JP5769348B2 - 1−(2−フェノキシメチルヘテロアリール)ピペリジン化合物および1−(2−フェノキシメチルヘテロアリール)ピペラジン化合物 - Google Patents
1−(2−フェノキシメチルヘテロアリール)ピペリジン化合物および1−(2−フェノキシメチルヘテロアリール)ピペラジン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5769348B2 JP5769348B2 JP2013501347A JP2013501347A JP5769348B2 JP 5769348 B2 JP5769348 B2 JP 5769348B2 JP 2013501347 A JP2013501347 A JP 2013501347A JP 2013501347 A JP2013501347 A JP 2013501347A JP 5769348 B2 JP5769348 B2 JP 5769348B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- alkylene
- pharmaceutically acceptable
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 **(CCCC1)CC(COc2c(*)c(*)c(*)c(*)c2*)C1*(CC1)CCN1P Chemical compound **(CCCC1)CC(COc2c(*)c(*)c(*)c(*)c2*)C1*(CC1)CCN1P 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
または薬学的に許容されるその塩に関する。
またはその塩を、脱保護して式Iの化合物を提供するステップを包含するプロセスに関する。他の態様では、本発明はそうしたプロセスで使用する新規中間体に関する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物:
(式中、Xは−CH−または−N−であり;HArはC 3〜5 ヘテロアリールであり;aは0または1であり;R 1 はハロまたはトリフルオロメチルであり;そしてR 2〜6 は独立に水素、ハロ、−C 1〜6 アルキル、−CF 3 、−C 2〜6 アルキニル、−O−C 1〜6 アルキル、−OCF 3 、−C 1〜4 アルキレン−O−C 1〜4 アルキル、−C 0〜1 アルキレン−フェニル、−O−C 0〜3 アルキレン−フェニル、−C 0〜6 アルキレン−OH、−CN、−COOH、−CHO、−C(O)−C 1〜6 アルキル、−C(O)O−C 1〜4 アルキル、−CH 2 SH、−S−C 1〜6 アルキル、−C 1〜4 アルキレン−S−C 1〜4 アルキル、または−NO 2 である)
または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
Xが−CH−である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式III:
を有する、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Xが−N−である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 2 が水素またはハロである、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 3 が水素またはハロである、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 4 が水素またはハロである、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 5 が水素またはハロである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 6 が水素またはハロである、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
aが0である、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
HArが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、2−フリル、4−フリル、2−チエニル、3−チエニル、および4−チエニルから選択される、項目1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 2〜6 が独立に水素またはハロである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な、式IVの化合物またはその塩:
(式中、Pはアミノ保護基を表す)。
(項目14)
aは0であり;HArは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、2−フリル、4−フリル、2−チエニル、3−チエニル、および4−チエニルから選択され;そしてR 2〜6 は独立に水素またはハロである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、この方法が式IVの化合物:
(式中、Pはアミノ保護基を表す)
またはその塩を脱保護して、式Iの化合物を提供するステップを包含する、
方法。
(項目16)
aは0であり;HArは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、2−フリル、4−フリル、2−チエニル、3−チエニル、および4−チエニルから選択され;そしてR 2〜6 は独立に水素またはハロである、項目15に記載の方法。
(項目17)
項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目18)
抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せから選択される第2の治療薬をさらに含む、項目17に記載の医薬組成物。
(項目19)
療法における使用のための、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、または閉経に伴う血管運動症状から選択される疾患または障害を治療するための、項目19に記載の化合物。
(項目21)
前記疼痛性障害が神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、および変形性関節症から選択される、項目20に記載の化合物。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形の「a」、「an」および「the」は、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する(having)」という用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値はそうした態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするか、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、具体的な表示のない限り、他の値または置換基を本発明から排除しようとするものではない。
R2〜R6は水素である;
R2はフルオロであり、そしてR3〜R6は水素である;
R2は水素であり、R3はクロロであり、そしてR4〜R6は水素である;
R2はフルオロであり、R3〜R5は水素であり、そしてR6はフルオロである;
R2はフルオロであり、R3〜R5は水素であり、そしてR6はクロロである;
R2はクロロであり、R3〜R5は水素であり、そしてR6はクロロである;
R2はクロロであり、R3〜R5は水素であり、そしてR6はフルオロである;
R2およびR3はフルオロであり、R4およびR5は水素であり、そしてR6はフルオロである;
R2はフルオロであり、R3は水素であり、R4はフルオロであり、R5は水素であり、そしてR6はフルオロである;
R2はフルオロであり、R3は水素であり、R4はクロロであり、R5は水素であり、そしてR6はフルオロである;および
R2はフルオロであり、R3およびR4は水素であり、R5はフルオロであり、そしてR6はクロロである;
が挙げられる。
または薬学的に許容されるその塩を有する。式IIの特定の1つの実施形態では、Xは、−CH−であり;aは0であり;HArは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、2−フリル、4−フリル、2−チエニル、3−チエニル、および4−チエニルから選択され;そしてR3〜6は独立に水素またはハロである。
または薬学的に許容されるその塩を有する。式IIIの特定の1つの実施形態では、HArは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、2−フリル、4−フリル、2−チエニル、3−チエニル、および4−チエニルから選択され;そしてR2〜6は独立に水素またはハロであるか;あるいは薬学的に許容されるその塩である。
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いて、容易に入手できる出発原料からか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは類似した方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。一般的かまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解される。最適反応条件は通常、使用する具体的な反応物、溶媒および量等の様々な反応パラメーターに応じて変わるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
は、当該分野において周知である技術によって調製され得、例示的なHAr基のそれぞれの合成は、調製例において描かれる。上記出発原料(式中、Xは窒素である)は、例えば、Louerat et al.(2005)Tetrahedron 61(20):4761−4768,Romero et al.(1994)J.Med.Chem.37(7):999−1014,およびTran et al.(2007)J.Med.Chem.50(25):6356−6366に記載される技術によって調製され得る。フェノール化合物:
またはその塩を含む本発明の他の態様として提供する。本発明の1つの実施形態では、本発明の化合物は、式IVの化合物を脱保護して式I、IIまたはIIIの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供することによって調製することができる。
本発明の化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、複合型セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター(SNRI)として治療的有用性を有すると期待される。一実施形態では、本発明の化合物は、同等またはほぼ同等のセロトニン再取込み阻害活性およびノルエピネフリン再取込み阻害活性を有する。
SNRIは、有痛性の糖尿病性神経障害(デュロキセチン、Goldsteinら(2005年)Pain 116巻:109〜118頁;ベンラファクシン、Rowbothamら(2004年)Pain 110巻:697〜706頁)、線維筋痛(デュロキセチン、Russellら(2008年)Pain 136巻(3号):432〜444頁;ミルナシプラン、Vittonら(2004年)Human Psychopharmacology 19巻:S27〜S35)および片頭痛(ベンラファクシン、Ozyalcinら(2005年)Headache45巻(2号):144〜152頁)等の疼痛に対して有益な効果を有することが示されている。したがって、本発明の一実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、疼痛性障害を治療するための方法に関する。一般に、治療有効量は疼痛を軽減するのに十分な量である。疼痛性障害には、例として、急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛が含まれる。より具体的には、これらには:関節炎;慢性の腰痛を含む背痛;腫瘍を含む癌関連疼痛(例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛)および癌療法に伴う疼痛(例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群および放射線照射後症候群);手根管症候群;線維筋痛;慢性の緊張性頭痛を含む頭痛;多発筋痛、リウマチ性関節炎および変形性関節症に伴う炎症;片頭痛;複合性局所疼痛症候群を含む神経因性疼痛;全身疼痛(overall pain);術後疼痛;肩部痛;脳卒中後疼痛ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に伴う疼痛を含む中枢性疼痛症候群;幻肢痛;パーキンソン病に伴う疼痛;ならびに内臓痛(例えば、過敏性腸症候群)に伴うかまたはそれによって引き起こされる疼痛が含まれる。特に興味のあるものは神経因性疼痛の治療であり、この疼痛には、糖尿病性末梢神経障害(DPN)、HIV関連神経障害、ヘルペス後神経痛(PHN)および化学療法誘発性末梢神経障害が含まれる。神経因性疼痛等の疼痛性障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物を、抗けいれん剤、抗うつ剤、筋肉弛緩剤、NSAID、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬および交感神経遮断薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、抑うつ障害を治療する方法に関する。一般に、その治療有効量は、抑うつを緩和し、一般的な意味での健康を提供するのに十分な量である。抑うつ障害には、例として、これらに限定されないが:アルツハイマー病、双極性障害、癌、児童***、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後および精神病に伴ううつ病;気分変調;気難しいまたはイライラ老人症候群(grumpy or irritable old man syndrome);惹起性うつ病;大うつ病;小児性うつ病;閉経後うつ病;分娩後うつ病;再発性うつ病;単一エピソードうつ病;および亜症候群性の症候性うつ病が含まれる。特に興味のあるものは大うつ病の治療である。抑うつ障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤およびデュアルセロトニン‐ノルエピネフリン再取込みインヒビターを含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、情動障害を治療する方法に関する。情動障害には、例として、これらに限定されないが:全般性不安障害等の不安障害;回避性人格障害;神経性無食欲症、神経性大食症および肥満等の摂食障害;強迫性障害;パニック障害;回避性人格障害および注意欠陥過活動性障害(ADHD)等の人格障害;心的外傷後ストレス症候群;広場恐怖症ならびに簡単な他の特定の恐怖症および社会恐怖症等の恐怖症;月経前症候群;統合失調症および躁病等の精神障害;季節性情動障害;早漏、男性のインポテンス、および女性の性的機能不全(例えば、女性の性的興奮障害)を含む性的機能不全;社会不安障害;および、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチンおよびフェノバルビタールへの依存症等の薬物依存、ならびにこれらの依存症から生じ得る禁断症候群を含む薬物乱用障害が含まれる。情動障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗うつ剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、認知障害を治療する方法に関する。認知障害には、例として、これらに限定されないが:変性認知症(例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病および老年性認知症)、血管性認知症(例えば、多発脳梗塞性認知症)、ならびに頭蓋内占拠性病変、心的外傷、感染症およびそれに関連する状態(HIV感染症を含む)、代謝、毒素、酸素欠乏、およびビタミン欠乏に伴う認知症を含む認知症;ならびに加齢に伴う記憶障害、記憶喪失障害および加齢関連認識衰退等の加齢に伴う軽度認識障害が含まれる。認知障害を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗アルツハイマー病薬および抗パーキンソン病薬を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの分類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
SNRIは、腹圧性尿失禁の治療に有効であることも分かっている(Dmochowski(2003年)Journal of Urology 170巻(4号):1259〜1263頁)。したがって、本発明の他の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを包含する、腹圧性尿失禁を治療する方法に関する。腹圧性尿失禁を治療するために使用する場合、本発明の化合物は、抗けいれん剤を含む他の治療薬と併用して投与することができる。これらの部類に入る化合物の例を本明細書で説明する。
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性よびノルエピネフリン再取込み阻害活性の両方を有しているので、そうした化合物は、セロトニントランスポーターまたはノルエピネフリントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用である。セロトニントランスポーターおよび/またはノルエピネフリントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそうした試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物(マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等)等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の1つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取込みは、ノルエピネフリン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そうした化合物を用いてバイオアッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そうした医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口方式の投与を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口で1日当たり複数回の用量(例えば、日に2回、3回または4回)の用量、1日に1回の用量、1日に2回の用量、週に1回の用量等で投与することができる。具体的な投与方法に適した任意の形態の本発明の化合物(すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等)を、本明細書で論じる医薬組成物において使用できることが理解される。
経口投与に適した液体剤形には、例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤および不活性賦形剤(例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物)を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含むことができる。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース(440g)およびステアリン酸マグネシウム(10g)を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填する(カプセル当たり500mgの組成物)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する(カプセル当たり400mgの組成物)。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を20番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を50〜60℃で乾燥し、16番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液(4mgを滅菌水の10%溶液として)をカルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を16番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して100mgの重量の錠剤を得る。
以下の成分を混合して、懸濁液10mL当たり100mgの活性薬剤を含む懸濁液を得る:
本発明の化合物(0.2g)を0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。得られた溶液のpHを、必要に応じて0.5N塩酸または0.5N水酸化ナトリウム水溶液でpH4に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて20mLの合計容積にする。次いで混合液を滅菌フィルター(0.22ミクロン)でろ過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
AcOH 酢酸
BSA ウシ血清アルブミン
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンまたはトリエチレンジアミン
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMAP N,N−ジメチルピリジン−4−アミン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎仔血清
hDAT ヒトドーパミントランスポーター
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hNET ヒトノルエピネフリントランスポーター
hSERT ヒトセロトニントランスポーター
5−HT 5−ヒドロキシトリプタミン
Me メチル
MeCN アセトニトリル(CH3CN)
MeOH メタノール
Pd(PPh3)2Cl2 ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
PBS リン酸緩衝食塩水
PE 石油エーテル
PPh3 トリフェニルホスフィン
Tf トリフラートまたはトリフルオロメタンスルホナート(−S(O)2−CF3)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TsCl 塩化p−トルエンスルホニルまたは塩化4−メチルベンゼンスルホニル
本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者(例えば、Sigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haen等)から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2−ヒドロキシメチル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]−ビピリジニル−1’−カルボン酸t−ブチルエステル
3’,6’−ジヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−2,1’−ジカルボン酸1’−t−ブチルエステル2−メチルエステル(3.8g、11.0mmol、1.0当量)を、MeOH(100mL)に溶解させ、フラスコをフラッシュ(flush)し、1atmでの水素下で維持した。混合物にPd(OH)2/C(1.7g、2.2mmol、0.2当量)を加えた。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過し、残りの混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE(1:1)で溶出して、3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−2,1’−ジカルボン酸1’−t−ブチルエステル2−メチルエステル(2.2g)を白色固体として得た。
THF(50mL)中の3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−2,1’−ジカルボン酸1’−t−ブチルエステル2−メチルエステル(1.9g、5.9mmol、1.0当量)の溶液を窒素下に維持した。0℃で撹拌しながら、混合物にNaBH4(1.1g、29.5mmol、5.0当量)を加え、その後、MeOH(15mL)を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(150mL)で希釈した。得られた混合物をNH4Clの飽和溶液(1×100mL)で洗浄し、次にNaCl飽和水溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE(1:1)で溶出して、表題化合物(860mg)を白色固体として得た。MS m/z: [M+H]+ C16H25N2O3としての計算値293;実測値293。
