JP5721709B2 - リンを含むキナゾリン化合物および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年7月2日に出願された米国仮特許出願第61/222,551号の利益を主張し、この出願の開示はその全体が本明細書において参照として援用される。
本発明は、I型受容体プロテインキナーゼ阻害剤としての、リン置換を含む新規なキナゾリン誘導体に関する。これらの阻害剤は、哺乳動物における癌および炎症などの異常なプロテインキナーゼ活性に関連する疾患の治療に有用である。本発明は、これらの阻害剤を含む医薬組成物、これらの阻害剤およびその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
I型受容体チロシンキナーゼファミリーは、密接な関係がある4つの受容体:ErbB1(EFGRまたはHER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER)およびErbB4(HER4)を含む。これらの受容体は、リガンド結合のための細胞外ドメインを含み、HER3を例外として細胞内の触媒活性のあるチロシンキナーゼドメインを含む膜貫通糖タンパク質である。これらの受容体は、サイトゾルを介して、シグナル伝達カスケード経由で細胞外シグナルを細胞核に伝達する。細胞外シグナルは、erbB2を例外として、二量体受容体とリガンド結合することによって伝達される。そのうち、高親和性の可溶性リガンドはまだ特定されていない。リガンド結合後、I型受容体チロシンキナーゼは、受容体のサブファミリーの他のメンバーとホモ二量化するかまたはヘテロ二量化する(非特許文献1)。ErbB2はこの過程においてヘテロ二量化によって参画する。実際に、ErbB2が好ましいヘテロ二量化パートナーであることが示されている(Mehelsohn Oncogene 2000年)。二量化は、細胞内ドメインの自己リン酸化によるErbB受容体の活性化をもたらす。この自己リン酸化はアダプタータンパク質をリクルートし、細胞全体にシグナルを伝達するリン酸化カスケードをもたらす。I型受容体チロシンキナーゼファミリー(ErbBファミリー)は、ras/raf/MEK/MAPK経路ならびにPI3K/Akt経路を介してシグナル伝達を行う。これらのシグナル伝達経路は、アポトーシスの抑制を介して細胞増殖と細胞生存の両方をもたらす。
本発明は、癌などの過剰増殖性疾患の治療において有用な式Iのリン置換4−アニリノキナゾリンならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを提供する。具体的には、本発明は、EGFRおよびErbB2阻害剤として作用する式Iの化合物に関する。式Iの化合物を含む処方物およびそれを必要とする患者を治療するためにその化合物を使用する方法も提供する。さらに、式(I)または式(A)の阻害化合物を調製する方法を説明する。
WはNまたはC−CN基であり;
RAは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分あるいはアリールアルキル基であり;
RBは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR1R3、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2であり、それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R12、−SO2NR11R13、−C(O)R14、−C(O)OR15、−OC(O)R14、−NR11C(O)OR16、−NR11C(O)R14、−C(O)NR11R13、−NR11R13、−NR11C(O)NR11R13、−OR15、−S(O)R12、−SO2R12、−SR12、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
Tは、結合であるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルからさらなる水素原子を取り除くことによって形成される二価の基であり;それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R12、−SO2NR11R13、−C(O)R14、−C(O)OR15、−OC(O)R14、−NR11C(O)OR15、−NR11C(O)R14、−C(O)NR11R13、−NR11R13、−NR11C(O)NR11R13、−OR15、−S(O)R12、−SO2R12および−SR12からなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
Qは、結合またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NR11R13および−OR15からなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
XはOまたはSであり;
YおよびZは独立にO、S、NR1または結合であり;
RCは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−C(O)NR1R3または−SO2R2であり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
RDは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
REは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されているか;
あるいは、RCおよびRDは、Y、Qおよびこれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、RDおよびREは、Y、Zおよびこれらが結合しているリン原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクリルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しており;
各R1は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R2は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R3は独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R4は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R5は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよびアジドからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されているか;
あるいは、R1およびR2が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR2はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR3が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR3はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR4が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR4はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR5が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR5はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しており;
各R11は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
各R12は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R13は独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R14は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
各R15は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R16は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである)
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
WはNまたはC−CN基であり;
RAは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分であり;
RBは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR6、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR5から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;
R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであるか、または、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、−OR5からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR5から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;
R4は、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR5から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;
R5は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジドから独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;
R6は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり;
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されているか、または、R1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4〜10員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
R1およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されているか;またはR1およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
Tは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルを表し;各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;R1、R2、R3、R4およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3、R4およびR5と同じであり;Tは、1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含むことができ、そのヘテロ原子はさらに置換されているかまたは酸化されていてよく;mは0〜1の整数であり;
RCは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−C(O)NR1R3、−SO2R2であり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR5から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;R1、R2、R3、R4およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3、R4およびR5と同じであり;
Qは、結合、C1〜C6アルキルを表し、そのアルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NR1R3、−OR5から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;R1、R3およびR5は、上記に定義したR1、R3およびR5と同じであり;
XはOまたはSを表し;
YおよびZは、O、S、NR1および二価の結合の群から独立に選択され;R1は上記に定義したR1と同じであり;
RDおよびREは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリフルオロメチルから独立に選択され、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、−OR5、−NR1R3、−SO2R2、−SR2、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており、R1、R2、R3およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3およびR5と同じであり;
RCおよびRDは、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、この複素環は、ハロゲン、オキソ、−OR5、−NR1R3、−SO2R2、−SR2、C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル;トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており、R1、R2、R3およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3およびR5と同じであるか;
あるいは、RDおよびREは、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、この複素環は、ハロゲン、オキソ、−OR5、−NR1R3、−SO2R2、−SR2、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクリルアルキル;トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており、R1、R2、R3およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3およびR5と同じである)
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体も提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式Aの化合物:
(式中、
WはNまたはC−CN基であり;
R A は、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分あるいはアリールアルキル基であり;
R B は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C 1 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR 1 SO 2 R 2 、−SO 2 NR 1 R 3 、−C(O)R 4 、−C(O)OR 5 、−OC(O)R 4 、−NR 1 C(O)OR 5 、−NR 1 C(O)R 4 、−C(O)NR 1 R 3 、−NR 1 R 3 、−NR 1 C(O)NR 1 R 3 、−OR 5 、−S(O)R 2 、−SO 2 R 2 または−SR 2 であり、それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR 11 SO 2 R 12 、−SO 2 NR 11 R 13 、−C(O)R 14 、−C(O)OR 15 、−OC(O)R 14 、−NR 11 C(O)OR 16 、−NR 11 C(O)R 14 、−C(O)NR 11 R 13 、−NR 11 R 13 、−NR 11 C(O)NR 11 R 13 、−OR 15 、−S(O)R 12 、−SO 2 R 12 、−SR 12 、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
Tは、結合であるか、またはC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルからさらなる水素原子を取り除くことによって形成される二価の基であり;それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、C 2 〜C 3 アルケニル、C 2 〜C 3 アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR 11 SO 2 R 12 、−SO 2 NR 11 R 13 、−C(O)R 14 、−C(O)OR 15 、−OC(O)R 14 、−NR 11 C(O)OR 15 、−NR 11 C(O)R 14 、−C(O)NR 11 R 13 、−NR 11 R 13 、−NR 11 C(O)NR 11 R 13 、−OR 15 、−S(O)R 12 、−SO 2 R 12 および−SR 12 からなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
Qは、結合またはC 1 〜C 6 アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NR 11 R 13 および−OR 15 からなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
XはOまたはSであり;
YおよびZは独立にO、S、NR 1 または結合であり;
R C は、H、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、−SO 2 NR 3 R 1 、−C(O)R 4 、−C(O)OR 5 、−C(O)NR 1 R 3 または−SO 2 R 2 であり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR 15 からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
R D は、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−OR 15 、−NR 11 R 13 、−SO 2 R 12 、−SR 12 、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
R E は、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−OR 15 、−NR 11 R 13 、−SO 2 R 12 、−SR 12 、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されているか;
あるいは、R C およびR D は、Y、Qおよびこれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−OR 15 、−NR 11 R 13 、−SO 2 R 12 、−SR 12 、C 1 〜C 6 アルキル;C 3 〜C 6 シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R D およびR E は、Y、Zおよびこれらが結合しているリン原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−OR 15 、−NR 11 R 13 、−SO 2 R 12 、−SR 12 、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 シクリルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しており;
