CN105388242A - 二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法 - Google Patents

二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法 Download PDF

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王志霞
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86

Abstract

本发明涉及分析化学技术领域，尤其涉及二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法。该方法以DMSO溶解二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，顶空进样、气相色谱检测甲醇、乙醇、异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺共四种残留溶剂的含量；气相色谱的柱温为：35℃～50℃保持5min，20℃/min升温至220℃±10℃，保持5min～9min。本发明提供的检测方法经验证对甲醇的检出限0.3ppm、定量限1.6ppm；乙醇的检出限0.5ppm、定量限2.5ppm；异丙醇的检出限0.5ppm、定量限2.6ppm；DMG的检出限为8.5ppm、19.1ppm。重复6次检测同一样品RSD≤2％；加样回收率97.4％～103.1％，说明具有良好的准确度和精密度。

Description

二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法
技术领域
本发明涉及分析化学技术领域，尤其涉及二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法。
背景技术
(N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-4-氧基-1-氮-4-磷杂环己烷-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺，双4-甲基苯磺酸盐)，又名二对甲苯磺酸缘生替尼，是近年来研发出的I型受体蛋白激酶抑制剂的包含磷取代的新喹唑啉衍生物。可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病，如癌症或炎症。
二对甲苯磺酸缘生替尼作为一种新研发出的药物，为了保证其质量及用药的安全性，在生产和使用的过程中，都需要对原料药中的有效成分含量、有关物质种类及含量、残留溶剂、微生物情况进行检测和分析。
药品中的残留溶剂是指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质，但当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。
二对甲苯磺酸缘生替尼的合成工艺中用到了有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇和N，N-二甲基甲酰胺，这些有机溶剂可采用气相色谱进行检测，但是目前尚未有关于二对甲苯磺酸缘生替尼中残留溶剂的检测方法的报道。因此，应当开发检出限、定量限低；灵敏度、专属性强；精密度、准确度高的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的测定方法。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供检出限、定量限低；精密度、准确度、稳定性高的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法。
本发明提供的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法，以DMSO溶解二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，顶空进样、气相色谱检测残留溶剂含量；气相色谱的柱温为：35℃～50℃保持5min，20℃/min升温至220℃±10℃，保持5min～9min。
本发明提供的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有关物质的检测方法是通过气相色谱法进行的。利用气相色谱(GC)对小分子溶剂进行定量检测是目前常用的检测方法，在面对需要对二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂进行定量分析时，采用气相色谱是一种快速有效的方式。但是，现有技术中，并没有报道如何采用GC对二对甲苯磺酸缘生替尼中的残留溶剂进行定量检测，而当采用GC对一种新的物质进行检测时需要对该方法进行精密度、准确性、耐用性等多方面的鉴定，具体标准为：
精密度主要以重复性体现，配制供试品溶液，采用本发明提供的方法重复测定6此，测定结果的RSD不大于10％则说明具有良好的重现性；
