CN104610364B - 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104610364B CN104610364B CN201510051459.9A CN201510051459A CN104610364B CN 104610364 B CN104610364 B CN 104610364B CN 201510051459 A CN201510051459 A CN 201510051459A CN 104610364 B CN104610364 B CN 104610364B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal formation
- quinazoline
- chloro
- phenyl
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CI1(C)(CCN(CC#Cc(cc2)cc3c2ncnc3Nc2cc(Cl=*)c([C-]Cc3cccc(F)c3)cc2)CC1)=O Chemical compound CI1(C)(CCN(CC#Cc(cc2)cc3c2ncnc3Nc2cc(Cl=*)c([C-]Cc3cccc(F)c3)cc2)CC1)=O 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及化合物制备领域,特别涉及N‑(3‑氯代‑4‑(3‑氟代卞氧基)苯基)‑6‑(3‑(4‑甲基‑1,4氮杂膦‑1‑基)丙‑1‑炔基)喹唑啉‑4‑胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用。本发明通过水与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或二氧六环按不同配比制成的混合溶剂结晶或者采用研磨物理转晶法获得过渡晶型,进而在特殊环境条件下转换获得治疗过度增殖性疾病效果更佳的N‑(3‑氯代‑4‑(3‑氟代卞氧基)苯基)‑6‑(3‑(4‑甲基‑1,4氮杂膦‑1‑基)丙‑1‑炔基)喹唑啉‑4‑胺对甲苯磺酸盐新晶型,不仅提高了药物活性,而且提高了其生物利用度,弥补了其晶型药物研究的空白。
Description
技术领域
本发明涉及晶型化合物技术领域,具体涉及含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用。
背景技术
N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐,是含磷取代的喹唑啉衍生物,其结构式如下所示,是由纽金药物公司研发的治疗过度增殖性疾病的药物,该化合物是Ⅰ型受体蛋白激酶抑制剂,可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病,例如癌症与炎症。
中国专利CN102711472A公开了一种含磷的喹唑啉衍生物及其使用方法,其中包括N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐,该专利详细介绍了各种含磷的喹唑啉衍生物制备方法以及其在过度增殖性疾病中的功能和作用。
晶型是药物存在的固体物质状态,药物晶型研究就是对药物基础物质状态的研究,只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识,才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质,直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。因此,对于药物晶型研究时进行药物物质基础研究的重要组成部分。但是目前,尚未有对N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐药物晶型的相关报道,使得该药物的基础研究出现空白。并且,N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐在药物代谢方面还存在一定不足,生物利用度不高。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的新晶型及其制备方法和应用,使其能够提高药物活性和改善药物生物利用度。
为了实现上述发明目的,本发明提供如下技术方案:
N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型,其粉末X射线衍射图基本如图1所示,使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在5.64±1.00、7.68±1.00、8.48±1.00、11.32±1.00、11.84±1.00、13.00±1.00、14.24±1.00、14.50±1.00、14.96±1.00、15.56±1.00、16.50±1.00、17.10±1.00、17.98±1.00、19.22±1.00、20.24±1.00、21.24±1.00、21.78±1.00、22.32±1.00、23.10±1.00、23.42±1.00、23.88±1.00、24.34±1.00、24.86±1.00、25.54±1.00、26.28±1.00、26.81±1.00、27.34±1.00、27.74±1.00、28.76±1.00、29.45±1.00、30.24±1.00、31.74±1.00、33.92±1.00、34.86±1.00、35.40±1.00、36.16±1.00、37.30±1.00、38.82±1.00、39.60±1.00、41.42±1.00、43.16±1.00、43.96±1.00、45.12±1.00、46.99±1.00、48.52±1.00有衍射峰。
其中,所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐已在中国专利CN102711472A公开。
本发明所述的新晶型各详细粉末X射线衍射参数见表1,表现为衍射峰位置:2-Theta值(°)或d值();衍射峰相对强度:峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)。
表1 本发明所述新晶型的粉末X射线衍射峰值
应该理解,X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化,其数值可能相差大约1个单位,或者相差大约0.8个单位,或者相差大约0.5个单位,或者相差大约0.2个单位,或者相差大约0.1个单位,因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解,峰的相对强度可根据测试中样品的方位而变化,其数值同样可能相差大约1个单位,或者相差大约0.8个单位,或者相差大约0.5个单位,或者相差大约0.2个单位,或者相差大约0.1个单位,因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的,并非意欲用于绝对比较。