各R 1 は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR 15 からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R 2 は独立に、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよび−OR 15 からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R 3 は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR 15 からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R 4 は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR 15 からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R 5 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよびアジドからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されているか;
あるいは、R 1 およびR 2 が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R 1 およびR 2 はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R 1 およびR 3 が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R 1 およびR 3 はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R 1 およびR 4 が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R 1 およびR 4 はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R 1 およびR 5 が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R 1 およびR 5 はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しており;
各R 11 は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり;各R 12 は独立に、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R 13 は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R 14 は独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 3 〜C 6 シクロアルキルであり;各R 15 は、水素、C 1 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;そして
各R 16 は独立に、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである)
またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目2)
式(Aa):
(式中、
A 1 、A 2 、A 3 、A 4 およびA 5 は一緒になって5員ヘテロアリールを形成しており;各A 1 、A 2 、A 3 、A 4 およびA 5 は独立にO、N、S、CまたはCHであり;ただし、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 およびA 5 の少なくとも1つは、O、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、A 1 、A 2 、A 3 、A 4 およびA 5 の少なくとも1つはCまたはCHであり;
Uは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR 15 およびC 1 〜C 3 アルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されたC 1 〜C 3 アルキレンであり;ただし、Uは、ヘテロアリールの炭素原子を介して5員ヘテロアリールと結合しており;R F は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 4 〜C 6 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR 1 SO 2 R 2 、−SO 2 NR 3 R 1 、−C(O)R 4 、−C(O)OR 5 、−NR 1 C(O)OR 5 、−NR 1 C(O)R 4 、−C(O)NR 1 R 3 、−NR 1 R 3 、−NR 1 C(O)NR 1 R 3 、−OR 5 、−S(O)R 2 、−SO 2 R 2 または−SR 2 である)
の化合物である、項目1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目3)
前記5員ヘテロアリールが:
からなる群から選択される、項目2に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目4)
式(Aa−1):
の化合物である、項目2に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目5)
式(Aa−2):
の化合物である、項目4に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目6)
式(Ab)
(式中、Uは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR 15 およびC 1 〜C 3 アルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されたC 1 〜C 3 アルキレンである)
の化合物である、項目1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目7)
式(Ab−1):
の化合物である、項目6に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目8)
Uがメチレンである、項目7に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目9)
式(Ac):
の化合物である、項目1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目10)
R A が:
からなる群から選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目11)
R A が、
である、項目10に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目12)
R B が、水素、ハロゲンおよび−OR 5 からなる群から選択される、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目13)
R B が水素である、項目12に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目14)
XがOである、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
WがNである、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
6−(5−((2−(ジメチルホスフィノ)エチルアミノイル)メチル)フラン−2−イル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
6−(5−(((ジメチルホスフィノイル)メチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−イニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロピル)キナゾリン−4−アミン;
ジメチル2−((5−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチルアミノ)エチルホスホネート;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスフィノ−2−イル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
6−(3−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)プロパ−1−イニル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−((E)−3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−エニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィナン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−(5−((4−((ジメチルホスフィノイル)−メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−((2−クロロ−4−(6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)メチル)ピリジン1−オキシド;
N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−エトキシ−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
(R)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)−N−(1−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−エチニルフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−((2−クロロ−4−(6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)メチル)−6−メチルピリジン1−オキシド;
6−(5−((2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(N−((5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルホスフィノ)エチル)アミノ)エタン;
2−(N−((5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチル)アミノ)エタノール;および
N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−イニル)キナゾリン−4−アミン
からなる群から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目17)
項目1から16のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目18)
哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の項目1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
(項目19)
前記哺乳動物がヒトである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記過剰増殖性疾患がHer2陽性の癌である、項目18または19に記載の方法。
(項目21)
前記Her2陽性の癌が、乳癌、胃癌、卵巣癌である、項目20に記載の方法。
(項目22)
過剰増殖性疾患の治療のための医薬品の製造における、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目23)
項目1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む過剰増殖性疾患の治療で使用するためのキット。
(項目24)
前記過剰増殖性疾患が、乳癌、胃癌、卵巣癌である、項目23に記載のキット。
(項目25)
過剰増殖性疾患の治療で使用するための取扱説明書をさらに含む、項目24に記載のキット。
別段の明らかな定義のない限り、本明細書を通して以下の用語定義を用いる。
WはNまたはC−CN基であり;
RAは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分あるいはアリールアルキル基であり;
RBは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR1R3、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2であり、それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R12、−SO2NR11R13、−C(O)R14、−C(O)OR15、−OC(O)R14、−NR11C(O)OR16、−NR11C(O)R14、−C(O)NR11R13、−NR11R13、−NR11C(O)NR11R13、−OR15、−S(O)R12、−SO2R12、−SR12、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
Tは、結合であるか、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルからさらなる水素原子を取り除くことによって形成される二価の基であり;それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R12、−SO2NR11R13、−C(O)R14、−C(O)OR15、−OC(O)R14、−NR11C(O)OR15、−NR11C(O)R14、−C(O)NR11R13、−NR11R13、−NR11C(O)NR11R13、−OR15、−S(O)R12、−SO2R12および−SR12からなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
Qは、結合またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NR11R13および−OR15からなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
XはOまたはSであり;
YおよびZは独立にO、S、NR1または結合であり;
RCは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−C(O)NR1R3または−SO2R2であり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
RDは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
REは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されているか;
あるいは、RCおよびRDは、Y、Qおよびこれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、RDおよびREは、Y、Zおよびこれらが結合しているリン原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクリルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しており;
各R1は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R2は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R3は独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R4は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R5は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよびアジドからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されているか;
あるいは、R1およびR2が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR2はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR3が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR3はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR4が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR4はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR5が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR5はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しており;
各R11は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
各R12は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R13は独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R14は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
各R15は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R16は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである)
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
A1、A2、A3、A4およびA5は一緒になって5員ヘテロアリールを形成しており;各A1、A2、A3、A4およびA5は独立にO、N、S、CまたはCHであり;ただし、A1、A2、A3、A4およびA5の少なくとも1つは、O、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、A1、A2、A3、A4およびA5の少なくとも1つはCまたはCHであり;Uは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR15およびC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されたC1〜C3アルキレンであり;ただし、Uは、ヘテロアリールの炭素原子を介して5員ヘテロアリールと結合しており;RFは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2であり;W、Q、X、Y、Z、RA、RB、RC、RDおよびREは式(A)について定義した通りである)
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、5員ヘテロアリールは:
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
式中、W、Q、X、Y、Z、RA、RB、RC、RDおよびREは式(A)について定義した通りである;
(式中、RAは:
WはNまたはC−CN基であり;
RAは、置換された単環式、二環式もしくは三環式のアリールまたはヘテロアリール部分であり;
RBは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR6、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR5から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;
R2は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであるか、または、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、−OR5からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
R3は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR5から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;
R4は、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR5から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;
R5は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジドから独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;
R6は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり;
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されているか、または、R1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、4〜10員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
R1およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されているか;またはR1およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、そのそれぞれは、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
Tは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルを表し;各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;R1、R2、R3、R4およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3、R4およびR5と同じであり;Tは、1個または複数のヘテロ原子を任意選択で含むことができ、そのヘテロ原子はさらに置換されているかまたは酸化されていてよく;mは0〜1の整数であり;
RCは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−C(O)NR1R3、−SO2R2であり、そのアルキルまたはシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、シアノ、アジド、−OR5から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されていてよく;R1、R2、R3、R4およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3、R4およびR5と同じであり;
Qは、結合、C1〜C6アルキルを表し、そのアルキルは、オキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NR1R3、−OR5から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;R1、R3およびR5は、上記に定義したR1、R3およびR5と同じであり;
XはOまたはSを表し;
YおよびZは、O、S、NR1および二価の結合の群から独立に選択され;R1は上記に定義したR1と同じであり;
RDおよびREは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリフルオロメチルから独立に選択され、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルのそれぞれは、オキソ、ハロゲン、シアノ、−OR5、−NR1R3、−SO2R2、−SR2、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており、R1、R2、R3およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3およびR5と同じであり;
RCおよびRDは、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、この複素環は、ハロゲン、オキソ、−OR5、−NR1R3、−SO2R2、−SR2、C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル;トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており、R1、R2、R3およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3およびR5と同じであるか;
あるいは、RDおよびREは、それらが結合している原子と一緒になって4〜10員複素環を形成していてよく、この複素環は、ハロゲン、オキソ、−OR5、−NR1R3、−SO2R2、−SR2、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクリルアルキル;トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており、R1、R2、R3およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3およびR5と同じである)
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体も提供する。
A1、A2、A3、A4、A5の少なくとも1つはO、NおよびSから選択されるヘテロ原子であり;A1、A2、A3、A4、A5の少なくとも1つは炭素原子である。
Uは、C1〜C3アルキルであり、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR5、C1〜C3アルキルから独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;Uは、ヘテロアリール上の炭素原子を介して5員ヘテロアリールと結合している。
RFは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2から選択され;R1、R2、R3、R4およびR5は、上記に定義したR1、R2、R3、R4およびR5と同じである。いくつかの実施形態では、A1、A2、A3、A4およびA5を含む5員ヘテロアリールは:
さらに好ましい他の実施形態では、式Iまたは式Iaもしくは式IbのRBは水素または−OR5であり;R5は上記に定義したR5と同じである。
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
6−(5−((2−(ジメチルホスフィノ)エチルアミノイル)メチル)フラン−2−イル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
6−(5−(((ジメチルホスフィノイル)メチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−イニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロピル)キナゾリン−4−アミン;
ジメチル2−((5−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチルアミノ)エチルホスホネート;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスフィノ−2−イル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
6−(3−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)プロパ−1−イニル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−((E)−3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−エニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィナン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−(5−((4−((ジメチルホスフィノイル)−メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−((2−クロロ−4−(6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)メチル)ピリジン1−オキシド;
N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−エトキシ−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
(R)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)−N−(1−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−エチニルフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−((2−クロロ−4−(6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)メチル)−6−メチルピリジン1−オキシド;
6−(5−((2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(N−((5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルホスフィノ)エチル)アミノ)エタン;
2−(N−((5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチル)アミノ)エタノール;および
N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−イニル)キナゾリン−4−アミン
からなる群から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の調製に適用できることが公知である任意の方法で調製することができる。適切な方法には、例えば、WO2001/004111およびMastalerz、Haroldら、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters、2007年、17巻、4947頁に例示されているものが含まれる。式Iの化合物を調製するのに用いる場合、そうした方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、基A1、A2、A3、A4、A5、RB、RC、RD、RE、X、Q、Y、Z、Uは上記定義と同じである。必要な出発原料は、有機合成化学の標準的な手順により得ることができる。そうした出発原料の調製を以下の代表的な方法と一緒に、添付の実施例において説明する。あるいは、必要な出発原料を、有機化学者の通常技術の範囲内である例示したのと同様の手順で得ることができる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
治療有効量の本発明の化合物は、ErbBファミリーキナーゼの調節または制御によって媒介される疾患を治療するのに用いることができる。「有効量」は、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与したとき、1つまたは複数のErbBファミリーキナーゼの活性によって媒介される疾患を効果的に治療するのに十分な化合物の量を意味するものとする。したがって、例えば式Iまたはその塩、活性代謝産物もしくはプロドラッグから選択される化合物の治療有効量は、1つまたは複数のErbBファミリーキナーゼの活性を調節、制御、阻害して、その活性によって媒介される病状を軽減または緩和するのに十分な量である。
ステップA:1−ベンジル−4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド(化合物1.1)
THF(100mL)中のメチルホスホン酸ジクロリド(6.65g、50mmol)の−78℃での激しく撹拌されている溶液に、ビニルマグネシウムクロリド(THF中に1.6M、66mL、105mmol)を30分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を1時間かけて0℃に加温し、それにベンジルアミン(6.43g、60mmol)およびメタノール(100mL)を加えた。次いで反応混合物を36時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)、酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を入れた分離ロートに注加した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(100mL)で2回抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望の生成物を白色結晶性固体(5.69g、51%)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 224 (M+1).
ステップB:4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド塩化水素塩(化合物1.2)
活性炭担持パラジウム(10%、1.0g)を含むメタノール(50mL)および3M HCl(10mL)の中の1−ベンジル−4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド(5g)の溶液を、Parr振とう機を用いて60psiで24時間水素化した。混合物をセライト(Celite)で濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。
ステップC:6−ヨード−4−キナゾリノン(化合物1.3)
2−アミノ−5−ヨード安息香酸(14.2g、50mmol)およびホルムアミド(100mL)の溶液を10時間還流させた。室温に冷却した後、水(100mL)を加えた。固体生成物を濾過により集め、水で洗浄した。真空下でさらに乾燥して6−ヨード−4−キナゾリノン(11g、81%)を灰色固体として得た。
ステップD:4−クロロ−6−ヨードキナゾリン(化合物1.4)。
ステップE:3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン(化合物1.5)。
ステップF:[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−アミン塩酸塩(化合物1.6)。
ステップG:5−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物1.7)
10mLのK2CO3(2.0M)、10mLのEtOHおよび40mLのDMEの中の[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−アミン塩酸塩(5.05g、10mmol)、2−フリルボロン酸(1.85g、12mmol)およびパラジウム触媒(730mg、1.0mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、75℃で4時間加熱した。LS−MSは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水(2×50mL)、次いで冷エーテル(100mL)で洗浄して灰色固体(4.5g)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップH:N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物1)
DCE(5mL)中の化合物1.2(169mg、1mmol)およびステップGからの化合物1.7(473mg、1mmol)の懸濁液にDIPEA(1.5mmol)およびHOAc(1.5mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、2.0mmolのNaBH(OAc)3を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。1.0mLの5M NaOHを加え、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に10%メタノール)で精製して薄茶色の粉末を得た。1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.67(d, 1H), 8.49(s,1H), 8.18(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.42(td, 1H), 7.32(d, 1H), 7.27(dd,1H), 7.17(d, 1H),7.07(td, 1H), 6.98(d, 1H), 6.51(d, 1H), 6.51(d, 1H), 5.23(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.36(s, 1H), 3.05(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.04(m, 4H),1.58(d,3 H). LCMS ESI(+) m/z: 591 (M+1).
(実施例2)
ステップA:N−ベンジル−2−(ジメチルホスフィノイル)エタンアミン(化合物2.1)
THF(100mL)中のジメチルホスホン酸クロリド(6.65g、50mmol)の−78℃での激しく撹拌されている溶液に、ビニルマグネシウムクロリド(THF中に1.6M、33mL、52.5mmol)を30分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を1時間かけて0℃に加温し、それにベンジルアミン(6.43g、30mmol)およびメタノール(100mL)を加えた。次いで反応混合物を36時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を入れた分離ロートに注加した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(100mL)で2回抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望の生成物を白色結晶性固体(5.69g、51%)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 224 (M+1).
ステップB:2−(ジメチルホスフィノイル)エタンアミン(化合物2.2)
活性炭担持パラジウム(10%、50mg)を含むメタノール(50mL)の中の化合物2.2(200mg)の溶液を、Parr振とう機を用いて60psiで24時間水素化した。混合物をセライト(Celite)で濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。LCMS ESI(+) m/z: 122 (M+1).
ステップC:6−(5−((2−(ジメチルホスフィノ)エチルアミノイル)メチル)フラン−2−イル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン(化合物2)
5−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒドおよび2−(ジメチルホスフィノイル)エタンアミン(化合物2.2)をジクロロメタン(20mL)に懸濁した。続いて、酢酸(3滴)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。LCMS ESI(+) m/z: 580 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
(実施例3)
5−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物1.7)および(ジメチルホスフィノイル)メタンアミン(調製:Maier、Ludwig Phosphorus、Sulfur and Silicon and the Related Elements、53巻(1〜4号)、43〜67頁;1990年)をジクロロメタン(20mL)に懸濁した。続いて、酢酸(3滴)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。LCMS ESI(+) m/z: 566 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.57 (m, 6H).
