KR20230004724A - 프탈라지논 유도체 및 이의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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KR20230004724A
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류근철
이석택
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Abstract

본 출원은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법, 이의 제조에서의 중간체, 상기 중간체의 제조 방법, 및 고순도 및 고수율을 초래하는 방법으로부터 제조된 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 생성물을 제공한다.

Description

프탈라지논 유도체 및 이의 중간체의 제조 방법
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2020년 4월 21일에 출원된 미국 출원 제63/013,310호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 발명은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(poly(ADP-ribose) polymerase, PARP) 억제제인 프탈라지논 유도체의 제조 방법, 이러한 제조 방법에 사용되는 중간체, 상기 중간체의 제조 방법, 및 고순도 및 고수율을 초래하는 방법으로 제조된 상기 유도체를 포함하는 조성물 및 생성물에 관한 것이다.
특허문헌 1(US 제9,682,973호)에는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(poly (ADP-ribose) polymerase, PARP) 억제제로서 항암 활성을 갖는 프탈라지논 유도체, 이의 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
상기 특허문헌에는 프탈라지논 유도체의 제조 방법이 개시되어 있으며, 특히 실시예 143 및 171에서는 하기 반응식 1과 같은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure pct00001
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 제조 방법에 따라 제조하는 경우, 각 단계에서, 상기 반응이 완료되지 않아 최종 생성물이 출발 물질에 비해 매우 낮은 총 수율로 생성된다. 또한, 다수의 불순물(impurity)이 발생하기 때문에 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제가 필요하다. 또한, 제조된 중간체의 대부분이 액상으로 존재하기 때문에 각 단계에서 정량적 반응을 달성하기 어렵고, 품질 재현성이 좋지 않아 대량(예를 들어, 대규모 및 상업적) 생산에 적용하기 어렵다.
특히, 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온의 합성 공정(실시예 143, 단계 2)에서, 24시간 이상 반응을 진행해도 반응이 완료되지 않는다. 또한, 다수의 유연 물질(related materials)의 생성으로 인해 실질적으로 순수한 시료를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피를 포함한 추가 정제 단계가 필요하며, 이는 최종 수율을 감소시킨다.
US 제9,682,973호
본 발명의 일 측면은
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하는 것이고, 여기서 하나 이상의 중간체는 고체상으로 수득 되고 불순물의 형성이 감소되어 추가적인 정제 단계가 필요하지 않고, 따라서 총수율이 높고 대량(예를 들어, 대규모 및 상업적) 생산에 적합하다.
또 다른 측면은 전술한 제조 방법에 사용될 수 있는 하나 이상의 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
또 다른 측면은 하나 이상의 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법으로부터 제조된, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물 및 생성물이 또한 제공된다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 첨부된 도면과 함께 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서에서 설명되지 않은 내용은 본 발명이 속하는 기술분야 또는 유사한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 충분히 인식되고 유추될 수 있으므로, 그에 대한 설명은 생략한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00002
상기 방법은 화학식 4의 화합물을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계 (a2)를 포함한다;
[화학식 4]
Figure pct00003
여기서 X1은 아민 보호기이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계(a1)를 포함하는 화학식 4의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 2]
Figure pct00004
여기서, X1은 아민 보호기이고, HA는 산부가염을 형성하는 산이다;
[화학식 3]
Figure pct00005
.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 2의 화합물의 제조 방법이 제공되고,
[화학식 2]
Figure pct00006
상기 방법은 하기를 포함한다:
화학식 6의 화합물에 아민 보호기 X1을 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계 (b1); 및
화학식 7의 화합물에서 아제티딘 질소 보호기 X2를 제거하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계 (b2):
[화학식 6]
Figure pct00007
[화학식 7]
Figure pct00008
여기서, X1은 아민 보호기이고,
X2는 아제티딘 질소 보호기이고,
HA는 산 부가염을 형성하는 산이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 2의 화합물이 제공된다:
[화학식 2]
Figure pct00009
여기서, X1은 아민 보호기이고,
HA는 산 부가염을 형성하는 산이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 4의 화합물이 제공된다:
[화학식 4]
Figure pct00010
여기서 X1은 아민 보호기이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 화학식 7의 화합물이 제공된다:
[화학식 7]
Figure pct00011
여기서, X1은 아민 보호기이고,
X2는 아제티딘 질소 보호기이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 방법에 따라 생성된 하나 이상의 중간체는 고체상으로 얻어질 수 있고, 따라서 중간체의 보다 편리한 분리를 초래한다. 각 공정에서, 중간체를 생성하는 반응은 최소한의 부반응과 낮은 불순물 수준으로 완료될 수 있고, 따라서 실질적으로 순수한 화합물을 얻기 위한 분리 및 정제에 필요한 컬럼 크로마토그래피를 수행할 필요가 없다. 불순물의 발생이 적고 중간체의 분리가 용이하여 최종 생성물이 고순도 및 고수율로 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면에 따른 제조 방법은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있고, 보다 경제적으로 제조할 수 있어 대량(예를 들어, 대규모 및 상업적) 생산에 적합하다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 명세서에는 바람직한 방법 또는 예가 기재되어 있으나, 이와 유사하거나 균등한 것은 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)"은 포괄적인 의미를 가지며 나열된 요소 이외의 추가 요소를 포함하는 것을 허용하는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 용어 "화학식의 화합물"은 상기 화학식으로 한정되는 것을 의도하지 않는다. 하나의 구조가 예시될 때, 달리 언급되지 않는 한, 이의 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체가 포함되는 것으로 이해된다.
용어 "보호기(protecting group)"는 아미노기 또는 알코올기와 같은 작용기가 공유 결합을 통해 결합시켜 의도하지 않은 반응으로부터 보호하고, 적절한 시약으로 보호기를 처리한 후 작용기가 재생(즉, 탈보호) 되도록 하는 작용기를 의미한다
본 명세서에 사용된 바와 같이, "본 발명의 방법에 따라 생성된 중간체는 고체상으로 수득된다"라는 용어는, 상기 중간체가 예를 들어 여과 및 건조 또는 당업계에 알려진 유사한 단계에 의해 고체 형태로 수득함을 의미한다.
용어 "상온(ambient temperature)"은 약 1℃ 내지 약 30℃ 범위의 실내 주위 온도를 지칭한다.
본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 모든 간행물의 내용은 그 전체가 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 개시된 설명 및 실시예는 각각 다른 설명 및 실시예에 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 구성요소들의 모든 조합은 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명의 범위는 이하에서 설명되는 구체적인 설명에 의해 제한되어서는 안 된다.
본 발명의 일 측면은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00012
상기 방법은 화학식 4의 화합물을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계 (a2)를 포함한다:
[화학식 4]
Figure pct00013
여기서 X1은 아민 보호기이다.
상기 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계 (a1)에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2]
Figure pct00014
X1은 아민 보호기이고, HA는 산부가염을 형성하는 산이다;
[화학식 3]
Figure pct00015
.
본 발명의 다른 측면은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계 (a1)를 포함하는 화학식 4의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pct00016
[화학식 3]
Figure pct00017
여기서
X1은 아민 보호기이고,
HA는 산 부가염을 형성하는 산이다.
HA는 상기 나타낸 바와 같이 산 부가염을 형성하는 임의의 산일 수 있다. 예를 들어, 상기 산부가염은 할로겐화수소산염일 수 있다. 상기 할로겐화수소산은 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr) 또는 요오드화수소산(HI)을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 염산(HCl)이다.
상기 단계 (a1)에서, 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 사이에 아미드 결합되어 얻을 수 있다. 상기 단계 (a2)에서, 화학식 4의 화합물의 아민기 보호기인 X1을 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 반응식 2로 표시될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00018
단계 (a1)에서 사용되는 화학식 3의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 WO 제2004/080976호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다("주요 중간체의 합성"의 섹션 b 참조).
일 구현예에서, 화학식 2의 화합물은 HA가 염산인 염산염의 형태일 수 있다. X1은 단계 (a1)의 반응에서 X1이 결합된 아민기를 보호할 수 있는 임의의 아민 보호기일 수 있다. 이러한 아민 보호기는 플루오레닐메톡시카르보닐(fluorenylmethoxycarbonyl, Fmoc), 트리플루오로아세틸(trifluoroacetyl, Tfa), 또는 p-메톡시벤질(p-methoxy benzyl, PMB)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계 (a1)은 화학식 2의 화합물의 아제티딘 아민과 화학식 3의 화합물의 카르복실기 사이에 아미드 결합이 형성될 수 있는 모든 조건에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 단계 (a1)은 아미드 커플링 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 아미드 커플링 시약은 반응물의 카르복실기를 활성화시켜 아민과 반응 동안 아미드기를 형성할 수 있도록 하는 시약을 말한다. 상기 아미드 커플링 시약은 트리메틸아세틸 클로라이드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
단계 (a1)은 염기의 존재 하에, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 단계 (a1)은 하나 이상의 아미드 커플링 시약 및 하나 이상의 염기 모두의 존재 하에 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 단계 (a1)은 트리메틸아세틸 클로라이드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 아미드 커플링제, 및 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기 모두의 존재 하에서 수행될 수 있다.
단계 (a1)에서의 반응에 대해, 상기 반응을 저해하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 아세토니트릴, 아세톤, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용매는 톨루엔일 수 있다.
단계 (a1)에서의 반응은 약 -20℃ 내지 환류 온도에서 수행될 수 있고, 일부 구현예에서는 약 -20℃ 내지 약 120℃에서 수행될 수 있고, 다른 구현예에서는 약 -10 ℃ 내지 약 40 ℃에서 수행될 수 있다.
단계 (a1)에서, 반응 생성물인 화학식 4의 화합물은 고체상으로 수득될 수 있다. 따라서, 여과 및 건조를 통해 화학식 4의 화합물을 고체 형태로 수득할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 단계 (a2)는 화학식 4의 화합물로부터 아민 보호기 X1을 제거하는 반응으로서, 아민 보호기 X1을 제거하기 위한 반응 조건은 아민 보호기 X1의 종류에 따라 달라질 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계 (a2)는 X1이 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)인 경우, 화학식 4의 화합물을 비친핵성 염기와 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 비친핵성 염기는 특별히 한정되지 않으며, 아민 보호기 X1을 효과적으로 제거할 수 있는 모든 비친핵성 염기일 수 있다. 예를 들어, 비친핵성 염기는 피페리딘, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene), 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 이 경우, 단계 (a2)의 반응을 위한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 예를 들어, X1이 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)인 경우, 비친핵성 염기 및 용매는 각각 피페리딘 및 아세토니트릴, 디이소프로필에틸아민 및 테트라히드로푸란, 또는 8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 및 N,N-디메틸포름아미드 일 수 있다..
다른 구현예에서, 단계 (a2)에서, X1이 트리플루오로아세틸(Tfa)인 경우, 화학식 4의 화합물은 알칼리 염기와 반응할 수 있다. 상기 알칼리 염기는 특별히 한정되지 않으며, 아민 보호기 X1을 효과적으로 분리할 수 있는 알칼리 염기이면 모두 가능하다. 예를 들어, 알칼리 염기는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 이 경우, 상기 단계 (a2)의 반응을 위한 용매는 C1-C4 선형 알코올, C1-C4분지형 알코올 또는 이들의 임의의 조합에 물을 첨가한 용매일 수 있다. 예를 들어, X1이 트리플루오로아세틸(Tfa)인 경우, 상기 알칼리 염기 및 용매는 각각 수산화칼륨 및 이소프로필 알코올/물, 탄산칼륨 및 메탄올/물, 수산화나트륨 및 메탄올/물, 또는 탄산나트륨 및 에탄올/물일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 단계 (a2)에서, X1이 p-메톡시벤질(PMB)인 경우, 화학식 4의 화합물은 산과 반응할 수 있다. 상기 산은 특정 종류에 특별히 한정되지 않으며, 아민 보호기를 효과적으로 제거할 수 있는 임의의 산일 수 있다. 예를 들어, 트리플루오로아세트산을 시약 및 용매로 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 단계 (2)의 반응에서, 화학식 4의 화합물의 중량과 트리플루오로아세트산의 부피의 비율(w/v)은 약 1:5 내지 약 1:40일 수 있다. 예를 들어, X1이 p-메톡시벤질(PMB)인 경우, 단계 (a2)의 반응에 사용되는 트리플루오로아세트산에 대한 화학식 4의 화합물의 비율(w/v)은 약 1:10일 수 있다.
상기 단계 (a2)에서 반응 생성물인 화학식 1의 화합물은 고체상으로 수득될 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 여과 및 건조에 의해 고체 형태로 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 1의 화합물의 산부가염을 제조하는 단계 (a3)를 더 수행하여 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 산부가염의 제조는 유기화학 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절한 방법으로 수행될 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 산부가염은 약학적으로 허용되는 임의의 산부가염일 수 있으며, 예를 들어 유리산으로부터 형성된 산부가염일 수 있다. 상기 유리산은 무기산 또는 유기산일 수 있다. 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산일 수 있다. 상기 유기산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아디프산, L- 또는 D-주석산, DL-주석산, 시트르산, 젖산, 벤조산, 만델산, 살리실산, 신남산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 글리콜산, 피루브산, 글루쿠론산, 글루탐산, 아스파르트산, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 산 부가염은 무기산 부가염일 수 있고, 일 구현예에서 염산 부가염일 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물의 산부가염을 제조하는 단계 (a)의 반응은 산부가염의 형성을 저해하지 않는 용매라면 어떠한 조건에서도 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 용매는 알코올, 케톤, 에테르, 아세트산 에스테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 일부 구현예에서 C1-C5 알코올, C3-C10 케톤, C2-C10 에테르, C2-C4 알킬 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이들의 임의의 조합 중에서 선택될 수 있다.
단계 (a3)에서의 반응은 약 -20℃ 내지 환류 온도에서 수행될 수 있고, 일부 구현예에서는 약 -20℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 다른 경우에는 구현예에서, 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염산염은 약 -20℃ 내지 환류 온도 범위에서 화학식 1로 표시되는 화합물에 무수 염산 또는 진한 염산을 알코올의 용매, 알코올과 케톤의 혼합물, 알코올과 디클로로메탄의 혼합물, 알코올과 클로로포름의 혼합물, 알코올과 에테르의 혼합물, 또는 알코올과 아세트산 에스테르의 혼합물과 함께 첨가하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 알코올, 케톤, 에테르 및 아세트산 에스테르는 각각 C1-C5 알코올, C3-C10 케톤, C2-C10 에테르 및 C2-C4 알킬 아세테이트일 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 1의 화합물의 염산염은 약 -20℃ 내지 환류 온도 이하의 온도에서 화학식 1로 표시되는 화합물에 무수 염산 또는 진한 염산을 알코올의 용매, 알코올과 케톤의 혼합물, 알코올과 디클로로메탄의 혼합물, 알코올과 클로로포름의 혼합물, 또는 알코올과 에테르의 혼합물과 함께 첨가하고, 그런 다음 이렇게 형성된 고체를 여과 건조하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 알코올, 케톤 및 에테르는 각각 C1-C5 알코올, C3-C10 케톤 및 C2-C10 에테르일 수 있다.
상기 (a3) 단계에서, 상기 반응 생성물인 화학식 1의 화합물의 산부가염은 고체상으로 수득될 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 산부가염은 여과 및 건조에 의해 고체 형태로 수득될 수 있다.
다른 측면에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조 방법이 제공되며,
상기 방법은 하기를 포함한다:
화학식 6의 화합물에 아민 보호기 X1을 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계 (b1); 및
화학식 7의 화합물에서 아제티딘 질소 보호기 X2를 제거하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계 (b2):
[화학식 6]
Figure pct00019
[화학식 7]
Figure pct00020
상기 식에서, X1은 아민 보호기이고, X2는 아제티딘 질소 보호기이다.
일 구현예에서, 상기 화학식 2의 화합물은 산부가염이고, 여기서 화학식 2에서 HA는 염산일 수 있다.
화학식 6의 화합물에 아민 보호기 X1을 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계 (b1)의 반응에서, 아민 보호기 X1은 화학식 7의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 제조하는 경우, 즉, 단계 (b2)의 반응에서 화학식 7의 화합물의 아제티딘 고리의 질소에 속하지 않는 2급 아민기를 보호할 수 있다. 따라서, 아민 보호기 X1은 화학식 7의 화합물의 아제티딘 질소 보호기 X2의 탈보호 반응에 의한 화학식 2의 산부가염 화합물의 제조시 아제티딘 고리에 포함되지 않은 2차 아민기를 보호할 수 있는 임의의 보호기일 수 있다. 예를 들어, 아민 보호기 X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa), 또는 p-메톡시벤질(PMB)일 수 있다.
단계 (b1)의 반응에서, 화학식 6의 화합물에 아민 보호기 X1을 도입할 수 있는 시약은 아민 보호기 X1의 구체적인 종류에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 단계 (b1)의 반응은 화학식 6의 화합물을 플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 4-메톡시벤질 클로라이드 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 시약과 반응시켜 수행될 수 있다.
단계 (b1)의 반응은 염기 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 화학식 6의 화합물에 아민 보호기 X1을 도입하는 반응을 저해하지 않는 한 임의의 염기일 수 있다. 예를 들어, 상기 염기는 3차 아민일 수 있다. 예를 들어, 상기 3차 아민은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 단계 (b)의 반응은 아민 보호기 X1을 도입할 수 있는 시약 및 염기 모두의 존재하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 단계 (b)의 반응은 플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드, 트리플루오로아세트산 무수물, 4-메톡시벤질 클로라이드, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 시약, 및 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 염기 모두의 존재 하에서 수행될 수 있다.
단계 (b)의 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 한 특별한 종류로 제한되지 않는다. 예를 들어, 상기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
단계 (b1)의 반응은 약 -20℃ 내지 환류 온도 이하의 온도에서 수행될 수 있고, 일 구현예에서는 약 -20℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 다른 구현예에서, 약 -10℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (b1)의 반응 이후에 수행되는 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계 (b2)의 반응은 화학식 7의 화합물에서 아제티딘 질소 보호기 X2를 제거하고 이를 대신에 수소로 치환하는 공정을 포함할 수 있다. 상기 아제티딘 질소 보호기 X2는 제거될 수 있는 임의의 보호기일 수 있고, 아민 보호기 X1은 제거되지 않고 수소로 치환된 채로 남겨둔다. 예를 들어, 상기 아제티딘 질소 보호기 X2는 부톡시카르보닐(Boc), 트리페닐메틸(Trt) 및 테트라히드로피라닐(THP)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 아제티딘 질소 보호기 X2는 부톡시카르보닐(Boc)이다.
단계 (b2)에서 수소로 치환하는 공정은 약 -20℃ 내지 환류 온도에서 수행될 수 있으며, 일 구현예에서는 약 0℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
예를 들어, 단계 (b2)의 반응에서 수소로 치환되는 공정은 화학식 7의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 7의 화합물에서 아제티딘 질소 보호기 X2를 제거하고, 이를 수소로 치환하여 수행될 수 있다. 상기 산의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 아제티딘 질소 보호기 X2를 효과적으로 제거하여 화학식 2의 산부가염을 형성할 수 있는 임의의 산일 수 있다. 예를 들어, 상기 산은 할로겐화수소산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 산은 무수 염산 또는 진한 염산일 수 있다.
단계 (b2)의 반응에서 수소로 치환되는 공정에서 사용되는 용매는 해당 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 질소 보호기 X2가 부톡시카르보닐(Boc)인 경우, 상기 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, C1-C4 선형 또는 분지형 알코올, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, X2가 부톡시카르보닐(Boc)인 경우, 단계 (b2)의 반응에 사용되는 산 및 용매는 각각 염산 및 아세톤, 또는 염산 및 에틸 아세테이트, 또는 염산 및 이소프로필 알코올, 또는 염산과 에탄올, 또는 염산과 메탄올일 수 있다.
화학식 2의 산부가염은 단계 (b2)의 반응에서 용매에 산을 첨가하여 화학식 7의 화합물로부터 X2를 제거하고 대신에 수소로 치환한 후, 후처리 공정 없이 증발시키거나 적절한 용매를 첨가하여 침전시켜 제조할 수 있다. 산부가염을 침전시키기 위해 첨가되는 적절한 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, n-헥산, 이소프로필 알코올 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 임의의 적절한 용매는 해당 반응에서 용매에 대한 요구 조건을 고려하여 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 2의 화합물의 산부가염 중 염산염은, 메탄올 중 화학식 7의 화합물에 진한 염산을 첨가하고 반응을 일으켜, 반응 생성물을 감압 농축하고, 그 다음 에틸 아세테이트를 첨가하여 환류하고, 상온에서 교반한 다음, 여과 및 건조시켜 제조할 수 있다.
화학식 6의 화합물은 화학식 5로 표시되는 화합물의 환원적 아민화 반응의 단계 (b0)에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 5]
Figure pct00021
상기 화학식 5에서 X2는 아제티딘 질소 보호기이다.
단계 (b0)의 반응에서, 화학식 5의 화합물의 환원성 아민화 반응은 당업계에 공지된 상식에 기초하여 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 단계 (b0)의 반응에서, 촉매 또는 첨가제 없이 용매로서 트리플루오로에탄올 및 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원성 아민화를 진행하여 화학식 6의 화합물을 고수율로 제조할 수 있다(Synthesis 2011, No.3, 제490-496면 참조).
일 구현예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은 하기 반응식 3으로 표시될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00022
본 발명의 예시적인 제조 방법에 따르면, 예를 들어, 반응식 3으로 표시되는, 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 더 높은 순도 및 더 높은 수율로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 수율은 공지된 방법, 예를 들어 US 9,682,973에 개시된 것보다 약 3 내지 10배, 바람직하게는 5 내지 8배 더 높을 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에서 수득된 최종 생성물은 HPLC의 백분율 면적으로 식별할 때 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상(99.5% 또는 99.9% 포함)의 순도를 가질 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 있어서, 본 발명의 방법에 따라 생성된 하나 이상의 중간체(예를 들어, 화학식 2 또는 4의 화합물)는 고체상으로 얻어지기 때문에, 따라서 중간체를 보다 편리하게 분리할 수 있다. 각 공정에서, 중간체를 생성하는 반응이 완료되고 유연 물질(related materials)의 발생이 적어 기존에 분리 정제를 위해 필요했던 컬럼 크로마토그래피를 수행할 필요가 없다. 유연물질의 발생이 적고 중간체의 분리가 용이하여, 최종 생성물이 고수율로 얻어질 수 있다. 또한, 대량(예를 들어, 대규모 및 상업적) 생산에 적합하지 않은 공정인 컬럼 크로마토그래피를 피할 수 있고, 품질 재현성을 향상시킬 수 있어, 대량 생산에 유리하게 적용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 화학식 2의 화합물이 제공된다:
[화학식 2]
Figure pct00023
.
상기 화학식 2에서, X1은 아민 보호기이고, HA는 산부가염을 형성하는 산이다.
상기 아민 보호기 X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa) 및 p-메톡시벤질(PMB)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 HA는 산 부가염을 형성하는 임의의 산일 수 있다. 예를 들어, 상기 HA는 할로겐화수소산일 수 있다. 상기 할로겐화수소산은 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산일 수 있으며, 예를 들어 염산일 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 상술한 바와 같은 기존의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에서 사용되지 않았던 신규한 고체상의 중간체 화합물이다. 화학식 2의 화합물을 중간체로 사용하는 경우, 중간체를 포함하여 이후 단계의 모든 생성물을 고체상으로 얻을 수 있다. 이에 따라 정제 단계를 최소화하여 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고수율 및 고순도로 대량 생산(예를 들어, 대규모 및 상업적)될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 2의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
화학식 2a의 (9H-플루오렌-9-일)메틸(아제티딘-3-일메틸)(시클로프로필)카바메이트 염산염,
[화학식 2a]
Figure pct00024
;
화학식 2b의 N-(아제티딘-3-일메틸)-N'-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 염산염,
[화학식 2b]
Figure pct00025
; 및
화학식 2c의 N-(아제티딘-3-일메틸)-N'-(4-메톡시벤질)시클로프로판아민 염산염,
[화학식 2c]
Figure pct00026
.
또 다른 측면에서, 화학식 4의 화합물이 제공된다:
[화학식 4]
Figure pct00027
여기서 X1은 아민 보호기이다.
상기 아민 보호기 X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa) 및 p-메톡시벤질(PMB)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 4의 화합물은 상술한 바와 같은 기존의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에서 사용되지 않았던 신규한 고체상의 중간체 화합물이다. 화학식 4의 화합물을 중간체로 사용하는 경우, 화학식 1의 화합물은 고체상으로 수득될 수 있다. 이에 따라 정제 단계를 최소화하여 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 고수율 및 고순도로 대량(예를 들어, 대규모 및 상업적) 생산될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 4의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
화학식 4a의 (9H-플루오렌-9-일)메틸 시클로프로필([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸)카바메이트,
[화학식 4a]
Figure pct00028
;
화학식 4b의 N-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-N'-([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸)아세트아미드,
[화학식 4b]
Figure pct00029
; 및
화학식 4c의 4-(3-[3-([시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노]메틸)아제티딘-1-카르보닐]-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온,
[화학식 4c]
Figure pct00030
.
또 다른 측면에서, 화학식 7의 화합물이 제공된다:
[화학식 7]
Figure pct00031
여기서 X1은 아민 보호기이고,
X2는 아제티딘 질소 보호기이다.
상기 아민 보호기 X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa) 및 p-메톡시벤질(PMB)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 아제티딘 질소 보호기 X2는 부톡시카르보닐(Boc), 트리페닐메틸(Trt) 및 테트라히드로피라닐(THP)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 아제티딘 질소 보호기 X2는 부톡시카르보닐(Boc)일 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물은 상술한 바와 같은 기존의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에서 사용되지 않은 신규한 중간체 화합물이다.
일 구현예에서, 화학식 7의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
화학식 7a의 터트-부틸 3-([([(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트,
[화학식 7a]
Figure pct00032
;
화학식 7b의 터트-부틸 3-[(시클로프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트,
[화학식 7b]
Figure pct00033
; 및
화학식 7c의 터트-부틸 3-([시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트,
[화학식 7c]
Figure pct00034
.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물 물질, 약학적 조성물 또는 의약을 제조하는 데 사용된다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 원료의약품으로 사용하는 경우, 본 명세서에 기재된 중간체 화합물이 불순물로 존재할 수 있다. 화학식 2 내지 7의 화합물 각각의 함량은 불순물로 존재할 때 미량으로 존재하도록 조절될 수 있으며, 예를 들어, 원료의약품의 약 1.0% 이하, 약 0.5% 이하, 0.2% 이하, 약 0.1% 이하, 또는 전혀 존재하지 않도록 조절될 수 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 1의 화합물의 실질적으로 순수한 형태가 약학적 조성물 또는 의약의 제조에서 약물 물질로서 사용하기 위해 제공된다. 일 구현예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 약물 물질을 포함하는 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약물 물질에 약 90%, 약 95%, 약 90%, 약 97%, 약 99%, 약 99.5%, 또는 약 99.9% 초과의 양으로 존재한다. 순도 백분율은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 순도 백분율은 적합한 크로마토그래피(예를 들어, HPLC) 검출 조건 하에 모든 피크의 피크 면적의 합으로부터 측정된 피크 면적의 백분율을 참조하여 결정될 수 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 본 발명의 방법(예를 들어, 본 명세서에 기재된 중간체 중 하나 이상 및 반응식 1 및 반응식 2)으로부터 제조된다. 본 발명의 약학적 조성물은 PARP 억제제에 민감한 암을 포함하는 암을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 제형은 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 착색제 및 보존제, 및 기타 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
또 다른 비제한적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 생성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00035
,
여기서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 반응식 2 및 반응식 3에 예시된 바와 같이 상기 기재된 본 발명의 방법에 의해 생성된다.
이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시일 뿐이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1:
터트- 부틸 3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (화학식 6a)의 제조
Figure pct00036
반응기에 터트-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 1.0kg을 첨가하고, 트리플루오로에탄올 6.5kg을 첨가하였다. 0℃에서 시클로프로필아민 0.3kg을 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응기를 0℃로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드 0.2kg을 천천히 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응기를 0℃로 냉각시켰다. 여기에 물 10.0kg을 천천히 가한 후 디클로로메탄 6.7kg으로 반응 혼합물을 추출하고, 이에 따라 얻어진 수층을 디클로로메탄 6.7kg으로 더 추출하였다. 유기층을 15% 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘 0.5kg으로 처리하고, 여과한 후 감압농축하여 황색 오일 형태로 화합물 6a를 0.98kg (수율: 80.1%)로 얻었다. 화합물 6a는 별도의 정제 공정 없이 후속 공정에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.99 (t, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.59 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.46 - 0.42 (m, 2H), 0.32 - 0.28 (m, 2H)
실시예 2:
터트- 부틸 3-([([(9 H -플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (화학식 7a: X 1 =Fmoc)의 제조
Figure pct00037
반응기에 디클로로메탄 4.0kg을 첨가하고, 실시예 1에서 제조한 터트-부틸 3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 300.0g 및 디이소프로필에틸아민 188.4g을 순차적으로 첨가한 후 반응기를 0 ℃로 냉각시켰다. 반응기 내부 온도가 20℃를 넘지 않도록 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드 377.2g을 천천히 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 여기에 물 5.0kg을 첨가하여 유기층을 세척하고, 유기층을 1N 염산 수용액 5.0kg으로 더 세척하였다. 유기층을 15% 염화나트륨 수용액으로 더 세척하고 무수황산마그네슘 250.0g으로 처리하고 여과한 후 감압농축하여 황색 오일 형태로 화합물 7a를 576.7g로 정량적으로 얻었다. 화합물 7a는 별도의 정제 공정 없이 후속 공정에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.17 (t, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.61 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)
실시예 3:
터트- 부틸 3-[(시클로프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 (화학식 7b: X 1 =Tfa)의 제조
Figure pct00038
반응기에 디클로로메탄 2.7kg을 첨가하고, 실시예 1에서 제조한 터트-부틸 3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카복실레이트 200.0g을 첨가하였다. 여기에 트리에틸아민 107.3g을 가한 후 반응기를 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 222.7g을 반응기 내부 온도가 20℃를 넘지 않도록 천천히 반응기에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여기에 물 2.0 kg을 첨가하여 유기층을 세척하고, 유기층을 1N 염산 수용액 2.0 kg으로 더 세척하였다. 유기층을 7% 염화나트륨 수용액으로 더 세척하고 무수황산마그네슘 100.0g으로 처리하고 여과한 후 감압농축하여 백색 고체 및 황색 오일로 화합물 7b를 284.8g로 정량적으로 얻었다. 화합물 7b는 별도의 정제 공정 없이 후속 공정에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.99 (t, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.46 - 0.41 (m, 2H), 0.32 - 0.28 (m, 2H)
실시예 4:
터트- 부틸 3-([시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (화학식 7c: X 1 =PMB)의 제조
Figure pct00039
반응기에 아세토니트릴 1.4kg을 첨가하고 실시예 1에서 제조한 터트-부틸 3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카복실레이트 226.3g과 트리에틸아민 111.3g을 순차적으로 첨가한 후 반응기를 0℃로 냉각시켰다. 4-메톡시벤질클로라이드 156.6g을 천천히 가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 물 2.0kg과 에틸 아세테이트(EA) 1.8kg을 가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 0.5N 염산 수용액 2.0kg으로 더 세척하였다.
유기층을 7% 염화나트륨 수용액으로 더 세척하고 무수황산마그네슘 100.0g으로 처리하고 여과한 후 감압농축하여 황색 오일 형태로 화합물 7c를 285.8g (수율: 82.5%)로 얻었다. 화합물 7c는 별도의 정제 공정 없이 후속 공정에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.66 (d, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.37 - 0.34 (m, 2H)
실시예 5:
(9 H -플루오렌-9-일)메틸(아제티딘-3-일메틸)(시클로프로필)카바메이트 염산염 (화학식 2a: X 1 =Fmoc, HA=HCl)의 제조
Figure pct00040
반응기에 에탄올 1.0L를 첨가하고 실시예 2에서 제조한 터트-부틸 3-([([(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 100.0g 및 진한 염산 24.8mL을 여기에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 가열하였다. 환류 온도에서 30분간 반응을 진행한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 170mL와 n-헥산 430mL를 첨가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 40℃에서 건조하여 화합물 2a를 78.2g (수율 91.2%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.63 (br, 1H), 9.40 (br, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 0.60 - 0.59 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)
실시예 6:
N- (아제티딘-3-일메틸)- N' -시클로프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 염산염 (화학식 2b: X 1 =Tfa, HA=HCl)의 제조
Figure pct00041
반응기에 메탄올 650mL를 첨가하고 실시예 3에서 제조한 터트-부틸 3-[(시클로프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 64.5g 및 진한 염산 22.0mL를 여기에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 가열하였다. 환류 온도에서 1시간 동안 반응을 진행한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물에 이소프로필 알코올 50mL와 에틸 아세테이트 600mL를 첨가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 40℃에서 건조하여 화합물 2b를 44.7g (수율 86.3%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.39 (br, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 0.88 - 0.86 (m, 4H)
실시예 7:
N- (아제티딘-3-일메틸)- N' -(4-메톡시벤질)시클로프로판아민 염산염 (화학식 2c: X 1 =PMB, HA= HCl)의 제조
Figure pct00042
반응기에 이소프로필 알코올 520mL를 첨가하고, 실시예 4에서 제조한 터트-부틸 3-([시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 52.0g 및 진한 염산 19.0mL를 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 가열하였다. 환류 온도에서 6시간 동안 반응을 진행한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물에 이소프로필 알코올 85mL와 n-헥산 210mL를 첨가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 진공 건조하여 화합물 2c를 34.0g (수율: 80.1%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.29 - 9.18 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 6.89 - 6.88 (m, 2H), 4.41 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.91 (m, 1H), 0.71 (m, 1H)
실시예 8:
(9 H -플루오렌-9-일)메틸시클로프로필([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸의 제조 )카바메이트 (화학식 4a: X 1 =Fmoc)의 제조
Figure pct00043
반응기에 디클로로메탄 300mL를 첨가하고 2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조산 29.8g 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 17.9g을 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 반응을 진행한 후, 반응기를 15℃로 냉각하였다. 이어서, 실시예 5에서 제조한 (9H-플루오렌-9-일)메틸(아제티딘-3-일메틸)(시클로프로필)카바메이트 염산염 42.3g을 첨가하고, 여기에 디이소프로필아민 19.4g을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 300mL를 첨가하여 유기층을 세척한 후, 1N 염산 수용액 및 1N 탄산나트륨 수용액으로 유기층을 더 세척하였다. 유기층을 5% 염화나트륨 수용액으로 더 세척하고 무수황산마그네슘 10.0g으로 처리하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 70mL와 n-헥산 350mL를 첨가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 50℃에서 건조하여 화합물 4a를 63.2g (수율 91.3%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.60 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 4H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 7H), 4.51 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.24 - 1.23 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.38 - 0.35 (m, 2H)
실시예 9:
N- 시클로프로필-2,2,2-트리플루오로- N' -([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸)아세트아미드 (화학식 4b: X 1 =Tfa)의 제조
Figure pct00044
반응기에 디클로로메탄 300mL를 첨가하고, 2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조산 29.8g, 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸 17.9g을 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 반응을 진행한 후, 반응기를 15℃로 냉각시킨 후, 실시예 6에서 제조한 N-(아제티딘-3-일메틸)-N'-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 염산염 28.5g을 첨가하고, 그리고 나서 트리에틸아민 19.4g을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 300mL를 첨가하여 유기층을 세척한 후, 유기층을 1N 염산 수용액 및 1N 탄산나트륨 수용액으로 더 세척하였다. 유기층을 5% 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘 10.0g으로 처리하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔류물에 메탄올 400mL를 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 여과한 후 50℃에서 건조하여 화합물 4b를 44.7g (수율 89.1%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.62 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 0.87 - 0.68 (m, 4H)
실시예 10:
4-(3-[3-([시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노]메틸)아제티딘-1-카르보닐]-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2 H )-온 (화학식 4c: X 1 =PMB)의 제조
Figure pct00045
반응기에 디클로로메탄 300mL를 첨가하고 2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조산 29.8g 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 17.9g을 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 반응을 진행한 후, 반응기를 15℃로 냉각하였다. 이어서, 실시예 7에서 제조한 N-(아제티딘-3-일메틸)-N'-(4-메톡시벤질)시클로프로판아민 염산염 31.1g을 여기에 첨가하고, 트리에틸아민 19.4g을 여기에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 300mL를 여기에 첨가하여 유기층을 세척한 후, 1N 염산 수용액 및 1N 탄산나트륨 수용액으로 유기층을 세척하였다. 유기층을 5% 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘 10.0g으로 처리하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 300mL를 첨가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 50℃에서 건조하여 화합물 4c를 47.0g (수율: 81.2%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.86 - 0.85 (m, 1H), 0.80 - 0.75 (m, 1H), 0.69 - 0.68 (m, 1H)
실시예 11:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 (화학식 1)의 제조 (1)
Figure pct00046
반응기에 아세토니트릴 150mL를 첨가하고 실시예 8에서 제조한 (9H-플루오렌-9-일)메틸시클로프로필([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸)카바메이트 30.0g과 피페리딘 34.5g을 순차적으로 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 잔류물에 2N 염산 수용액 300mL를 가하고 1시간 동안 교반한 후 규조토로 여과하였다. 그 후, 1N 수산화나트륨 용액으로 여과액의 pH를 9 이상으로 조절하고 디클로로메탄 300mL를 가하여 추출하였다. 디클로로메탄 300mL를 여기에 첨가하여 수층을 더 추출한 후 유기층을 혼합하고 5% 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 농축하였다. 잔류물에 메탄올 80mL 및 디클로로메탄 40mL를 가한 후, 아세톤 150mL를 천천히 가하였다. 생성된 고체를 상온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 40℃에서 건조하여 화합물 1을 17.5g (수율: 90.1%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.62 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.56 (m, 4H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.30 (br, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 0.33 - 0.12 (m, 4H)
실시예 12:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 (화학식 1)의 제조 (2)
Figure pct00047
반응기에 메탄올 300mL을 첨가하고, 실시예 9에서 제조한 N-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-N'-([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진)-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸)아세트아미드 30.0g을 첨가한 후, 반응기를 0℃로 냉각하였다. 반응기 내부 온도가 20℃를 넘지 않도록 20% 탄산칼륨 수용액 60mL를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 여기에 물 240mL 및 디클로로메탄 300mL를 가하여 수층을 추출한 후, 디클로로메탄 300mL로 수층을 더 추출하였다. 유기층을 혼합하고 5% 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 농축하였다. 잔류물에 메탄올 100mL 및 디클로로메탄 50mL를 가한 후, 여기에 아세톤 200mL를 천천히 가하였다. 생성된 고체를 상온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 40℃에서 건조하여 화합물 1을 22.4g (수율: 92.1%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.59 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.55 (m, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.30 (br, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 0.34 - 0.14 (m, 4H)
실시예 13:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 (화학식 1)의 제조 (3)
Figure pct00048
반응기에 트리플루오로아세트산 100mL를 첨가하고 여기에 실시예 10에서 제조한 4-(3-[3-([시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노]메틸)아제티딘-1-카르보닐]-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온 10.0 g을 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응기를 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄 100mL 를 가한 후 물 100mL를 천천히 가하였다. 수층을 디클로로메탄 100mL로 더 세척하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 9 이상으로 조절한 후, 디클로로메탄 100mL로 추출하였다. 수층을 디클로로메탄 100mL로 더 추출하고, 이와 함께 유기층을 혼합하고, 5% 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 농축하였다. 잔류물에 메탄올 60mL 및 디클로로메탄 30mL를 가하고, 아세톤 120mL를 천천히 가하였다. 생성된 고체를 상온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 40℃에서 건조하여 화합물 1을 13.4g (수율: 86.9%)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.59 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.55 (m, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.30 (br, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 0.34 - 0.14 (m, 4H)
실시예 14:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염 (화학식 1a)의 제조 (1)
Figure pct00049
메탄올 40mL 및 아세톤 100mL를 반응기에 첨가하고, 여기에 실시예 11에서 제조된 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 10.0g을 반응기에 첨가한 후 반응기를 0℃로 냉각시켰다. 진한 염산 2.4g을 30분에 걸쳐 천천히 가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 40℃에서 건조하여 화합물 1a를 10.4g (수율: 95.7% 및 HPLC 순도: 99.86%[면적 %])로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.61 (s, 1H), 9.37 (br, 2H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 - 3.82 (m, 4H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 0.91 - 0.67 (m, 4H)
실시예 15:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염 (화학식 1a)의 제조 (2)
Figure pct00050
반응기에 에탄올 40 mL 및 에틸 아세테이트 60 mL를 첨가하고, 여기에 실시예 12에서 제조한 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 10.0 g을 첨가한 후 반응기를 0℃로 냉각하였다. 진한 염산 2.4g을 30분에 걸쳐 천천히 가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 40℃에서 건조하여 화합물 1a를 10.4g (수율: 92.1%, HPLC 순도: 99.86%[면적%])로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.60 (s, 1H), 9.19 (br, 2H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 -7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 - 3.81 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 0.88 - 0.68 (m, 4H)
실시예 16:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염 (화학식 1a)의 제조 (3)
Figure pct00051
반응기에 에탄올 50 mL 및 터트-부틸메틸에테르 100 mL를 첨가하고, 여기에 실시예 13에서 제조한 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 10.0 g을 첨가한 후, 반응기를 0℃로 냉각하였다. 진한 염산 2.4g을 30분에 걸쳐 천천히 가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 40℃에서 건조하여 화합물 1a를 10.6g (수율: 97.2% 및 HPLC 순도: 99.80%[면적%])로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.60 (s, 1H), 9.23 (br, 2H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 -7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 - 3.81 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 0.89 - 0.68 (m, 4H)
설명된 실시예는 모든 면에서 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며 제한적인 것은 아니다. 당업자는 본 발명이 그 사상 또는 본질적 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 표시된다. 청구범위의 등가의 범위 및 의미 내에 있는 모든 변경은 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (31)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    [화학식 1]

    Figure pct00052


    상기 방법은 화학식 4의 화합물을 탈보호를 포함하는 것인 방법:
    [화학식 4]
    Figure pct00053

    여기서 X1은 아민 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 제조하는 것인 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00054

    여기서 X1은 아민 보호기이고, HA는 산 부가염을 형성하는 산이다;
    [화학식 3]
    Figure pct00055
    .
  3. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00056

    [화학식 3]
    Figure pct00057

    [화학식 4]
    Figure pct00058


    여기서,
    X1은 아민 보호기이고,
    HA는 산 부가염을 형성하는 산이다.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 HA는 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr) 또는 요오드화수소산(HI)인 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa) 및 p-메톡시벤질(PMB)로 이루어진 군으로부터 선택된 아민 보호기인 것인 방법.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물의 제조는 하나 이상의 아미드 커플링 시약 및 하나 이상의 염기의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 아미드 커플링 시약은 트리메틸아세틸 클로라이드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC) 및 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고, 적어도 하나의 염기는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 비친핵성 염기와 반응시키는 것을 포함하며, 화학식 4에서 X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)인 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 알칼리 염기와 반응시키는 것을 포함하며, 화학식 4에서 X1은 트리플루오로아세틸(Tfa)인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 화합물을 산과 반응시키는 것을 포함하며, 화학식 4에서 X1은 p-메톡시벤질(PMB)인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 화학식 2의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 2]
    Figure pct00059

    상기 방법은,
    화학식 6의 화합물에 아민 보호기 X1을 도입하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 7의 화합물로부터 아제티딘 질소 보호기 X2를 제거하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인 방법:
    [화학식 6]
    Figure pct00060

    [화학식 7]
    Figure pct00061

    여기서, X1은 아민 보호기이고,
    X2는 아제티딘 질소 보호기이고,
    HA는 산 부가염을 형성하는 산이다.
  13. 화학식 6의 화합물에 아민 보호기 X1을 도입하는 것을 포함하는 화학식 7의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 6]
    Figure pct00062

    [화학식 7]
    Figure pct00063

    여기서, X1은 아민 보호기이고,
    X2는 아제티딘 질소 보호기이다.
  14. 제12항에 있어서, HA는 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr) 또는 요오드화수소산(HI)인 것인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa) 및 p-메톡시벤질(PMB)로 이루어진 군으로부터 선택된 아민 보호기인 것인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 부톡시카르보닐(Boc), 트리페닐메틸(Trt) 및 테트라히드로피라닐(THP)로 이루어진 군으로부터 선택된 아제티딘 질소 보호기인 것인 방법.
  17. 화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pct00064

    여기서, X1은 아민 보호기이고, HA는 산부가염을 형성하는 산이다.
  18. 제17항에 있어서, X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa) 또는 p-메톡시벤질(PMB)이고, HA는 염산(HCl), 브롬화수소산(HBr) 또는 요오드화수소산(HI)인 것인 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 2a의 (9H-플루오렌-9-일)메틸(아제티딘-3-일메틸)(시클로프로필)카바메이트 염산염,
    [화학식 2a]
    Figure pct00065
    ;
    화학식 2b의 N-(아제티딘-3-일메틸)-N'-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 염산염,
    [화학식 2b]

    Figure pct00066
    ; 및
    화학식 2c의 N-(아제티딘-3-일메틸)-N'-(4-메톡시벤질)시클로프로판아민 염산염,
    [화학식 2c]
    Figure pct00067
    .
  20. 화학식 4의 화합물:
    [화학식 4]
    Figure pct00068

    여기서 X1은 아민 보호기이다.
  21. 제20항에 있어서, X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa), 또는 p-메톡시벤질(PMB)인 것인 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    화학식 4a의 (9H-플루오렌-9-일)메틸 시클로프로필([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸) 카바메이트,
    [화학식 4a]
    Figure pct00069
    ;
    화학식 4b의 N-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-N'-([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸)아세트아미드,
    [화학식 4b]

    Figure pct00070
    ; 및
    화학식 4c의 4-(3-[3-([시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노]메틸)아제티딘-1-카르보닐]-4-플루오로벤질)프탈라진-1(2H)-온,
    [화학식 4c]
    Figure pct00071
    .
  23. 화학식 7의 화합물:
    [화학식 7]
    Figure pct00072

    여기서 X1은 아민 보호기이고,
    X2는 아제티딘 질소 보호기이다.
  24. 제23항에 있어서, X1은 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸(Tfa) 또는 p-메톡시벤질(PMB)이고, X2는 부톡시카르보닐(Boc), 트리페닐메틸(Trt) 및 테트라히드로피라닐(THP)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아제티딘 질소 보호기인 것인 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    화학식 7a의 터트-부틸 3-([([(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트,
    [화학식 7a]
    Figure pct00073
    ;
    화학식 7b의 터트-부틸 3-[(시클로프로필-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트,
    [화학식 7b]
    Figure pct00074
    ; 및
    화학식 7c의 터트-부틸 3-([시클로프로필(4-메톡시벤질)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트,
    [화학식 7c]
    Figure pct00075
    .
  26. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 생성물:
    [화학식 1]

    Figure pct00076
    ,
    여기서 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 것인 생성물.
  27. 암 치료용 약제의 제조를 위한 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  28. PARP 억제제에 민감한 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  29. PARP 억제제에 민감한 암의 치료를 위한 제26항의 생성물의 용도.
  30. 실질적으로 순수한 약물 물질을 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 약물 물질은 화학식 1의 화합물인 것인 약학적 조성물:
    [화학식 1]

    Figure pct00077
    .
  31. 제30항에 있어서, 약물 물질은 순도 99% 이상인 것인 조성물.
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