(実施例1)
2−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ[3,4’]ビピリジニル
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ia’を有する化合物2−1〜2−9も調製した。
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い(例えば、ウルマン反応を用いて)、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ia’’’を有する化合物4−1〜4−15も調製することができる。
0℃で、DCM(250mL)中の4−ブロモニコチン酸(16.8g、83.2mmol、1.0当量)の溶液にDMAP(1.0g、8.2mmol、0.1当量)を加えた。MeOH(2.7g、83.7mmol、1.0当量)を、0℃で撹拌しながら滴下して加えた。EDC(16.8g、87.6mmol、1.1当量)を次に加えた。得られた溶液を、0℃で3時間撹拌した。次に反応を水(100mL)でクエンチした。得られた溶液をDCMで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4−ブロモニコチン酸メチルエステル(8.2g)を黄色油状物として得た。
EtOAc(100mL)中のPd(OH)2/C(5.2g、7.4mmol、0.3当量、20%)の溶液を窒素下、室温で10分間撹拌した。3,6−ジヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1,3’−ジカルボン酸1−tブチルエステル3’−メチルエステル(8.7g、27.3mmol、1.0当量)を加えた。水素ガスを反応容器に導入し(1atmで)、溶液を室温で5時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE(1:5)で溶出して、3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1,3’−ジカルボン酸1−tブチルエステル3’−メチルエステル(6.7g)を無色油状物として得た。
THF(50mL)中のメチル4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ニコチネート(2.6g、8.1mmol、1.0当量)の溶液を、THF(100mL)中の水素化リチウムアルミニウム(617mg、16.3mmol、2.0当量)の溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。得られた溶液を、氷/塩浴中で温度を0℃に維持しながら、0.5時間撹拌した。次に反応を水(0.6mL)および15%NaOH(1.8mL)でクエンチした。混合物を10分間撹拌した。固体をろ過し、EtOAc(30mL)で洗浄した。ろ液を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/MeOH(10:1)で溶出して、表題化合物(1.6g)を白色固体として得た。ES m/z: [M+H]+ 293。
(実施例5)
3’−(2,6−ジフルオロフェノキシメチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ[4,4’]ビピリジニル
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ib’を有する化合物6−1〜6−9も調製した。
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い(例えば、ウルマン反応を用いて)、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ib’’’を有する化合物8−1〜8−15も調製することができる。
Pd(OH)2/C(0.4g)を、1atmの水素下に維持しながら、EtOAc(15mL)中の3’,6’−ジヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−4,1’−ジカルボン酸1’−t−ブチルエステル4−メチルエステル(500mg、1.2mmol、1.0当量)の溶液に加えた。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE(1:3)で溶出して、3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−4,1’−ジカルボン酸1’−t−ブチルエステル4−メチルエステル(240mg)を無色液体として得た。
THF(50mL)中の3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[3,4’]ビピリジニル−4,1’−ジカルボン酸1’−t−ブチルエステル4−メチルエステル(3.3g、8.2mmol、1.0当量)の溶液を、窒素下、0℃で、THF(50mL)中のLiAlH4(590mg、15.5mmol、1.5当量)の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を、0℃で10分間撹拌した。次に反応を水(0.6mL)および15%NaOH(1.8mL)でクエンチした。固体をろ過した。混合物を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE(1:1)で溶出して、表題化合物(1.8g)を白色固体として得た。MS m/z: [M+H]+ C16H25N2O3としての計算値293;実測値293。
(実施例9)
4−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ[3,4’]ビピリジニル
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ic’を有する化合物10−1〜10−9も調製した。
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い(例えば、ウルマン反応を用いて)、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ic’’’を有する化合物12−1〜12−15も調製することができる。
(実施例13)
3−(2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ[2,4’]ビピリジニル
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Id’を有する化合物14−1〜14−9も調製した。
4−(2−フェノキシメチルフラン−3−イル)ピペリジン
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ie’を有する化合物18−1〜18−3も調製した。
4−[3−(3−クロロフェノキシメチル)フラン−2−イル]ピペリジン
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ig’を有する化合物22−1〜22−4も調製した。
4−[2−(3−クロロフェノキシメチル)チオフェン−3−イル]ピペリジン
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ih’を有する化合物25−1〜25−5も調製した。
THF(40mL)中の4−ブロモチオフェン−3−カルボン酸メチルエステル(500mg、2.3mmol、1.0当量)の溶液を、窒素下で、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.7g、2.3mmol、1当量)と合わせた。水(4.5mL)中のNa2CO3(960mg)の溶液を加え、その後、PdCl2(PPh3)2(80mg、0.1mmol、0.4当量)を加えた。得られた溶液を、油浴中で温度を還流に維持しながら、18時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、次にNaCl飽和水溶液(2x100mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE(1:30)で溶出して4−(4−メトキシカルボニルチオフェン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.4g)を淡黄色油状物として得た。