作为优选,本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型,使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在5.64±0.80、7.68±0.80、8.48±0.80、11.32±0.80、11.84±0.80、13.00±0.80、14.24±0.80、14.50±0.80、14.96±0.80、15.56±0.80、16.50±0.80、17.10±0.80、17.98±0.80、19.22±0.80、20.24±0.80、21.24±0.80、21.78±0.80、22.32±0.80、23.10±0.80、23.42±0.80、23.88±0.80、24.34±0.80、24.86±0.80、25.54±0.80、26.28±0.80、26.81±0.80、27.34±0.80、27.74±0.80、28.76±0.80、29.45±0.80、30.24±0.80、31.74±0.80、33.92±0.80、34.86±0.80、35.40±0.80、36.16±0.80、37.30±0.80、38.82±0.80、39.60±0.80、41.42±0.80、43.16±0.80、43.96±0.80、45.12±0.80、46.99±0.80、48.52±0.80有衍射峰。
作为优选,本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型,使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在5.64±0.50、7.68±0.50、8.48±0.50、11.32±0.50、11.84±0.50、13.00±0.50、14.24±0.50、14.50±0.50、14.96±0.50、15.56±0.50、16.50±0.50、17.10±0.50、17.98±0.50、19.22±0.50、20.24±0.50、21.24±0.50、21.78±0.50、22.32±0.50、23.10±0.50、23.42±0.50、23.88±0.50、24.34±0.50、24.86±0.50、25.54±0.50、26.28±0.50、26.81±0.50、27.34±0.50、27.74±0.50、28.76±0.50、29.45±0.50、30.24±0.50、31.74±0.50、33.92±0.50、34.86±0.50、35.40±0.50、36.16±0.50、37.30±0.50、38.82±0.50、39.60±0.50、41.42±0.50、43.16±0.50、43.96±0.50、45.12±0.50、46.99±0.50、48.52±0.50有衍射峰。
作为优选,本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型,使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在5.64±0.20、7.68±0.20、8.48±0.20、11.32±0.20、11.84±0.20、13.00±0.20、14.24±0.20、14.50±0.20、14.96±0.20、15.56±0.20、16.50±0.20、17.10±0.20、17.98±0.20、19.22±0.20、20.24±0.20、21.24±0.20、21.78±0.20、22.32±0.20、23.10±0.20、23.42±0.20、23.88±0.20、24.34±0.20、24.86±0.20、25.54±0.20、26.28±0.20、26.81±0.20、27.34±0.20、27.74±0.20、28.76±0.20、29.45±0.20、30.24±0.20、31.74±0.20、33.92±0.20、34.86±0.20、35.40±0.20、36.16±0.20、37.30±0.20、38.82±0.20、39.60±0.20、41.42±0.20、43.16±0.20、43.96±0.20、45.12±0.20、46.99±0.20、48.52±0.20有衍射峰。
作为优选,本发明提供了N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型,使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在5.64±0.10、7.68±0.10、8.48±0.10、11.32±0.10、11.84±0.10、13.00±0.10、14.24±0.10、14.50±0.10、14.96±0.10、15.56±0.10、16.50±0.10、17.10±0.10、17.98±0.10、19.22±0.10、20.24±0.10、21.24±0.10、21.78±0.10、22.32±0.10、23.10±0.10、23.42±0.10、23.88±0.10、24.34±0.10、24.86±0.10、25.54±0.10、26.28±0.10、26.81±0.10、27.34±0.10、27.74±0.10、28.76±0.10、29.45±0.10、30.24±0.10、31.74±0.10、33.92±0.10、34.86±0.10、35.40±0.10、36.16±0.10、37.30±0.10、38.82±0.10、39.60±0.10、41.42±0.10、43.16±0.10、43.96±0.10、45.12±0.10、46.99±0.10、48.52±0.10有衍射峰。
此外,本发明还通过红外光谱和差示扫描量热技术对所述新晶型进行分析,其中使用红外光谱进行分析时在3297、2995、2937、2691、2583、1639、1613、1581、1557、1532、1497、1446、1403、1372、1338、1292、1275、1248、1191、1163、1152、1120、1076、1065、1031、1008、957、925、893、860、843、814、795、774、746、711、679cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1,红外光谱图基本如图2所示;
在使用差示扫描量热技术进行分析时,表现为升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在4个吸热峰分别在86℃±3℃、108℃±3℃、159±3℃和177±3℃处,其谱图基本如图3所示;
使用热重技术分析时,表现为当升温速率为每分钟5℃的TG图谱中在50~140℃温度范围内存在2分子水成分失重台阶,失重比例为7%±2%,其谱图基本如图4所示。
应该理解,与X射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况,红外光谱、差示扫描量热技术和热重技术所引用的数值也不能解释为绝对值。
本发明还提供了一种N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐混合晶型,包含任意比例的本发明所述新晶型。
本发明所述新晶型在和拉帕替尼对不同人肿瘤细胞株的增殖抑制试验中,其IC50均要低于拉帕替尼的IC50,表明本发明所述新晶型的药物活性更优。同时,本发明对N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐和本发明所述晶型进行药代动力学试验,结果显示,本发明所述晶型在达峰浓度和药时曲线下面积方面明显优于现有化合物,表明本发明所述晶型具有更好的生物利用度。
基于此,本发明提供了所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型或其混合晶型在制备治疗过度增殖性疾病药物中的应用。
作为优选,所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。更优选的,所述癌症为乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、皮质癌或卵巢癌。
本发明还提供一种治疗过度增殖性疾病药物,包括有效量的本发明所述晶型或所述混合晶型,以及药学上可接受的赋形剂。
本发明所述有效量是指能达到治疗作用的药理剂剂量;所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物,也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂;中药丸剂中的酒、醋、药汁等;半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分;液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂,作为优选,本发明所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或两种以上,更优选地,具体为乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、羟甲基纤维素钠,或者为乳糖、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、羟甲基纤维素钠。
作为优选,所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。更优选的,所述癌症为乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、皮质癌或卵巢癌。
作为优选,本发明所述过度增殖性疾病药物为片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂药物或控释制剂药物,更优选为片剂或胶囊。
本发明还提供了所述新晶型的制备方法,使用水和甲醇混合溶剂、水和乙醇混合溶剂、水和正丙醇混合溶剂、水和异丙醇混合溶剂3、水和丙酮混合溶剂、水和乙腈混合溶剂、水和四氢呋喃混合溶剂、水和二氧六环混合溶剂的的任意一种在15℃~60℃温度下将N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品完全溶解后,用旋转蒸发仪去除混合溶剂获得过渡晶型,所述过渡晶型在环境温度0℃~40℃、环境相对湿度50%~100%下放置1天以上,获得所述晶型;
所述过渡晶型使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±1有衍射峰,优选在19.78±0.8有衍射峰,优选在19.78±0.5有衍射峰,优选在19.78±0.2有衍射峰,优选在19.78±0.1有衍射峰,其粉末X射线衍射图基本如图5所示,,各详细粉末X射线衍射参数见表2,表现为衍射峰位置:2-Theta值(°)或d值();衍射峰相对强度:峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)。此外,所述过渡晶型红外光谱在3407、2961、2916、2869、2566、1618、1591、1578、1561、1531、1497、1446、1396、1374、1338、1302、1255、1214、1157、1120、1077、1060、1031、1008、951、925、894、814、784、749、710、680cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1,红外光谱图基本如图6所示。
表2 本发明所述过渡晶型的粉末X射线衍射峰值
作为优选,所述旋转蒸发仪的压力为-0.01Mpa;作为优选,所述旋转蒸发仪的转速为90rpm;作为优选,所述旋转蒸发仪的工作时间为30min;进一步优选地,所述旋转蒸发仪的压力为-0.01Mpa、转速为90rpm、工作时间为30min。
作为优选,所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品和混合溶剂的质量体积比为100mg:4mL-8mL。
作为优选,所述环境温度为10-25℃;作为优选,所述环境相对湿度为75-90%,作为优选,所述放置时间为1-3天。进一步优选地,所述环境温度为10-25℃,所述环境相对湿度为75-90%,所述放置时间为1-3天。
作为优选,所述新晶型的制备方法使用体积比水:甲醇为1:1、水:乙醇为1:2、水:正丙醇为2:3、水:异丙醇为1:3、水:丙酮为1:1、水:乙腈为1:2、水:四氢呋喃为1:3或水:二氧六环为1:4的混合溶剂在15℃~60℃温度下将N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品完全溶解后,用旋转蒸发仪去除混合溶剂获得过渡晶型,所述过渡晶型在环境温度0℃~40℃、环境相对湿度50%~100%下放置1天以上,获得所述晶型。
本发明还提供了另外一种所述新晶型的制备方法,将N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品采用研磨物理转晶法获得过渡晶型,所述过渡晶型在环境温度0℃~40℃、环境相对湿度50%~100%下放置1天以上,获得所述晶型;其中,所述研磨物理转晶法的球料比为1:10-30:1,研磨转速为50-800r/min,研磨时间不少于0.5h;
所述过渡晶型使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±1有衍射峰,优选在19.78±0.8有衍射峰,优选在19.78±0.5有衍射峰,优选在19.78±0.2有衍射峰,优选在19.78±0.1有衍射峰,其粉末X射线衍射图基本如图5所示,,各详细粉末X射线衍射参数见表2,表现为衍射峰位置:2-Theta值(°)或d值();衍射峰相对强度:峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)。此外,所述过渡晶型红外光谱在3407、2961、2916、2869、2566、1618、1591、1578、1561、1531、1497、1446、1396、1374、1338、1302、1255、1214、1157、1120、1077、1060、1031、1008、951、925、894、814、784、749、710、680cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1,红外光谱图基本如图6所示。
作为优选,所述研磨物理转晶法的球料比为3:1-10:1;作为优选,研磨转速为200-400r/min;作为优选,研磨时间为1-8h。进一步优选地,所述研磨物理转晶法的球料比为3:1-10:1,研磨转速为200-400r/min,研磨时间为1-8h。
作为优选,在研磨时每转动15min,停2min。
作为优选,所述环境温度为10-25℃;作为优选,所述环境相对湿度为75-90%,作为优选,所述放置时间为1-3天。进一步优选地,所述环境温度为10-25℃,所述环境相对湿度为75-90%,所述放置时间为1-3天。
由以上技术方案可知,本发明通过水与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或二氧六环按不同配比制成的混合溶剂结晶或者采用研磨物理转晶法获得过渡晶型,进而在特殊环境条件下转换获得治疗过度增殖性疾病效果更佳的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐新晶型,不仅提高了该含磷取代的喹唑啉衍生物的药物活性,而且提高了其生物利用度,弥补了其晶型药物研究的空白。
附图说明
图1示本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图;
图2示本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型的红外光谱图;
图3示本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型的差示扫描量热图谱;
图4示本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型的热重谱图;
图5示本发明所述过渡晶型的X射线粉末衍射图;
图6示本发明所述过渡晶型的红外光谱图。
具体实施方式
本发明公开了含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的新晶型、制备方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
本发明提供的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法中所用试剂均可由市场购得。
其中,所使用的N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐可从纽金药物公司购得,也可通过以下方法制备获得:
将450g(0.823mol)化合物N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺(如式I所示,购自于纽金药物公司),对甲基苯磺酸298g(1.731mol),加入溶剂4500ml(异丙醇:水=10:1)中,机械搅拌加热至回流,反应10小时,自然冷却降温,固体析出,过滤后,滤饼加入2000ml甲醇打浆,过滤后干燥至恒重,得到黄色固体N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐。
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例1:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品溶解在6.0mL混合溶剂中(水:甲醇体积比1:1),用旋转蒸发仪去除溶剂,压力为-0.01Mpa,转速90rpm,时间为30min获得83mg过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱如图5所示,红外光谱如图6所示。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为10℃、环境相对湿度为90%,放置1天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱如图1所示,红外光谱如图2所示,差示扫描量热图谱如图3所示,热重谱图如图4所示。
实施例2:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品溶解在8.0mL混合溶剂中(水:乙醇体积比1:2),用旋转蒸发仪去除溶剂,压力为-0.01Mpa,转速90rpm,时间为30min获得85mg过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图5所示,红外光谱基本如图6所示,与实施例1的鉴定结果一致。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为20℃、环境相对湿度为75%,放置2天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图1所示,红外光谱基本如图2所示,差示扫描量热图谱基本如图3所示,热重谱图基本如图4所示,与实施例1的鉴定结果一致。
实施例3:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品溶解在4.0mL混合溶剂中(水:异丙醇体积比1:3),用旋转蒸发仪去除溶剂,压力为-0.01Mpa,转速90rpm,时间为30min获得82mg过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图5所示,红外光谱基本如图6所示,与实施例1的鉴定结果一致。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为25℃、环境相对湿度为90%,放置3天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图1所示,红外光谱基本如图2所示,差示扫描量热图谱基本如图3所示,热重谱图基本如图4所示,与实施例1的鉴定结果一致。
实施例4:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品溶解在8.0mL混合溶剂中(水:正丙醇体积比2:3),用旋转蒸发仪去除溶剂,压力为-0.01Mpa,转速90rpm,时间为30min获得77mg过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图5所示,红外光谱基本如图6所示,与实施例1的鉴定结果一致。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为0℃、环境相对湿度为50%,放置5天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图1所示,红外光谱基本如图2所示,差示扫描量热图谱基本如图3所示,热重谱图基本如图4所示,与实施例1的鉴定结果一致。
实施例5:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品溶解在6.0mL混合溶剂中(水:丙酮体积比1:1),用旋转蒸发仪去除溶剂,压力为-0.01Mpa,转速90rpm,时间为30min获得78mg过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图5所示,红外光谱基本如图6所示,与实施例1的鉴定结果一致。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为5℃、环境相对湿度为60%,放置4天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图1所示,红外光谱基本如图2所示,差示扫描量热图谱基本如图3所示,热重谱图基本如图4所示,与实施例1的鉴定结果一致。
实施例6:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品溶解在7.0mL混合溶剂中(水:乙腈体积比1:2),用旋转蒸发仪去除溶剂,压力为-0.01Mpa,转速90rpm,时间为30min获得83mg过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图5所示,红外光谱基本如图6所示,与实施例1的鉴定结果一致。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为30℃、环境相对湿度为70%,放置1天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图1所示,红外光谱基本如图2所示,差示扫描量热图谱基本如图3所示,热重谱图基本如图4所示,与实施例1的鉴定结果一致。
实施例7:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品溶解在6.0mL混合溶剂中(水:二氧六环体积比1:4),用旋转蒸发仪去除溶剂,压力为-0.01Mpa,转速90rpm,时间为30min获得81mg过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图5所示,红外光谱基本如图6所示,与实施例1的鉴定结果一致。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为35℃、环境相对湿度为80%,放置1天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图1所示,红外光谱基本如图2所示,差示扫描量热图谱基本如图3所示,热重谱图基本如图4所示,与实施例1的鉴定结果一致。
实施例8:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
将100mgN-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品溶解在6.0mL混合溶剂中(水:四氢呋喃体积比1:3),用旋转蒸发仪去除溶剂,压力为-0.01Mpa,转速90rpm,时间为30min获得85mg过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图5所示,红外光谱基本如图6所示,与实施例1的鉴定结果一致。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为40℃、环境相对湿度为85%,放置3天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图1所示,红外光谱基本如图2所示,差示扫描量热图谱基本如图3所示,热重谱图基本如图4所示,与实施例1的鉴定结果一致。
实施例9:制备本发明所述N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型
称取5g N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品置于球磨机玛瑙研钵中,玛瑙球质量30g,球料比约为6:1。球磨机转速为400r/min,转15min停2min,于120min取样获得3.8g过渡晶型,对获得的过渡晶型进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图5所示,红外光谱基本如图6所示,与实施例1的鉴定结果一致。
将100mg所述过渡晶型样品平铺于培养皿中,经环境温度为15℃、环境相对湿度为95%,放置2天获得所述新晶型,对获得的新晶型样品进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱基本如图1所示,红外光谱基本如图2所示,差示扫描量热图谱基本如图3所示,热重谱图基本如图4所示,与实施例1的鉴定结果一致。
实施例10:N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型对不同人肿瘤细胞株的增殖抑制作用
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶,加入0.05%胰蛋白酶消化液,消化使贴壁细胞脱落,计数2~4×104个/ml,制成细胞悬液;取细胞悬液接种于96孔板上,180μl/孔,置恒温CO2培养箱中培养24小时;加入不同浓度的受试药物,20μl/孔,培养72h;加入检测试剂(CCK-8)孵育1-2h后检测;用酶联免疫检测仪在波长450nm处每孔的吸光值,并按下列公式计算细胞抑制率。获得抑制率后计算IC50。受试药物为N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐晶型,对照药为拉帕替尼(Lapatinib)以及N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐化合物(简称KU004对甲苯磺酸盐),各处理对不同肿瘤细胞IC50值结果见表3。
表3 各受试药物对不同人肿瘤细胞的IC50值
由上表可知,本发明所述新晶型对不同肿瘤细胞的IC50值均低于对照的拉帕替尼,可见新晶型的结构提高了该化合物的药物活性,并且优于市面上同类药物的效果。
实施例11:药代动力学试验
以N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐和本发明所述晶型为检测对象进行药代动力学试验,结果见表4。
表4 药代动力学试验结果
Cmax(μg/mL) | Tmax | AUC | |
原化合物 | 5.878 | 6 | 65.335 |
本发明所述晶型 | 10.493 | 6 | 118.889 |
由表4可知,本发明所述晶型的血药浓度相对于原化合物能够维持较长时间,且药时曲线下面积明显优于原有化合物,生物利用度较高。
实施例12:本发明所述治疗过度增殖性疾病的药物(片剂)
使用实施例1制备的所述新晶型纯品,添加乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、羟甲基纤维素钠作为制备片剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含药量在100~500mg的片剂产品,片剂配方比例见表5;
表5 片剂的制备配方
将乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素与新晶型纯品原料药混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成软料,过筛制粒,湿粒烘干,过筛整粒,加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,压片,即得。
实施例13:本发明所述治疗过度增殖性疾病的药物(胶囊)
使用实施例2制备的所述新晶型纯品,添加乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、羟甲基纤维素钠作为制备片剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每个含药量在100~500mg的胶囊产品,片剂配方比例见表6;
表6 胶囊的制备配方
将乳糖、淀粉、微晶纤维素与新晶型纯品原料药混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成湿粒烘干过筛整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,***胶囊制得;或不使用制粒步骤,而直接将新晶型纯品原料药与赋形剂辅料混合均匀,过筛后,直接装入胶囊制得。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐的晶型,其特征在于,使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在5.64、7.68、8.48、11.32、11.84、13.00、14.24、14.50、14.96、15.56、16.50、17.10、17.98、19.22、20.24、21.24、21.78、22.32、23.10、23.42、23.88、24.34、24.86、25.54、26.28、26.81、27.34、27.74、28.76、29.45、30.24、31.74、33.92、34.86、35.40、36.16、37.30、38.82、39.60、41.42、43.16、43.96、45.12、46.99、48.52有衍射峰。
2.一种N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐混合晶型,其特征在于,包括任意比例的权利要求1所述晶型。
3.权利要求1所述晶型或权利要求2所述混合晶型在制备治疗过度增殖性疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。
5.一种治疗过度增殖性疾病药物,其特征在于,包括有效量的权利要求1所述晶型或权利要求2所述混合晶型,以及药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物,其特征在于,所述过度增殖性疾病为癌症或炎症。
7.根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物,其特征在于,其剂型为片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。
8.根据权利要求5所述的治疗过度增殖性疾病药物,其特征在于,所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、润滑剂、乳化剂和防腐剂中的一种或两种以上。
9.一种权利要求1所述晶型的制备方法,其特征在于,使用水和甲醇混合溶剂、水和乙醇混合溶剂、水和正丙醇混合溶剂、水和异丙醇混合溶剂、水和丙酮混合溶剂、水和乙腈混合溶剂、水和四氢呋喃混合溶剂、水和二氧六环混合溶剂的任意一种在15℃~60℃温度下将N-(3-氯代-4-(3-氟代苄氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品完全溶解后,用旋转蒸发仪去除混合溶剂获得过渡晶型,所述过渡晶型在环境温度0℃~40℃、环境相对湿度50%~100%下放置1天以上,获得所述晶型;
其中,所述过渡晶型使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±1有衍射峰。
10.一种权利要求1所述晶型的制备方法,其特征在于,将N-(3-氯代-4-(3-氟代卞氧基)苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4氮杂膦-1-基)丙-1-炔基)喹唑啉-4-胺对甲苯磺酸盐样品采用研磨物理转晶法获得过渡晶型,所述过渡晶型在环境温度0℃~40℃、环境相对湿度50%~100%下放置1天以上,获得所述晶型;其中,所述研磨物理转晶法的球料比为1:10~30:1,研磨转速为50~800r/min,研磨时间不少于0.5h;
所述过渡晶型使用CuKα辐射,以2θ角度表示的粉末X射线衍射在19.78±1有衍射峰。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510051459.9A CN104610364B (zh) | 2015-01-30 | 2015-01-30 | 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510051459.9A CN104610364B (zh) | 2015-01-30 | 2015-01-30 | 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104610364A CN104610364A (zh) | 2015-05-13 |
CN104610364B true CN104610364B (zh) | 2017-03-29 |
Family
ID=53145041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510051459.9A Active CN104610364B (zh) | 2015-01-30 | 2015-01-30 | 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104610364B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105237573B (zh) * | 2015-11-11 | 2017-10-24 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 二对甲苯磺酸缘生替尼的制备方法 |
CN105388242A (zh) * | 2015-11-11 | 2016-03-09 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中残留溶剂的检测方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101544609A (zh) * | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
SG177451A1 (en) * | 2009-07-02 | 2012-02-28 | Newgen Therapeutics Inc | Phosphorus containing quinazoline compounds and methods of use |
US9499530B2 (en) * | 2011-08-01 | 2016-11-22 | Hangzhou Minsheng Institutes For Pharma Research | Quinazoline derivative, composition having the derivative, and use of the derivative in preparing medicament |
CN105566305B (zh) * | 2012-03-06 | 2018-08-14 | 齐鲁制药有限公司 | 4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 |
-
2015
- 2015-01-30 CN CN201510051459.9A patent/CN104610364B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104610364A (zh) | 2015-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102002035B (zh) | 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形 | |
CN106588943B (zh) | 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其用途 | |
CN102351842B (zh) | 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形 | |
KR20120113285A (ko) | 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물 | |
CZ301778B6 (cs) | Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje | |
JP3763414B2 (ja) | N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル}−n’−(5−メチル−3−イソキサゾリル)ウレアの塩の結晶形 | |
CN104610364B (zh) | 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 | |
CN106279127B (zh) | 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物 | |
US9957237B2 (en) | Crystal form of neptinib di-p-methylbenzenesulfonate, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
CN104558040B (zh) | 含磷取代的喹唑啉衍生物的晶型及其制备方法和应用 | |
AU2018252643A1 (en) | Compound of EOC315 Mod.I crystal form and preparation method therefor | |
EP3981768A1 (en) | Polymorph of cdk9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof | |
CN104203953B (zh) | (s)‑4‑氨基‑n‑(1‑(4‑氯苯基)‑3‑羟丙基)‑1‑(7h‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)哌啶‑4‑甲酰胺的晶型 | |
CN110650960B (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
CN104558042B (zh) | 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 | |
CN104558041B (zh) | 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 | |
CN104558043B (zh) | 含磷取代的喹唑啉衍生物的新晶型及其制备方法和应用 | |
JP2022540466A (ja) | 非晶質ウムブラリシブモノトシレート | |
CN104557869B (zh) | 一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型 | |
CN107663166A (zh) | 洛美他派及其制备方法和用途 | |
WO2017219689A1 (zh) | 一种pim激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途 | |
CN104072476B (zh) | 泊马度胺晶型及其制备方法和用途 | |
TWI809330B (zh) | Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途 | |
CN112675171B (zh) | 抑制vegfr活性化合物药物制剂及其制备方法 | |
WO2022166369A1 (zh) | 一种化合物晶型及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |