JP5714580B2 - 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 - Google Patents
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Description
R1は、−CH2OH、−C1〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキレン−S−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキレン−O−フェニル、−C1〜2アルキレン−S−フェニル、−C1〜2アルキレン−O−ベンジル、−C1〜2アルキレン−S−ベンジル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、
R2からR6は、水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF3、−O−C1〜6アルキル、−CN、−C(O)−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−C3〜8シクロアルキル、および−NO2から独立に選択され、またはR4とR5が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成しており、またはR5とR6が一緒になって−CH−CH=CH−CH−を形成する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物
[式中、
R 1 は、−CH 2 OH、−C 1〜2 アルキレン−O−C 1〜6 アルキル、−C 1〜2 アルキレン−S−C 1〜6 アルキル、−C 1〜2 アルキレン−O−フェニル、−C 1〜2 アルキレン−S−フェニル、−C 1〜2 アルキレン−O−ベンジル、−C 1〜2 アルキレン−S−ベンジル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、
R 2 からR 6 は、水素、ハロ、−C 1〜6 アルキル、−CF 3 、−O−C 1〜6 アルキル、−CN、−C(O)−C 1〜6 アルキル、−S−C 1〜6 アルキル、−C 3〜8 シクロアルキル、および−NO 2 から独立に選択され、またはR 4 とR 5 が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成しており、またはR 5 とR 6 が一緒になって−CH−CH=CH−CH−を形成する]または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R 1 が−CH 2 OHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が−CH 2 −O−CH 3 、−(CH 2 ) 2 −O−CH 3 、−CH 2 −O−CH 2 CH 3 、または−CH 2 −O−CH(CH 3 ) 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が−(CH 2 ) 2 −S−CH 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が−CH 2 −O−ベンジルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 1 がテトラヒドロピラニルである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 2 が水素、ハロ、−C 1〜6 アルキル、または−CF 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 2 が水素、フルオロ、クロロ、−CH 3 、または−CF 3 である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 3 が水素、ハロ、または−CF 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R 3 が水素、フルオロ、クロロ、または−CF 3 である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 4 が水素、ハロ、−C 1〜6 アルキル、−CF 3 、または−CNである、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R 4 が水素、フルオロ、クロロ、−CH 3 、−CF 3 、または−CNである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 5 が水素、またはハロである、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R 5 が水素、またはクロロである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 6 が水素、またはハロである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 6 が水素、フルオロ、またはクロロである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 5 とR 6 が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R 2 およびR 3 が非水素部分であり、R 4 、R 5 およびR 6 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R 2 およびR 4 が非水素部分であり、R 3 、R 5 およびR 6 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R 3 およびR 4 が非水素部分であり、R 2 、R 5 およびR 6 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R 2 、R 3 およびR 4 が非水素部分であり、R 5 およびR 6 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R 2 、R 4 およびR 6 が非水素部分であり、R 3 およびR 5 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
から選択される配置を有し、またはそのような配置を有する立体異性体形態が富化されている、項目1に記載の化合物。
(項目24)
式
の化合物[式中、Pは、アミノ保護基を表す]を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を得るステップを含む、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
(項目25)
式
[Pは、アミノ保護基を表す]を有する、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物の合成において有用な中間体。
(項目26)
項目1から23のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
(項目27)
アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取込二重阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込阻害剤、オピオイド作動薬、選択的セロトニン再取込阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬、およびこれらの組合せから選択される第二の治療剤をさらに含む、項目26に記載の医薬組成物。
(項目28)
治療において使用するための、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
疼痛障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、および閉経に関連する血管運動症状を治療するための、項目28に記載の化合物。
(項目30)
前記疼痛障害が、神経因性疼痛、線維筋痛症、または慢性疼痛である、項目29に記載の化合物。
代表的な実施形態
下記の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、他の実施形態を除外または本発明の範囲を限定することを意図しない。これに関しては、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り本発明から他の値または置換基を除外することを決して意図しない。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。さらに、本明細書において使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」には、使用する状況がそれ以外のことを明らかに示さない限り相当する複数形が含まれる。「含む」、「含まれる」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、一覧表示された要素以外のさらなる要素があり得ることを意味する。
本発明の化合物は、下記の一般法、実施例に記載された手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。下記の手順は、本発明の特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって、同様に調製することができることが理解される。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が所与である場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることはまた理解されるであろう。最適な反応条件は、様々な反応パラメーター(使用する特定の反応物、溶媒および量など)によって典型的には変化する一方、当業者は、通常の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