准确度主要考察加样回收率，回收率是通过在固定量的供试品中加入相对于标准溶液的80％、100％、120％三个不同浓度各溶剂测得的回收率所得。加入已知量的溶剂，在测定样品中各溶剂的测定结果和理论值之间的比值(回收率)，以百分率％表达，要求回收率在80％-120％之间，即可证明此方法具有良好的准确度。
主要考虑溶液稳定性：供试品溶液在24h内稳定，并且要求检测条件的微小变化对主峰含量的测定影响不大，分离度、理论塔板数均符合要求。
线性及范围：回归系数r:≥0.99。
为了能够达到良好的检测效果，需要考虑各参数对检测效果的影响。
柱温是一个重要的操作参数，直接影响分离效能和分析速度。提高柱温可使气相传质速率加快，有利于降低塔板高度，改善柱效。但增加柱温同时又加剧纵向扩散，从而导致柱效下降。另外，为了改善分离，提高选择性，往往希望柱温较低，这又增长了分析时间。因此，选择柱温要兼顾几方面的因素。一般原则是：在使最难分离的组分有尽可能好的分离前提下，采取适当低的柱温，但以保留时间适宜，峰形不拖尾为度。具体操作条件的选择应根据实际情况而定。
在本发明的实施例中，气相色谱的柱温为：40℃保持5min，20℃/min升温至220℃，保持7min。
在本发明的实施例中，气相色谱的检测器温度为280℃；进样口温度为220℃。
在本发明的实施例中，以DMSO溶解二对甲苯磺酸缘生替尼原料药至浓度为0.1g/mL。
在气相色谱中，各种气体,如载气、燃气、助燃气等的纯度会直接影响色谱仪的灵敏度、稳定性,甚至色谱柱的寿命，而载气的流速是决定色谱分离的重要原因之一。当流速低时，样品的扩散比较严重，柱效较低；当流速太高时，样品的传质阻力项较大，柱效也较低。
在本发明的实施例中，气相色谱的载气为氮气。
在本发明的实施例中，气相色谱的载气流速为2.3mL/min～2.7mL/min。
在本发明的实施例中，气相色谱的载气流速为2.5mL/min。
在本发明的实施例中，气相色谱的分流比为1:1。
在本发明的实施例中，气相色谱的空气流速为0.8mL/min。
在本发明的实施例中，气相色谱的色谱柱为HP-5Agilent18095J-023；色谱柱规格为30m*530μm*0.88μm。
在本发明的实施例中，气相色谱的检测器为FID。
在本发明的实施例中，顶空进样的平衡温度为90℃～110℃；平衡时间为20min～40min。
在本发明的实施例中，顶空进样的平衡温度为100℃；平衡时间为30min。
在本发明的实施例中，顶空进样的定量管温度为110℃；传输线温度为125℃。
在本发明的实施例中，顶空进样的加压时间为0.5min；定量管填充时间为0.2min；定量管平衡时间为0.1min。
峰高与进样量成线性关系，如果查过最大允许进样量，线性关系会遭到破坏。
在本发明的实施例中，顶空进样的进样时间为1min；进样量为1.0mL。
在本发明的实施例中，残留溶剂含量的获得采用外标法。
在一些实施例中，溶剂的残留量
式中，Wr为对照品的称样量；Ai为供试品的溶液中各残留溶剂的峰面积；Ni为供试品稀释倍数；Wi为供试品的称样量；Ar对照品溶液中各残留溶剂的峰面积的平均值；Nr：对照品的稀释倍数。
本发明提供的二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法，以DMSO溶解二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，顶空进样、气相色谱检测残留溶剂含量；气相色谱的柱温为：35℃～50℃保持5min，20℃/min升温至220℃±10℃，保持5min～9min。本发明提供的检测方法经验证对甲醇的检出限为0.3ppm、定量限为1.6ppm；对乙醇的检出限为0.5ppm、定量限为2.5ppm；异丙醇的检出限为0.5ppm、定量限为2.6ppm；DMG的检出限为8.5ppm、19.1ppm。重复6次检测同一样品RSD≤2％，说明具有良好的精密度；加样回收率97.4％～103.1％，说明具有良好的准确度。
附图说明
图1示以本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留甲醇的标准曲线；
图2示以本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留乙醇的标准曲线；
图3示以本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留异丙醇的标准曲线；
图4示以本发明提供方法检测二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留DMF的标准曲线。
具体实施方式
本发明提供了二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。
其中，二对甲苯磺酸缘生替尼原料药的制备方法为：
将301g3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯胺和3.28g4-氯代-6-碘代-喹唑啉溶解在50mL异丙醇中，将反应混合物回流12小时，通过过滤手机固体产物，用10mL冷异丙醇和20mL***洗涤，晾干得到3.8g[3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐；
在parr振荡器中在60psi下将1-苄基-4-甲基-1,4-氮杂膦-4-氧化物(5g)的甲醇溶液(50mL)和3mol/LHCl(10mL)与碳载钯(10％,1.0g)一起氢化24小时，混合物经硅藻土过滤，在减压下去除所有溶剂以得到白色晶体固体4-甲基-1,4-氮杂膦-4-氧化物盐酸盐，其使用无需进一步纯化；
向Cs2CO3(1.3g，4.0mmol)、丙酮(5.0mL)和4-甲基-1,4-氮杂膦-4-氧化物盐酸盐(0.338mg，2.0mmol)的混合物中添加炔丙基氯(150mg，2.0mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜，过滤并浓缩，得到浅棕色固体：4-甲基-1-(丙-2-炔基)-1,4-氮杂膦,4-氧化物，进行下一步骤无需进一步纯化；
在N2气氛下将胺、4-甲基-1-(丙-2-炔基)-1,4-氮杂膦,4-氧化物(205mg，1.2mmol)、碘、[3-氯代-4-(3-氟代-苄氧基)-苯基]-(6-碘代-喹唑啉-4-基)-胺盐酸盐(505mg，1.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(35mg，5％mol)、Et3N(1.0mL)和CuI(64mg，20％mol)在10mLDMF中的混合物加热过夜。浓缩并通过硅胶上的快速柱层析(5％MeOH，DCM中)纯化，得到作为棕色粉末的期望产物，即N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺。LCMSESI(+)m/z：550(M+1)。
1HNMR(CD3OD300MHz)δ7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J1＝3.6Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.3Hz，1H)，7.39(td，J1＝0.7Hz，J2＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝9.9Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(td，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.73(s，2H)，3.35(s，1H)，3.20(m，2H)，3.00(m，2H)，2.00(m，4H)，1.62(d，J＝13.2Hz，3H)。
将得到的N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺(即缘生替尼)和对甲苯磺酸溶于溶剂(异丙醇：水＝10:1)，其中，缘生替尼和对甲苯磺酸的摩尔比为1:2。加热回流反应10小时后冷却结晶，以甲醇打浆1h抽滤得到得到二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，作为样品。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
考察本发明提供方法的***适用性：
连续进样6标准溶液。通过重复测定6次标准溶液中的各个溶剂峰面积，并计算6个峰面积的相对标准偏差RSD，来考察其RSD数值的大小来判断***适用性，具体方法为：
1、仪器
气相色谱仪型号：Agilent6890A
顶空进样器型号：Agilent7694E
2、色谱条件：如表1，顶空进样条件如表2：
表1色谱条件
表2顶空进样器参数
平衡温度(℃) 100 定量管温度(℃) 110
传输线温度(℃) 125 顶空瓶振摇方式 /
顶空瓶平衡时间(min) 30 加压时间(min) 0.5
定量管填充时间(min) 0.2 定量管平衡时间(min) 0.1
进样时间(min) 1.0 进样量(mL) 1.0
3溶液的配制
空白溶液：准确移取10ml二甲亚枫(DMSO)到20ml的顶空进样瓶中。
对照储备溶液的制备：精密称取甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺适量置于100ml的容量瓶中，用DMSO溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
对照溶液的制备：精密移取1ml的标准储备液置于20ml的顶空瓶中，定量加入9mLDMSO，摇匀,即得。
供试品溶液的配制：称取1g二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，精密称定后，精密量取加入DMSO10ml，置于20ml的顶空进样瓶中。
***适应性要求：重复进6针标准溶液，在所得的色谱图中要求进样6次的所测得峰面积的RSD≤10％，各个溶剂峰之间的分离度不下于1.5。
计算公式：
溶剂的残留量
式中，Wr为对照品的称样量；Ai为供试品的溶液中各残留溶剂的峰面积；Ni为供试品稀释倍数；Wi为供试品的称样量；Ar对照品溶液中各残留溶剂的峰面积的平均值；Nr：对照品的稀释倍数。
6次检测结果如表3所示：
表3***适应性检测结果
进样顺序 甲醇 乙醇 异丙醇 N，N-二甲基甲酰胺
称量质量(mg) 300.73 497.35 495.36 85.32
标准溶液浓度(μg/ml) 300.73 497.35 495.36 85.32
峰面积1 120.4 261.6 310.4 3.8
峰面积2 125.6 274.3 323.1 3.8
峰面积3 123.2 266.6 315.8 3.4
峰面积4 125.6 272.2 322.1 3.7
峰面积5 120.0 264.1 314.1 3.5
峰面积6 123.4 267.6 318.2 3.5
平均峰面积 123.1 267.7 317.3 3.6
RSD％ 2.0 1.8 1.5 4.6
结论：重复进样6次测得的峰面积的RSD的均小于10％，符合***适用性的要求。
实施例2
专属性选择性考察主要是考察峰的鉴别与峰的选择性，对其要求：分别仅空白溶液和所有溶剂的定位溶液来确定所有的潜在杂质，主峰与相邻的色谱峰之间的分离度不得小于1.5。
仪器、色谱条件、溶液与实施例1相同，实验结果如表4～5所示：
表4残留溶剂定位溶液测定结果
残留溶剂 加入的溶剂量(μL) 保留时间
甲醇定位溶液 20 3.677
乙醇定位溶液 20 4.196
异丙醇 20 4.724
N,N-二甲基甲酰胺定位溶液 20 9.757
表5混合标准溶液测定结果
残留溶剂 加入的溶剂量(μg/ml) 保留时间 分离度
甲醇 300.73 3.701 —
乙醇 497.35 4.231 10.01
异丙醇 495.36 4.769 8.54
N,N-二甲基甲酰胺 85.32 9.804 75.93
结论：试验表明，此方法测得的样品，结果良好，分离度均大于1.5。
实施例3
配制甲醇63.09μg/ml、乙醇100.49μg/ml、异丙醇102.39μg/ml及DMF溶液19.05μg/ml的混合对照品溶液。分别将上述溶液稀释至适量浓度，分别取10mL于20mL顶空瓶中进样。对于这些已知的残留溶剂，定量限是通过信噪比的计算来确定的。把已知的残留溶剂的储备溶液稀释到一定浓度，测出的响应信号与空白处的响应信号进行比较，算出的能被检测出的真实可靠的最低浓度。仪器、色谱条件、溶液与实施例1相同，检测结果如表6所示：
表6：定量限测试结果
测试溶液 浓度(μg/ml) 信噪比 峰面积
甲醇 0.3 3.4 0.8950
乙醇 0.5 2.8 0.3982
异丙醇 0.5 3.5 0.7033
DMF 8.5 2.9 0.3415
结果表明，本发明提供的方法具有较低的检测限，说明灵敏性较高。
实施例4
对于各个溶剂，在标准溶液浓度的25％-200％的范围内取了5个浓度点(标准溶液的25％、50％、100％、150％、200％)进行线性研究。具体溶液的配制方法参见标准溶液的配制。线性关系以响应信号对供试品溶液的浓度作图，用最小二乘法进行线性回归，计算线性回归系数，线性相关系数R的数值范围为0.999-1.000。仪器、色谱条件、溶液与实施例1相同，检测结果如表7～10所示，标准曲线如图1～4所示。
表7甲醇线性结果
样品浓度(μg/ml) 峰面积1 峰面积2 平均峰面积
30.073 16.4 14.5 15.4
75.183 34.7 37.1 35.9
150.366 76.1 74.4 75.2
300.730 156.5 149.1 152.8
451.098 222.5 223.9 223.2
601.464 301.0 300.2 300.6
结果表明，甲醇在30.1-601.5μg/ml的浓度范围内，回归系数R为0.9999，呈线性，符合验证方案要求。
表8乙醇线性结果
样品浓度(μg/ml) 峰面积1 峰面积2 平均峰面积
49.735 35.3 30.7 33.0
124.339 75.8 81.2 78.5
248.68 165.8 163.6 164.7
497.35 342.4 325.6 334.0
746.031 486.3 487.5 486.9
994.708 657.8 654.5 656.2
结果表明，在乙醇浓度为49.7-994.7μg/ml的浓度范围内，回归系数R＝0.9999，呈线性，符合验证方案要求。
表9异丙醇线性结果
样品浓度(μg/ml) 峰面积1 峰面积2 平均峰面积
49.54 43.1 38.1 40.7
123.84 91.6 97.5 94.5
247.68 195.8 193.4 194.6
495.37 400.8 382.8 391.8
743.05 570.0 571.4 570.7
990.74 770.3 766.9 768.6
结果表明，在异丙醇浓度为43.1-770.3μg/ml的浓度范围内，回归系数，R＝0.9999，呈线性，符合验证方案要求。
表10N，N-二甲基甲酰胺(DMF)线性结果
样品浓度(μg/ml) 峰面积1 峰面积2 平均峰面积
21.33 0.9 1.0 1.0
42.66 2.3 2.2 2.2
85.32 4.8 4.6 4.7
127.98 7.1 6.9 7.0
170.64 9.3 9.1 9.2
结果表明，在DMF浓度为21.3-170.64μg/ml的浓度范围内，回归系数R＝0.9993，呈线性，符合验证方案要求。
实施例5
将配制好的标准溶液，测定6次，测定的结果的RSD不大于10％。仪器、色谱条件、溶液与实施例1相同，结果如表11所示：
表11本发明提供方法的重复性验证
注：“-”为未检出。
结论：上述重复性试验结果显示，甲醇、异丙醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺的RSD均小于2％，提示本方法的检测二对甲苯磺酸缘生替尼***精密度良好。
实施例6
分别取样品约1.0g，精密称定，称取9份，置20ml的顶空瓶中，再精密量取对照品储存液0.8ml、1.0ml、1.2ml各三份，分别加入顶空瓶中，加二甲亚砜稀释至10ml，超声溶解作为供试验品溶液。精确量取对照品储存液1ml置20ml顶空瓶，加二甲亚砜稀释至10ml，摇匀，作为对照品溶液。精密量取顶空1ml，注入气相色谱仪，按外标法计算各待测溶剂的含量及回收率，仪器、色谱条件、溶液与实施例1相同，结果见表12。
表12二对甲苯磺酸缘生替尼盐残留溶剂检查(加样回收率试验)
注：“-”为未检出。
结论：上述回收率试验结果显示，甲醇、异丙醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺的加样回收率均在85.0％～120.0％之间，RSD均小于5％，提示本方法的准确度较好。
实施例7
在KU004供试品溶液中加入标准溶液，考察8小时的溶液稳定性，即根据测得的放置1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h的溶液的峰面积与0h溶液的峰面积相比较，考察其8h内的峰面积的RSD％。仪器、色谱条件、溶液与实施例1相同，实验结果如表13所示：
表13溶液稳定性验证结果
时间 甲醇 乙醇 异丙醇 DMF
0 199.5 386.4 505.4 7.5
1 202.0 384.8 499.8 7.8
3 202.9 390.1 509.3 7.5
4 202.0 392.8 509.8 7.4
5 206.2 395.7 512.5 7.7
6 207.3 403.0 523.6 7.7
8 209.3 405.3 525.1 7.8
平均 204.2 394.0 512.2 7.6
RSD 1.7％ 2.0％ 1.8％ 2.1％
结论：表明二对甲苯磺酸缘生替尼供试品溶液中四种残留溶剂在8h内稳定性良好。
实施例8
采用实施例1提供的仪器、色谱条件和供试品溶液，调整载气流速，考察本发明提供方法的耐用性。结果如表14所示：
表14不同载气流速影响的测试结果
结论：载气流速的微小变化(2.3ml/min～2.7ml/min)，对各残留溶剂的保留时间、峰面积、拖尾因子以及理论塔板数、分离度均无明显差异。即载气流速的微小变化不会影响各残留溶剂的检测。
实施例9
采用实施例1提供的仪器、色谱条件和供试品溶液，调整柱温，考察本发明提供方法的耐用性。结果如表15所示：
表15不同柱温影响的测试结果
结论：柱温的微小变化(35℃～50℃)，对各残留溶剂的保留时间、峰面积、拖尾因子以及理论塔板数、分离度均无明显差异。即柱温的微小变化不会影响各残留溶剂的检测。
实施例10
采用实施例1提供的仪器、色谱条件和供试品溶液，调整顶空平衡时间，考察本发明提供方法的耐用性。结果如表16所示：
表16不同顶空平衡时间影响的测试结果
结论：较小顶空平衡时间的变化(20min～40min)，对各残留溶剂的保留时间、峰面积、拖尾因子以及理论塔板数、分离度均无明显差异。即顶空平衡时间的微小变化不会影响各残留溶剂的检测。
实施例11
采用实施例1提供的仪器、色谱条件和供试品溶液，调整顶空平衡温度，考察本发明提供方法的耐用性。结果如表16所示：
表17不同顶空平衡温度影响的测试结果
结论：较小顶空平衡温度的变化(90℃～110℃)，对各残留溶剂的保留时间、峰面积、拖尾因子以及理论塔板数、分离度均无明显差异。即顶空平衡温度的微小变化不会影响各残留溶剂的检测。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法，其特征在于，以DMSO溶解二对甲苯磺酸缘生替尼原料药，顶空进样、气相色谱检测残留溶剂含量；
所述气相色谱的柱温为：35℃～50℃保持5min，20℃/min升温至220℃±10℃，保持5min～9min。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱的柱温为：40℃保持5min，20℃/min升温至220℃，保持7min。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱的检测器温度为280℃；进样口温度为220℃。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱的载气为氮气。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱的载气流速为2.3mL/min～2.7mL/min。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱的分流比为1:1。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述顶空进样的平衡温度为90℃～110℃；平衡时间为20min～40min。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述顶空进样的定量管温度为110℃；传输线温度为125℃。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述顶空进样的加压时间为0.5min；定量管填充时间为0.2min；定量管平衡时间为0.1min。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述残留溶剂含量的获得采用外标法。
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