(実施例4)
ステップA:4−メチル−1−(プロパ−2−イニル)−1,4−アザホスフィナン、4−オキシド(化合物4.1)
Cs2CO3(1.3g、4.0mmol)、アセトン(5.0mL)および化合物1.2(0.338mg、2.0mmol)の混合物に塩化プロパルギル(150mg、2.0mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜撹拌した。濾過し、濃縮して薄茶色の固体を得た。次のステップのためにさらなる精製は必要でなかった。
ステップB:N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−イニル)キナゾリン−4−アミン(化合物4)
10mLのDMF中のアミン、化合物4.1(205mg、1.2mmol)、ヨウ化物、化合物1.6(505mg、1.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(35mg、5%mol)、Et3N(1.0mL)およびCuI(64mg、20%mol)の混合物を、N2雰囲気下で終夜加熱した。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に5%MeOH)で精製して所望の生成物を茶色の粉末として得た。LCMS ESI(+) m/z: 550 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.96(d, J=2.4Hz, 1H), 7.83(dd, J1=3.6Hz, J2=8.1Hz,1H),7.71(d, J=8.4Hz, 1H),7.60(dd, J1=2.7Hz, J2=9.3Hz, 1H), 7.39(td, J1=0.7Hz, J2=7.5Hz, 1H), 7.29(d, J=7.5Hz, 1H), 7.24(d, J=9.9Hz, 1H), 7.13(d, J=9.0Hz, 1H),7.05(td, J1=1.8Hz, J2=8.1Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.35(s, 1H), 3.20(m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.00(m, 4H),1.62(d,J=13.2Hz, 3 H).
(実施例5)
MeOH(20mL)中の三重結合化合物の混合物(化合物4、100mg、0.18mmol)および10%Pd−C(10mg)をH2雰囲気下、室温で3時間。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に5%MeOH)で精製して所望の生成物を茶色の粉末として得た。LCMS ESI(+) m/z: 554 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.46(s, 1H), 8.18(s,1H),7.88(d, J=2.7Hz, 1H), 7.75(dd, J1=1.2Hz, J2=8.7Hz,1H),7.71(d, J=8.4Hz, 1H),7.58(dd, J1=2.7Hz, J2=9.0Hz, 1H), 7.39(td, J1=0.7Hz, J2=7.5Hz, 1H), 7.29(d, J=7.5Hz, 1H), 7.24(d, J=9.8Hz, 1H), 7.14(d, J=9.0Hz, 1H),7.04(m, 1H), 5.22(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.35(s, 1H), 3.10−2.50(m, 8H), 1.99−1.95 (m, 6H), 1.56(d,J=13.2Hz, 3 H).
(実施例6)
ステップA:ジメチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチルホスホネート(化合物6.1)
2−(2−ブロモエチル)イソインドリン−1,3−ジオン(7.62g、30mmol)とトリメチルホスファイト(100g)の混合物をN2雰囲気下で10時間還流させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(100%EtOAc)で精製して所望生成物を白色固体(5.2g)として得た。
ステップB:ジメチル2−アミノエチルホスホネート(化合物6.2)
化合物6.1(2.83g、10mmol)を40mLのエタノールに溶解し、次いで9.5mmolのヒドラジン一水和物を加えた。得られた混合物を3時間還流させた。反応により生成した白色固体を濾別し、濾液を濃縮して粘着性液体を得た。これはさらに精製することなく次のステップで使用することができる。
ステップC:ジメチル2−((5−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチルアミノ)エチルホスホネート(化合物6)
DCE(5mL)中の化合物6.2(153mg、1mmol)および化合物1.7(473mg、1mmol)の懸濁液にDIPEA(1.5mmol)およびHOAc(1.5mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、2.0mmolのNaBH(OAc)3を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。1.0mLの5M NaOHを加え、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に10%メタノール)で精製して薄茶色の粉末を得た。LCMS ESI(+) m/z: 612 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.64(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.13( d, J =8.4Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1H),7.61(d, J =7.9Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.23(d, J=5.4Hz, 1H), 7.05(m, 1H), 6.90(d, J=2.7Hz,1H), 6.44(d, J=2.7Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.90(m, 2H), 2.10(m, 2H).
(実施例7)
ステップA:2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチルホスホン酸クロリド(化合物7.1)
2.83gの化合物6.2(10mmol)を100mLのDCMに溶解し、溶液を0℃に冷却した。2.90gのTMSBr(20mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して茶色残留物を得た。これを100mLのDCMに溶解した。10mLの塩化チオニルを室温で加え、得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粘着性の油状物を得た。これは次のステップのために十分な純度であった。
ステップB:2−(2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスフィノ−2−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(化合物7.2)
100mLのトルエン中の2.92gの化合物7.1(10mmol)の溶液に、xxxgのxxxアルコールおよび1.2mLのトリエチルアミンを室温で加えた。得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲルで精製して3.00gの所望生成物を白色固体として得た。
ステップC:2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスフィノ−2−イル)エタンアミン(化合物7.3)
1.62gの化合物7.2(5.0mmol)を40mLのエタノールに溶解し、次いで4.5mmolのヒドラジン一水和物を加えた。得られた混合物を3時間還流させた。反応により生成した白色固体を濾別し、濾液を濃縮して粘着性液体を得た。これはさらに精製することなく次のステップで使用することができる。
ステップD:N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスフィノ−2−イル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物7)
DCE(5mL)中の化合物7.3(193mg、1mmol)および化合物1.7(473mg、1mmol)の懸濁液にDIPEA(1.5mmol)およびHOAc(1.5mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、2.0mmolのNaBH(OAc)3を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。1.0mLの5M NaOHを加え、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に10%メタノール)で精製して薄茶色の粉末を得た。LCMS ESI(+) m/z: 652 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.66(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.11(dd, J1=0.9Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.90(d, J=2.4Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 1H),7.62(dd, J1=2.4Hz, J2=9.0Hz, 1H), 7.38(td, J1=0.7Hz, J2=7.5Hz, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=7.5Hz, 1H),7.03(td, J1=1.8Hz, J2=8.1Hz, 1H), 6.92(d, J=3.3Hz,1H), 6.51(d, J=3.3Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.00(d, 4H), 3.05(m, 1H), 2.30(m, 2H), 1.04(s, 3H), 0.99(s, 3H).
(実施例8)
ステップA:3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシル)−ニトロベンゼン(化合物8.1)。
ステップB:3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシル)−フェニルアミン(化合物8.2)
2.65gの化合物8.1(10mmol)をMeOH(50ml)に懸濁し、湿潤5%Pt/C(Degussa型、Aldrich、1.5g)で処理した。フラスコをバルーンからの水素ガスでフラッシュし、反応混合物を水素バルーン下で2時間撹拌した。反応混合物をセライト充填物で濾過し、減圧下で溶媒を除去して2.0gの所望生成物を得た。
ステップC:[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシル)−フェニル]−(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−アミン塩酸塩(化合物8.3)。
ステップD:5−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物8.4)
1.0mLのK2CO3(2.0M)、1.0mLのEtOHおよび4.0mLのDMEの中の化合物8.3(489mg、1.0mmol)、2−フリルボロン酸(185mg、1.2mmol)およびパラジウム触媒(73.0mg、0.10mmol)の混合物を窒素雰囲気下、75℃で4時間加熱した。LS−MSは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水(2×5.0mL)で洗浄し、次いで冷エーテル(10.0mL)で洗浄して灰色固体(400mg)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップE:N−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物8)
DCE(5mL)中の化合物1.2(169mg、1mmol)および化合物8.4(228mg、0.5mmol)の懸濁液にDIPEA(1.0mmol)およびHOAc(1.0mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、2.0mmolのNaBH(OAc)3を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。1.0mLの5M NaOHを加え、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に10%メタノール)で精製して茶色の粉末を得た。LCMS ESI(+) m/z: 575 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.65(d, 1H), 8.55(d,1H), 8.47(s, 1H), 8.16(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 7.76(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.39(td,1H), 7.16(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.49(d, 1H), 5.27(s, 2H), 3.35(s, 2H), 3.35(s, 2H), 3.05−2.88(m, 4H), 2.07−2.01(m, 4H),1.58(d,3 H).