有用性
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込組合せ阻害剤(SNRI)としての治療有用性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、同等またはほぼ同等のセロトニン再取込阻害活性およびノルエピネフリン再取込阻害活性を有する。
SNRIは、有痛性糖尿病性神経障害(デュロキセチン、Goldsteinら(2005年)Pain 116巻:109〜118頁;ベンラファキシン、Rowbothamら(2004年)Pain 110巻:697〜706頁)、線維筋痛症(デュロキセチン、Russellら(2008年)Pain 136巻(3号):432〜444頁;ミルナシプラン、Vittonら(2004年)Human Psychopharmacology 19巻:S27〜S35頁)、および偏頭痛(ベンラファキシン、Ozyalcinら(2005年)Headache 45巻(2号):144〜152頁)などの疼痛に有益な効果をもたらすことが分かっている。したがって、本発明の一実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、疼痛障害の治療方法に関する。通常、治療有効量は、疼痛の緩和に十分である量となる。例となる疼痛障害には、実例として、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が挙げられる。より詳細には、関節炎;慢性腰痛を含めた背痛;腫瘍に関連した疼痛(例えば、骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓痛)および癌治療に伴う疼痛(例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、および照射後症候群)を含めて、癌;毛根管症候群;線維筋痛症;慢性緊張性頭痛を含めた頭痛;多発性筋痛、リウマチ様関節炎、および骨関節炎に伴う炎症;偏頭痛;複合性局所疼痛症候群を含めた神経因性疼痛;全般的な疼痛;術後疼痛;肩部痛;卒中後痛ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に伴う疼痛を含めた中枢痛症候群;幻肢痛;パーキンソン病に伴う疼痛;および内臓痛(例えば、過敏性大腸症候群)に伴う疼痛またはこれらによって引き起こされる疼痛が挙げられる。特に重要なのは、糖尿病性末梢神経障害(DPN)、HIV関連神経障害、ヘルペス後神経痛(PHN)、および化学療法による末梢神経障害を含む神経因性疼痛の治療である。神経因性疼痛などの疼痛障害の治療に使用する際、本発明の化合物は、抗痙攣薬、抗うつ薬、筋弛緩剤、NSAID、オピオイド作動薬、選択的セロトニン再取込阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、および交感神経遮断薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、抑うつ障害の治療方法に関する。通常、治療有効量は、うつ病を軽減し、一般的な快適の感覚をもたらすのに十分な量となる。例となる抑うつ障害には、限定ではなく実例として、アルツハイマー病、双極性障害、癌、幼児***、不妊、パーキンソン病、心筋梗塞後、および精神病に関連するうつ病;気分変調症;不機嫌または短気な老人症候群(grumpy or irritable old man syndrome);誘発性うつ病;大うつ病;小児うつ病;閉経後うつ病;産後うつ病;反復性うつ病;単一エピソードうつ病;および亜症候群性症候性うつ病(subsyndromal symptomatic depression)が挙げられる。特に重要なのは、大うつ病の治療である。抑うつ障害の治療に使用する際、本発明の化合物は、抗うつ薬およびセロトニン−ノルエピネフリン再取込二重阻害剤を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、情動障害の治療方法に関する。情動障害の例には、限定ではなく実例として、全般性不安障害などの不安障害;回避性人格障害;神経性食欲不振症、神経性過食症、および肥満などの摂食障害;強迫性障害;パニック障害;回避性人格障害や注意欠陥多動性障害(ADHD)などの人格障害;外傷後ストレス症候群;広場恐怖などの恐怖症、ならびに単純恐怖症および他の恐怖症、および社会恐怖;月経前症候群;統合失調症や躁病などの精神障害;季節性情動障害;早漏症、男性インポテンス、および女性性的覚醒障害などの女性性機能不全を含めた性機能不全;社会不安障害;ならびにアルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチン、およびフェノバルビタールへの嗜癖などの化学物質依存症、およびこれらの依存症から発症し得る禁断症候群を含めた物質乱用障害が挙げられる。情動障害の治療に使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、認知障害の治療方法に関する。認知障害の例には、限定ではなく実例として、変性認知症(例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病、および老年認知症)、血管性認知症(例えば、多発脳梗塞性認知症)、ならびに頭蓋内の空間を占拠する病変、外傷、感染および関連状態(HIV感染を含める)、代謝、毒素、無酸素、およびビタミン欠乏に関連する認知症を含む認知症;および年齢に関連する記憶障害、健忘性障害、年齢に関連した認知機能低下などの、加齢に関連する軽度認知障害が挙げられる。認知障害の治療に使用する際、本発明の化合物は、アルツハイマー病治療薬およびパーキンソン病治療薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
他の障害
SNRIは、腹圧性尿失禁の治療にも有効であることが示されている(Dmochowski(2003年)Journal of Urology 170巻(4号):1259〜1263頁)。したがって、本発明の別の実施形態は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、腹圧性尿失禁の治療方法に関する。腹圧性尿失禁の治療に使用する際、本発明の化合物は、抗うつ薬を含めた他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。そうした部類の化合物の例は、本明細書に記載する。
本発明の化合物は、セロトニン再取込阻害活性とノルエピネフリン再取込阻害活性の両方を有するので、このような化合物は、セロトニンまたはノルエピネフリン輸送体を含む生物系または生物試料の調査または研究のための調査ツールとしても有用である。セロトニンおよび/またはノルエピネフリン輸送体を有する任意の適切な生物系または生物試料は、インビトロまたはインビボで行い得るこのような研究において用いてもよい。このような研究に適した代表的な生物系または生物試料には、それだけに限らないが、細胞、細胞抽出物、形質膜、組織試料、摘出器官、哺乳動物(マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど)などが含まれ、哺乳動物を特に対象とする。本発明の特定の一実施形態では、セロトニン再取込を阻害する量の本発明の化合物を投与することにより、哺乳動物におけるセロトニン再取込を阻害する。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込は、ノルエピネフリン再取込を阻害する量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物はまた、このような化合物を使用した生物学的アッセイを行うことによって研究ツールとして使用することができる。
本発明の化合物は典型的には、医薬組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、それだけに限らないが、経口、直腸、腔、経鼻、吸入、(経皮を含めた)局所および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与し得る。さらに、本発明の化合物は、1日当たり多回用量(例えば、1日2回、3回、もしくは4回)で、単一の1日用量、2回の1日用量、単一の週用量などで、例えば経口投与し得る。特定の投与方法に適した本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物など)は、本明細書において論じられている医薬組成物に使用することができることが理解されるであろう。
本発明の化合物(50g)、噴霧乾燥ラクトース(440g)およびステアリン酸マグネシウム(10g)を、徹底的にブレンドする。次いで、このように得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル(カプセル毎に500mgの組成物)に充填する。
本発明の化合物(100mg)を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と徹底的にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセル(カプセル毎に400mgの組成物)に充填する。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)をNo.20メッシュU.S.篩に通し、徹底的に混合する。このように生成された顆粒を50〜60℃で乾燥させ、No.16メッシュU.S.篩を通す。ポリビニルピロリドンの溶液(滅菌水中の10%溶液として4mg)を、デンプングリコール酸ナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)、およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物をNo.16メッシュU.S.篩に通す。次いで、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合後、混合物を錠剤成形機で圧縮し、100mgの重量の錠剤を得る。