EtOAc(25mL)中の4−(4−メトキシカルボニルチオフェン−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(200mg、620μmol、1.0当量)の溶液を、水素下(1atm)で、Pd(OH)2/C(70mg)と合わせた。MeOH(10mL)を加え、得られた溶液を室温で20時間撹拌した。次に溶液を、油浴中で温度を40℃に維持しながら、さらに16時間撹拌した。固体をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE(1:20)で溶出して4−(4−メトキシカルボニルチオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(0.1g)を無色油状物として得た。
THF(5mL)中の4−(4−メトキシカルボニルチオフェン−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(100mg、310μmol、1.0当量)の溶液を、窒素下でLiAlH4(23mg)の溶液と合わせた。得られた溶液を、氷/塩浴中で温度を0℃〜5℃に維持しながら、30分間撹拌した。次に反応を水(50μL)およびNaOH水溶液(150μL)の添加によってクエンチした。固体をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにのせ、EtOAc/PE(1:10)で溶出して表題化合物(50mg)を無色油状物として得た。MS m/z: [M+H]+ C15H24NO3Sとしての計算値298;実測値298。
(実施例27)
4−[4−(2,6−ジフルオロフェノキシメチル)チオフェン−3−イル]ピペリジン
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ii’を有する化合物28−1〜28−5も調製した。
4−(3−フェノキシメチルチオフェン−2−イル)ピペリジン
上記スキームおよび/または上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式Ij’を有する化合物31−1〜31−5も調製した。
hSERT、hNETおよびhDAT結合アッセイ
トランスポーターでの試験化合物のpKi値を測定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、それぞれのヒト組換えトランスポーター(hSERT、hNETまたはhDAT)を発現する細胞から調製された膜への標識付きリガンド(3H−シタロプラム、3H−ニソキセチンまたは3H−WIN35428)結合の阻害を測定した。
hSERTまたはhNETでそれぞれ安定的に形質移入された組換えヒト胎児腎臓細胞(HEK−293)誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、5%CO2、37℃で10%透析FBS(hSERTについて)またはFBS(hNETについて)、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mM L−グルタミンおよび250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418を補われたDMEM培地で成長させた。培養が80%コンフルエンス(confluence)に達したら、細胞をPBS(Ca2+およびMg2+なし)中で十分に洗浄し、PBS中の5mM EDTAでリフトした。細胞を遠心分離でペレット化し、溶解緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.5、1mM EDTAを含む)に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離でペレット化し、50mM Tris−HCl、pH7.5および10%スクロースに4℃で再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度をBio−Rad Bradfordタンパク質アッセイキットを用いて測定した。膜を瞬間凍結し、−80℃で保存した。hDAT(CHO−DAT)を発現するチャイニーズハムスター卵巣膜をPerkinElmerから購入し、−80℃で保存した。
結合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容積のアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4)中で、それぞれSERT、NETおよびDATについて0.5、1および3μgの膜タンパク質で実施した。3H−シタロプラム、3H−ニソキセチンまたは3H−WIN35428についての放射性リガンドKd値を測定するための飽和結合試験をそれぞれ、0.005〜10nM(3H−シタロプラム);0.01〜20nM(3H−ニソキセチン)および0.2〜50nM(3H−WIN35428)の範囲の12の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のpKi値を測定するための阻害アッセイを、10pM〜100μMの範囲の11の異なる濃度の試験化合物を用いて、1.0nM 3H−シタロプラム、1.0nM 3H−ニソキセチンまたは3.0nM 3H−WIN35428で実施した。
hSERT、hNETおよびhDAT神経伝達物質取込みアッセイ
トランスポーターでの試験化合物のpIC50値を測定するために、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、それぞれのトランスポーター(hSERT、hNETまたはhDAT)を発現する細胞中への3H−セロトニン(3H−5−HT)、3H−ノルエピネフリン(3H−NE)および3H−ドーパミン(3H−DA)取込みの阻害を測定した。
hSERT、hNETまたはhDATでそれぞれ安定的に形質移入されたHEK−293誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、5%CO2、37℃で、10%透析FBS(hSERTについて)またはFBS(hNETおよびhDATについて)、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mM L−グルタミンおよび250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418(hSERTおよびhNETについて)または800μg/ml(hDATについて)を補われたDMEM培地で成長させた。培養が80%コンフルエンスに達したら、細胞をPBS(Ca2+およびMg2+なし)中で十分に洗浄し、PBS中の5mM EDTAでリフトした。1100rpmで5分間遠心分離にかけて細胞を収穫し、PBSに再懸濁して1回洗浄し、次いで遠心分離にかけた。上澄み液を廃棄し、細胞ペレットを、HEPES(10mM)、CaCl2(2.2mM)、アスコルビン酸(200μM)およびパーギリン(200μM)pH7.4を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液中、室温で緩やかに摩砕して再懸濁した。細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、SERT、NETおよびDAT細胞系についてそれぞれ、7.5×104細胞/ml、1.25×105細胞/mlおよび5.0×104細胞/mlであった。
エクスビボでのSERTおよびNETトランスポーターの占有率試験
エクスビボでの放射性リガンド結合および神経伝達物質取込みアッセイを用いて、試験化合物のインビボでの投与(急性または慢性)に続く、選ばれた脳領域におけるインビボでのSERTおよびNETの占有率を測定する。適切な用量(0.0001〜100mg/kg)での試験化合物の投与(静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で)に続いて、ラット(グループ当たり≧n=4)を、特定の時点(10分間〜48時間)で骨頭切除により安楽死させ、氷上で脳を切り裂く。関係する脳の領域を切り裂き、凍結させ、使用時まで−80℃で保存する。
