 Rh/Al2 O3 或Rh2 O3 ；鎳催化劑，如例如雷尼鎳；或銥催化劑，如例如Ir(COD)Py(Pcy)；及其混合物。優先選擇為鉑催化劑、鈀催化劑、銠催化劑或鎳催化劑，特別優先選擇為鈀催化劑、銠催化劑或鎳催化劑；而最特別優先選擇為Pd/C、Rh/C或雷尼鎳。
適合於該反應的金屬催化劑量為例如從0.001至高達0.5當量，尤其從0.01至高達0.1當量。
該反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫呋喃、第三丁甲醚、二噁烷、甲苯或醋酸乙酯；及其混合物。特別優先選擇為四氫呋喃或甲醇。
溫度通常從-40℃至80℃，優先選擇為從-20℃至50℃之範圍，及特別優先選擇為從0℃至30℃之範圍。在一個具體實例中，溫度係在從20℃至30℃之範圍內。
反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓或至高達6巴之升高壓力，而特別優先選擇為大氣壓力。
該反應之反應時間通常從1至60小時，以從1至6小時較佳。
式II化合物可以例如隨後的反應順序方式製備(參見流程2)：流程2：
式II之9-亞烷基-5-硝基苯并降冰片二烯類(其中R1 及R2 如式I所定義)可經由當場產生的式B之脫氫苯[例如自6-硝基鄰胺基苯甲酸(式A化合物)所製備]的狄爾斯-阿爾德加成反應製備，其係藉由與亞硝酸C1-8 烷基酯如例如亞硝酸異戊酯、亞硝酸第三戊酯、亞硝酸正戊酯或亞硝酸第三丁酯的重氮化作用，如L.Paquette等人之J.Amer.Chem.Soc.99,3734(1977)所述，或自其它成為式C之富烯(fulvene)(其中R1 及R2 如式I所定義)的適合前驅物製備[參見H.Pellissier等人之Tetrahedron,59,701(2003)、R.Muneyuki與H.Tanida之J.Org.Chem.31,1988(1966)]。該反應可以類似於：R.Muneyuki與H.Tanida之J.Org.Chem.31,1988(1966)、P.Knochel等人之Angew.Chem.116,4464(2004)、J.W.Coe等人之Organic Letters 6,1589(2004)、L.Paquette等人之J.Amer.Chem.Soc.99,3734(1977)、R.N.Warrener等人之Molecules,6,353(2001)及R.N.Warrener等人之Molecules,6,194(2001)所進行。適合於該步驟的非質子性溶劑為例如二***、丁甲醚、醋酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲苯、2-丁酮或二甲氧基乙烷。適合的反應溫度從室溫至100℃，以從35℃至80℃較佳。
式C之富烯類可根據或以類似於：M.Neuenschwander 等人之Helv.Chim.Acta,54,1037(1971)、同一出處之48,955(1965)、R.D.Little等人之J.Org.Chem.49,1849(1984)、I.Erden等人之J.Org.Chem.60,813(1995)、S.Collins等人之J.Org.Chem.55,3395(1990)、J.Thiele,Chem.Ber.33,666(1900)及Liebigs Ann.Chem.1,348(1906)的方式所製備。
通式(C)之富烯類：
(其中R1 及R2 如式I所定義)可藉由環戊-1,3-二烯與式(F)化合物
(其中R1 及R2 如式I所定義)在鹼的存在下反應而製備。
用於製備式(C)化合物的反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如二甲基甲醯胺；二甲亞碸；N-甲基-2-吡咯啶酮；醚類，如例如四氫呋喃、第三丁甲醚、二***、丁甲醚、二甲氧基乙烷；醇類，如例如C1 -C10 醇類，如例如甲醇或乙醇；或芳香族溶劑，如例如甲苯、二甲苯或二氯苯。
適合的鹼為例如胺鹼類，如例如吡咯啶、嗎啉、硫代 嗎啉或六氫吡啶；烷醇鹽類，如例如甲醇鈉或乙醇鈉；或氫氧化物，如例如KOH或NaOH；優先選擇為吡咯啶。
適合於該反應的鹼量為例如從0.01至2當量，尤其從0.25至0.8當量。
溫度通常從-20℃至80℃，優先選擇為從-10℃至室溫之範圍。
該反應之反應時間通常從30分鐘至24小時，以從1至6小時較佳。
實施例A1：6,6-二甲基富烯之製備
將950公克(5當量)甲醇、543公克(1.3當量)丙酮及397公克(6莫耳)環戊二烯混合在一起及冷卻至-5℃。加入107公克(0.25當量)吡咯啶。將反應混合物在-5℃下攪拌2小時。將反應以加入醋酸及水終止。在分開相之後，將有機相以氯化鈉飽和溶液萃取。在真空中移除溶劑。獲得535公克6,6-二甲基富烯(純度：93%；產率：78%)。
舉例來說，可根據H.Seidel之Chem.Ber.34,4351(1901)取得6-硝基鄰胺基苯甲酸。
方法步驟b)：
在本發明的一個具體實例中，在方法步驟b)中使用單一還原劑。
適合於方法步驟b)的還原劑為例如在金屬催化劑存在下的氫。
適合於該反應的還原劑量為例如至高達1當量，優先選擇以1當量用於該反應。
方法步驟b)較佳地在密閉容器中進行。
在根據本發明的方法的具體實例中，其中方法步驟b)係在密閉容器中進行，將過量氫例如引入其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整個反應期間監控氫的消耗。在根據本發明的方法的該具體實例中，較佳地在已消耗所欲之氫量時終止反應。
適合的金屬催化劑為例如鉑催化劑，如例如鉑/碳催化劑(Pt/C)或PtO2 ；鈀催化劑，如例如Pd/C；銠催化劑，如例如Rh/C、Rh/Al2 O3 或Rh2 O3 ；鎳催化劑，如例如雷尼鎳；或銥催化劑，如例如Ir(COD)Py(Pcy)；及其混合物。特別優先選擇為Pd/C或Rh/C。
適合於該反應的金屬催化劑量為例如從0.001至高達0.5當量，尤其從0.01至高達0.1當量。
該反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫呋喃、第三丁甲醚、二噁烷、甲苯、醋酸乙酯或二氯甲烷；及其混合物；特別優先選擇為四氫呋喃或甲醇。
溫度通常從-40℃至80℃，優先選擇為從-20℃至50℃之範圍及特別優先選擇為從0℃至30℃之範圍。在一個具體實例中，溫度係在從20℃至30℃之範圍內。
反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓或至高達150巴之升高壓力，而特別優先選擇為大氣壓力或至高達100巴之升高壓力。
該反應之反應時間通常從1至100小時，以從1至24小時較佳。
方法步驟c)：
尤其適合在方法步驟c)中使用的是其中Q為氯、氟、溴或碘及R3 如式I所定義之式V化合物。更尤其適合的是其中Q為氯、氟或溴及R3 如式I所定義之式V化合物。特別適合的是其中Q為氯及R3 如式I所定義之式V化合物。
在根據本發明與其中Q為氯、氟或溴及R3 如式I所定義之式V化合物的反應中(方法變化c1)，使用關於式IV化合物而言等莫耳量、小於等莫耳量或超過等莫耳量之式V化合物，以等莫耳量或至高達3倍過量較佳，以等莫耳量或至高達1.5倍過量尤其較佳，以等莫耳量尤其最佳。
方法變化c1)的反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如氯苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二***、丁甲醚或水及其混合物，特別優先選擇為甲苯或二氯甲烷。
方法變化c1)的反應較佳地在鹼的存在下進行。
適合的鹼為例如胺鹼類，如例如三乙胺或吡啶；或無機鹼類，如碳酸鹽，例如K2 CO3 或Na2 CO3 ；或氫氧化物，如例如NaOH或KOH；優先選擇為三烷基胺類，並特別優先選擇為三乙胺。
適合於該反應的鹼量為例如從1至1.5當量，尤其從1至1.2當量。
溫度通常從0℃至100℃，優先選擇為從10℃至50℃ 之範圍及特別優先選擇為從15℃至30℃之範圍。
該反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。
該反應之反應時間通常從1至48小時，以從1至24小時較佳。
也尤其適合在方法變化c)中使用的是其中Q為羥基及R3 如式I所定義之式V化合物。
在根據本發明與其中Q為羥基及R3 如式I所定義之式V化合物的反應中(方法變化c2)，使用關於式IV化合物而言等莫耳量、小於等莫耳量或超過等莫耳量之式V化合物，以等莫耳量或至高達3倍過量較佳，以等莫耳量或至高達1.5倍過量尤其較佳，以等莫耳量尤其最佳。
根據本發明的方法變化c2)的反應，即與其中Q為羥基及R3 如式I所定義之式V化合物的反應，較佳地在活化劑的存在下進行。
適合的活化劑為例如雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)-次膦醯氯。
方法變化c2)的反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的惰性溶劑為例如二氯甲烷及氯仿及其混合物；以二氯甲烷尤其較佳。
方法變化c2)的反應較佳地在鹼的存在下進行。
適合的鹼為例如胺鹼類，如例如三乙胺或吡啶；以三乙胺尤其較佳。
適合於該反應的鹼量為例如至少2當量，尤其從2至 高達3當量。
溫度通常從0℃至100℃，優先選擇為從10℃至50℃之範圍及特別優先選擇為從15℃至30℃之範圍。
該反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。
該反應之反應時間通常從1至48小時，以從1至24小時較佳。
也適合在方法步驟c)中使用的是其中Q為C1 -C6 烷氧基及R3 如式I所定義之式V化合物。
尤其適合的是其中Q為甲氧基或乙氧基及R3 如式I所定義之式V化合物。
在根據本發明與其中Q為C1 -C6 烷氧基及R3 如式I所定義之式V化合物的反應中(方法變化c3)，使用關於式IV化合物而言等莫耳量、小於等莫耳量或超過等莫耳量之式V化合物。
方法變化c3)的反應可在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如氯苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二***或丁甲醚及其混合物；以氯苯或甲苯為較佳的溶劑。
反應也可在沒有溶劑的存在下進行。
方法變化c3)的反應較佳地在鹼的存在下進行。
適合的鹼為例如胺鹼類，如例如三乙胺或吡啶；或無機鹼類，如碳酸鹽類，例如K2 CO3 或Na2 CO3 ；或氫氧化物，例如NaOH或KOH；或烷醇鹽類，如例如第三丁醇鉀。優先選擇為例如第三丁醇鉀。
適合於該反應的鹼量為例如從1至1.5當量，尤其從1至1.2當量。
溫度通常從0℃至120℃，優先選擇為從50℃至100℃之範圍及特別優先選擇為從70℃至100℃之範圍。
該反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。
該反應之反應時間通常從1至48小時，以從1至24小時較佳。
式V化合物係說明在WO 04/035589中或可以本文所述之方法製備。
根據本發明的方法的較佳具體實例為製備其中R1 及R2 為甲基及R3 為CF2 H之式I化合物之方法，其包含a)使其中R1 及R2 為甲基之式II化合物與氫在銠/碳催化劑存在下反應，形成其中R1 及R2 為甲基之式III化合物，使用四氫呋喃作為溶劑；及b)使該化合物與氫在雷尼鎳催化劑存在下反應，形成其中R1 及R2 為甲基之式IV化合物，使用四氫呋喃作為溶劑；及c)使該化合物轉換成式I化合物，其係藉由與其中Q為羥基及R3 為CF2 H之式V化合物在雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)-次膦醯氯存在下反應，使用二氯甲烷作為溶劑及反應係在三乙胺的存在下進行。
藉由選擇適合於方法步驟a)的反應條件，可使方法步驟a)中所獲得的式III化合物以完全氫化反應直接轉換成式 IV化合物，而無須分離中間物。本發明的該較佳具體實例是根據本發明的方法的一個特別優點。
在該較佳的具體實例中，更佳地在組合的反應步驟a)與b)中使用總計5當量之還原劑。
在本發明的該較佳具體實例中，較佳地使用在金屬催化劑存在下的氫作為在反應步驟a)及反應步驟b)中的還原劑。
在本發明的該較佳具體實例中，較佳地在反應步驟a)及反應步驟b)中使用相同的金屬催化劑。
適合於該較佳具體實例的金屬催化劑量為例如從0.001至0.5當量，尤其從0.01至0.1當量。
在根據本發明的方法的該較佳具體實例中，反應步驟a)與b)的組合較佳地在密閉容器中進行。在該組合中，將過量氫例如引入其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整個反應期間監控氫的消耗。在根據本發明的方法的該較佳具體實例中，較佳地在已消耗所欲之氫量時終止反應，該氫量係以5當量更佳。
在該具體實例中，反應可在大氣壓力或高達150巴之升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力或至高達50巴之升高壓力，特別優先選擇為大氣壓力或至高達20巴之升高壓力，以及最特別優先選擇為大氣壓力或至高達6巴之升高壓力。
該反應的該較佳具體實例之反應時間通常從1至100小時，以從1至24小時較佳。
以下列的實施例更詳細地解釋本發明。
實施例P1：9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z2.11號)的製備
將5.0公克9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二烯(化合物第Z1.11號)(22毫莫耳)在50毫升四氫呋喃中在1.5公克5% Rh/C存在下於25℃及大氣壓力下氫化。在吸收4當量氫(2.01公升或102%之理論值)之後，將混合物過濾，在真空中移除溶劑及將殘餘物經由使用己烷/醋酸乙酯(6：1)作為洗提劑之矽膠管柱上色層分析法純化。獲得固體形式的2.76公克9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(熔點81-82℃；產率：理論值之62.9%)。1 H-NMR(CDCl3 ),ppm：6.90(t,1H),6.67(d,1H),6.46(d,1H),3.77(m,1H),3.73(m,1H),3.35(brd，可與D2 O交換，2H),1.89(m,2H),1.63(2 s,6H),1.26(m,2H).13 C-NMR(CDCl3 ),ppm：148.73,147.65,138.30,131.75,126.19,113.12,110.89,110.19,43.97,39.44,26.98,26.06,19.85,19.75.
實施例P2：9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z2.11號)的製備
在1公升鋼製加壓釜中，將5%銠/活性碳(43.1公克， 水濕性，70%之水含量)加入225公克甲醇中。施予7巴氫氣壓及在室溫下進行攪拌。在2小時期間，將96.7公克9-亞異丙基-5-硝基-1,4-二氫-1,4-橋亞甲基-萘在120公克四氫呋喃與24公克甲醇中之溶液加入該混合物中。同時在7巴壓力下吸收氫。在加入結束後30分鐘終止反應。將反應混合物經由纖維素過濾及以甲醇清洗。將濾液以蒸發濃縮至乾燥。將甲醇加入所獲得的殘餘物中。將沉澱之粗產物過濾出來及以蒸發濃縮至乾燥。將殘餘物在使用醋酸乙酯/己烷(1：6)之矽膠上經色層分析。獲得9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片烯。
實施例P3：9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z3.11號)的製備
將0.2公克9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(Z2.11)在40毫升四氫呋喃中在0.1公克RaNi(經EtOH處理)的存在下於25℃及100巴壓力下氫化24小時。將混合物過濾，在真空中移除溶劑及將殘餘物經由使用己烷/醋酸乙酯(6：1)作為洗提劑之矽膠管柱上色層分析法純化。獲得固體形式的9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(Z3.11)(同式/反式比29：71；產率：理論值之82%)。
實施例P4：9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z3.11號)的製備
將在1公升四氫呋喃中的41.4公克9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二烯(化合物第Z1.11號)在22公克5% Pd/C存在下於25℃及常壓下經4小時徹底氫化。將反應混合物過濾，在真空中移除溶劑及經由使用醋酸乙酯/己烷(1：7)作為洗提劑進行之矽膠上色層分析法進行純化。獲得油形式的29.9公克9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z3.11號)(同式/反式比32：68；產率：理論值之81.5%)。同式差向異構物：1 H-NMR(CDCl3 ),ppm：6.91(t,1H),6.64(d,1H),6.48(d,1H),3.54(brd，可與D2 O交換，2H),3.20(m,1H),3.15(m,1H),1.92(m,2H),1.53(d,1H),1.18(m,2H),1.02(m,1H),0.81(m,6H)；13 C-NMR(CDCl3 ),ppm：147.73,140.03,130.15,126.41,113.35,112.68,69.00,46.62,42.06,27.74,26.83,25.45,22.32,22.04；反式差向異構物：1 H-NMR(CDCl3 ),ppm：6.89(t,1H),6.63(d,1H),6.46(d,1H),3.55(brd，可與D2 O交換，2H),3.16(m,1H),3.13(m,1H),1.87(m,2H),1.48(d,1H),1.42(m,1H),1.12(m,2H),0.90(m,6H)；13 C-NMR(CDCl3 ),ppm：150.72,138.74,133.63,126.15,112.94,111.53,68.05,45.21,40.61,26.25,24.47,23.55,20.91(2x).以NOE-NMR實驗為基礎進行同式/反式排布。
實施例P5：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(化合物第A.11號)的製備
將1.9公克雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)-次膦醯氯(7.2毫莫耳，1.4當量)在室溫下加入1公克9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z3.11號，同式/反式比90：10，5毫莫耳)、1.7毫升三乙胺(12.1毫莫耳，2.4當量)及1.2公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6.2毫莫耳，1.4當量)在40毫升二氯甲烷中之溶液中及進行攪拌20小時。在加入水及NaHCO3 飽和溶液之後，將有機相以醋酸乙酯萃取。在以醋酸乙酯/己烷(2：3)之矽膠上純化及接著自己烷結晶，得到1.31公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(熔點124-125℃；根據1 H-NMR的同式/反式比92：8；產率：73%)。將結晶物質以差示掃描量熱法及x-射線繞射法分析，並確認為3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺的晶體改良物B(參見圖7)。
實施例P6：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(化合物第A.11號)的製備
將97.3公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯(50%氯苯溶液，0.5莫耳，1當量)在40℃下在2小時期間加至100公克9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z3.11號，同式/反式比90：10，0.5莫耳，50%氯苯溶液)及55.7公克三乙胺(0.55莫耳，1.1當量)在200公克氯苯中之溶液中及進行1小時攪拌。在加入水及氫氯酸(建立6-7之pH)之後，將有機相以氯苯萃取。將有機相藉由蒸餾掉氯苯而濃縮。在後續自甲醇/水(3：1之混合物)結晶之後，獲得126公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(熔點124-125℃；純度：99.2%，根據GC的95：5之同式/反式之比；產率：70%)。將結晶物質以差示掃描量熱法及x-射線繞射法分析，並確認為3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺的晶體改良物B(參見圖8)。
實施例P7：9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二烯的製備：
將110.4公克6-硝基鄰胺基苯甲酸(0.6莫耳)與98.5公克6,6-二甲基富烯(1.5當量)在700毫升二甲氧基乙烷中之混合物在72℃下逐滴加入在氮氣下之96.3公克亞硝酸第三丁酯(1.4當量)在2公升1,2-二甲氧基乙烷中之溶液中。開始放出氣體，並使混合物溫度升高至79℃。在30分鐘之後氣體的放出消退。在溶劑的回流溫度下攪拌3小時之後，將混合物冷卻至室溫。在真空中移除溶劑及將殘餘物經由使用己烷/醋酸乙酯(95：5)作為洗提劑之矽膠管柱上色層分析法純化。獲得黃色固體形式的76.7公克9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二烯(熔點94-95℃)。1 H-NMR(CDCl3 ),ppm：7.70(d,1H),7.43(d,1H),7.06(t,1H),6.99(m,2H),5.34(brd s,1H),4.47(brd s,1H),1.57(2 d,6H).13 C-NMR(CDCl3 ),ppm：159.83,154.30,147.33,144.12,142.89,141.93,125.23(2x),119.32,105.68,50.51,50.44,19.05,18.90.
實施例P8：9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二烯的製備：
將在500公克甲乙酮中的98.5公克6,6-二甲基富烯加熱至60℃。在60℃及氮氣下經2小時期間加入182公克6-硝基鄰胺基苯甲酸在700公克甲乙酮中之溶液，並同時經2.5小時期間加入216公克亞硝酸第三戊酯。在60℃之真空中移除溶劑。加入200公克二甲苯及接著加入1200公克己烷。將所獲得的懸浮液過濾及以己烷清洗。在60℃之真空中移除溶劑及將200公克甲醇加入粗產物中。將結晶的粗產物在0℃下過濾及以100公克甲醇清洗。在60℃之真空中移除殘餘溶劑之後，獲得120公克9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二烯(熔點93℃)。
實施例P9：9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片二烯(化合物第Z4.11號)的製備
將粉狀鐵加入溶解在50毫升四氫呋喃與61毫升醋酸(5%在水中)中的2.72公克9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二 烯(化合物第Z1.11號)中及在30℃下進行20小時攪拌。將粗產物過濾及加入醋酸乙酯。接著以NaHCO3 水溶液及氯化鈉飽和溶液進行清洗，並以加入Na2 SO4 進行脫水。將粗產物在矽膠管柱上純化(洗提劑：1：3之醋酸乙酯：己烷)。獲得米黃色晶體形式的2.01公克9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片二烯(產率：85%；熔點121-123℃)。
1 H-NMR (CDCl3 )：6.95(m,2H),6.80(m,2H),6.39(d,1H),4.41(m,1H),4.37(m,1H),3.91(brd，可與D2 O交換，2H),1.58(s,3H),1.57(s,3H)； 13 C-NMR (CDCl3 )：160.8,151.6,143.0,141.9,139.1,134.2,125.3,113.2,112.5,101.5,50.9,46.3,19.0,18.8.
實施例P10：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(化合物第A.11號)的製備
將6.2公克9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z3.11號，90：10之同式/反式之比，30毫莫耳，1.05當量)及1.6公克第三丁醇鉀(14.7毫莫耳，0.5當量)加入6公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(29毫莫耳)在60毫升氯苯中之溶液中。將反應混合物加熱至95℃及在真空中 完全移除氯苯溶劑。將反應混合物加熱至120℃及攪拌20小時。接著加入30毫升氯苯。將有機相以水萃取兩次，先在低的pH下，接著在高的pH下。將有機相藉由蒸餾掉氯苯而濃縮。獲得棕色油形式的8公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(粗產率：33%)。
式V起始化合物的製備以下列實施例說明。
實施例A2：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯的製備：
將69.5公克亞磺醯氯(0.58莫耳，1.17當量)在110℃經2小時期間加入88公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.5莫耳)在440公克氯苯中之溶液中。將反應混合物在110℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮成粗產物溶液。獲得190公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯(50%在氯苯中，產率：98%)。使用未進一步純化之該粗產物溶液。
下列的式I化合物可以上述實施例為基礎而製備：
較佳的式II化合物陳列在下表中：
較佳的式III化合物陳列在下表中：
較佳的式IV化合物陳列在下表中：
較佳的式IIA化合物陳列在下表中：
用於本發明方法的起始物係藉由容易取得性及良好的處理特性予以區別，而且有合理的價格。
在本發明尤其較佳的具體實例(bb)中，在步驟(b)中所使用的還原劑為在銠催化劑存在下的氫。
該尤其較佳的具體實例(bb)使得有可能以簡單的方式製備其中式Ia之同式異構物對式Ib之反式異構物之比明顯大於在WO 04/035589中所述比的式I化合物；通常，所製備之9-單取代之吡唑-4-羧酸苯并降冰片-5-烯醯胺類之同式/反式之比達到大於90：10。
在WO 04/035589中所述之反應順序(流程1)得到有利於反式異構物之9-單取代之吡唑-4-羧酸苯并降冰片-5-烯醯胺殺真菌劑的同式：反式比。根據技術現狀整理個別的同式/反式異構物通常係使用慣例方法進行，如例如色層分析法。
相對之下，根據本發明尤其較佳的具體實例(bb)，其以簡單的方式製備其中式Ia化合物(同式)對式Ib化合物(反式)之比從90：10至99：1之式I化合物。
因此本發明尤其較佳的具體實例(bb)的特別優點是，可以簡單的方式製備具有極有利於同式異構物之同式/反式比的式I化合物混合物。
在本發明的內容中，應瞭解〝具有極有利於同式異構物之同式/反式比的式I化合物混合物〞為其中式Ia化合物 (同式)對式Ib化合物(反式)之比從90：10至99：1之式I化合物混合物。
在根據本發明的方法中，該方法的最終產物(9-單取代之式I之吡唑-4-羧酸苯并降冰片-5-烯醯胺類)之同式/反式比例實質上係藉由在進行方法步驟(b)時所形成的式IV之5-胺基苯并降冰片烯之同式/反式比例所測定。
在進行方法步驟(c)，即形成本發明最終產物(式I化合物)的5-胺基苯并降冰片烯之醯胺化時，同式比例實質上維持不變。
在進行方法步驟(c)之後，式I化合物之同式比例可藉由使用適合溶劑的分級結晶方式而增加，例如使用第三丁甲醚/己烷混合物或甲醇作為溶劑。
在根據本發明的方法的該尤其較佳具體實例(bb)中，係使根據方法步驟(a)所獲得的式III化合物
(其中R1 及R2 如式I所定義)
bb)與氫在銠催化劑存在下反應，形成式IV化合物
其中R1 及R2 如式I所定義且其中式IVa化合物(同式) 對式IVb化合物(反式)之比超過90：10。接著在方法步驟(c)中使用那些化合物。
在進行方法步驟(c)之後，同式比例實質上未改變。該尤其較佳的方法變化因此生成其中Ia化合物(同式)對式Ib化合物(反式)之比超過90：10之式I化合物。
方法步驟bb)：
適合的銠催化劑為例如Rh/C、RhAl2 O3 或Rh2 O3 及其混合物。特別優先選擇為Rh/C。
該反應較佳地係在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫呋喃、第三丁甲醚、醋酸乙酯、二噁烷或甲苯及其混合物；特別優先選擇為乙醇或甲醇。
溫度通常從0℃至80℃，優先選擇為從0℃至25℃之範圍。
該反應之反應時間通常從1至100小時，以從1至24小時較佳。
再者，在本發明尤其較佳的具體實例(bb)中，藉由選擇適合於方法步驟a)的反應條件，可使在方法步驟a)中所獲得的式III化合物以完全氫化直接轉換成式IV化合物，而無須分離中間物。本發明的該尤其最佳的具體實例是根據本發明的方法的極特別優點。
在具體實例(bb)的該較佳安排中，較佳地在組合的反應步驟a)與b)中使用總計5當量之還原劑。
在具體實例(bb)的該較佳安排中，較佳地在反應步驟a) 及反應步驟b)中使用相同的金屬催化劑。
適合於具體實例(bb)的該較佳安排之金屬催化劑量為例如從0.001至高達0.5當量，尤其從0.01至高達0.1當量。
在具體實例(bb)的該較佳安排中，反應步驟a)與b)的組合較佳地在密閉容器中進行。在該安排中，將過量氫例如引入其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整個反應期間監控氫的消耗。在具體實例(bb)的該較佳安排中，較佳地在已消耗所欲之氫量時終止反應，該氫量係以5當量更佳。
在具體實例(bb)的該較佳安排中，反應可在大氣壓力或至高達150巴之升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力或至高達50巴之升高壓力，特別優先選擇為大氣壓力或至高達20巴之升高壓力，及最特別優先選擇為大氣壓力或至高達6巴之升高壓力。
該反應的該較佳具體實例之反應時間通常從1至100小時，以從1至24小時較佳。
以下列的實施例更詳細地解釋根據本發明的方法的上述尤其較佳的具體實例(bb)：
實施例P11：9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第Z3.11號)的製備：
將在1公升四氫呋喃中的95公克(0.42莫耳)9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二烯(Z1.11)在50公克5% Rh/C存在下於25℃及常壓下徹底氫化。在3又1/2天之後，氫的吸收達到終點。將反應混合物過濾，在真空中移除溶劑及經 由使用醋酸乙酯/己烷(1：4)作為洗提劑之矽膠上進行之色層分析法純化。獲得油形式的71.8公克(85%之理論值)9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯，根據1 H-NMR具有92：8之同式/反式比。
式IV化合物
其中R1 及R2 如式I所定義且其中式IVa化合物(同式)
(其中R1 及R2 如式I所定義)對式IVb化合物(反式)
(其中R1 及R2 如式I所定義)之比從90：10至99：1，為式I化合物製備中有價值的中間物且已經特別被開發用於根據本發明的本方法中。本發明因此也有關於彼。
在式I化合物之製備中尤其有價值，尤其那些其中式IVa化合物(同式)對式IVb化合物(反式)之比從91：9至99：1之式IV化合物。
在式I化合物之製備中尤其最有價值，尤其那些其中式IVa化合物(同式)對式IVb化合物(反式)之比從92：8至98：2 之式IV化合物。
在式I化合物之製備中尤其最有價值，尤其那些其中式IVa化合物(同式)對式IVb化合物(反式)之比約95：5之式IV化合物。
尤其適合作為式I化合物製備的中間物的是其中R1 及R2 為甲基之式IV化合物。
如流程2所述，6-硝基鄰胺基苯甲酸(流程2中的式A化合物)可用在式II化合物的製備中。頃發現6-硝基鄰胺基苯甲酸可根據下列流程(流程3)簡單地且以高區域選擇性產率製備：
在該流程中，3-硝基酞醯亞胺(式E化合物)係藉由與水性鹼(如例如水性氫氧化鈉)反應及接著與水性酸(如例如水性氫氯酸)反應而轉換成6-硝基酞醯胺酸(式D化合物)。以高區域選擇性產率獲得6-硝基酞醯胺酸；典型地達成相對於起始物3-硝基酞醯亞胺而言超過70%之測量值。
在第二步驟中，6-硝基酞醯胺酸接著被轉換成所欲之6-硝基鄰胺基苯甲酸(式A化合物)。在該步驟中，6-硝基酞醯胺酸可例如先與水性鹼(如例如水性氫氧化鈉及次氯酸鈉)反應及接著與水性酸(如例如水性氫氯酸)反應。
3-硝基酞醯亞胺為市售商品。
以下列的實施例更詳細解釋流程2：
實施例A3：6-硝基鄰胺基苯甲酸的製備： a)6-硝基酞醯胺酸的製備：
將57.6公克3-硝基酞醯亞胺(0.3莫耳)在672公克水中之懸浮液冷卻至5℃。在最短的可能時間內加入80公克30%之氫氧化鈉溶液(0.6莫耳，2當量)。在5℃下2小時之後，將反應混合物在5℃下加入事先以72毫升水稀釋的65公克32%之氫氯酸溶液(0.57莫耳，1.9當量)中。將pH值調整至2-2.5，並將結晶的粗產物過濾及以水清洗兩次。獲得73%產率之6-硝基酞醯胺酸。
b)6-硝基鄰胺基苯甲酸的製備：
將126.3公克6-硝基酞醯胺酸(0.6莫耳)在429公克水中之懸浮液冷卻至5℃。在5℃下以0.5小時期間加入80公克30%之氫氧化鈉溶液(0.6莫耳，1當量)。
將反應混合物與288公克15.2%之次氯酸鈉溶液(0.6莫耳，1當量)一起緩慢加入預熱至43℃的氫氧化鈉溶液(以280公克水稀釋的235.2公克30%之氫氧化鈉溶液(1.76莫耳，3當量))中。在加入期間使溫度維持在40-45℃。在40-45℃下1小時之後，將反應混合物加入268公克32%之氫氯酸(2.35莫耳，3.9當量)與200公克水之混合物中。在加入期間使溫度維持在20-45℃。將結晶的粗產物過濾及以水清洗三次。獲得70%產率之6-硝基鄰胺基苯甲酸。
此外本發明關於製備式IV化合物之方法
其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基，該方法包含a)使式II化合物
(其中R1 及R2 如式IV所定義)與至少一種還原劑反應，形成式III化合物
(其中R1 及R2 如式IV所定義)；及(b)將該化合物以至少一種還原劑轉換成式IV化合物。
在根據本發明用於製備式IV化合物的該方法中，副步驟(a)(式III化合物的製備)及副步驟(b)(式IV化合物的製備)如上述方式進行。
也在根據本發明用於製備式IV化合物的該方法中，藉由選擇適合於反應步驟a)的條件，可使方法步驟a)所獲得的式III化合物以例如上述方式反應，以完全氫化作用直接形成式IV化合物而無須分離中間物。
此外本發明關於製備式I化合物之方法
其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基及R3 為CF3 或CF2 H，該方法包括aa)使式6-硝基鄰胺基苯甲酸與選自亞硝酸異戊酯及亞硝酸第三丁酯之亞硝酸酯及與式C化合物反應
(其中R1 及R2 如式I所定義)，形成式II化合物
(其中R1 及R2 如式I所定義)；及a)使該化合物與還原劑反應，形成式III化合物
(其中R1 及R2 如式I所定義)；及
b)使該化合物與還原劑反應，形成式IV化合物
(其中R1 及R2 如式I所定義)；及c)藉由與下式V化合物反應而使該化合物轉換成式I化合物：
其中Q為氯、溴、碘或羥基及R3 如式I所定義。
在製備式I化合物的該方法中，反應步驟(a)、(b)及(c)以上述方式進行。適合於反應步驟(aa)的非質子性溶劑為例如二***、丁甲醚、醋酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲苯、2-丁酮或二甲氧基乙烷。適合於反應步驟(aa)的反應溫度從室溫至100℃，以從35℃至80℃較佳。
該方法尤其較佳的具體實例為製備其中R1 及R2 為甲基及R3 為CF2 H之式I化合物之方法，其包含aa)使6-硝基鄰胺基苯甲酸與亞硝酸第三丁酯及與其中R1 及R2 為甲基之式C化合物反應，形成其中R1 及R2 為甲基之式II化合物；及a)使該化合物與氫在銠/碳催化劑存在下反應，形成其中R1 及R2 為甲基之式III化合物；及 b)使該化合物與氫在雷尼鎳催化劑存在下反應，形成其中R1 及R2 為甲基之式IV化合物；及c)使該化合物轉換成式I化合物，其係藉由與其中Q為羥基及R3 為CF2 H之式V化合物在活化劑的存在下反應，較佳地在雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)-次膦醯氯的存在下，該反應係在鹼的存在下進行，較佳地在三乙胺的存在下。
該方法更尤其較佳的具體實例為製備其中R1 及R2 為甲基及R3 為CF2 H之式I化合物之方法，其包含aa)使6-硝基鄰胺基苯甲酸與亞硝酸第三丁酯及與其中R1 及R2 為甲基之式C化合物反應，形成其中R1 及R2 為甲基之式II化合物，使用二甲氧基乙烷為溶劑；及a)使該化合物與氫在銠/碳催化劑存在下反應，形成其中R1 及R2 為甲基之式III化合物，使用四氫呋喃為溶劑；及b)使該化合物與氫在雷尼鎳催化劑存在下反應，形成其中R1 及R2 為甲基之式IV化合物，使用四氫呋喃為溶劑；及c)使該化合物轉換成式I化合物，其係藉由與其中Q為羥基及R3 為CF2 H之式V化合物在雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)-次膦醯氯的存在下反應，使用二氯甲烷作為溶劑且該反應係在三乙胺的存在下進行。
式II化合物
(其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基)為新穎的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基之式II化合物。特別優先選擇為其中R1 及R2 為甲基之式II化合物，一些式III化合物
(其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基)為新穎的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基之式III化合物，除了9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片烯之外。
一些式IV化合物
(其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基)為新穎的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基之式IV化合物， 除了9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯之外。
式IIA化合物
(其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基)為新穎的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基之式IIA化合物。特別優先選擇為其中R1 及R2 為甲基之式IIA化合物。
再者，式I化合物
(其中R1 及R2 彼此獨立為氫或C1 -C5 烷基及R3 為CF3 或CF2 H)也可進一步使用式VI化合物製備
(其中L為C1 -C6 伸烷基鏈及R3 如式I所定義)，其係藉由 d)使式Va化合物
(其中Q為氯、氟、溴、碘或C1 -C6 烷氧基及R3 如式I所定義)與式VII化合物反應HO-L-OH (VII)(其中L如式VI所定義)，形成式VI化合物；及e)藉由與下式IV化合物反應而使該化合物轉換成式I化合物
(其中R1 及R2 如式I所定義)。在該方法中，式IV化合物可以上述方式製備。本發明也關於使用式VI化合物及進行方法步驟(d)與(e)製備式I化合物。
在式VI化合物之取代基定義中的伸烷基鏈可為直鏈或支鏈，並為例如亞甲基鏈或伸乙基鏈或直鏈或支鏈C3 -C6 伸烷基鏈，如為直鏈C3 伸烷基鏈之-CH2 -CH2 -CH2 -或為支鏈C5 伸烷基鏈之-CH2 -C(CH3 )2 -CH2 -。
方法步驟d)：
尤其適合在方法步驟d)中使用的是其中Q1 為氯、氟、溴或碘及R3 如式I所定義之式Va化合物。尤其最佳的是其 中Q1 為氯及R3 如式I所定義之式Va化合物。
尤其適合在方法步驟d)中使用的是其中L為伸乙基鏈之式VII化合物。
在根據本發明的方法中，使用關於式VII化合物而言例如等莫耳量或過量之式Va化合物，以至高達4倍過量較佳，以至高達2倍至4倍過量尤其較佳，以至高達2倍過量尤其最佳。
該反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如氯苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二***、丁甲醚或水及其混合物廢，特別優先選擇為氯苯。
該反應較佳地在鹼的存在下進行。
適合的鹼為例如胺鹼類，如例如三乙胺或吡啶；或無機鹼類，如碳酸鹽類，例如K2 CO3 或Na2 CO3 ；或氫氧化物，例如NaOH或KOH；優先選擇為三烷基胺類，並特別優先選擇為三乙胺。
適合於該反應的鹼量為例如從1至高達1.5當量，尤其從1至高達1.2當量。
溫度通常從0℃至150℃，優先選擇為從50℃至100℃之範圍及特別優先選擇在從60℃至100℃之範圍。
該反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。
該反應之反應時間通常從1至48小時，以從1至24小時較佳。
式VII化合物為市售商品或可根據已知的方法製備。
方法步驟e)：
在根據本發明的反應中，使用關於式VI化合物而言例如等莫耳量或超量之式IV化合物，以至高達4倍過量較佳，以2倍至4倍過量尤其較佳，以至高達2倍過量尤其最佳。
該反應可在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如氯苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二***或丁甲醚及其混合物，特別優先選擇為氯苯。
該反應也可在沒有溶劑的存在下進行。
該反應較佳地在鹼的存在下進行。
適合的鹼為例如胺鹼類，如例如三乙胺或吡啶；或無機鹼類，如碳酸鹽類，例如K2 CO3 或Na2 CO3 ；或氫氧化物，例如NaOH或KOH；或烷醇鹽類，如例如第三丁醇鉀；優先選擇為例如第三丁醇鉀。
適合於該反應的鹼量為例如從1至高達1.5當量，尤其從1至高達1.2當量。
溫度通常從0℃至150℃，優先選擇為從50℃至150℃之範圍及特別優先選擇在從80℃至120℃之範圍。
該反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。
該反應之反應時間通常從1至48小時，以從1至24小時較佳。
參考下列實施例解釋也與本發明有關的上述方法：
實施例P12：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-(3- 二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰氧基)-乙酯(化合物第Z4.02號)的製備
將6.2公克乙二醇(0.1莫耳，0.5當量)、22.2公克三乙胺(0.22莫耳，1.1當量)及50毫升氯苯在室溫下加入38.9公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯氯(0.2莫耳)在氯苯中之49%溶液中。將反應混合物在80℃下攪拌5小時。加入水及將有機相以甲基異丁基酮萃取。加入7公克活性碳及將反應混合物過濾。將有機相濃縮。獲得35.9公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰氧基)-乙酯(產率：95%)。1 H-NMR(CDCl3 ),ppm：7.91(s,2H),7.06(t,2H),4.55(s,4H),3.96(s,6H).
實施例P13：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(化合物第A.11號)的製備
將6.9公克9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(化合物第 Z3.11號，同式/反式比90：10，32.8毫莫耳，2.05當量)及1.9公克第三丁醇鉀(16毫莫耳，1當量)加入6公克(16毫莫耳)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰氧基)-乙酯(化合物第Z4.02號，根據實施例P12所製備)在60毫升氯苯中之溶液中。將反應混合物加熱至95℃及在真空中完全移除溶劑氯苯。將反應混合物加熱至120℃及攪拌20小時。接著加入30毫升氯苯。將有機相以水萃取兩次，先在低的pH下，接著在高的pH下。將有機相藉由蒸餾掉氯苯而濃縮。獲得棕色油形式的8公克3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(粗產率：51%)。
較佳的式VI化合物陳列在下表中。
式VI化合物係藉由容易取得性及良好的處理特性予以區別，而且有合理的價格。
式VI化合物
(其中L為C1 -C6 伸烷基鏈及R3 為CF3 或CF2 H)為新穎的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於其中L為C1 -C6 伸烷基鏈及R3 為CF3 或CF2 H之式VI化合物。優先選擇為其中L為伸乙基鏈之式VI化合物。優先選擇為其中R3 為CF2 H之式VI化合物。特別優先選擇為其中L為伸乙基鏈及R3 為CF2 H之式VI化合物。
為了更好的概觀，將上述反應總結在流程4中。
如上所述，在各種觀點中，本發明尤其關於：(1)使用步驟a)、b)及c)自式II化合物開始製備式I化合物；(2)使用步驟a2)、b)及c)自式II化合物開始製備式I化合物；(3)使用步驟a)及b)自式II化合物開始製備式IV化合物； (4)使用步驟a2)及b)自式II化合物開始製備式IV化合物；(5)使用步驟aa)、a)、b)及c)自式A化合物開始製備式I化合物；(6)使用步驟aa)、a2)、b)及c)自式A化合物開始製備式I化合物；(7)使用步驟a)、b)、d)及e)自式II化合物開始製備式I化合物；及(8)使用步驟a2)、b)、d)及e)自式II化合物開始製備式I化合物。
本發明也關於可供用於上述方法中的中間物。
本發明進一步關於同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之新穎晶體改良物、含有其之組成物及其在控制在栽培植物中真菌侵染之用途。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(化合物第A.11號)可有效對抗許多由植物病原真菌所引起的疾病。該醯胺為可出現4種立體異構物形式的手性分子，如式A.11(同式1)、A.11(同式2)、A.11(反式)及A.11(反式2)之鏡像異構物所示：
根據本發明，〝同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺〞代表式A.11化合物(同式1)與式A.11化合物(同式2)之外消旋性混合物。
具有110-112℃之單一熔點的同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之結晶物質(非鏡像異構物純度：90%)係揭示在WO 04/035589中。該結晶物質在本文被定義為同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之〝晶體改良物A〞。
化學化合物的各種晶體改良物可展現非常不同的物理特性，其在這些化合物的技術製備法及處理期間可能導致不可預知的問題。晶體改良物的特徵經常對分離能力(過濾)、攪拌能力(晶體體積)、表面活性(起泡)、乾燥速度、溶解度、品質、調配能力與貯存穩定性及例如醫藥及農藝活性化合物的生物效率等具有決定性的影響。例如產物的研 磨及調配特性(例如粒化)可能完全不同，其依據各個晶體改良物而定。由於依據設想的調配法而定，各個產物不同的物理特性具有重要性，故找出最適合於各個調配法的晶體形式是尤其有利的。
而且，改良物可在特定的熱力條件下突然轉變成另一種非所欲之改良物。多晶型態的數量不可預測。最穩定的多型晶態可能不會形成，因為自溶液形成新穎晶體的速度可能非常低。
因此本發明的目標特別提供關於活性成分調配及其貯存能力而言具有良好特性之同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之新穎晶體改良物。
本發明關於同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B，其中該晶體改良物係以d-間距及相對強度表現的x-射線粉末繞射圖案為特徵，其中該x-射線粉末繞射圖案包含下列特徵線：13.42埃(強度)、9.76埃(中度)、6.93埃(中度)、6.74埃(中度)、4.79埃(中度)、4.73埃(中度)及3.66埃(中度)。x-射線粉末繞射圖案已經藉由使用Bruker-AXS D8 Advanced Powder X-射線繞射儀，來源：Cu K α 1所獲得。
在x-射線結構研究及彼等在水或其它在農藝調配物中常用液態載體中的溶解度中，晶體改良物B在熱力穩定性、物理參數如IR及拉曼(Raman)光譜之吸收圖案方面，係不 同於晶體改良物A。
晶體改良物B與晶體改良物A相比具有顯著的優點。於是，例如DSC、溶解度試驗及其它實驗，已證明晶體改良物B令人驚訝地具有實質上比改良物A更好的熱力穩定性。
例如改良物B在相關溫度範圍內的水溶解度比改良物A的水溶解度更低。在水性分散液中，具有最低溶解度的多晶型體最穩定。具有較高溶解度的多晶型體不穩定，因為周圍的水相相對於較穩定的多晶型體而言為超飽和，造成較不穩定多晶型體溶解及較穩定多晶型體的結晶。所得粒徑改變可能造成所調配分散液的穩定性改變。
對殺真菌劑特別重要的是其農化調配物確保在長時間下仍具有高且可重現的穩定性。這些先決條件係藉由併入化合物同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B而實現，因為其與晶體改良物A相比具有高的熱力穩定性。尤其，這在固體農化劑型中表現出。如果活性成分進行轉換處理時，此也可輕易影響固體調配物的穩定性。
因此，對發展新穎活性成分具有首要重要性的農化活性成分或其多晶型體，為那些展現高穩定性及不具有上述缺點的成分。晶體改良物B實現這些先決條件。
晶體改良物B係如實施例P5、P6及P14所述方式製備。晶體改良物A係如實施例A4所述方式製備。晶體改良物B也可藉由自甲醇/水混合物接種結晶而製備；典型地可 使用10%種子量。例如晶體改良物B也可藉由自20%之水/甲醇接種結晶而製備。
改良物B具有含平面間距(以埃計之d值)為13.42埃(強度)、9.76埃(中度)、6.93埃(中度)、6.74埃(中度)、4.79埃(中度)、4.73埃(中度)及3.66埃(中度)之特徵線之X-射線粉末圖案(參見表7或圖1)。相對之下，改良物A具有含平面間距(d值)為21.98埃(中度)、10.81埃(弱度)、8.79埃(弱度)、6.51埃(弱度)、4.65埃(中度)及4.20埃(中度)之特徵線之X-射線粉末圖案(參見表8或圖2)。x-射線粉末繞射圖案係藉由使用Bruker-AXS D8 Advanced Powder X-射線繞射儀，來源：Cu K α 1所獲得。
在拉曼光譜中，改良物B與改良物A有不同的形狀及許多不同強度的光譜帶(參見圖3及4)。例如可使用Thermo Electron Almega拉曼顯微鏡裝置(785奈米，高解析設定)記錄每一個拉曼光譜。
改良物B的特徵也為在DSC(差示掃描量熱法，參見圖5)中的溫度記錄圖。其具有在從120℃至128℃範圍內的吸 熱峰，其係依據純度而定。例如純形式之晶體改良物B具有128℃之峰溫度及約90焦耳/公克之吸熱信號。該溫度記錄圖在特徵上不同於改良物A的溫度記錄圖(參見圖6)，其具有在約112℃之吸熱峰及76焦耳/公克之吸熱信號。該測量係在Metler Toledo 820 DSC上於密閉盤中以10K/分鐘之加熱速度進行。典型的樣品量約5毫克。
本發明較佳地關於同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B，其中該晶體改良物係以d-間距及相對強度表現的x-射線粉末繞射圖案為特徵，其中該x-射線粉末繞射圖案包含下列特徵線：13.42埃(強度)、9.76埃(中度)、6.93埃(中度)、6.74埃(中度)、6.32埃(弱度)、5.66埃(中度)、4.84埃(中度)、4.79埃(中度)、4.73埃(中度)、3.98埃(中度)、3.81埃(中度)及3.66埃(中度)。
本發明較佳地關於同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B，其中該晶體改良物係以具有在圖1中所描述之x-射線粉末繞射圖案為特徵。
本發明較佳地關於同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B，其中該晶體改良物係以在差示掃描量熱法的溫度記錄圖中具有在從120℃至128℃範圍內的吸熱信號峰為特徵。
本發明較佳地關於呈實質上純形式的同式-3-二氟甲基 -1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B。根據本發明，〝實質上純的〞意謂較佳至少75重量%之同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B，以至少80重量%更佳。
本發明較佳地關於呈純形式的同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B。根據本發明，〝純的〞意謂至少90重量%之同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B，以至少95重量%更佳，以至少98重量%甚至更佳。
本發明較佳地關於呈高度純形式的同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B。根據本發明，〝高度純的〞意謂實質上均質的同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B。
同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B可用於對抗在有用植物上引起疾病的微生物，特別是對抗植物病原真菌。晶體改良物B尤其有效對抗屬於下列類別的植物病原真菌：子囊菌綱(Ascomycetes)(例如黑星菌屬(Venturia)、叉絲單囊殼屬(Podosphaera)、白粉菌屬(Erysiphe)、鏈核盤菌屬(Monilinia)、球腔菌屬 (Mycosphaerella)、鉤絲殼屬(Uncinula))；擔子菌綱(Basidiomycetes)(例如駝孢銹病屬(Hemileia)、立枯絲核菌屬(Rhizoctonia)、層銹菌屬(Phakopsora)、穀類銹菌屬(Puccinia)、黑穗菌屬(Ustilago)、腥黑粉菌屬(Tilletia))；半知菌類(Fungi imperfecti)(也已知為半知菌綱(Deuteromycetes)；例如灰黴病菌屬(Botrytis)、長蠕孢屬(Helminthosporium)、喙孢菌屬(Rhynchosporium)、鐮孢菌屬(Fusarium)、殼針孢菌屬(Septoria)、尾子孢菌屬(Cerceopora)、鏈格菌屬(Alternaria)、梨孢菌屬(Pyricularia)及基腐菌屬(Pseudocercosporella))；卵菌綱(Oomycetes)(例如疫菌屬(Phytophthora)、霜霉菌屬(Peronospora)、假霜霉菌屬(Pseudoperonospora)、白銹菌屬(Albugo)、盤梗霜霉菌屬(Bremia)、腐霉菌屬(Pythium)、假指梗霉菌屬(Pseudosclerospora)、單軸霉菌屬(Plasmopara))。
根據本發明，〝有用植物〞典型地包含下列植物種類：仁果類、核果類、葡萄類、草莓類、番茄類、馬鈴薯類、胡椒類、萵苣、甜菜類、花生類、小麥、黑麥、大麥、小黑麥、燕麥、稻米、玉米、棉、大豆類、油菜、豆類植物、向日葵、咖啡、茶、甘蔗、香蕉、蔬菜類(如黃瓜類、豆類及葫蘆類)、煙草、在園藝與葡萄種植園藝中的水果及觀賞性植物、草皮及牧草類。
應瞭解〝有用植物〞術語也包括(1)由於慣例的繁殖法或基因工程法而已成為耐受於除草劑如溴苯腈(bromoxynil)或幾類除草劑之植物；(2)已藉由使用重組DNA技術轉變而 能夠合成一或多種選擇性作用之毒素，如已知來自產生毒素之細菌，尤其那些芽孢桿菌屬(Bacillus)者之植物；(3)藉由使用重組體DNA技術轉變而能夠合成具有選擇性作用之抗致病物質，如例如所謂之〝致病相關蛋白〞之植物；及(4)也可以包含一或多種〝產出特性(output traits)〞(提供增強之產品品質的特性)之植物，如改變植物/種子之脂肪酸組成的特性，例如提供改變的油酸及/或硬脂酸含量，或提供工業產品，如例如醫藥品(包括抗體)及工業酵素(例如肌醇六磷酸酶、木聚糖酶、葡聚糖酶)的特性。
晶體改良物B也有效保護植物及/或動物來源之天然物質、其加工形式或技術物質對抗真菌的襲擊。
所欲施用之晶體改良物B之量將依據各種因素而定，如處理對象，如例如植物、土壤或種子類；處理形式，如例如噴霧、噴灑或種子拌藥；處理目的，如例如預防或治療；欲控制之真菌形式或施予時間。
也可將晶體改良物B與更多的殺真菌劑、殺菌劑、除草劑、殺昆蟲劑、殺線蟲劑、殺蝸牛蛞蝓劑或多種那些活性成分之混合物一起使用。可以任何慣例形式使用晶體改良物B，例如懸浮濃縮劑(SC)、乳劑濃縮劑(EC)或種子處理用之流動性濃縮劑(FS)之形式。當使用晶體改良物B時，將其施予有用植物、其所在地或其繁殖物，典型為如上述之組成物(慣例形式)。
晶體改良物B係藉由以晶體改良物B處理真菌、有用植物、其所在地或其繁殖物予以施予。晶體改良物B可在 有用植物或其繁殖物被真菌侵染之前或之後施予。如本文所使用的有用植物之〝所在地〞術語意圖包含有用植物生長的地方、有用植物的植物繁殖物播種處或有用植物的植物繁殖物將被放置至土壤中之處。該等所在地的實例為農作植物生長的田地。應瞭解〝植物繁殖物〞術語代表植物的生殖部分，如種子，可用於後來的繁殖，以及有生長力之物質，如插條或塊莖，例如馬鈴薯；〝植物繁殖物〞較佳地代表種子類。
晶體改良物B有用於控制下列在有用植物上的植物疾病：在水果及蔬菜中的鏈格孢屬(Alternaria sepcies)；在豆類植物中的殼二孢屬(Ascochyta species)；在草莓、番茄、向日葵、豆類植物、蔬菜與葡萄中的灰黴病菌(Botrytis cinerea)，如在葡萄上的灰霉病菌；在花生中的花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；在穀類中的小麥根腐病菌(Cochliobolus sativus)；在豆類植物中的炭疽菌屬(Colletotrichum species)；在穀類中的白粉菌屬(Erysiphe species)，如在小麥上的麥類白粉病(Erysiphe graminis)及在大麥上的麥類白粉病；在葫蘆上的胡瓜白粉病(Erysiphe cichoracearum)及瓜類白粉病(Sphaerotheca fuliginea)；在穀類及玉米中的鐮孢菌屬(Fusarium species)；在穀類及牧草中的禾穀頂囊殼病(Gäumannomyces graminis)；在玉米、稻米及馬鈴薯中的長蠕孢屬(Helminthosporium species)；在咖啡上的駝孢銹病菌(Hemileia vastatrix)；在小麥及黑麥中的微結節菌屬(Microdochium species)；在香蕉中的香蕉黑條葉 斑病菌(Mycosphaerella fijiensis)；在大豆中的層銹菌屬(Phakopsora species)，如在大豆中的大豆銹菌(Phakopsora pachyrizi)；在穀類、闊葉農作物及多年生植物中的柄銹菌屬(Puccinia species)，如在小麥上的麥類柄銹菌(Puccinia recondita)、在小麥上的條形柄銹菌(Puccinia striiformis)及在大麥上的麥類柄銹菌；在穀類中的基腐菌屬(Pseudocercosporella species)，如在小麥中的小麥基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；在玫瑰中的短尖多孢銹菌(Phragmidium mucronatum)；在水果中的叉絲單囊殼屬(Podosphaera species)；在大麥中的核腔菌屬(Pyrenophora species)，如在大麥上的大麥網斑病菌(Pyrenophora teres)；在稻米中的稻熱病菌(Pyricularia oryzae)；在大麥中的大麥柱隔孢菌(Ramularia collo-cygni)；在棉、大豆、穀類、玉米、馬鈴薯、稻米及牧草類中的立枯絲核菌屬(Rhizoctonia species)，如在馬鈴薯、稻米、草皮及棉上的立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)；在大麥上的大麥雲紋病菌(Rhynchosporium secalis)、在黑麥上的紋枯病菌(Rhynchosporium solani)；在牧草、萵苣、蔬菜及油菜中的核盤菌屬(Sclerotinia species)，如在油菜上的油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)及在草皮上的霜霉病菌(Sclerotinia homeocarpa)；在穀類、大豆及蔬菜類中的針殼孢屬(Septoria species)，如在小麥上的小麥葉枯病(Septoria tritici)、在小麥上的小麥稃枯病(Septoria nodormu)及在大豆上的大豆褐紋病(Septoria glycines)；在玉米中的玉米絲黑 穗病(Sphacelotheca reilliana)；在穀類中的腥黑粉菌屬(Tilletia species)；在葡萄藤中的葡萄白粉病(Uncinula necator)、葡萄黑腐病(Guignardia bidwellii)及葡萄擬莖點霉菌(Phomopsis viticola)；在黑麥中的黑麥桿黑穗病菌(Urocystis occulta)；在豆類中的單孢銹菌屬(Uromyces species)；在穀類及玉米中的黑粉菌屬(Ustilago species)；在水果中的黑星菌屬(Venturia species)，如在蘋果上的蘋果黑星病菌(Venturia inequalis)；在水果上的鏈核盤菌屬(Monilinia species)；及/或在柑橘及蘋果上的綠霉菌屬(Penicillium species)。
當施予有用植物時，晶體改良物B係以5至2000公克活性成分/公頃之施予率施予，特別為10至1000公克活性成分/公頃，例如50、75、100或200公克活性成分/公頃；當以組成物形式施予時，則施予率典型係以每公頃從20至4000公克總組成物為範圍。當用於處理種子時，則以每公斤種子計0.001至50公克晶體改良物B之施予率通常是足夠的，以每公斤種子計從0.01至10公克較佳。
此外本發明關於含有以殺真菌有效量作為活性成分之同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B與適合的載體的殺真菌組成物。
可以任何慣例形式使用本發明的這些組成物，例如以雙包裝、懸浮濃縮劑(SC)、懸浮乳劑(SE)、水分散性粒劑(WG)、可乳化粒劑(EG)、油分散劑(OD)、油懸劑(OF)、超 低容量懸浮劑(SU)、可濕性粉劑(WP)、原藥(TK)、分散性濃縮劑(DC)、乾種子處理用之粉劑(DS)、種子處理用之流動性濃縮劑(FS)、種子處理用之水分散性粉劑(WS)或與農業上可接受之佐劑類組合之任何技術上可行之調配物形式。
這些組成物可以慣例的方式生產，例如藉由將一或多種活性成分與適當的調配惰性物(稀釋劑、溶劑、填充劑及視需要的其它調配成分，如界面活性劑、生物殺菌劑、抗凍劑、黏結劑、增稠劑及提供輔佐效應之化合物)混合。特別是欲以噴霧形式施予之調配物，如水分散性濃縮劑(例如SC、DC、SE及類似物)、可濕性粉劑及粒劑，可包括界面活性劑，如濕潤與分散劑及其它提供輔佐效應之化合物(例如甲醛與磺酸萘酯、磺酸烷芳基酯、磺酸木質素、硫酸脂肪烷基酯和乙氧基化烷基酚及乙氧基化脂肪醇之縮合產物)。這些組成物也可包含更多殺蟲劑，如例如殺真菌劑、殺昆蟲劑或除草劑。
種子拌藥調配物以本身已知的方式使用根據本發明的組成物及稀釋劑以適合的種子拌藥調配形式施予種子類，例如為水性懸浮劑或與種子有良好黏附性之乾粉劑形式。這些種子拌藥調配物為本技藝中所知。
通常調配物包括從0.01至90重量%之活性劑、從0至20%之農業上可接受之界面活性劑及10至99.99%之固體或液體調配惰性物及佐劑，活性劑至少為晶體改良物B，並視需要包含其它活性劑類。組成物的濃縮形式通常包含介於約2至80重量%之間的活性劑，以介於約5至70重量%之 間較佳。組成物的施予形式可例如包含從0.01至20重量%之活性劑，以從0.01至5重量%較佳。市售產品類反而較佳地調配成濃縮物，最終使用者一般將使用稀釋之調配物。
此外本發明關於控制在有用植物上或在其繁殖物上的植物病原疾病之方法，其包括以含有殺真菌有效量作為活性成分之同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B與適合的載體的組成物施予有用植物、其所在地或其繁殖物。
改良物B的製備如例如下述的具體實例所述之方式進行。
實施例P14：呈改良物B的同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4- 橋亞甲 基-萘-5-基)-醯胺(純度：>99%)的製備
將如實施例P6所述自9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(同式/反式比90：10)開始所製備的240公克結晶狀3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(純度：97.6%；同式/反式比94：6)與560公克甲醇在60℃之溫度下混合。將混合物加熱至65℃及攪拌，直到結晶物質溶解為止。將溶液經20分鐘期間冷卻至40℃之溫度及接著經2小時期間冷卻至25℃。在該期間形成沉澱物。將沉澱物在25℃下過濾及在60℃之真空下乾燥。獲得113公克純的同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺 (純度：>99%，熔點128℃，產率：47%)。將結晶物質以差示掃描量熱法及x-射線繞射法分析，並確認為同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B，未偵測到任何改良物A的存在(參見圖1、3及5)。
實施例A4：呈改良物A的同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4- 橋亞甲 基-萘-5-基)-醯胺的製備
結晶狀同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(同式/反式-化合物之純度：94.1%；同式/反式比84：16)係如實施例P6所述自9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯(同式/反式比87：13)製備。將結晶物質以差示掃描量熱法、拉曼光譜法及x-射線繞射法分析，並確認為同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物A，未偵測到任何改良物B的存在(參見圖2、4及6)。
調配物實施例
後續的實例用以例證本發明，〝活性成分〞代表同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B。
懸浮濃縮劑
活性成分 40%
將細研磨之活性成分與佐劑緊密混合，得到懸浮濃縮劑，以水稀釋可自其獲得任何所欲稀釋之懸浮劑。使用這些稀釋劑以噴霧、傾倒或浸入方式可以處理及保護活的植物與植物繁殖物對抗微生物的侵染。
將活性成分與佐劑徹底混合及將混合物在適合的研磨機中徹底研磨，供應可以水稀釋來得到所欲濃度之懸浮劑之可濕性粉劑。
將活性成分與佐劑徹底混合及將混合物在適合的研磨機中徹底研磨，供應可直接用於種子處理之粉劑。
即用型粉塵劑係藉由混合活性成分與載體及在適合的研磨機中研磨混合物所獲得。這些粉末也可用於乾種子拌藥。
擠壓粒劑
將活性成分與佐劑混合及研磨，並將混合物以水弄濕。將混合物擠壓及接著在空氣流中乾燥。
膜衣粒劑
活性成分 8%
將細研磨之活性成分在混合機中均勻地塗覆於以聚乙二醇弄濕之高嶺土上。以該方式獲得無粉塵之膜衣粒劑。
種子處理用之流動性濃縮劑
將細研磨之活性成分與佐劑緊密混合，得到懸浮濃縮劑，以水稀釋可自其獲得任何所欲稀釋之懸浮劑，使用這些稀釋劑以噴霧、傾倒或浸入方式可以處理及保護活的植物與植物繁殖物對抗微生物的侵染。
圖1顯示如實施例P14所製備之晶體改良物B之x-射線圖案、圖3顯示其拉曼光譜及圖5顯示其DSC圖。
圖2顯示如實施例A4所製備之晶體改良物A之x-射線 圖案、圖4顯示其拉曼光譜及圖6顯示其DSC圖。
圖7顯示如實施例P5所製備之晶體改良物B之x-射線圖案。
圖8顯示如實施例P6所製備之晶體改良物B之x-射線圖案。

Claims (5)

  1. 一種同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B，其中該晶體改良物係以d-間距及相對強度表現的x-射線粉末繞射圖案為特徵，其中該x-射線粉末繞射圖案包含下列特徵線：13.42埃(強度)、9.76埃(中度)、6.93埃(中度)、6.74埃(中度)、4.79埃(中度)、4.73埃(中度)及3.66埃(中度)。
  2. 根據申請專利範圍第1項之晶體改良物，其進一步以在差示掃描量熱法溫度記錄圖中具有在從120℃至128℃範圍內的吸熱信號峰為特徵。
  3. 根據申請專利範圍第1項之晶體改良物，其呈實質上純的形式。
  4. 一種用於控制在有用植物上或其繁殖物上因植物病原所引起疾病之組成物，除了慣例的惰性調配佐劑類之外，其包含殺真菌有效量作為活性成分之至少一種同式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺之晶體改良物B。
  5. 一種控制在有用植物上或其繁殖物上因植物病原所引起疾病之方法，其包括以根據申請專利範圍第4項之組成物施予有用植物、其所在地或其繁殖物。
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