DE2549999A1 - Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 2035 O Γ / QQQQ
Piperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate der allgemeinen Formel I
HIT VCH2 -0-f ^) (I),
in welcher
R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel (I) wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit nützlichen pharmazeutischen Eigenschaften, z.B. antiallergischer, kreislauf-beeinflussender (z.B. hypotensiver) oder ZNS-dämpfender Wirkung, darstellen. So erhält man beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit l-Brom-3-chlor-propan die entsprechenden 3- (4-Phenoxymethylpiperidino)-propylchloride, deren Reaktion mit Adenin zu anti-" allergisch wirksamen 9-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adeninen führt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind dadurch gekennzeichnet, daß man
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a) ein Phenoxymetliylpyridinderivat der allgemeinen Formel II
N NVCH2-O-/ Λ (II),
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz hiervon hydriert oder
b) ein N-substituiertes 4-Phenoxymethylpiperidinderivat der allgemeinen Formel III
Rt-C-II VCH2-O-/ ^f (III), 0 N '
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat und R1 einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- bzw. Arylrest oder einen niederen Alkyloxy- bzw. Aryloxyrest darstellt, im sauren oder basischen Medium hydrolysiert oder
c) ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel IV
HN N-
CH2X
oder ein Säureadditionssalz hiervon und einem Benzolderivat der allgemeinen Formel V
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Z~ 2549393
umsetzt, in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, wobei einer der Reste X und Y eine Hydroxygruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt,
und die erhaltenen Basen gewuenschtenfalls in ihre Saeureadditionsealze ueberfuehrt bzw. aus den Salzen die gewuen3chten Basen freisetzt.
Als Halogenderivate kommen Fluor, Chlor und Brom infrage.
Reaktive Reste X und X koennen das Chlor- oder Bromatom, die Kesyloxy- oder l'osyloxygruppe sein.
Die niederen Alkylgruppen des Substituenten R bzw. R1 koennen geradkettig oder verzweigt sein und.l - 6 Kohlenstoff atome, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome, enthalten. Die niederen Alkoxygruppen enthalten 1-4 Kohlenstoffatome.
Ausser den in den Beispielen genannten "Verbindungen oind Gegenstand der Vorliegenden Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede moegliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen. Die Hydrierung von Verbindungen der Formel II erfolgt zweckmaeseig in einem organischen Loesungsraittel unter Protonenkatalyse, z. B. in einem halogenwasserstoffhaltigen niederen Alkohol, vorzugsweise methanolißcher Chlorwasserstoffloesung, oder in essigsaurer Loesung, in Gegenwart eines Bdelmetallkatalysators, z. B. eines Platinkatalysators, vorzugsweise Platindioxid, bei Temperaturen von 10 - 5O0C, vorzugsweise Raumtemperatur und Wasser st off drucken von 0.5 - 5 at> vorzugsweise Atmosphaerendruck.
Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmaessig in einem organischen Loesungsmittel wie einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Aethanol» oder eineia cyclischen Aether, ζ. Β. Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Mineralsaeure oder ueberschuessigen Alkalihydroxids bei Temperaturen zwischen 200C und . Rueckflusstemperatur.
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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit denen der Formel V geschieht zweckmäßig in alkalischem Medium, z.B. in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines Alkalihydroxids oder Alkalialkoholats, bei Reaktionstemperaturen zwischen 20°C und Rückflußtemperatur.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher beschrieben.
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Beispiel
Variante_I_:_
Eine Mischung von 18.5 g (0,1 mol) 4-Phenoxyinethyl-pyridin, 250 ml Methanol, 250 ml 3 H methanolieche Chlorv7asserstoffloe3ung und 2 g Platindioxid wird bei Raumtemperatur unter 1 at Wacserstoffdruck geschuettelt. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rueckctand aus Aethanol umkristallisicrt. Man erhaelt 12.0 g 4-Kienoxymethyl-piperidin-hydrochlorid (53 1° d. Th.) vom Schmp. 218 - 2190C. Die freie Base wird durch Behandeln mit waeBsriger Natronlauge erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4~Phenoxymethyl-pyridin entsteht wie folgt:
Eine Mischung von 37·Ο g (0.25 mol) 4-Hydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid und I50 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden zum Ruc?ck£lußS erhitat. Nach dem Abkuehlen gibt man 250 ml Benzol zu, filtriert und waescht den Niederschlag mit Benzol.
Man erhaelt 32.0 g 4-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid (76 °fo d. Th.) vom Schmp. 171 - 1720C.
Zu einer Loesung von 3<5 δ (0.15 mol) Natrium in 100 ml Methanol gibt man I4.I g (0.I5 mol) Phenol, engt ein, versetzt mit 50 ml NfN-Dimethylformamid und 8.2 g (0.O5 mol) 4-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid und erhitzt 20 Stunden auf 1000C. Nach dem Abkuehlen versetzt man mit Aether, waescht mit verduennter Natronlauge und Wasser, trocknet ueber Natriumsulfat, engt ein und destilliert im Vakuum.
Man erhaelt 8.2 g 4-Phenoxymethyl-pyridin (88 <?o d. Th.) vom Sdp,Q1: II5 1170C
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Eine Mischung von 22.0 g (O.O75 mol) N-Benzoyl-4-phenoxymethylpiperidin, 25 ml 10 N Natronlauge und 175 ml Aethanol wird 18 Stunden zum Rueckfluss erhitzt. Barauf engt man im Vakuum ein, nimmt in Aether auf, waescht mit Wasser, trocknet ucber Natriumsulfat und dampft das Loesungsmittel ab.
Man erhaelt 12.0 g 4-Phenoxymethyl-piperidin (84 $ d. Th.) vom Schmp. 42 - 430C
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzoyl-4-phenoxymethyl-piperidin wird wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 135.0 g N-Benzoyl-4-hydroxymethyl-piperidin (Schmp. 83-85 C, erhältlich aus 4-Hydroxymethyl-piperidin und .Benzoylchlorid; 4-Hydroxymethyl-piperidin erhält man durch Hydrierung von 4-Hydroxymethyl-pyridin in Methanol bei 14O°C und 200 at Wasserstoffdruck in Gegenwart von Rutheniumoxid. Sdp.14: 126-13O°Cf Schmp. 55-56°C), 90 ml Thionylchlorid und 900 ml Chloroform wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach versetzt man unter Eiskühlung mit Wasser, wäscht die organische Phase mit Natriuinhydrogencarbonatlösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 132.0 g N-Benzoyl-4-chlormethy!-piperidin (90 % d.Th.) vom Schmp. 68-7O°C.
Zu einer Mischung aus 28 ml 30proz. Natriummethanolatloesung und 50 ml Methanol gibt man 14·1 g (0.I5 mol) Phenol, engt im Vakuum ein, nimmt den Rueckstand in 120 ml N,N-Dimethylformamid auf, fuegt 35.5 g (0.I5 mol) N-Benzoyl^-cb-loJnBethyl-piperidin ZVL Un^ ruehrt 12 Stunden bei. 60 - 700C* Nach dem Abkuehlen versetzt man mit Aether, waescht mit Wasser und verduennter Natronlauge, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der oelige Eueckstand wird mit Aether/Ligroin verrieben. Man erhaelt 23.0 g N-Benzoyl-4-pb-enoxymethyl-piperidin (52 $ d. Th.) vom Schmp. 95 - 960C.
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Zu einer Mischung aus 28 ml 30proz. Hatriumethanolatloesung und 50 ml Methanol gibt man I4.I g (0.I5 mol) Phenol, engt im Vakuum ein, versetzt mit 50 ml H.R-Mmethylformamid und 7.8 g (0.05 mol) 4-Chlormethyl~ piperidin-hydrochlorid und erwaerat 18 Stunden auf 70 - 8O0C. Nach dem Abkuehlen versetzt man mit Aether, w.aescht mit Wasser und verduennter Natronlauge, trocknet ueber Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhaelt 3.I g 4-Pheno3cymethyl-piperidin (32 $ d. Th.) vom Schmp. 41 - 420C
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlormethyl-piperidin-hydrochlorid erhaelt man v?ie folgt:
Zu einer Loesung von 58 ml Thionylchlorid in 250 ml Chloroform tropft man die Loeeung von 45 g (O.39 mol) 4-IIydroxymethyl-piperidin in 200 ml Chloroform. Nach 1 Stunde Ruehren unter Rueckfluss engt man im Vakuum ein und verreibt den Rueckstand mit Aether. Man erhaelt 54.2 g 4-Chlormethyl-piperidin-hydrochlorid (88 $ d. Th.) vom Schmp. 130 - 1320C.
Beispiel
4-(2-Nitro-phenoxymethyl)-piperidin
Eine Mischung von 23.0 g (0.2 mol) 4-Hydroxymethyl-piperidin» 31· 5 S (0.2 mol) a-Chlor-nitrofcenzol,. 11.8 g (0.21 mol) Kaliumhydroxid und 200 ml Dioxan wird 3 Tage auf 7O0C erwaermt. Man engt im Vakuum ein, nimmt den Rueckstand in Aether auf, waescht mit Wasser, extrahiert mit verduennter Salzsaeure, stellt den Extrakt alkalisch und zieht die waessrige Mischung mit Aether aus.
Nach Abdampfen des Loesungsmittels erhaelt man 10.5 g 4-(2-Nitrophenoxymethyl)-piperidin (22 fo d. Th.) vom Sdp.OfO1 : I30 - 1320C.
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Beispiel
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Variante II, beschrieben, erhält man durch Hydrolyse von folgenden Ausgangsverbxndungen die zugehörigen Endprodukte:
Ausgangsverbindung Schmp.°C Endprodukt Sdp.°C
0,01		 S chmp. C
N-Benzoyl-4-(2-brom-
phenoxymethyl)-piperidin		 Öl 4-(2-Brom-phenoxy-
methyl)-piperidin		 142-144 -
N-Benzoyl-4-(2-chlor-
phenoxymethyl)-piperidin		 95-97 4-(2-Chlor-phenoxy-
methyl)-piperidin		 130-133 -
N-Benzoyl-4-(3-chlor-
phenoxymethyl)-piperidin		 Öl 4-(3-Chlor-phenoxy-
methyl)-piperidin		 132-134 -
N-Benzoyl-4-(4-chlor-
phenoxymethyl)-piperidin		 103-104 4-(4-Chlor-phenoxy-
methyl)-piperidin		 129-131 48-50
N-Benzoyl-4-(2-fluor-
phenoxymethyl)-piperidin		 112-114 4- (2-Fluor-phenoxy-
methyl)-piperidin		 118-120 -
N-Benzoyl-4-(4-fluor-
phenoxymethyl)-piperidin		 74-76 4-(4-Fluor-phenoxy-
methyl)-piperidin		 116-118 35-37
N-Benzoyl-4-(2-methoxy-
phenoxymethyl)-piperidin		 96-98 4-(2-Methoxy-
phenoxymethyl)- .
piperidin		 135-137 —
N-Benzoyl-4-(3-methoxy-
phenoxymethyl)-piperidin		 Öl 4-(3-Methoxy-
phenoxymethyl)-
piperidin		 134-137 —
N-Benzoyl-4-(4-methoxy-
phenoxymethyl)-piperidin		 97-98 4- (4-Methoxy-
phenoxyxnethyl) -
piperidin		 142-144 —
N-Benzoyl-4-(2-n-butoxy-
phenoxymethyl)-piperidin		 Öl 4- (2-n-Butoxy-
phenoxymethyl)-
piperidin		 146-148 —
N-Benzoyl-4-(2-methyl-
phenoxymethyl)-piperidin		 92-94 4-(2-Methyl-
phenoxymethyl)-
piperidin		 120-122
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Ausgangsyerbindung Schmp.°C Endprodukt Sdp.°C
0,01		 Schmp.°C
N-Benzoyl-4-(3-methyl-
phenoxymethyl)-piperidin		 81-82 4-(3-Methyl-
phenoxymethyl)-
piperidin.		 115-118
N-Benzoyl-4-(4-methyl-
phenoxymethyl)-piperidin		 118-120 4-(4-Methyl-
ptien oxyme thyl) -
piperidin		 115-118 42-44
N-Benzoyl-4-(2-n-propyl-
phenoxymethyl)-piperidin		 Öl 4-(2-n-Propyl-
phenoxymethyl)-
piperidin		 125-127 —
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    1/ Piperidinderivate der allgemeinen Formel I
    /—\ /iTV
    HH V-CE2-O-/ ^J (I),
    in welcher
    R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten,
    sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Pxperidinderivaten der Formel I
    m Vcna~o-(/ A) (ι),
    in welcher
    R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten,
    sowie deren. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
    709819/1011 original inspect,
    a) ein Phenoxyxaethylpj'riaiiiäerivat eier allgentszBen Toxss&l II
    -CIL,-Ο-/ <J (U],
    worin
    R die oben angegebene Bedeutung hat f o-der ein Säureadditionssalz hiervon hydriert ocfer
    b) ein N-substituiertes 4-Phanoxyruaüh^lpxperidIiEÖer± der allgeiaeineii Formel III
    C-H Y-CF-.-
    worin
    R die oben angegebene Bcdctitnuacr hat und S1 einen gegebenenfalls svibstituierfcesB niederem Alkylbzv7. Ärylrest oder einen niederen Älkyloxy— bzw. Äryloxyrest darstellt, int saiaren oder basischen Medium hydrolysiert oder
    c) ein Plperidinderivat der allgemeinem Formel IV
    oder ein Säureadditionssalz hiervcaa und einem Benzolderivat der allgemeinen Formel V
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    umsetzt, in v/elcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat, v/obei einer der Reste X und Y eine Hydroxygruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt,
    und. öle erhaltenen Basen gevuencchtenfalls in ihre Sao ßalae uoborftichri bzw. aus den Salaon die cmracT:·sehten Basen freinetzt.
  3. 3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten.
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