下記の成分を混合し、10mLの懸濁液毎に100mgの活性剤を含有する懸濁液を形成する。
本発明の化合物(0.2g)を、0.4Mの酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。このように得られた溶液のpHを、0.5Nの塩酸水溶液または0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液を必要に応じて使用してpH4に調節し、次いで注射のための十分な水を加え、20mLの総容量とする。次いで、混合物を無菌フィルター(0.22ミクロン)で濾過し、注射による投与に適した無菌溶液を得る。
吸入による投与のための例示的組成物
本発明の化合物(0.2mg)を微粉状にし、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの中身を、例えば乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
AcOH 酢酸
BH3・Me2S ボランジメチルスルフィド錯体
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
hDAT ヒトドーパミン輸送体
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hNET ヒトノルエピネフリン輸送体
hSERT ヒトセロトニン輸送体
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PPh3 トリフェニルホスフィン
TEMPO 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
本明細書で使用しているが定義はしていない他の任意の略語は、その標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段指摘しない限り、試薬、出発材料、溶媒などのすべての材料は、民間の供給業者(Sigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haenなど)から購入し、さらに精製することなく使用した。
調製例1
(S)−(R)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび(S)−3−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−ヒドロキシメチルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(25.0g、124mmol)のDCM(200mL)溶液を、0℃で撹拌しながら冷却した。臭化カリウム(1.5g、12.4mmol)および炭酸水素ナトリウム(1.5g、17.4mmol)を水(100mL)に溶解させた溶液を加えた。0℃で15分間撹拌した後、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(195.3mg、1.2mmol)を加えたのに続き、内部温度を6〜8℃の範囲に保ちながら、次亜塩素酸ナトリウム(77.3mL、136.6mmol)をゆっくりと滴下した。層が分離するまで混合物を氷浴に浸し、層を再びDCM(200mL)で抽出した。有機層を合わせて1M NaCl水溶液(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未精製の(S)−3−ホルミルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(21.5g)を得た。
調製例2
(S)−3−((S)−2−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−3−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(294.0mg、1.3mmol)をDCM(6.3mL)に溶かした室温の溶液に、臭化ベンジル(181.4μL、1525μmol)に続いて酸化銀(II)(472.4mg、3.8mmol)を加えた。得られる混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を同量の酸化銀(II)および臭化ベンジルの存在下に置き、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘキサン)によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して表題化合物を無色の油(165.6mg)として得た。
代替合成例
(S)−(S)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.0g、14.1mmol)のDMF(30mL)溶液に、ベンジルアルコール(1460μL、14.1mmol)に続いてNaH(506mg、21.1mmol)を加えた。得られる混合物を50℃で3時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をEtOAc(25mL)および飽和NaCl(25mL)で抽出した。水層をEtOAc(5mL)で洗浄した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30〜80%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(2.14g)を得た。
調製例3
(S)−3−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
(R)−2−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−(S)−ピロリジン−3−イル−エタノール
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IIを有する化合物2−1および2−2を一TFA塩として調製した。
2.(R)−2−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−(S)−ピロリジン−3−イル−エタノール
調製例4
(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび(S)−3−((R)−1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
MeOH(30mL)にナトリウム金属(2.7g、120mmol)を慎重に加えて、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を作製する。(S)−(S)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.0g、23mmol)を加え、反応液を50℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(100mL)を加えた。生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、(S)−3−((S)−1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを油(3.0g)として得た。
(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IIIaを有する化合物4−1から4−30を一TFA塩として調製した。
2.3−[1−(2−クロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(R)−2−メトキシ−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
4.3−[1−(4−クロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
5.3−[1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
6.3−[1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
7.(R)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
8.(R)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
9.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
10.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
11.(R)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
13.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
14.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
15.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
16.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
17.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
18.3−[1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
19.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
20 (S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
21.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
22.(R)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
23.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
24.(R)−3−[(S)−1−(2−クロロ−4−メチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
25.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
26.3−[1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
27.(S)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
28.(S)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
29.3−[1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
30.3−[1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−メトキシエチル]ピロリジン
調製例5
3−(1−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.4mL、8.2mmol)を窒素中でTHF(10mL)に溶解させ、次いで−78℃で冷却した。2Mのリチウムジイソプロピルアミドヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液(8.2mL、16mmol)を20分かけて加え、得られる混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。塩化3−メトキシプロピオニル(1.0g、8.2mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、混合物に、シリンジで30分かけてゆっくりと滴下し、次いで室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(50mL)で反応をクエンチし、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×75mL)、次いで飽和NaCl水溶液(2×75mL)で洗浄した。水層を合わせ、EtOAc(75mL)で抽出し直した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次いで材料を高真空中に10分間置いて、未精製の赤色の油(2.0g)を得た。油を分取HPLCによって精製した(50%のAcOH/H2Oに溶解させた試料;10〜70%のMeCN/H2O;0.05%のTFA;2”カラムにおいて40mL/分で80分間)。画分を集め、凍結乾燥して、黄色の油を得た。
3−[1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−3−メトキシプロピル]ピロリジン
(S)−3−((R)−2−エトキシ−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2MのナトリウムエトキシドEtOH溶液(2.1mL、4.1mmol、EtOHとNaHから調製したもの)に、(S)−(R)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(440mg、2.1mmol)を加えた。得られる溶液を100℃で10分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。DCM(5mL)を加えた後、飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜100%のエーテル/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を透明な油(400mg)として得た。
(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IIIbを有する化合物7−1から7−32を一TFA塩として調製した。
2.(S)−3−[(R)−2−エトキシ−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(S)−2−エトキシ−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
4.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
5.(S)−3−[(R)−2−エトキシ−1−(4−フルオロフェノキシ)エチル]ピロリジン
6.(S)−3−[(R)−2−エトキシ−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
8.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
9.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
10.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
11.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(R)−2−エトキシ−1−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
13.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
14.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
15.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
16.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
17.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
18.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
19.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
20 3−クロロ−4−((R)−2−エトキシ−1−(S)−ピロリジン−3−イルエトキシ)ベンゾニトリル
21.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
22.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
23.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
24.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
25.2−クロロ−4−((R)−2−エトキシ−1−(S)−ピロリジン−3−イルエトキシ)ベンゾニトリル
26.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
27.(S)−3−[(R)−1−(3,5−ジクロロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
28.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
29.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
30.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
31.(S)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン
32.(S)−3−[(R)−1−(3,6−ジクロロ−2−フルオロフェノキシ)−2−エトキシエチル]ピロリジン。
(S)−3−((R)−1−ヒドロキシ−2−イソプロポキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
イソプロピルアルコール(215μL、2.8mmol)をTHF(428μL)に溶解させ、混合物を0℃で冷却した。NaH(33.8mg、1.4mmol)を4回で加え、混合物を室温で10分間撹拌した。(S)−(R)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(200mg、938μmol)を加えた。得られる溶液を100℃で10分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。混合物をヘキサン(10mL)で抽出し、水(10mL)で洗浄した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAcヘキサン溶液)によって精製して、表題化合物を透明な油(162mg)として得た。
(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IIIcを有する化合物9−1から9−29を一TFA塩として調製した。
2.(R)−3−[(R)−2−イソプロポキシ−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(S)−2−イソプロポキシ−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
4.(S)−3−[(R)−2−イソプロポキシ−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
5.(R)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
6.(R)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
8.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
9.(R)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
10.(R)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
11.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
13.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
14.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
15.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
16.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
17.(R)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
18.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
19.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
20 (S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
21.(R)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
22.(R)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
23.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
24.(R)−3−[(S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
25.(R)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
26.(R)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
27.(R)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
28.(S)−3−[(S)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
29.(S)−3−[(R)−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロポキシエチル]ピロリジン
(実施例10)
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式VIIaを有する化合物10−1から10−5を一TFA塩として調製した。
2.((S)−3−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)エチル]ピロリジン
3.((S)−3−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル]ピロリジン
4.((S)−3−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−(2,6−ジクロロフェノキシ)エチル]ピロリジン
5.((S)−3−[(R)−2−ベンジルオキシ−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
(実施例11)
(S)−3−[(R)−2−エトキシ−1−(ナフタレン−1−イルオキシ)エチル]ピロリジン
4−テトラヒドロピランマグネシウムクロリド
4−クロロテトラヒドロピラン(650μL、6.0mmol)をTHF(6mL)に溶解させた。混合物にマグネシウム旋削くず(2.0g、80.7mmol)を加えた後、ヨウ化メチル(14μL、230μmol)を加えた。混合物を30℃で10分間撹拌し、THF(60mL)に希釈した追加の4−クロロテトラヒドロピラン(9.3g、77mmol)を滴下した。2.0Mの塩化イソプロピルマグネシウムTHF溶液(2.0mL)を加え、混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却して、4−テトラヒドロピランマグネシウムクロリドの約0.8Mの灰色のTHFスラリーを得た。
(R)−3−[(S)−ヒドロキシ(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]
ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
(R)−3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(20.0g、99.4mmol)のDCM(200mL、3100mmol)溶液に、TEMPO((310mg、2.0mmol)および臭化カリウム(590mg、5.0mmol)を加えた。この混合物を0℃で冷却し、0.7M NaOCl水溶液(140mL)と飽和NaHCO3水溶液(140ml)の1:1混合物を30分間かけて滴下した。得られる混合物をDCM(200mL)で抽出した。有機層を合わせて水(2×200mL)および飽和NaCl水溶液(1×200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を油(15.5g)として得、これをさらに精製することなく使用した。
(R)−3−[(S)−(2,3−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IXaを有する化合物13−1から13−30を一TFA塩として調製した。
2.(R)−3−[(R)−(2−クロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
3.(R)−3−[(S)−(2−クロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
4.(S)−3−[(R)−(2−クロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
5.(R)−3−[(S)−(3−フルオロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
6.(R)−3−[(R)−(3−フルオロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
7.(R)−3−[(R)−(テトラヒドロピラン−4−イル)(3−トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
8.(S)−3−[(S)−(テトラヒドロピラン−4−イル)(3−トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
9.(R)−3−[(R)−(4−クロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
10.(R)−3−[(R)−(4−フルオロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
11.(S)−3−[(S)−(テトラヒドロピラン−4−イル)(4−トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(R)−(2,3−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
13.(R)−3−[(R)−(2,3−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
14.(S)−3−[(S)−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
15.(S)−3−[(R)−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
16.(R)−3−[(R)−(2−クロロ−3−フルオロ−ヘノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
17.(R)−3−[(S)−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
18.(S)−3−[(S)−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)−メチル]−ピロリジン
19.(S)−3−[(R)−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)−メチル]−ピロリジン
20 (R)−3−[(R)−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)−メチル]−ピロリジン
21.(R)−3−[(S)−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メチル]−ピロリジン
22.(S)−3−[(S)−(2,4−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
23.(R)−3−[(R)−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
24.(S)−3−[(S)−(2,6−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
25.(S)−3−[(R)−(2,6−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
26.(R)−3−[(R)−(2,6−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
27.(R)−3−[(S)−(2,6−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
28.(S)−3−[(S)−(3,5−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
29.(R)−3−[(R)−(3,5−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン
30.(R)−3−[(S)−(3,5−ジクロロフェノキシ)(テトラヒドロピラン−4−イル)メチル]ピロリジン。
(S)−3−((R)−1−ヒドロキシ−2−メチルスルファニルエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
ナトリウムメチルメルカプチド(296mg、4.2mmol)をTHF(1.0mL)に溶解させ、混合物を室温で10分間撹拌した。(S)−(R)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(300mg、1.41mmol)をTHF(0.4mL)に溶解させ、混合物に加えた。得られる溶液を100℃で30分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。ヘキサン(3×10mL)に続いて水(10mL)を加えた。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAcヘキサン溶液)によって精製して、表題化合物を透明な油(207mg)として得た。
(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IVaを有する化合物15−1から15−14を一TFA塩として調製した。
2.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
4.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
5.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
6.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]−ピロリジン
8.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
9.(S)−3−[(R)−2−メチルスルファニル−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
10.(S)−3−[(S)−2−メチルスルファニル−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
11.(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
13.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロ−6−メチルフェノキシ)−2−メチルスルファニルエチル]ピロリジン
14.(S)−3−[(S)−2−メチルスルファニル−1−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)エチル]ピロリジン。
(S)−3−((R)−2−エチルスルファニル−1−ヒドロキシエチル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
エタンチオール(312μL、4.2mmol)をTHF(1.0mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。NaH(50.6mg、2.1mmol)を4回でゆっくりと加え、混合物を室温で10分間撹拌した。(S)−(R)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(300mg、1.4mmol)をTHF(0.4mL)に溶解させ、混合物に加えた。得られる溶液を100℃で30分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。ヘキサン(3×10mL)に続いて水(10mL)を加えた。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAcヘキサン溶液)によって精製して、表題化合物を透明な油(315mg)として得た。
(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IVbを有する化合物17−1から17−14を一TFA塩として調製した。
2.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
4.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
5.(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
6.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−メチルフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
8.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
9.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−エチルスルファニル−エチル]ピロリジン
10.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]−ピロリジン
11.(S)−3−[(R)−2−エチルスルファニル−1−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
12.(S)−3−[(S)−2−エチルスルファニル−1−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジン
13.(S)−3−[(R)−1−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−エチルスルファニルエチル]ピロリジン
14.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−エチルスルファニエチル]ピロリジン。
(S)−3−((R)−1−ヒドロキシ−2−イソプロピルスルファニルエチル)
ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−プロパンチオール(98.0μL、1.1mmol)をTHF(250μL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。NaH(12.6mg、527μmol)を4回でゆっくりと加え、混合物を室温で10分間撹拌した。(S)−(R)−3−オキシラニルピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(75mg、350μmol)をTHF(0.1mL)に溶解させ、混合物に加えた。得られる溶液を100℃で30分間マイクロ波反応器にかけ、次いで室温に冷却した。ヘキサン(3×10mL)に続いて水(10mL)を加えた。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAcヘキサン溶液)によって精製して、表題化合物を透明な油(60mg)として得た。
(S)−3−[(R)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−イソプロピルスルファニルエチル]ピロリジン
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IVcを有する化合物19−1から19−7を一TFA塩として調製した。
2.(S)−3−[(S)−1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロピルスルファニルエチル]ピロリジン
3.(S)−3−[(R)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−イソプロピルスルファニルエチル]ピロリジン
4.(S)−3−[(S)−1−(2−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−2−イソプロピルスルファニルエチル]ピロリジン
5.(S)−3−[(S)−1−(2,4−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロピルスルファニルエチル]ピロリジン
6.(S)−3−[(S)−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−イソプロピルスルファニルエチル]ピロリジン
7.(S)−3−[(R)−1−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−イソプロピルスルファニルエチル]−ピロリジン。
3−(1−ヒドロキシ−3−メチルスルファニルプロピル)ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−オキソピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.1g、22.0mmol)を窒素中でTHF(30mL)に溶解させ、次いで−78℃に冷却した。2Mのリチウムジイソプロピルアミドヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液(22.0mL、43.9mmol)をシリンジで1時間かけて滴下し、得られる混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。塩化3−メチルチオプロピオニル(3.0g、22mmol)をTHF(30mL)に溶解させ、混合物に、シリンジで1時間かけてゆっくりと滴下し、次いで室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(50mL)で反応をクエンチし、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×75mL)、次いで飽和NaCl水溶液(2×75mL)で洗浄した。水層を合わせ、EtOAc(75mL)で抽出し直した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。次いで材料を高真空中に10分間置いて、未精製の橙色の油(7.0g)を得た。油を分取HPLCによって精製した(2×3.5gの粗生成物;50%のAcOH/H2Oに溶解させた試料;2〜50%のMeCN/H2O;0.05%のTFA;2”カラムにおいて40mL/分で80分間)。画分を、所望の生成物である3−(3−メチルスルファニルプロピオニル)−2−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルに相当する白色の固体(606mg)として集めた。LCMS m/z: [M+H]+ C13H21NO4Sに対する計算値,287.37; 実測値 288.4。
3−[1−(2,3−ジクロロフェノキシ)−3−メチルスルファニルプロピル]ピロリジン
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、式IVdを有する化合物21−1を一TFA塩として調製した。
アッセイ1
hSERT、hNET、およびhDAT結合アッセイ
輸送体における試験化合物のpKi値を求めるために、膜放射性リガンド結合アッセイを使用して、それぞれのヒト組換え輸送体(hSERTまたはhNETまたはhDAT)を発現する細胞から調製した膜への、標識リガンド(3H−シタロプラムまたは3H−ニソキセチンまたは3H−WIN35428)の結合の阻害を測定した。
hSERT、hNET、またはhDATを発現する細胞からの膜の調製
hSERTまたはhNETをそれぞれ安定して形質移入した組換え型ヒト胚性腎臓(HEK−293)由来細胞系を、37℃の5%CO2加湿インキュベーターにおいて、10%の透析FBS(hSERT用)またはFBS(hNET用)、100μg/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのL−グルタミン、および250μg/mlのアミノグリコシド抗生物質G418で補充したDMEM培地で増殖させた。培養物が80%のコンフルエンスに達したとき、細胞を(Ca2+およびMg2+なしの)PBS中で入念に洗浄し、5mMのEDTA PBS溶液で脱離させた。細胞を遠心分離によってペレット化し、溶解緩衝液(10mMのTris−HCl(pH7.5)、1mMのEDTAを含有)に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離によってペレット化し、次いで4℃の50mM Tris−HCl(pH7.5)および10%スクロースに再懸濁した。Bio−Rad Bradford Protein Assayキットを使用して、膜懸濁液のタンパク質濃度を決定した。膜を急速冷凍し、−80℃で保存した。hDATを発現するチャイニーズハムスター卵巣膜(CHO−DAT)をPerkinElmerから購入し、−80℃で保存した。
結合アッセイは、SERT、NET、およびDATについてそれぞれ0.5μg、1μg、および3μgの膜タンパク質を用い、96ウェルアッセイプレートにおいて、総体積200μlのアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4)中で実施した。それぞれ3H−シタロプラム、3H−ニソキセチン、または3H−WIN35428についての放射性リガンドKd値を求めるために、0.005〜10nM(3H−シタロプラム)、0.01〜20nM(3H−ニソキセチン)、および0.2〜50nM(3H−WIN35428)の範囲の異なる12段階の放射性リガンド濃度を使用して、飽和結合研究を実施した。試験化合物のpKi値を求めるための阻害アッセイは、1.0nMの3H−シタロプラム、1.0nMの3H−ニソキセチン、または3.0nMの3H−WIN35428を用い、10pM〜100μMの範囲の異なる11段階の試験化合物濃度で実施した。
hSERT、hNET、およびhDAT神経伝達物質取込アッセイ
輸送体における試験化合物のpIC50値を求めるために、神経伝達物質取込アッセイを使用して、3H−セロトニン(3H−5−HT)、3H−ノルエピネフリン(3H−NE)、および3H−ドーパミン(3H−DA)の、それぞれの輸送体(hSERT、hNET、またはhDAT)を発現する細胞への取込の阻害を測定した。
3H−5−HT、3H−NE、および3H−DA取込アッセイ
hSERT、hNET、またはhDATをそれぞれ安定して形質移入したHEK−293由来細胞系を、37℃の5%CO2加湿インキュベーターにおいて、10%透析FBS(hSERT用)またはFBS(hNETおよびhDAT用)、100μg/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのL−グルタミン、および(hSERTおよびhNETでは)250μg/mlまたは(hDATでは)800ug/mlのアミノグリコシド抗生物質G418で補充したDMEM培地で増殖させた。培養物が80%のコンフルエンスに達したとき、細胞を(Ca2+およびMg2+なしの)PBS中で入念に洗浄し、5mMのEDTA PBS溶液で脱離させた。細胞を1100rpmで5分間の遠心分離によって回収し、PBSに再懸濁することにより1度洗浄し、次いで遠心分離した。上清を廃棄し、細胞ペレットを穏やかに摩砕することにより、HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、アスコルビン酸(200μM)、およびパルギリン(200μM)を含有する室温のクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液(pH7.4)に再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、SERT、NET、およびDAT細胞系について、それぞれ7.5×104細胞/ml、1.25×105細胞/ml、および5.0×104細胞/mlとした。
エクスビボのSERTおよびNET輸送体占有研究
エクスビボの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込アッセイを使用して、試験化合物をインビボ投与(短期または長期)した後の、選択した脳領域におけるSERTおよびNETのインビボ占有率を決定する。試験化合物を(静脈内、腹腔内、経口、皮下、または他の経路によって)適切な用量(0.0001〜100mg/kg)で投与した後、ラット(一群につき≧n=4)を特定の時点(10分〜48時間)で断頭によって安楽死させ、脳を氷上で解剖する。関係のある脳領域を解剖し、凍結させ、使用するまで−80℃で保存する。
エクスビボ放射性リガンド結合アッセイでは、SERT選択的(3H−シタロプラム)およびNET選択的(3H−ニソキセチン)放射性リガンドが、ビヒクルおよび試験化合物で処置した動物から調製した未精製のラット脳ホモジネートと会合する初期速度をモニターする(Hessら(2004年)J. Pharmacol. Exp. Ther. 310巻(2号):488〜497頁を参照されたい)。未精製脳組織ホモジネートは、凍結した組織片を(体重1mgあたり)0.15mlの50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl(pH7.4)緩衝液中でホモジナイズすることにより調製する。放射性リガンド会合アッセイは、(25μgのタンパク質と等価の)湿重量650μgの組織を用い、96ウェルアッセイプレートにおいて、総体積200μlのアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025%BSA、pH7.4)中で実施する。ホモジネートをそれぞれ3H−シタロプラム(3nM)および3H−ニソキセチン(5nM)と共に5分間までインキュベートしてから、0.3%ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilter GF/Bプレートでの急速濾過によって、アッセイを終了させる。次いでフィルターを300μlの洗浄緩衝液(50mM Tris−HCl、0.9%NaCl、pH7.4、4℃)で6回洗浄する。3H−シタロプラムまたは3H−ニソキセチンについて、それぞれ1μMのデュロキセチンまたは1μMのデシプラミンの存在下で、非特異的放射性リガンド結合を決定する。プレートを室温で一晩乾燥させ、約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加え、結合した放射活性を液体シンチレーション分光法によって定量化する。GraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して、3H−シタロプラムおよび3H−ニソキセチンの会合の初期速度を線形回帰によって決定する。放射性リガンドがビヒクル処置した動物からの脳組織ホモジネートに会合する平均速度を決定する。次いで以下の式を使用して試験化合物の占有%を決定する。
占有%=100×(1−(試験化合物処置組織での初期会合速度/ビヒクル処置組織での平均会合速度))
試験化合物の用量のlog10を占有%に対してプロットすることにより、ED50値を決定する。GraphPad PrismのSigmoidal Dose Response(可変勾配)アルゴリズムを使用して、濃度反応曲線からED50値を生成する。
ビヒクルおよび試験化合物で処置した動物から調製した未精製ラット脳ホモジネートへの3H−5−HTまたは3H−NEの取込の、エクスビボ神経伝達物質取込アッセイを使用してインビボでのSERTおよびNET輸送体占有率を測定する(Wongら(1993年)Neuropsychopharmacology 8巻(1号):23〜33頁を参照されたい)。未精製脳組織ホモジネートは、凍結した組織片を、0.32Mのスクロース、200μMのアスコルビン酸、および200μMのパルギリンを含有する、(湿重量1mgあたり)0.5mlの22℃の10mM HEPES緩衝液(pH7.4)中でホモジナイズすることにより調製する。神経伝達物質取込アッセイは、50μgのタンパク質を用い、96ウェルAxygenプレートにおいて、総体積350μlのアッセイ緩衝液(10mM HEPES、2.2mM CaCl2、200μMのアスコルビン酸、および200μMのパルギリンを含有するクレブス−リンゲル重炭酸緩衝液、pH7.4)中で実施する。ホモジネートをそれぞれ3H−5−HT(20nM)および3H−NE(50nM)と共に37℃で5分間インキュベートしてから、1%BSAで前処理した96ウェルUniFilter GF/Bプレートでの急速濾過によって、アッセイを終了させる。プレートを650μlの洗浄緩衝液(氷冷PBS)で6回洗浄し、37℃で一晩乾燥させてから、約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加える。組み込まれた放射活性を液体シンチレーション分光法によって定量化する。組織ホモジネートを3H−5−HT(20nM)または3H−NE(50nM)と共に4℃で5分間インキュベートする並行したアッセイにおいて、非特異的神経伝達物質取込を決定する。
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的性質を評価するのに使用する他のアッセイとして、それだけに限らないが、hSERTまたはhNETを発現する細胞から調製した膜を用いる冷リガンド結合動力学アッセイ(MotulskyおよびMahan(1984年)Molecular Pharmacol.25巻(1号):1〜9頁);放射標識、例えばトリチウム標識した試験化合物を使用する従来の膜放射性リガンド結合アッセイ;例えばげっ歯動物またはヒトの脳からの天然組織を使用する放射性リガンド結合アッセイ;ヒトまたはげっ歯動物の血小板を使用する神経伝達物質取込みアッセイ;げっ歯動物の脳からの未精製または純粋なシナプトソーム調製物を使用する神経伝達物質取込みアッセイが挙げられる。
ホルマリン足試験
ホルマリン(5%)の50μl注射によって惹起される行動反応を抑制する能力について、化合物を評価する。雄Sprague−Dawleyラット(200〜250g)の左後足に金属バンドを取り付け、各ラットをプラスチックの筒(直径15cm)内で60分間バンドに慣れさせる。化合物を薬学的に許容されるビヒクル中に調製し、予め指定した時間に全身投与(腹腔内、経口)した後、ホルマリンを負荷する。注射された(バンドが付けられた)後足をたじろがせることからなる自発的な侵害受容性行動を、自動式侵害受容分析計(UCSD Anesthesiology Research、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して、60分間継続的にカウントする。ビヒクルおよび化合物で処置したラットにおいてたじろぎ行動の数を比較することにより、試験物品の抗侵害受容特性を判定する(Yaksh TLら、「An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay」(2001年)J. Appl. Physiol.90巻(6号):2386〜2402頁)。
脊髄神経結紮モデル
神経傷害によって誘発される接触性アロディニア(無害の機械的刺激に対する感受性の増大)を逆転させる能力について、化合物を評価する。雄Sprague−Dawleyラットに、KimおよびChung「An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat」(1992年)Pain 50巻(3号):355〜363頁に記載の通りに外科的準備を施す。神経傷害の前後に、機械的感受性を、無害の機械的刺激に対する50%の引っ込め反応として判定する(Chaplanら、「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw」(1994年)J. Neurosci. Methods 53巻(1):55〜63頁)。外科手術から1〜4週間後、化合物を薬学的に許容されるビヒクル中に調製し、全身投与(腹腔内、経口)する。神経傷害によって誘発される機械的感受性の、処置の前後での度合いを、化合物の抗侵害受容特性の指標として役立てる。
Claims (31)
- 式Iの化合物
R1は、−CH2OH、−C1〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキレン−S−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキレン−O−フェニル、−C1〜2アルキレン−S−フェニル、−C1〜2アルキレン−O−ベンジル、−C1〜2アルキレン−S−ベンジル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、
R2からR6は、水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF3、−O−C1〜6アルキル、−CN、−C(O)−C1〜6アルキル、−S−C1〜6アルキル、−C3〜8シクロアルキル、および−NO2から独立に選択され、またはR4とR5が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成しており、またはR5とR6が一緒になって−CH−CH=CH−CH−を形成する]または薬学的に許容されるその塩。 - R 1 が−CH 2 OH、−C 1〜2 アルキレン−O−フェニル、−C 1〜2 アルキレン−S−フェニル、−C 1〜2 アルキレン−O−ベンジル、−C 1〜2 アルキレン−S−ベンジル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が−CH2OHである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が−CH2−O−CH3、−(CH2)2−O−CH3、−CH2−O−CH2CH3、または−CH2−O−CH(CH3)2である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が−(CH2)2−S−CH3である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が−CH2−O−ベンジルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1がテトラヒドロピラニルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2が水素、ハロ、−C1〜6アルキル、または−CF3である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2が水素、フルオロ、クロロ、−CH3、または−CF3である、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3が水素、ハロ、または−CF3である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3が水素、フルオロ、クロロ、または−CF3である、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4が水素、ハロ、−C1〜6アルキル、−CF3、または−CNである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4が水素、フルオロ、クロロ、−CH3、−CF3、または−CNである、請求項12に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R5が水素、またはハロである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R5が水素、またはクロロである、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R6が水素、またはハロである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R6が水素、フルオロ、またはクロロである、請求項16に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R5とR6が一緒になって−CH=CH−CH=CH−を形成する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2およびR3が非水素部分であり、R4、R5およびR6が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2およびR4が非水素部分であり、R3、R5およびR6が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3およびR4が非水素部分であり、R2、R5およびR6が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2、R3およびR4が非水素部分であり、R5およびR6が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2、R4およびR6が非水素部分であり、R3およびR5が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病治療薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、パーキンソン病治療薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取込二重阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ノルエピネフリン再取込阻害剤、オピオイド作動薬、選択的セロトニン再取込阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬、およびこれらの組合せから選択される第二の治療剤をさらに含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- 疼痛障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、および閉経に関連する血管運動症状を治療するための、請求項29に記載の組成物。
- 前記疼痛障害が、神経因性疼痛、線維筋痛症、または慢性疼痛である、請求項30に記載の組成物。
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