(実施例9)
ステップA:3−クロロ−4−(6−メチル−2−ピリジルメトキシル)−ニトロベンゼン(化合物9.1)。
ステップB:3−クロロ−4−(6−メチル−2−ピリジルメトキシル)−フェニルアミン(化合物9.2)
2.79gの化合物9.1(10mmol)をMeOH(50ml)に懸濁し、湿潤5%Pt/C(Degussa型、Aldrich、1.5g)で処理した。フラスコをバルーンからの水素ガスでフラッシュし、反応混合物を水素バルーン下で2時間撹拌した。反応混合物をセライト充填物で濾過し、減圧下で溶媒を除去して2.2gの所望生成物を得た。
ステップC:[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシル)−フェニル]−(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−アミン塩酸塩(化合物9.3)。
ステップD:5−(4−(3−クロロ−4−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物9.4)
1.0mLのK2CO3(2.0M)、1.0mLのEtOHおよび4.0mLのDMEの中の化合物9.3(502mg、1.0mmol)、2−フリルボロン酸(185mg、1.2mmol)およびパラジウム触媒(73.0mg、0.10mmol)の混合物を窒素雰囲気下、75℃で4時間加熱した。LS−MSは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水(2×5.0mL)で洗浄し、次いで冷エーテル(10.0mL)で洗浄して灰色固体(400mg)を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップE:N−(3−クロロ−4−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物9)
DCE(5mL)中の化合物1.2(169mg、1mmol)およびステップDからの化合物9.4(235mg、0.5mmol)の懸濁液にDIPEA(1.0mmol)およびHOAc(1.0mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、2.0mmolのNaBH(OAc)3を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。1.0mLの5M NaOHを加え、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に10%メタノール)で精製して茶色の粉末を得た。LCMS ESI(+) m/z: 589 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.68(d, 1H), 8.49(s, 1H), 8.18(dd, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80−7.75(m, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.16(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.50(d, 1H), 5.23(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.19−2.90(m, 4H), 2.58(S, 3H), 2.08−2.01(m, 4H),1.58(d, 3H).
(実施例10)
ステップA:3−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)プロパ−2−イン−1−オル(化合物10.1)
DMF(10mL)中のN−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(1.52g)、トリメチル(プロパ−2−イニルオキシ)シラン(0.7mL)、トリエチルアミン(0.5mL)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(106mg)、CuI(114mg)を加え、混合物を40℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、次いでメタノール(10mL)および4N HCl(2mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を除去した。さらに10mLメタノールおよびトリエチルアミン(2mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、EtOAcを溶出させて精製して所望生成物を得た。LCMS ESI(+) m/z: 434 (M+1).収率: 86%.
ステップB:3−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)プロパ−2−イニルメタンスルホネート(化合物10.2)
ジクロロメタン(20mL)中の3−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)プロパ−2−イン−1−オル(化合物10.1、800mg)、トリエチルアミン(0.4mL)の0℃での溶液にMsCl(0.16mL)を加え、反応混合物を室温に加温した。反応物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、EtOAcで溶出させて精製して所望生成物を得た。LCMS ESI(+) m/z: 513 (M+1).収率: 43%.
ステップC:6−(3−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)プロパ−1−イニル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン(化合物10)
ジクロロメタン(20mL)中の3−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)プロパ−2−イニルメタンスルホネート(化合物10.2、319mg)、DIPEA(0.37mL)の0℃での溶液に2−(ジメチルホスフィノイル)エタンアミン(83mg)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色固体として得た。LCMS ESI(+) m/z: 538 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.57 (m, 6H).
(実施例11)
ステップA:1−アリル−4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド(化合物11.1)
アセトン(50mL)中の4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド塩化水素塩(1.69g)、ヨウ化ナトリウム(150mg)およびCs2CO3(7.15g)の混合物に塩化アリルを滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し濃縮して所望生成物を白色固体(1.45g)として得た。
ステップB:N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−((E)−3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−エニル)キナゾリン−4−アミン(化合物11)
窒素雰囲気下で、Pd(dppf)2Cl2(85mg)を、DMF(10mL)の中の1−アリル−4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド(化合物11.1、400mg)、−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(1.4g)およびトリエチルアミン(1mL)の混合物に加えた。反応混合物を85℃で4時間加熱し、室温に冷却した。酢酸エチル(100ml)を加え、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。LCMS ESI(+) m/z: 551 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.38 (s, 1H),5.15 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (d, 3H).
(実施例12)
ステップA:5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン(化合物12.1)
DMF(150mL)中の1−クロロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(17.2g)、6−メチルピリジン−3−オル(12g)およびCs2CO3(39g)の混合物を110℃で4時間加熱した。固体を濾過し、水(100mL)およびEtOAc(200mL)を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体を次のステップで直接使用した。
ステップB:4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルベンゼンアミン(化合物12.2)
活性炭担持パラジウム(10%、300mg)を含むメタノール(50mL)中の5−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)−2−メチルピリジン(化合物12.1)(5g)の溶液を、Parr振とう機を用いて60psiで24時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。LCMS ESI(+) m/z: 215 (M+1).
ステップC:N−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(化合物12.3)
4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルベンゼンアミン(812mg、3.79mmol)および4−クロロ−6−ヨード−キナゾリン(1g、3.4mmol)をイソプロパノール(50ml)に溶解した。反応混合物を12時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール(10mL)およびエーテル(20mL)で洗浄し、空気乾燥して1.1gのきれいな所望物質を得た。
ステップD:5−(4−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物12.4)
窒素雰囲気下で、Pd(dppf)2Cl2(85mg)を、エタノール(4mL)およびDME(4mL)の中のN−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(468mg、1mmole)、5−ホルミルフラン−2−イル−2−ボロン酸(170mg)および2M K2CO3(4mL)の混合物に加えた。反応混合物を75℃で4時間加熱し、室温に冷却した。塩化メチレン(30ml)を加え、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を白色固体(430mg)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 437 (M+1).収率: 98%.
ステップE:N−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィナン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物12)
5−(4−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド、4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド塩化水素塩およびDIPEAをジクロロメタン(20mL)に懸濁した。続いて、酢酸(3滴)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。LCMS ESI(+) m/z: 554 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.58 (m, 3H).
(実施例13)
ステップA:ベンジル4−((ジメチルホスフィノイル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物13.1)
THF(30mL)中のクロロメタンホスホニルジクロリド(2g、12mmole)の−78℃での溶液にメチルマグネシウムクロリド(8mL、THF中に3M)を徐々に加え、反応混合物を終夜かけて室温に加温した。反応混合物にベンジルピペラジン−1−カルボキシレート(2.8mL)および炭酸カリウム(5g)を加え、溶液を終夜還流させた。固体を濾過により除去し、溶媒を除去して残留物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン中の10%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を得た。LCMS ESI(+) m/z: 311 (M+1).
ステップB:1−((ジメチルホスフィノイル)メチル)ピペラジン(化合物13.2)
フラスコに、メタノール(20mL)中のベンジル4−((ジメチルホスフィノイル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(200mg)および活性炭担持10%パラジウムをチャージした。混合物をH2雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。LCMS ESI(+) m/z: 177 (M+1).
ステップC:N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−(5−((4−((ジメチルホスフィノイル)−メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物13)
5−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒドおよび1−((ジメチルホスフィノイル)メチル)ピペラジンをジクロロメタン(20mL)に懸濁した。続いて、酢酸(3滴)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体として得た。LCMS ESI(+) m/z: 635 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.68 (m, 8H), 1.57 (d, 6H).
(実施例14)
ステップA:(1−((2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)メチル)−3−フルオロベンゼン(化合物14.1)
アセトン(50mL)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5g)、(3−フルオロフェニル)メタノール(2.86g)およびK2CO3(9.4g)の混合物を4時間還流させた。固体を濾過し、溶媒を除去した。得られた黄色固体を、EtOAc/ヘキサンから再結晶化させて茶色固体(6.8g)を得た。収率:92%。
ステップB:4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモベンゼンアミン(化合物14.2)
活性炭担持パラジウム(10%、300mg)を含むメタノール(50mL)中の(1−((2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)メチル)−3−フルオロベンゼン(3.26g)の溶液を、Parr振とう機を用いて60psiで24時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、すべての溶媒を減圧下で除去して白色結晶性固体を得た。これをさらに精製することなく使用した。LCMS ESI(+) m/z: 297 (M+1).
ステップC:N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(化合物14.3)
4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモベンゼンアミン(1.48g、5mmol)および4−クロロ−6−ヨード−キナゾリン(1.45g、5mmol)をイソプロパノール(50ml)に溶解した。反応混合物を12時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール(10mL)およびエーテル(20mL)で洗浄し、空気乾燥して2.7gのきれいな所望物質を得た。
ステップD:5−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物14.4)
窒素雰囲気下で、Pd(dppf)2Cl2(80mg)を、エタノール(4mL)およびDME(4mL)の中のN−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(550mg、1mmole)、5−ホルミルフラン−2−イル−2−ボロン酸(170mg、1.2mmole)および2M K2CO3(4mL)の混合物に加えた。反応混合物を75℃で4時間加熱し、室温に冷却した。塩化メチレン(30mL)を加え、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を白色固体(460mg)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 519 (M+1).収率: 89%.
ステップE:N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物14)
5−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(444mg、0.86mmole)、4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド塩化水素塩(137mg、1mmole)およびDIPEAをジクロロメタン(20mL)に懸濁した。続いて、酢酸(3滴)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体(388mg)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 637 (M+1).収率: 71%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 1.57 (d, 3H).
(実施例15)
ステップA:3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシル)−N−Boc−フェニルアミン(化合物15.1)
50mLのDCM中の2.35gの化合物8.3(10mmol)の溶液に、3.0gの(Boc)2Oおよび2.5gのDMAPを加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。残留物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲルで精製して所望生成物を得た。
ステップB:3−クロロ−4−(N−オキシドピリジン(oxidepyridne)−2−メトキシル)−フェニルアミンTFA塩(化合物15.2)
50mLのDCM中の1.34gの化合物15.1(4.0mmol)の溶液に、1.5gのm−CPBA(6.0mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。10mLの2.0N NaOHを加え、有機物を100mLのDCMで抽出し、次いでMgSO4で脱水した。濾過、濃縮して茶色残留物を得、これを100mLのDCMに再度溶解した。5.0mLのTFAを加え、混合物を、LC−MSにより脱保護の完了が示されるまで室温で撹拌した。減圧下で濃縮して、所望生成物をTFA塩として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップC:[3−クロロ−4−(N−オキシドピリジン−2−メトキシル)−フェニル]−(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−アミン塩酸塩(化合物15.3)。
ステップD:2−((2−クロロ−4−(6−(5−ホルミルフラン−2−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)メチル)ピリジン1−オキシド(化合物15.4)
1.0mLのK2CO3(2.0M)、1.0mLのEtOHおよび4.0mLのDMEの中の化合物15.3(505mg、1.0mmol)、2−フリルボロン酸(168mg、1.2mmol)およびパラジウム触媒(73.0mg、0.10mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、75℃で4時間加熱した。LS−MSは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水(2×5.0mL)で洗浄し、次いで冷エーテル(10.0mL)で洗浄して灰色固体(400mg)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップE:2−((2−クロロ−4−(6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)メチル)ピリジン1−オキシド(化合物15)
DCE(5mL)中の化合物1.2(169mg、1mmol)およびステップDからの化合物15.4(237mg、0.5mmol)の懸濁液にDIPEA(1.0mmol)およびHOAc(1.0mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、2.0mmolのNaBH(OAc)3を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。1.0mLの5M NaOHを加え、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に10%メタノール)で精製して茶色の粉末を得た。LCMS ESI(+) m/z: 591 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.64(d, 1H), 8.48(s, 1H), 8.39(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.70−7.65(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.20(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.48(d, 1H), 5.39(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.08−2.90(m, 4H), 2.07−2.01(m, 4H),1.58(d, 3H).
(実施例16)
ステップA:1−(3−フルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インダゾール(化合物16.1)。
ステップB:1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−アミン(化合物16.2)。
ステップC:N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(化合物16.3)。
ステップD;5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物16.4)。
ステップE:N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物16)
標題化合物を、化合物1.7の代わりに化合物16.4を用いて、化合物1のための手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。LCMS ESI(+) m/z: 581 (M+1). 1HNMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 11.95 (br s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.18−7.02 (m, 3 H), 6.92 (d, 1 H), 5.73 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.39 (m, 4 H), 2.27 (m, 4 H), 1.58 (d, 3 H).
(実施例17)
ステップA:4−エトキシ−1,4−アザホスフィナン、4−オキシド
標題化合物を、メチルホスホン酸ジクロリドの代わりにエチルジクロロホスファイトを用いて、実施例1のステップAおよびBの手順にしたがって調製して化合物17.1を透明な粘稠液として得た。LCMS ESI(+) m/z: 164 (M+1)
ステップB:N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−エトキシ−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン
標題化合物を、化合物1.2の代わりに化合物4−エトキシ−1,4−アザホスフィナン,4−オキシドを用いて、化合物1のための手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。LCMS ESI(+) m/z: 621 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.65 (d, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.41 (q, 1 H), 7.34−7.21 (m, 2 H), 7.16 (d, 1 H), 7.05 (dt, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.49 9d, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.08 (五重線, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 2.81 (m, 4 H), 2.01 (m, 4 H), 1.33 (t, 3 H).
(実施例18)
標題化合物を、化合物1.5の代わりに(R)−1−フェニルエタンアミンを用いて、実施例1のステップGおよびHの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。LCMS ESI(+) m/z: 461 (M+1). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.62 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.40 (t, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.88 (m, 2 H), 2.18−1.80 (m, 4 H), 1.77 (d, 3 H), 1.54 (d, 3 H).
(実施例19)
標題化合物を、化合物1.5の代わりに3−クロロ−2−フルオロアニリンを用いて、実施例1のステップGおよびHの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。LCMS ESI(+) m/z: 485 (M+1). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (s, 1 H), 8.44 (m, 1H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.20−1.82 (m, 4 H), 1.55 (d, 3 H).
(実施例20)
標題化合物を、化合物1.5の代わりに4−ブロモ−2−フルオロアニリンを用いて、実施例1のステップGおよびHの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。LCMS ESI(+) m/z: 529、531 (M+1). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.76 (s, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.40−1.90 (m, 4 H), 1.55 (d, 3 H).
(実施例21)
標題化合物を、化合物1.5の代わりに4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロアニリンを用いて、実施例1のステップGおよびHの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。LCMS ESI(+) m/z: 563、565 (M+1). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.76 (s, 1 H), 8.36 (t, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.40−1.90 (m, 4 H), 1.55 (d, 3 H).
(実施例22)
ステップA:3−クロロ−4−(2−ピラジンメトキシル)−ニトロベンゼン(化合物22.1)。
ステップB:3−クロロ−4−(2−ピラジンメトキシル)−フェニルアミン(化合物8.3)
265mgの化合物22.2(1.0mmol)をMeOH(50ml)に懸濁し、湿潤5%Pt/C(Degussa型、Aldrich、1.5g)で処理した。フラスコをバルーンからの水素ガスでフラッシュし、反応混合物を水素バルーン下で2時間撹拌した。反応混合物をセライト充填物で濾過し、減圧下で溶媒を除去して200mgの所望生成物を得た。
ステップC:[3−クロロ−4−(2−ピラジンメトキシル)−フェニル]−(6−ヨード−キナゾリン−4−イル)−アミン塩酸塩(化合物22.3)。
ステップD:5−(4−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物22.4)
1.0mLのK2CO3(2.0M)、1.0mLのEtOHおよび4.0mLのDMEの中の化合物15.4(489mg、1.0mmol)、2−フリルボロン酸(185mg、1.2mmol)およびパラジウム触媒(73.0mg、0.10mmol)の混合物を窒素雰囲気下、75℃で4時間加熱した。LS−MSは反応が完了していることを示した。減圧下で混合物を濃縮し、残留物を水(2×5.0mL)で洗浄し、次いで冷エーテル(10.0mL)で洗浄して灰色固体を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップE:N−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物22)
DCE(5mL)中の化合物1.2(169mg、1mmol)およびステップDからの化合物15.5(228mg、0.5mmol)の懸濁液にDIPEA(1.0mmol)およびHOAc(1.0mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、2.0mmolのNaBH(OAc)3を加え、次いで混合物を終夜撹拌した。1.0mLの5M NaOHを加え、混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過し濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(DCM中に15%メタノール)で精製して赤色の粉末を得た。LCMS ESI(+) m/z: 576 (M+1).
(実施例23)
ステップA:(2−(2−(3−フルオロベンジルオキシ)−5−ニトロフェニル)エチニル)トリイソプロピルシラン(化合物23.1)
DMF(20mL)中の1−((2−ブロモ−4−ニトロフェノキシ)メチル)−3−フルオロベンゼン(1g)、エチニルトリイソプロピルシラン(1.032mL)、ピロリジン(0.3mL)の溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(501mg)、CuI(117mg)を加え、混合物を80℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の10%EtOAcで溶出させて精製して所望生成物(2−(2−(3−フルオロベンジルオキシ)−5−ニトロフェニル)エチニル)トリイソプロピルシラン(化合物23.1、472mg)および4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(2−(トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンゼンアミン(化合物23.2、440mg)を得た。LCMS ESI(+) m/z: 428 (M+1)およびLCMS ESI(+) m/z: 398 (M+1).
ステップB:4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(2−(トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンゼンアミン(化合物23.2)
フラスコに、(2−(2−(3−フルオロベンジルオキシ)−5−ニトロフェニル)エチニル)トリイソプロピルシラン(化合物23.1、472mg、1.11mmole)、Fe(309mg)、HOAc(4mL)およびEtOH(10mL)をチャージした。反応混合物を3時間還流させ、溶媒を除去した。メチレンを加え、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の30%EtOAcで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶として得た。LCMS ESI(+) m/z: 398 (M+1).
ステップC:N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(2−(トリイソプロピルシリル)エチニル)フェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(化合物23.3)
4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(2−(トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンゼンアミン(900mg、2.27mmol)および4−クロロ−6−ヨード−キナゾリン(657mg、2.27mmol)をイソプロパノール(50ml)に溶解した。反応混合物を12時間還流させた。固体生成物を濾過により集め、冷却したイソプロパノール(10mL)およびエーテル(20mL)で洗浄し、空気乾燥してきれいな所望物質を得た。
ステップD:5−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(2−(トリイソプロピルシリル)エチニル)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(化合物23.4)
窒素雰囲気下で、Pd(dppf)2Cl2(48mg)を、エタノール(4mL)およびDME(4mL)の中のN−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(2−(トリイソプロピルシリル)エチニル)フェニル)−6−ヨードキナゾリン−4−アミン(420mg、0.65mmole)、5−ホルミルフラン−2−イル−2−ボロン酸(108mg、1.2当量)および2M K2CO3(4mL)の混合物に加えた。反応混合物を75℃で4時間加熱し、室温に冷却した。塩化メチレン(30ml)を加え、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を白色固体(300mg)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 620 (M+1).収率: 75%.
ステップE:N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(2−(トリイソプロピルシリル)エチニル)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物23.5)
5−(4−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−(2−(トリイソプロピルシリル)エチニル)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒド(573mg、0.926mmole)および4−メチル−1,4−アザホスフィナン4−オキシド(185mg、1.5当量)をジクロロメタン(20mL)に懸濁した。続いて、酢酸(3滴)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体(452mg)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 737 (M+1).収率: 66%.
ステップF:N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−エチニルフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(化合物23)
DMF中の化合物23.4(50mg)とCsF(52mg)の混合物を50℃で2時間撹拌した。濾過により固体を除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体(42mg)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 581 (M+1).収率: 86%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.62 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.88 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 1.57 (d, 3H).
(実施例24)
標題化合物を、化合物8.2の代わりにステップAの化合物9.2を用いて、実施例1の手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。LCMS ESI(+) m/z: 604 (M+1). 1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.62−7.50 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.50 (d, 1H), 5.42 (s, 2 H), 3.82 (s, 2H), 3.10−2.80 (m, 4H), 2.59 (s, 3 H), 2.05 (m, 4 H), 1.58 (d, 3H).
(実施例25)
5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−カルバルデヒドおよび2−(ジメチルホスフィノイル)エタンアミン(化合物2.2、82mg)をジクロロメタン(20mL)に懸濁した。続いて、酢酸(3滴)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(237mg)を室温で加えた。混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の20%メタノールで溶出させて精製して所望生成物を黄色結晶性固体(138mg)として得た。LCMS ESI(+) m/z: 569 (M+1).収率: 43%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 6.46 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.52 (d, 3H).
(実施例26)
エタノール(10mL)中の6−(5−((2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4−アミン、アセトアルデヒド(20mg)および2滴の酢酸の溶液に、NaBH4CN(8mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLCで精製して所望生成物を得た。LCMS ESI(+) m/z: 597 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.09 − 7.13 (m, 4H), 5.72 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.45 (t, 3H).
(実施例27)
ステップA:2−(N−((5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチル)アミノ)エタノールTBS保護(化合物27.1)
エタノール(10mL)中の6−(5−((2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4−アミン、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(0.017mL)および2滴の酢酸の溶液に、NaBH4CN(8mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を2N NaOH水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次のステップのために、一緒にした有機層および抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し濃縮した。
ステップB:2−(N−((5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチル)アミノ)エタノール(化合物27)
DMF中の化合物27.1(20mg)とCsF(20mg)の混合物を50℃で2時間撹拌した。濾過により固体を除去し、残留物を、分取HPLCで精製して所望生成物を得た。LCMS ESI(+) m/z: 613 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.09 − 7.13 (m, 4H), 5.72 (d, 2H), 4.75 (d, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.52 (d, 3H).
(実施例28)
標題化合物を、化合物1.6の代わりに化合物16.3を用いて、実施例4のステップBの手順にしたがって調製して淡黄色固体を得た。LCMS ESI(+) m/z: 539 (M+1). 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.69 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 6.88 (d, 1 H) 5.60 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.00 (m, 4H),1.61 (d, 3 H).
(実施例29)
生物学的実施例:EGFRのためのキナーゼアッセイ
本発明の化合物がEGFRキナーゼ活性をどの程度調節するかは、時間分解Fret(TR−FRET)アッセイ(InvitrogenからのLanthaScreen(登録商標)キナーゼ活性アッセイ)を用いて判定することができる。このアッセイでは、EGFRキナーゼ(PV3872、Invitrogen)、Tb−Py20抗体(PV3552、Invitrogen)およびフルオレセイン−ポリGT(PV3610、Invitrogen)を使用する。
生物学的実施例:ErbB2のためのキナーゼアッセイ
アッセイを、EGFRキナーゼタンパク質の代わりにErbB2キナーゼタンパク質を使用すること以外は、上記したErbB2についてのキナーゼアッセイと同様にして実施する。
BT474についての細胞増殖阻害アッセイ
ヒト乳癌BT474細胞を、加湿した10%CO2、90%空気インキュベーター中、37℃で10%ウシ胎仔血清(FBS)を含む低グルコースDMEM(Life Technologies12320−032)中で培養した。細胞を、トリプシ/EDTAを用いて収穫し、血球計算器でカウントし、96ウェルの透明な組織培養プレートに10000細胞/ウェルで播種した。細胞を、37℃で24時間インキュベートして付着させた。96ウェルプレート中で、各化合物を一連の濃度にし(30uM〜0.16nM、5倍希釈の範囲)、72時間インキュベートした。各濃度について三通りのウェルで試験した。細胞増殖アッセイの間、BT474細胞を、5%FBS、50ug/mlゲンタマイシンおよび0.3%v/v DMSOを含む低グルコースDMEM中で培養した。吸引して培地を取り出し、細胞の生存をCCK−8細胞増殖キットで検出した。
マウス、ラットおよびイヌにおける実施例4の薬物動態学的試験
ここではイヌPKプロトコルを示すが、マウスおよびラットのPK試験プロトコルもイヌと同様である。この試験のビーグル犬は6〜8月齢であり、8〜10kgの重量であった。実施例4を、静脈内(IV、側尾静脈を介したボーラス注入法)投与と経口(PO(経口)、強制経口投与による)投与の両方のために、2%DMAおよび98%(脱イオン水中に40%HP−β−CD)に溶解して2mg/mLの濃度となるようにした。血液サンプル(約1ml)を、投与前および投与後5分間、15分間、30分間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間で、頭部からEDTA−K3抗凝血剤を含む管の中に採取した。血液サンプルを2〜8℃、約8000rpmで6分間遠心分離し、得られた血漿を分離し、ラベルを貼って約−80℃で凍結させた。血漿サンプル分析をLC−MS/MSで実施した。分析結果を、品質管理サンプルを用いてアッセイ内変動(intra−assay variation)について確認した。
Balb/cヌードマウスにおける実施例4のNCI−N87異種移植片に対する抗癌効果
NCI−N87細胞をATCCから購入し、RPMI 1640+10%FBS+1%P/S抗生物質中で培養した。Balb/cヌードマウスは、雄性、6〜8週齢で、18±2gの重量であった。細胞を、ヌードマウス(右脇腹)へ、0.1ml PBS中に5.0×106の細胞数で皮下注入した。腫瘍のサイズが200(150〜200)mm3の容積に達したら、NCI−N87細胞由来の腫瘍担持ヌードマウスを4つの群(マウス10匹/群)に無作為に割り当てた。すべての群に経口でBID(1日2回)投与した。1つの群にビヒクルを投与し、1つの群にラパチニブ(75mg/kgフリーベース、ジトシレート一水和物(ditosylate monoydrate)の形態で)を投与し、残りの2つの群に実施例4(それぞれ、50、100mg/kg、p.o.Bid)を投与した。投与は4週間続行した。腫瘍容積を週2回測定し、体重は、試験全体を通して腫瘍容積を測定する直前に測定した。処置を開始して11日目に、実施例4の100mg/kgでのその群への投与を一時中断し、15日目に、用量を75mg/Kgに減らして再開した。腫瘍成長阻害率は、実施例4の化合物の50mg/Kgおよび100/75mg/Kg用量群について85%および88%であり、75mg/Kgでのラパチニブについては48%の腫瘍成長阻害率であった(図1を参照されたい)。
Claims (25)
- 式Aの化合物:
WはNまたはC−CN基であり;
RAは、
RBは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR1R3、−C(O)R4、−C(O)OR5、−OC(O)R4、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2であり、それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R12、−SO2NR11R13、−C(O)R14、−C(O)OR15、−OC(O)R14、−NR11C(O)OR16、−NR11C(O)R14、−C(O)NR11R13、−NR11R13、−NR11C(O)NR11R13、−OR15、−S(O)R12、−SO2R12、−SR12、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
Tは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルからさらなる水素原子を取り除くことによって形成される二価の基、または
であり;それぞれの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR11SO2R12、−SO2NR11R13、−C(O)R14、−C(O)OR15、−OC(O)R14、−NR11C(O)OR15、−NR11C(O)R14、−C(O)NR11R13、−NR11R13、−NR11C(O)NR11R13、−OR15、−S(O)R12、−SO2R12および−SR12からなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
Qは、結合またはC1〜C6アルキルであり、前記アルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NR11R13および−OR15からなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されており;
XはOまたはSであり;
YおよびZは独立にO、S、NR1または結合であり;
RCは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−C(O)NR1R3または−SO2R2であり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
RDは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
REは、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されているか;
あるいは、RCおよびRDは、Y、Qおよびこれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、RDおよびREは、Y、Zおよびこれらが結合しているリン原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−OR15、−NR11R13、−SO2R12、−SR12、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクリルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しており;
A1、A2、A3、A4およびA5は一緒になって5員ヘテロアリールを形成しており;各A1、A2、A3、A4およびA5は独立にO、N、S、CまたはCHであり;ただし、A1、A2、A3、A4およびA5の少なくとも1つは、O、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、A1、A2、A3、A4およびA5の少なくとも1つはCまたはCHであり;
Uは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR15およびC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されたC1〜C3アルキレンであり;ただし、Uは、ヘテロアリールの炭素原子を介して5員ヘテロアリールと結合しており;
RFは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2であり、
各R1は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R2は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R3は独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R4は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、それぞれの前記アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノ、アジドおよび−OR15からなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されており;
各R5は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、置換されていないかまたはオキソ、ハロゲン、シアノおよびアジドからなる群から独立に選択される最大で5個の基で任意選択で置換されているか;
あるいは、R1およびR2が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR2はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR3が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR3はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR4が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR4はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しているか;
あるいは、R1およびR5が同じ原子と結合しているまたは隣接原子と結合している場合、R1およびR5はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換された4〜10員複素環を形成しており;
各R11は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
各R12は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R13は独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;
各R14は独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり;
各R15は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり;そして
各R16は独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである)
またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式(Aa):
A1、A2、A3、A4およびA5は一緒になって5員ヘテロアリールを形成しており;各A1、A2、A3、A4およびA5は独立にO、N、S、CまたはCHであり;ただし、A1、A2、A3、A4およびA5の少なくとも1つは、O、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、A1、A2、A3、A4およびA5の少なくとも1つはCまたはCHであり;
Uは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR15およびC1〜C3アルキルからなる群から独立に選択される最大で3個の基で任意選択で置換されたC1〜C3アルキレンであり;ただし、Uは、ヘテロアリールの炭素原子を介して5員ヘテロアリールと結合しており;
RFは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C6シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−NR1SO2R2、−SO2NR3R1、−C(O)R4、−C(O)OR5、−NR1C(O)OR5、−NR1C(O)R4、−C(O)NR1R3、−NR1R3、−NR1C(O)NR1R3、−OR5、−S(O)R2、−SO2R2または−SR2である)
の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - U’がメチレンである、請求項7に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- RBが、水素、ハロゲンおよび−OR5からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- RBが水素である、請求項11に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- XがOである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- WがNである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
6−(5−((2−(ジメチルホスフィノ)エチルアミノイル)メチル)フラン−2−イル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
6−(5−(((ジメチルホスフィノイル)メチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−イニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロピル)キナゾリン−4−アミン;
ジメチル2−((5−(4−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチルアミノ)エチルホスホネート;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサホスフィノ−2−イル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−((6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
6−(3−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)プロパ−1−イニル)−N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−((E)−3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−エニル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−3−メチルフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィナン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)−6−(5−((4−((ジメチルホスフィノイル)−メチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−((2−クロロ−4−(6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)メチル)ピリジン1−オキシド;
N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)−6−(5−((4−エトキシ−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
(R)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)−N−(1−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−ブロモ−3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−4−(ピラジン−2−イルメトキシ)フェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
N−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)−3−エチニルフェニル)−6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−((2−クロロ−4−(6−(5−((4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)メチル)フラン−2−イル)キナゾリン−4−イルアミノ)フェノキシ)メチル)−6−メチルピリジン1−オキシド;
6−(5−((2−(ジメチルホスフィノイル)エチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4−アミン;
2−(N−((5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルホスフィノ)エチル)アミノ)エタン;
2−(N−((5−(4−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イルアミノ)キナゾリン−6−イル)フラン−2−イル)メチル)−N−(2−(ジメチルホスフィノイル)エチル)アミノ)エタノール;および
N−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−(3−(4−メチル−1,4−アザホスフィノ−1−イル)プロパ−1−イニル)キナゾリン−4−アミン
からなる群から選択される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項18に記載の使用。
- 前記過剰増殖性疾患がHer2陽性の癌である、請求項18または19に記載の使用。
- 前記Her2陽性の癌が、乳癌、胃癌、卵巣癌である、請求項20に記載の使用。
- 哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療するための組成物であって、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項22に記載の組成物。
- 前記過剰増殖性疾患がHer2陽性の癌である、請求項22または23に記載の組成物。
- 前記Her2陽性の癌が、乳癌、胃癌、卵巣癌である、請求項24に記載の組成物。
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