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのため、SERT(3H−シタロプラム)およびNET−(3H−ニソキセチン)選択性放射性リガンドと、媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラットの脳粗製ホモジネートとの会合の初速度をモニターする(Hessら(2004年)J.Pharmacol. Exp. Ther. 310巻(2号):488〜497頁を参照されたい)。粗製脳組織ホモジネートを、0.15mL(mg湿重量当たり)の50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4緩衝液中で、凍結組織片をホモジナイズして調製する。放射性リガンド会合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容積のアッセイ緩衝液(50mM Tris−HCl、120mM NaCl、5mM KCl、0.025%BSA、pH7.4)中で、650μgの湿重量組織(25μgタンパク質に相当)で実施する。ホモジネートを、それぞれ3H−シタロプラム(3nM)および3H−ニソキセチン(5nM)で最大で5分間インキュベートし、続いて0.3%ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilter GF/Bプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させる。次いでフィルターを300μl洗浄緩衝液(50mM Tris−HCl、0.9%NaCl、pH7.4、4℃で)で6回洗浄する。非特異的放射性リガンド結合を、3H−シタロプラムまたは3H−ニソキセチンについてそれぞれ1μMデュロキセチンまたは1μMデシプラミン(despiramine)の存在下で測定する。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量する。3H−シタロプラムおよび3H−ニソキセチンの会合の初速度を、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.、San Diego、CA)を用いて線形回帰により測定する。媒体処理した動物からの脳組織ホモジネートへの放射性リガンド会合の平均速度を決定する。次いで試験化合物の占有率%を以下の式:
占有率%=100×(1−(試験化合物処理した組織についての会合初速度/媒体処理した組織についての会合平均速度))
を用いて決定する。ED50値を、試験化合物の用量のlog10対占有率%でプロットして決定する。ED50値を、GraphPad Prismのシグモイド型用量応答(可変勾配)アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得る。
媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラット脳粗製ホモジネートへの3H−5−HTまたは3H−NEの取込みによるエクスビボでの神経伝達物質取込みアッセイを用いて、インビボでのSERTおよびNETトランスポーター占有率を測定する(Wongら(1993年)Neuropsychopharmacology 8巻(1号):23〜33頁を参照されたい)。粗製脳組織ホモジネートを、0.32Mスクロース、200μMアスコルビン酸および200μMパーギリンを含む0.5mL(mg湿重量当たり)の10mM HEPES緩衝液pH7.4中、22℃で凍結組織片をホモジナイズして調製する。神経伝達物質取込みアッセイを、96ウェルAxygenプレートにおいて、350μlの全容積のアッセイ緩衝液(10mM HEPES、2.2mM CaCl2、200μMアスコルビン酸および200μMパーギリン、pH7.4、を含むクレブス−リンガー重炭酸塩緩衝液)中で、50μgタンパク質で実施する。ホモジネートを、それぞれ3H−5−HT(20nM)および3H−NE(50nM)で、37℃で5分間インキュベートし、続いて1%BSAで前処理した96ウェルUniFilter GF/Bプレートを用いた迅速ろ過でアッセイを終了させる。プレートを650μl洗浄緩衝液(氷冷PBS)で6回洗浄し、37℃で終夜乾燥し、次いで約45μlのMicroScint(商標)−20(Perkin Elmer)を加える。取り込まれた放射能を液体シンチレーションスペクトロスコピーで定量する。非特異的神経伝達物質取込みを、組織ホモジネートを3H−5−HT(20nM)または3H−NE(50nM)で4℃で5分間インキュベートする並行したアッセイで測定する。
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的特性を評価するために用いた他のアッセイには、これらに限定されないが、hSERTまたはhNETを発現する細胞から調製された膜を用いた冷リガンド結合動力学アッセイ(MotulskyおよびMahan(1984年)Molecular Pharmacol. 25巻(1号):1〜9頁);放射能標識した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ;例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ;ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ;齧歯動物の脳からの粗製のまたは純粋なシナプトソーム標本を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。
ホルマリン足試験
化合物を、50μlのホルマリン(5%)注射によって誘発される行動反応を阻止する能力について評価する。金属バンドを、複数のオスのSD(Sprague−Dawley)ラット(200〜250g)の左後足に貼り、各ラットを、プラスチック円筒(直径15cm)の中で60分間そのバンドに馴じませる。薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、ホルマリンチャレンジの前の予め指定された時間に全身的に(腔内(i.p.)、経口(p.o.))投与する。注射された(バンドをした)後足のフリンチングからなる無意識の侵害受容行動を、自動侵害受容分析器(UCSD Anesthesiology Research、San Diego、CA)を用いて60分間連続的にカウントする。被験体の抗侵害受容特性を、媒体で処置したラットと化合物で処置したラットにおけるフリンチの数を比較して判定する(Yakshら、「An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay」(2001年)J. Appl. Physiol. 90巻(6号):2386〜2402頁)。
脊髄神経結紮モデル
化合物を、神経損傷によって誘発される接触性アロディニア(非侵害性の機械的刺激に対する高い感受性)を逆転させるその能力について評価する。オスのSDラットを、KimおよびChung、「An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat」(1992年)Pain 50巻(3号):355〜363頁に記載されているようにして外科的に用意した。機械的感受性を、神経損傷の前後で、非侵害性機械的刺激に反応した50%引っ込め率(withdrawal)で判定する(Chaplanら、「Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw」(1994年)J. Neurosci. Methods 53巻(1号):55〜63頁)。外科処置後1〜4週間、薬学的に許容される媒体中で化合物を調製し、全身的に(腔内、経口)投与する。処置前後での、神経損傷により誘発された機械的感受性の度合いは、化合物の抗侵害受容特性の指標として役に立つ。
Claims (21)
- 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩。 - Xが−CH−である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- Xが−N−である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2が水素またはハロである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3が水素またはハロである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4が水素またはハロである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R5が水素またはハロである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R6が水素またはハロである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- aが0である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- HArが、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、2−フリル、4−フリル、2−チエニル、3−チエニル、および4−チエニルから選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2〜6が独立に水素またはハロである、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な、式IVの化合物またはその塩:
- aは0であり;HArは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、2−フリル、4−フリル、2−チエニル、3−チエニル、および4−チエニルから選択され;そしてR2〜6は独立に水素またはハロである、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、この方法が式IVの化合物:
またはその塩を脱保護して、式Iの化合物を提供するステップを包含する、
方法。 - aは0であり;HArは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、2−フリル、4−フリル、2−チエニル、3−チエニル、および4−チエニルから選択され;そしてR2〜6は独立に水素またはハロである、請求項15に記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 抗アルツハイマー病薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗パーキンソン病薬、デュアルセロトニンノルエピネフリン再取込みインヒビター、非ステロイド系抗炎症剤、ノルエピネフリン再取込みインヒビター、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびこれらの組合せから選択される第2の治療薬をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- 疼痛性障害、抑うつ障害、情動障害、注意欠陥過活動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満、または閉経に伴う血管運動症状から選択される疾患または障害を治療するための、請求項19に記載の組成物。
- 前記疼痛性障害が神経因性疼痛、線維筋痛、慢性腰痛、および変形性関節症から選択される、請求項20に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31609010P | 2010-03-22 | 2010-03-22 | |
US61/316,090 | 2010-03-22 | ||
PCT/US2011/029138 WO2011119461A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-03-21 | 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013522363A JP2013522363A (ja) | 2013-06-13 |
JP2013522363A5 JP2013522363A5 (ja) | 2014-02-13 |
JP5769348B2 true JP5769348B2 (ja) | 2015-08-26 |
Family
ID=44211953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013501347A Expired - Fee Related JP5769348B2 (ja) | 2010-03-22 | 2011-03-21 | 1−(2−フェノキシメチルヘテロアリール)ピペリジン化合物および1−(2−フェノキシメチルヘテロアリール)ピペラジン化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8530663B2 (ja) |
EP (1) | EP2550252B1 (ja) |
JP (1) | JP5769348B2 (ja) |
ES (1) | ES2543064T3 (ja) |
WO (1) | WO2011119461A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2358674E (pt) | 2008-11-14 | 2013-03-05 | Theravance Inc | Processo de preparação de compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina |
WO2011085291A1 (en) * | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Theravance, Inc. | 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors |
WO2013064883A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Purdue Pharma L.P. | Heteroaryl compounds as sodium channel blockers |
US20210387968A1 (en) * | 2019-01-31 | 2021-12-16 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroarylmethylene derivatives as dna polymerase theta inhibitors |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
DE2549999A1 (de) | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
IL56369A (en) | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US4179563A (en) * | 1978-05-19 | 1979-12-18 | Warner-Lambert Company | 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production |
US4198417A (en) | 1979-01-10 | 1980-04-15 | American Hoechst Corporation | Phenoxyphenylpiperidines |
EP0190496A3 (en) | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
DE3541097A1 (de) * | 1985-11-21 | 1987-05-27 | Miles Lab | Verwendung von thiophenen als ph indikatoren insbesondere in einem nicht-enzymatischen glukosetest |
US4956388A (en) | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
DE3835291A1 (de) | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Bayer Ag | 1,3-disubstituierte pyrrolidine |
GB9324018D0 (en) | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6518284B2 (en) | 1998-11-18 | 2003-02-11 | Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. | 4-substituted piperidines |
US6630504B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-10-07 | Pfizer Inc. | Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs |
US7294637B2 (en) | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
UA81749C2 (uk) | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
DE60324685D1 (de) | 2002-08-23 | 2008-12-24 | Lilly Co Eli | 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin-wiederaufnahme-inhibitoren |
ATE392896T1 (de) | 2003-04-04 | 2008-05-15 | Lundbeck & Co As H | 4-(2-phenyloxyphenyl)-piperidin- oder -1,2,3,6- tetrahydropyridin-derivate als serotonin- wiederaufnahme-hemmer |
PT1638933E (pt) | 2003-06-17 | 2008-07-22 | Pfizer | Derivados de n-pirrolidin-3-il-amida como inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina |
BRPI0506844A (pt) | 2004-01-13 | 2007-06-12 | Pfizer | derivados de piperazina que apresentam atividade como inibidores da reabsorção de serotonina noradrenalina |
EP1725518A1 (en) | 2004-03-05 | 2006-11-29 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds |
MXPA06012505A (es) | 2004-04-30 | 2006-12-15 | Warner Lambert Co | Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. |
JP4906715B2 (ja) * | 2004-05-08 | 2012-03-28 | ニューロジェン・コーポレーション | 4,5−ジ置換−2−アリールピリミジン類 |
AU2007287338A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Pfizer Products Inc. | Piperidine derivatives |
US8026257B2 (en) | 2007-07-11 | 2011-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders |
TW200918521A (en) * | 2007-08-31 | 2009-05-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic amides and methods of use thereof |
WO2009081259A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Pfizer Inc. | Phenoxy-pyridyl derivatives |
CA2727174A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Jiangao Song | Aryl gpr119 agonists and uses thereof |
PT2358674E (pt) | 2008-11-14 | 2013-03-05 | Theravance Inc | Processo de preparação de compostos de 4-[2-(2-fluorofenoximetil)fenil]piperidina |
EP2427190B1 (en) * | 2009-05-08 | 2013-09-18 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza tetracycline compounds |
-
2011
- 2011-03-21 EP EP20110714878 patent/EP2550252B1/en not_active Not-in-force
- 2011-03-21 JP JP2013501347A patent/JP5769348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-21 ES ES11714878.3T patent/ES2543064T3/es active Active
- 2011-03-21 US US13/052,273 patent/US8530663B2/en active Active
- 2011-03-21 WO PCT/US2011/029138 patent/WO2011119461A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-08-09 US US13/963,255 patent/US20130324550A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2550252A1 (en) | 2013-01-30 |
JP2013522363A (ja) | 2013-06-13 |
US20110230495A1 (en) | 2011-09-22 |
ES2543064T3 (es) | 2015-08-14 |
US8530663B2 (en) | 2013-09-10 |
EP2550252B1 (en) | 2015-05-06 |
US20130324550A1 (en) | 2013-12-05 |
WO2011119461A1 (en) | 2011-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10946007B2 (en) | 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds | |
JP5405571B2 (ja) | 3−(フェノキシフェニルメチル)ピロリジン化合物 | |
JP5826173B2 (ja) | 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 | |
JP2012524098A (ja) | 3−(フェノキシピロリジン−3−イル−メチル)ヘテロアリール、3−(フェニルピロリジン−3−イルメトキシ)ヘテロアリールおよび3−(ヘテロアリールピロリジン−3−イルメトキシ)ヘテロアリール化合物 | |
JP5714580B2 (ja) | 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 | |
JP5769348B2 (ja) | 1−(2−フェノキシメチルヘテロアリール)ピペリジン化合物および1−(2−フェノキシメチルヘテロアリール)ピペラジン化合物 | |
JP5705239B2 (ja) | セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターとしての1−(2−フェノキシメチルフェニル)ピペラジン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131218 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140725 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141016 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141210 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150618 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150622 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5769348 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |