用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が1〜12個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としてメチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか1つに相当すると見なされるであろう基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、飽和又は一部飽和した炭素環を指し、例えば単環、縮合多環、架橋単環、架橋多環、又は、炭素環当たり3〜12個の環原子を有するスピロ多環炭素環が挙げられる。用語「シクロアルキル」が、例えば単環、縮合多環、架橋多環、及びスピロ多環など特定の特性に適合するとき、その用語「シクロアルキル」は、特性付けられた炭素環のみを指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる:
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり3〜12個有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を3個以下の数で有する飽和若しくは部分飽和の単環式又は縮合、橋状若しくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素若しくは硫黄環員上にオキソ基を2個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる:
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が3〜12個の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香複素環(炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を4個以下の数で有する環構造)を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる:
当業者は、この上に示したか又は具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなく、その定義した用語の範囲内の追加的種を選択してもよいことを理解するであろう。
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が1個以上の置換基を持つことを意味する。用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されていてもよい」は、特定の基が1個以上の置換基で置換されているか、又は置換されていないことを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換がその系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表わされる構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表わされる化合物は不斉中心を持つ場合があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する場合がある。一般式で表わされる化合物の光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の全部が当該式の範囲内であると見なされる。このように、本明細書に示す如何なる式もそのラセミ体、1種以上の鏡像異性体形態、1種以上のジアステレオマー形態、1種以上のアトロプ異性体形態及びこれらの混合物を表すことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体(即ちシス及びトランス異性体)、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。加えて、本明細書に記載されている化学式はすべて、たとえ明示的に列記されていなくとも、その化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにそれらの混合物も指すことが意図される。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかは用語「約」による制限を受けていない。用語「約」を明確に用いるか否かにかかわらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味し、当該技術分野の通常の技術を基にして正当に推測されるであろう所定値の近似値(実験及び/又は測定条件による所定値の相当値及び近似値を包含する)も指すことを意味すると理解される。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、異なると示されない限り、質量比を指す。
本明細書で化学物質に言及する場合、これは(a)実際に示す形態のその化学物質及び(b)当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で化学物質が取る形態のうちのいずれか1つが言及されることを表す。例えば、本明細書でR−COOHのような化合物に言及する場合、これは、例えばR−COOH(s)、R−COOH(sol)及びR−COO− (sol)のうちのいずれか1つが言及されることを包含する。この例において、R−COOH(s)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の製薬学的組成物又は製剤などの中に存在していてもよく、R−COOH(sol)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてR−COO− (sol)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がR−COOHに由来するか、これの塩に由来するか、又は媒体中で解離を起こしたと思われる時にR−COO−をもたらす他のいずれかの物質に由来するかにかかわらず、水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式R−COOHで表わされる化合物に曝露させる」などのような表現は、そのような曝露を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物R−COOHにその物質を曝露させることを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物R−COOHも同じ媒体中に存在することで物質がR−COOH(aq)及び/又はR−COO− (aq)(ここで、下つき文字「(aq)」は化学及び生化学における通常の意味にしたがって「水性」を表す)などのような種に曝露させると理解される。このような命名の例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定するものでないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンのうちの窒素員及び当該化合物が入っている媒体中で公知様式にしたがって相互作用又は変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定するものでないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解(加水分解を包含)、溶媒和(水和を包含)、プロトン化及び脱プロトンが含まれる。本明細書ではそれに関してさらなる例を示さない、というのは、所定媒体中で起こるそのような相互作用及び変換は当該技術分野の通常の技術を持つ如何なる人にも公知であるからである。
また、本明細書に示す如何なる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表すことを意図する。同位体標識付き化合物は、1個以上の原子が選択した原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている以外は本明細書に示す式で表わされる構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位元素の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及び125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定(好適には14Cを用いた)、反応速度検定(例えば2H又は3Hを用いた)、検出若しくは造影技術[例えば陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)](薬剤又は基質組織分布検定を包含)又は患者の放射線治療で用いるに有用である。特に、18F又は11C標識付き化合物がPET又はSPECT検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素(即ち2H)などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなることなどで結果として特定の治療的利点が得られることもある。本発明の同位体標識付き化合物及びこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体標識付き反応体を同位体標識が付いていない反応体の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順及び以下に記述する調製を行うことで実施可能である。
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は、他のいずれかの場所に現れる変項に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものでない。言い換えれば、変項が2回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
その上、いずれかの員又は置換基に関して2つ以上の割り当てを示す場合、本発明の態様は、独立して解釈する、その挙げる割り当て及びこれらの相当物によって生じさせることが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する第2の例として、置換基SexampleがS1、S2及びS3のうちの1つであると本明細書で記述する場合、このリストはSexampleがS1である;SexampleがS2である;SexampleがS3である;SexampleがS1及びS2のうちの1つである;SexampleがS1及びS3のうちの1つである;SexampleがS2及びS3のうちの1つである;SexampleがS1、S2及びS3のうちの1つである;そしてSexampleがそのような選択のうちの各々に相当する選択のいずれかである;本発明の態様を指す。より短い用語「SexampleがS1、S2及びS3のうちの1つである」を本明細書では相当して簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものでない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する第2の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書で前述した表記慣例は、該当する場合、例えばR1〜4、Ra〜c、及びZ、並びに本明細書で用いられる他の任意の一般的置換基記号の員にも拡大適用される。
本明細書に示す如何なる二置換もいろいろな結合可能性のうちの2つ以上が許容される時にそのようないろいろな可能性を包含させることを意味する。例えば二置換−A−B−(ここで、A≠B)の言及は、本明細書では、Aが第1の置換員と結合しており、かつBが2番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Aが2番目の置換員と結合しており、かつBが第1の置換員と結合しているような二置換も指す。
上述の割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組に明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の態様が独立して言及され、かつ明確に示した組のサブセットの可能な態様の各々及び全てが言及されることを意味すると理解する。
本発明は、また、式(I)により表わされる化合物の薬剤として許容される塩、好ましくは上記の化合物及び本明細書に例示する具体的な化合物の薬剤として許容される塩並びにその塩を用いた治療方法も包含する。
「製薬学的に許容される塩」は、無毒で生物学的に許容されるか又は他の様式で当該被験体に投与するのに生物学的に適した、式(I)により表わされる化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味することを意図する。一般的には、G.S.Paulekuhn,et al.,「Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database」,J.Med.Chem.,2007,50:6665〜72、S.M.Berge,et al.,「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci.,1977,66:1〜19、及びHandbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley−VCH and VHCA,Zurich,2002を参照されたい。製薬学上許容できる塩の例は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。式(I)の化合物は充分に酸性の基、充分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ場合があり、したがっていろいろな無機又は有機塩基並びに無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容される塩を生じ得る。典型的な製薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。
式(I)の化合物が塩基性窒素を含有する場合、当該技術分野で利用可能な好適な方法のいずれか、例えば遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、燐酸などでか、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、こはく酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸など、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸など、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸又はグルタミン酸など、芳香族酸、例えば安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸など、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として示した酸などのような酸の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の酸及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。
式(I)の化合物が複数個の塩基性窒素を含む場合、当業者には、この好適な塩に、1つ以上の無機酸又は有機酸同等物によって形成される塩が含まれることが理解されるであろう。式(I)の好ましい実施形態では、このような塩にはビス塩酸塩が含まれる。
式(I)の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸などの場合、好適な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などのような塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬学的に許容される塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばN−メチル−D−グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニンなど、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
本発明は、また、式(I)の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグ及び製薬学的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、被験体に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などによるか、又は生理学的条件下で当該化合物になる(例えばプロドラッグを生理学的pHにすると式(I)の化合物に変化する)指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」は、無毒であるか、生物学的に許容されるか又は他の様式で当該被験体に投与するに生物学的に適したプロドラッグである。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の説明的な操作手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に説明される。
プロドラッグの例には、式(I)の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合したアミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基の数が2以上(例えば2、3又は4)のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する20種類のアミノ酸(これらは一般に3文字記号で表わされる)ばかりでなく4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式(I)の構造物が有する遊離カルボキシル基にアミド又はアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。典型的なアミドには、アンモニア、第一級C1〜6アルキルアミン及び第二級ジ(C1〜6アルキル)アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、5員若しくは6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、C1〜3アルキル第一級アミン及びジ(C1〜2アルキル)アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明の典型的なエステルには、C1〜7アルキル、C5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル(C1〜6アルキル)エステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグはまた、遊離ヒドロキシ基に半こはく酸エステル、燐酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基を用いた誘導体化を、Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115〜130に概略が示されている手順にしたがって受けさせることで調製することも可能である。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に誘導体化を(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル(このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により1個以上のエーテル、アミン若しくはカルボン酸官能で置換されていてもよいか、又はアシル基は上述したようなアミノ酸エステルである)として受けさせることもプロドラッグを生じさせるに有効である。この種のプロドラッグは、Robinson et al.,J.Med.Chem.1996,39,10〜18に記述されているように調製することができる。また、遊離アミンに誘導体化をアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして受けさせることも可能である。そのようなプロドラッグ部分の全部にエーテル、アミン及びカルボン酸官能を包含する基が組み込まれている場合がある。
本発明は、また、式(I)の化合物の製薬学的に活性な代謝産物及び代謝産物を本発明の方法で用いることにも関する。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式(I)の化合物又はこれの塩が体内で代謝を受けることで生じた薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物の測定は当該技術分野で既知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、Bertolini et al.,J.Med.Chem.1997,40,2011〜2016、Shan et al.,J.Pharm.Sci.1997,86(7),765〜767、Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220〜230、Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,255〜331、Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)、及びLarsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsen et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)を参照されたい。
本発明の式(I)の化合物及びこれらの製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグ及び製薬学的に活性な代謝産物(単独であれ組み合わせであれ)(集合的に「活性薬剤」)はヒスタミンH4受容体モジュレーターとして本発明の方法で用いるのに有用である。ヒスタミンH4受容体活性をモジュレートするこのような方法は、ヒスタミンH4受容体を、有効量の、式(I)の化合物、式(I)の化合物の製薬上許容できる塩、式(I)の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ及び式(I)の化合物の製薬学的な活性代謝物より選択される少なくとも1つの化学物質に曝露させることを含む。本発明の実施形態は、ヒスタミンH4受容体活性を阻害する。
いくつかの態様では、本発明の活性薬剤を炎症を治療する目的で投与する。炎症はいろいろな疾病、疾患又は状態、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫病、リンパ系疾患及び免疫不全疾患(以下により具体的に示す疾患及び疾病を包含)などに関連している場合がある。炎症の発症及び増悪に関連した炎症性疾患又は炎症が媒介する疾病又は状態には、これらに限定するものでないが、急性炎症、アレルギー性炎症及び慢性炎症が含まれる。
炎症をもたらす他の自己免疫病には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫病、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群が含まれる。
気分障害及び不安障害の治療も、本発明の範囲において予見される。このような気分障害の例としては、大鬱病性障害、双極性障害、治療抵抗性大鬱病性障害、及び治療抵抗性双極性障害が含まれる。このような不安障害の例としては、全般性不安障害、社交恐怖症、及び心的外傷後ストレス障害が含まれる。
本発明による治療方法では、そのような疾病、疾患若しくは状態に罹患している、又はそれと診断される被験体に本発明による少なくとも1種の活性薬剤の有効量を投与する。「有効量」とは、対象の疾病、障害又は状態のかかる治療を必要とする患者において、望ましい治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は十分な投与量を意味する。本発明の活性薬剤の有効量又は用量は、常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与の様式若しくは経路、又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、疾病、疾患又は状態のひどさ及び過程、被験体が以前又は現在受けている治療、被験体の健康状態及び薬剤に対する反応及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。活性薬剤の典型的な用量は、被験体の体重1kg当たり約0.001〜約200mg/日、好適には約0.05〜100mg/kg/日、又は1回又は投薬単位を分割(例えばBID、TID、QID)して約1〜35mg/kg/日又は約0.1〜10mg/kg/日の範囲である。体重70kgのヒトでは、好適な用量の例示的な範囲は、約1〜200mg/日、又は約5〜50mg/日である。
患者の疾病、疾患、又は状態の改善が生じたならば用量を予防又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。勿論、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には長期を基準にした断続的治療を患者に受けさせる必要がある。
加えて、本発明の活性薬剤を上記状態の治療で追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加的有効成分を式(I)の活性薬剤とは個別であるが一緒に投与してもよいか、又は本薬剤と一緒に本発明による製薬学的組成物に含有させることも可能である。典型的な実施形態における追加的有効成分は、ヒスタミンH4受容体活性が媒介する状態、疾患又は疾病の治療に有効であることが知られているか又は確認された化合物、例えば別のヒスタミンH4受容体モジュレーター又は個々の状態、疾患又は疾病に関連した別の標的に対して有効な化合物などである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する(例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで)か、1種以上の副作用を低下させるか、又は本発明による活性薬剤の必要量を低下させることができる。
標的受容体をモジュレートすることに言及する時の「有効量」は、そのような受容体が示す活性に影響を与えるに充分な量を意味する。標的受容体活性の測定は常規の分析方法を用いて実施してもよいる。標的受容体のモジュレーションはいろいろな設定(検定を包含)で用いるに有用である。
本発明の活性薬剤を単独でか又は1種以上の追加的有効成分と一緒に用いることで、本発明の製薬学的組成物を構築する。本発明の製薬学的組成物は、(a)本発明による、有効量の少なくとも1つの活性薬剤と、所望により(b)製薬上許容できる賦形剤と、を含む。
「製薬学的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか若しくは他の様式で薬剤の投与を助長する賦形剤、担体若しくは希釈剤として用いられかつそれと適合し得る無毒であるか、生物学的に許容されるか又は他の様式で被験体に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油並びにポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
1投与単位以上の活性薬剤を含有する製薬学的組成物の送達形態物の調製は、適切な製薬学的賦形剤を用い、かつ当業者に既知であるか又は利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所若しくは眼経路などでか、又は吸入によって投与してもよい。
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好適には静脈内輸液、局所適用又は経口投与に適するように構築する。
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤又はカプセルの形態でか、又は溶液、乳液若しくは懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本活性薬剤を投薬量が例えば1日当たり約0.05〜約50mg/kg又は1日当たり約0.05〜約20mg/kg又は1日当たり約0.1〜約10mg/kgなどになるように構築してもよい。
経口錠剤に本有効成分1種又は2種以上を含有させてもよく、それらを適合し得る製薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、燐酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン(PVP)、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が典型的な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどのような材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、又は腸溶性被膜によって被覆してもよい。
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分1種又は2種以上を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、有効成分を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液若しくはシロップの形態であってもよいか、又は使用前に水若しくは他の適切な媒体でもどす凍結乾燥品であってもよいか、又は水でもどす乾燥製品として提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬学的に許容される賦形剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど);非水性媒体、例えば油(例えばアーモンド油又は分別ヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水;防腐剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸);湿潤剤、例えばレシチンなど;及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
本発明の活性薬剤は非経口経路で投与してもよい。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として構築してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なpH及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプル若しくは使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能なバイアルなど、又は注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は製薬学的担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間に渡って約1〜1000μg/kg/分の範囲で輸液される量である。
局所適用の場合には、本薬剤を媒体に対する薬剤の濃度が約0.1%〜約10%になるように製薬学的担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的化学物質を、以下の一般的調製及び以下の具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が適宜保護の有無で反応スキーム全体に渡って担持され所望生成物がもたらされるように、出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体に渡って担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか、又はその方が好ましい場合もある。スキームAに記述されている反応はそれぞれ、好ましくは、ほぼ室温から、使用する有機溶媒の還流温度までの間の温度で実施される。特に明記しない限り、変数は、上記で式(I)に言及する時に定義したとおりである。
スキームAに示すように、式(I)の化合物は、化合物(X)と、アミン(XI)及びアミン(XIII)との一連の反応により調製される。Y及びZがCHであり、Hal1がクロロであり、Hal2がクロロ、ブロモ、又はヨードであるとき、パラジウム触媒のアミン化によるアミン(XI)の付加で、化合物(XII)が得られる。アミン化反応は、例えばトリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどのパラジウム(0)触媒、例えば4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス)、2−ジクロロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−Phos)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、Cy−MAP[(2’−ジシクロヘキシルホスファニルビフェン−2−イル)ジメチルアミン]、Cy2P(Ph−Ph)(ジクロロヘキシル−2−ビフェニルホスファン)、tBu2P(Ph−Ph)(ジ−tert−ブチル−2−ビフェニルホスファン)、tBu3P、又はIPr・HCl(IPr=1,4−ビス(2,6−ジイソプロピル)イミダゾル−2−イリデン)などの配位子、及び、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウム又はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はCs2CO3などの塩基の存在下、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメトキシエタン(DME)、若しくはtert−ブタノール、又はこれらの混合物の溶媒中で、約50℃〜約140℃の温度で実施される(Ji et al.J.Org.Chem.2003,24,4611〜4614)。好ましくは、反応はPd2(dba)3、キサントホス、及びナトリウムtert−ブトキシドを使用し、トルエン中で、約70℃〜約110℃の温度で実施される。
上述したスキームにしたがって調製される化合物は、鏡像特異的、ジアステレ特異的若しくは位置特異的合成によるか、又は分割により、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。別法として、この上記のスキームにしたがって調製される化合物をラセミ(1:1)又は非ラセミ(1:1ではない)混合物としてか、又はジアステレオマー若しくは位置異性体の混合物として得てもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、通常方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気中、室温(rt)で磁気的に攪拌された。溶液を「乾燥」させる場合は、一般に、例えばNa2SO4又はMgSO4などの乾燥剤で乾燥させる。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(FCC)にはシリカゲル(SiO2)を使用した。用いた溶離剤はカッコ内に記載されている。
マイクロ波加熱は、Biotageマイクロ波用バイアルを使用し、Personal Chemistry Emrys(商標)オプチマイザー上で実施された。
分析用逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Phenomenex ONYX(登録商標)モノリシックC18(5μm、4.6×100mm)カラムを用いてHewlett Packard HPLCシリーズ1100で実施された。検出はλ=230、254及び280nmで行われた。流量は1mL/分であった。勾配は5.0分間で10〜90%アセトニトリル/水(20mM NH4OH)であった。YMCパックODS 250×30mmカラムを備えたDionex装置で、勾配は15分間で10〜50% NH4OH(アセトニトリル中)(水0.05%)、流量70mL/分で、分取逆相HPLCが実施された。別の方法としては、Waters XBridge C18カラム(100×30mm)を備えたWaters LC/MS上で、勾配は15分間で1〜25%アセトニトリル/水(0.05%トリフルオロ酢酸(TFA))、流量44mL/分で、化合物が精製された。C18(5μm、4.6×150mm)カラムを備えたAgilent HPLC上で、分析用逆相HPLCが実施された。検出はλ=214及び254nmで行われた。流量は1mL/分であった。勾配は、10分間にわたって10〜90%アセトニトリル/水(蟻酸0.1%)であった。
分取薄層クロマトグラフィー(TLC)は、20×20cmシリカゲル60F254プレート(厚さ0.5mm)を用いて実施された。
分取逆相HPLCは、GeminiカラムC18(150×21.2mm)上で、勾配が14分間にわたって5〜60%アセトニトリル/水(トリフルオロ酢酸0.1%又は蟻酸0.1%)で、流量20mL/分、214nmで監視して実施された。
化合物は遊離塩基、塩酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩の形態で分析された。塩酸塩は次のいずれかの方法で得られた:1)tert−ブチルカルバモイル(Boc)基の除去中、又は2)精製した遊離塩基のTHF、CHCl3又はCH2Cl2(DCM)中溶液を、1,4−ジオキサン又はエーテル中のHCl溶液の少なくとも2当量で処理し、次に濃縮した。HPLC精製からは直接TFA塩が得られた。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、BrukerモデルDRXスペクトロメーター(400MHz又は500MHz)又はVarian(300MHz)スペクトロメーターで得られた。以下に示す1H NMRデータのフォーマットは下記である:テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト(ppm)(多重度、結合定数J(Hz)、積分値)。
マススペクトルはエレクトロスプレーイオン化(ESI)が用いられているAgilentシリーズ1100MSD又は1200MSDで、表示のように、正モードか負モードのいずれかで得た。示すMSデータは、分子イオンに関して測定したm/z(典型的には[M+H]+)である。
化学名は、ACD/Name Version 10(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)、又はChemDraw Version 6.0.2(CambridgeSoft,Cambridge,MA)を用いて生成した。
実施例1:ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−[4−((3R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミンジヒドロクロリド。
(3R)−[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン。トルエン(100mL)中の2−クロロ−4−ブロモピリジン(4.3g、22.1mmol)の攪拌溶液に、(R)−メチル−ピロリジン−3−イル−アミン(1.7g、17.0mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(2.5g、26.0mmol)を加えた。このフラスコを脱気し、N2(g)で2回フラッシュした。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス;590mg、1.0mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3;310mg、0.34mmol)を一度に加え、この混合物を85℃で20時間加熱した。この混合物を室温(rt)まで冷まし、H2O(75mL)で希釈し、酢酸エチル(EtOAc;3x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、透明な茶色の油を得た。この油をFCC(0〜5% 2M NH3、MeOH/CH2Cl2中)で精製し、茶色の固形物として標題生成物を得た(1.1g、30%)。MS(ESI):C10H14ClN3の質量計算値:211.09;m/z実測値:212.1[M+H]。1H NMR(DMSO−d6):7.86(d,J=5.9,1H)、6.47−6.38(m,2H)、3.45−3.17(m,4H)、3.11−3.01(m,1H)、2.29(s,3H)、2.15−2.00(m,1H)、1.82(br s,1H)、1.79−1.65(m,1H)。
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−[(3R)−4−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。シンチレーションバイアルに入れた、エチレングリコールジメチルエーテル(DME;4mL)中の[(3R)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(97mg、0.46mmol)、exo−2−アミノノルボルネン(164μL、1.4mmol)の攪拌混合物に、ナトリウムtert−ブトキシド(245mg、2.6mmol)を加えた。この攪拌混合物に、Pd(OAc)2(16mg、0.024mmol)及びラセミ2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP;19mg、0.031mmol)を一度に加えた。この混合物を65℃で20時間加熱し、次に室温に冷まして、珪藻土プラグで濾過した。このプラグをMeOH(2mL)で洗い、濾液を直接、FCC(5% 2M NH3、MeOH/CH2Cl2中)で精製し、透明な明るい金色の油(70mg、54%)を得た。
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−[(3R)−4−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。Et2O/CH2Cl2の1:1混合液(8mL)中、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−[(3R)−4−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミンの攪拌混合液に、Et2O中1N HCl(1mL)を加えた。この有機層を分離し、濃縮して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た(89mg、100%)。MS(ESI):C17H26N4の質量計算値:286.2;m/z実測値:287.3[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.07(s,1H)、9.57(br s,1H)、9.46(br s,1H)、7.81(d,J=5.1,1H)、7.66(d,J=4.6,1H)、6.28(d,J=7.4,1H)、5.64(s,1H)、3.89(br s,1H)、3.85−3.61(m,3H)、3.49(br s,2H)、2.60(s,3H)、2.35−2.20(m,3H)、2.18(s,1H)、1.95−1.85(m,1H)、1.55−1.46(m,3H)、1.37−1.25(m,2H)、1.21−1.09(m,2H)。
実施例2〜実施例15の化合物は、実施例1の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例2:N−シクロペンチル−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.2;m/z実測値:261.3[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):7.57(d,J=5.9,1H)、5.77(dd,J=5.9,2.1,1H)、5.72(d,J=7.1,1H)、5.42(s,1H)、4.05−3.96(m,1H)、3.36−3.29(m,2H)、3.28−3.15(m,2H)、2.99−2.91(m,1H)、2.29(s,3H)、2.06−1.98(m,1H)、1.90−1.81(m,2H)、1.81−1.72(m,2H)、1.71−1.62(m,2H)、1.55−1.46(m,2H)、1.45−1.35(m,2H)。
実施例3:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−プロピルピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C13H22N4の質量計算値:260.2;m/z実測値:235.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.12(s,1H)、9.46−9.26(m,2H)、7.71(d,J=5.2,1H)、7.65(d,J=6.9,1H)、6.29(d,J=7.4,1H)、5.68(s,1H)、3.90(br s,1H)、3.78−3.61(m,3H)、3.37(br s,1H)、3.28−3.16(m,2H)、2.61(s,3H)、2.46−2.21(m,2H)、1.58(q,J=7.3,2H)、0.95(t,J=7.4,3H)。
実施例4:N−(シクロプロピルメチル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミンジトリフルオロアセテート。
MS(ESI):C14H22N4の質量計算値:246.2;m/z実測値:247.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.00(s,1H)、8.96(s,2H)、7.74(d,J=5.1,1H)、7.66(d,J=4.3,1H)、6.30(d,J=7.4,1H)、5.71(s,1H)、3.94(br s,2H)、3.60(br s,2H)、3.12(d,J=6.8,2H)、2.67(s,3H)、2.51−2.42(m,2H)、2.42−2.36(m,1H)、1.58−1.46(m,1H)、0.53(d,J=8.0,2H)、0.27(d,J=6.1,2H)。
実施例5:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C14H22N4Oの質量計算値:262.2;m/z実測値:263.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.14(s,1H)、9.55(br s,1H)、9.48(s,1H)、7.99(d,J=7.1,1H)、7.68(d,J=7.1,1H)、7.48(s,J=8.0,0.5H)、7.12(d,J=8.4,0.5H)、6.32(d,J=7.4,1H)、5.73(s,1H)、4.35−4.21(m,1H)、3.95−3.79(m,3H)、3.82−3.70(m,2H)、3.66−3.50(m,2H)、2.61(t,J=5.1,3H)、2.45−2.21(m,4H)、1.88−1.74(m,1H)。
実施例6:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。
この標題化合物は、ジアステレオマー混合物として調製された。MS(ESI):C15H24N4Oの質量計算値:276.2;m/z実測値:277.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.34(s,1H)、9.63(br s,1H)、9.60(s,1H)、7.75−7.61(m,2H)、6.27(d,J=7.4,1H)、5.77(s,1H)、4.05−3.96(m,1H)、3.96−3.83(m,1H)、3.82−3.61(m,6H)、3.38−3.30(m,2H)、2.58(s,3H)、2.48−2.38(m,2H)、2.04−1.85(m,3H)、1.78−1.72(m,1H)。
実施例7:N−(4−フルオロベンジル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C17H21FN4の質量計算値:300.2;m/z実測値:301.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.39(s,1H)、9.38(br s,2H)、8.15(t,J=6.0,1H)、7.68(d,J=7.1,1H)、7.48−7.38(m,2H)、7.25−7.13(m,2H)、6.29(d,J=7.4,1H)、5.73(s,1H)、4.52(d,J=6.0,2H)、3.96(br s,1H)、3.92−3.38(m,4H)、2.59(s,3H)、2.42−2.21(m,2H)。
実施例8:N−シクロプロピル−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C13H20N4の質量計算値:232.2;m/z実測値:233.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.21(s,1H)、9.58(br s,2H)、8.28(d,J=5.4,0.35H)、8.19(s,1H)、7.70(s,0.65H)、6.90(d,J=7.4,0.65H)、6.35(d,J=7.4,0.65H)、5.78(s,1H)、4.02−3.33(m,6H)、2.60(s,3H)、2.43−2.25(m,2H)、0.88−0.86(m,2H)、0.56−0.50(m,2H)。
実施例9:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.56(d,J=6.2,1H)、5.93(dd,J=6.2,2.2,1H)、5.56(d,J=2.1,1H)、4.80(s,4H)、3.99(dt,J=9.4,6.3,1H)、3.52(dd,J=10.0,6.4,1H)、3.49−3.40(m,1H)、3.38−3.27(m,4H)、3.11(dd,J=10.0,5.2,1H)、2.71−2.61(m,1H)、2.46−2.37(m,1H)、2.23(td,J=13.6,5.9,1H)、2.01−1.77(m,4H)、1.58(ddd,J=13.8,5.6,2.4,1H)、1.24(d,J=8.9,3H)、1.13(t,J=7.4,3H)、1.10(s,3H)、1.03(d,J=9.7,1H)。
実施例10:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.56(d,J=6.2,1H)、5.95(dd,J=6.3,2.2,1H)、5.57(d,J=2.1,1H)、3.99(dt,J=9.4,6.3,1H)、3.52(dd,J=10.0,6.3,1H)、3.46(dd,J=14.7,8.9,1H)、3.39−3.28(m,6H)、3.13(dd,J=10.0,5.1,1H)、2.67(t,J=11.6,1H)、2.47−2.37(m,1H)、2.23(td,J=13.7,5.9,1H)、2.02−1.78(m,4H)、1.58(ddd,J=13.8,5.6,2.4,1H)、1.26(s,3H)、1.14(d,J=7.2,3H)、1.10(s,3H)、1.03(d,J=9.7,1H)。
実施例11:N−ベンジル−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H22N4の質量計算値:282.4;m/z実測値:283.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.57(d,J=6.1,1H)、7.36−7.32(m,2H)、7.31−7.26(m,2H)、7.20(t,J=7.2,1H)、5.93(dd,J=6.2,2.2,1H)、5.51(d,J=2.1,1H)、4.41(s,2H)、3.44(dd,J=10.0,6.4,1H)、3.41−3.32(m,1H)、3.28−3.19(m,1H)、3.04(dd,J=10.0,5.1,1H)、2.27−2.10(m,1H)、1.93−1.76(m,1H)。
実施例12:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(1−メチルエチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H22N4の質量計算値:234.4;m/z実測値:235.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.56(d,J=6.2,1H)、5.92(dd,J=6.2,2.2,1H)、5.53(d,J=2.1,1H)、3.82(ヘプト、J=6.4,1H)、3.51(dd,J=10.0,6.4,1H)、3.48−3.40(m,1H)、3.38−3.26(m,2H)、3.10(dd,J=10.0,5.2,1H)、2.27−2.17(m,1H)、1.96−1.79(m,1H)、1.18(d,J=6.4,6H)。
実施例13:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(1−メチルエチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H20N4の質量計算値:220.3;m/z実測値:221.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.55(d,J=7.4,1H)、6.35(dd,J=7.4,2.4,1H)、5.74(d,J=2.3,1H)、4.12(s,1H)、3.83(dt,J=12.7,6.4,2H)、3.78−3.66(m,1H)、3.66−3.54(m,2H)、3.40−3.24(m,4H)、2.53(dd,J=14.9,6.5,1H)、2.26(d,J=5.3,1H)、1.28(d,J=6.4,6H)。
実施例14:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H22N4の質量計算値:234.4;m/z実測値:235.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.49(d,J=7.3,1H)、6.23(dd,J=7.3,2.4,1H)、5.64(d,J=2.3,1H)、3.78−3.69(m,1H)、3.66−3.56(m,2H)、3.51−3.41(m,1H)、3.33−3.27(m,1H)、3.20(dd,J=10.8,4.5,1H)、3.06(d,J=6.9,2H)、2.32−2.20(m,1H)、1.97−1.85(m,2H)、1.01(d,J=6.7,6H)。
実施例15:4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H24N4の質量計算値:248.4;m/z実測値:249.2[M+H]+。1H NMR CD3OD):7.55(d,J=6.4,1H)、6.02(dd,J=6.5,2.2,1H)、5.57(d,J=2.1,1H)、3.56(dd,J=10.2,6.3,1H)、3.53−3.46(m,1H)、3.42−3.34(m,2H)、3.16(dd,J=10.2,5.1,1H)、3.03(d,J=6.9,2H)、2.34−2.18(m,1H)、1.91(m,2H)、0.99(d,J=6.7,6H)。
実施例16:N−シクロペンチル−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミン。
4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。トルエン(100mL)中の2−クロロ−4−ブロモピリジン(4.3g、22.5mmol)攪拌溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.2g、17.2mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(2.5g、26.0mmol)を加えた。このフラスコを脱気し、N2(g)で2回フラッシュした。キサントホス(600mg、1.0mmol)及びPd2(dba)3(318mg、0.35mmol)の混合物を一度に加え、この混合液を85℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷まし、H2O(75mL)で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、透明な金色の油を得た。この油をFCC(0〜5% 2M NH3、MeOH/CH2Cl2中)で精製し、標題生成物をベージュ色の固形物として得た(5.1g、100%)。MS(ESI):C14H20ClN3O2の質量計算値:297.1;m/z実測値:298.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):7.95(d,J=5.9,1H)、6.88−6.78(m,2H)、3.46−3.32(m,8H)、1.42(s,9H)。
tert−ブチル4−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート。バイアルで、トルエン(2mL)中の4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(163mg、0.55mmol)の攪拌溶液に、シクロペンチルアミン(136μL、1.38mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(161mg、1.68mmol)を加えた。ラセミBINAP(20mg、0.032mmol)及びPd(OAc)2(18mg、0.027mmol)の混合物を一度に加え、この混合液を85℃で20時間加熱した。この混合物を室温に冷まし、FCC(0〜5%2M NH3、MeOH/CH2Cl2中)で直接精製して、標題生成物を白色固体として得た(34mg、17%)。MS(ESI):C19H30N4O2の質量計算値:346.2;m/z実測値:347.3[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):7.65(d,J=6.0,1H)、6.10(d,J=6.0,1H)、5.92(d,J=7.1,1H)、5.78(s,1H)4.08−4.02(m,1H)、3.41(t,J=5.4,4H)、3.16(t,J=5.4,4H)、1.89−1.82(m,2H)、1.67−1.61(m,2H)、1.59−1.48(m,2H)、1.42(s,9H)、1.43−1.35(m,2H)。
N−シクロペンチル−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。96%蟻酸(4mL)中、tert−ブチル−4−[2−(シクロペンチルアミノ)ピリジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート(34mg、0.1mmol)の攪拌溶液に、6N HCl水溶液(2滴)を加えた。この混合液を2時間攪拌し、濃縮して所望の生成物を白色固体として得た(26mg、93%)。MS(ESI):C14H22N4の質量計算値:246.2;m/z実測値:247.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):9.32(s,2H)、7.89(d,J=7.1,1H)、7.69(d,J=7.5,1H)、6.58(d,J=7.6,1H)、6.04(s,1H)、4.03−3.96(m,1H)、3.73(t,J=4.9,4H)、3.20(t,J=5.0,4H)、2.03−1.95(m,2H)、1.73−1.68(m,2H)、1.64−1.52(m,2H)、1.50−1.42(M,2H)。
実施例17〜実施例20の化合物は、実施例16の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例17:4−ピペラジン−1−イル−N−プロピルピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C12H20N4の質量計算値:220.2;m/z実測値:221.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):9.35(br s,2H)、7.87−7.82(m,1H)、7.69(d,J=7.5,1H)、6.57(dd,J=7.5,2.4,1H)、6.05(s,1H)、3.79−3.69(m,4H)、3.32−3.13(m,6H)、1.63−1.51(m,2H)、0.94(t,J=7.3,3H)。
実施例18:N−ベンジル−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミンジヒドロクロリド?。
MS(ESI):C16H20N4の質量計算値:268.4;m/z実測値:269.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.62(d,J=7.5,1H)、7.46−7.24(m,5H)、6.65(dd,J=7.5,2.1,1H)、6.13(d,J=2.0,1H)、4.55(s,2H)、3.90−3.74(m,4H)、3.41−3.33(m,4H)。
実施例19:N−(2−メチルプロピル)−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C13H22N4の質量計算値:234.4;m/z実測値:235.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.81(d,J=6.1,1H)、6.11(dd,J=6.1,2.3,1H)、5.69(d,J=2.0,1H)、4.47(s,1H)、3.43−3.18(m,4H)、3.03(t,J=6.2,2H)、3.02−2.84(m,4H)、1.88(pent,J=6.7,1H)、0.99(d,J=6.7,6H)。
実施例20:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C13H22N4の質量計算値:234.4;m/z実測値:235.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.54(d,J=6.3,1H)、5.97(dd,J=6.4,2.2,1H)、5.53(d,J=2.1,1H)、3.67−3.60(pent,J=5.5,1H)、3.56−3.45(m,2H)、3.39−3.32(m,1H)、3.06(dd,J=10.0,4.9,1H)、3.01(d,J=6.9,2H)、2.28−2.14(m,1H)、1.94−1.78(m,2H)、0.98(d,J=6.7Hz,6H)。
実施例21:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−アミン。
方法A
(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−イソブチル−アミン。室温で、N−メチルピロリジノン(10mL)中の2−フルオロ−4−ヨードピリジン(2.2g、1.0mmol)溶液を、イソブチルアミン(2.5mL、2.5mmol)で処理し、この混合液を100℃で6時間加熱した。混合物を室温に冷まし、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗った。合わせた水性抽出液をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、濃い油を得て、これを静置によって固化した(2.6g、95%)。この固体を、更なる精製なしに使用した。1H NMR(CDCl3):7.72(d,J=5.3,1H)、6.89(dd,J=5.3,1.4,1H)、6.77(d,J=1.1,1H)、4.58(s,1H)、3.04(dd,J=6.8,5.9,2H)、1.87(dp,J=13.4,6.7,1H)、0.98(d,J=6.7,6H)。
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−アミン。THF(1mL)中、(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−イソブチル−アミン(78mg、0.3mmol)、N−メチルピペラジン(0.04mL、0.4mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−phos)(5.4mg、4mol%)、Pd2dba3(3.2mg、2mol%)の懸濁液を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M、THF中;0.8mL、0.8mmol)で処理し、65℃で16時間加熱した。得られた溶液を室温に冷まし、最小体積になるまで濃縮し、次にFCC(0〜10%2M NH3、MeOH/CH2Cl2中)で直接精製して、所望の生成物を得た(29mg、41%)。MS(ESI):C14H24N4の質量計算値:248.4;m/z実測値:249.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.79(d,J=6.1,1H)、6.12(dd,J=6.2,2.3,1H)、5.69(d,J=2.2,1H)、4.62(s,1H)、3.54−3.23(m,4H)、3.03(dd,J=6.7,5.8,2H)、2.59−2.22(m,7H)、1.89(dp,J=13.4,6.7,1H)、1.19−0.78(m,6H)。
方法B
4−ブロモ−N−イソブチルピリジン−2−アミン。N−メチル−2−ピロリジノン(NMP、10mL)中、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(352mg、2mmol)及び2−メチルプロパン−1−アミン(584mg、8mmol)の溶液を、100℃で1時間攪拌した。この反応物を室温に冷まし、DCM(50mL)で希釈し、水(10mL×2)で洗った。有機層をNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc−石油エーテル勾配溶離)で精製し、所望の生成物を油として得た(382mg、83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.86(d,J=5.1Hz,1H)、6.98(d,J=5.4Hz,1H)、6.53(s,1H)、4.75(s,1H)、3.03(dd,J=6.6Hz,6.0Hz,2H)、1.88−1.86(m,1H)、0.98(s,3H)、0.96(s,3H);LC−MS:m/z=229.2、231.2[M+H]+。
N−イソブチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン。無水THF(4mL)中、4−ブロモ−N−イソブチルピリジン−2−アミン(153mg、0.7mmol)、1−メチルピペラジン(80mg、0.8mmol)、Pd2(dba)3(6.1mg、0.007mmol)及びX−phos(12.7mg、0.028mmol)の混合物を、窒素雰囲気下でLiHMDS(1.0M、2.0mL、2mmol)で処理した。得られた反応物を65℃で3時間攪拌し、DCM(20mL)で希釈し、水(4mL)で洗った。有機層をNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−DCM勾配溶離)で精製し、所望の生成物を得た(60mg、34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.74(d,J=6.6Hz,1H)、6.12(d,J=6.3Hz,1H)、5.66(s,1H)、3.31(t,J=5.4Hz,4H)、3.01(d,J =6.0Hz,2H)、2.51(t,J=5.4Hz,4H)、2.34(s,3H)、1.90−1.88(m,1H)、1.00(s,3H)、0.98(s,3H);LC−MS:m/z=249.1[M+H]+。
N−イソブチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。N−イソブチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(60mg、0.24mmol)をMeOH(1mL)に溶かし、HCl水溶液(6N、0.5mL)を加えた。得られた反応物を30℃で2時間攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た(80mg、93%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.59(s,1H)、11.49(br s,1H)、7.97(s,1H)、7.72(m,1H)、6.60(d,J=6.9Hz,1H)、6.12(s,1H)、4.20(d,J=14Hz,2H)、4.00(br s,2H)、3.50−3.42(m,2H)、3.10(m,4H)、2.77(s,3H)、1.88−1.79(m,1H)、0.94(d,J=6.6Hz,6H);LC−MS,m/z=249.2[M+H]+、tR=0.1分;HPLC:96%(214nm)、96%(254nm)、tR=4.5分。
実施例22:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−アミン。
DMA(2mL)中、(4−ヨード−ピリジン−2−イル)−イソブチル−アミン(96mg、0.4mmol)、(3R)−(メチルアミノ)ピロリジン(0.08mL、0.8mmol)、及びYb(OTf)3(215mg、0.4mmol)の溶液を、マイクロ波により200℃で2時間加熱した。得られた溶液を室温に冷まし、最小体積になるまで濃縮し、次にFCC(0〜10%2M NH3、MeOH/CH2Cl2中)で直接精製した。得られた物質(58mg)を更に、逆相HPLC(Dionex条件)で精製し、標題化合物を得た(10mg、11%)。MS(ESI):C14H24N4の質量計算値:248.4;m/z実測値:249.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.73(d,J=6.0,1H)、5.86(dd,J=6.1,2.0,1H)、5.38(d,J=2.0,1H)、4.70−4.45(m,1H)、3.51(dd,J=9.8,6.2,1H)、3.44(dd,J=14.7,8.7,1H)、3.39−3.29(m,2H)、3.10(dd,J=9.7,4.9,1H)、3.03−2.97(m,2H)、2.48(s,3H)、2.20(dd,J=12.6,7.6,1H)、1.96−1.77(m,2H)、0.99(d,J=6.7,7H)。
実施例23:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
[(3R)−1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。i−PrOH(12mL)中、2,4−ジクロロピリミジン(2.05g、13.7mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.60mL、20.6mmol)のスラリーに、(R)−3−N−Boc−アミノピロリジン(2.69g、14.4mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波で160℃で2時間加熱した。この反応物を室温に冷まして濃縮し、粗残留物をFCC(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、白色固体を得た(2.10g、51%)。MS(ESI):C13H19ClN4O2の質量計算値:298.1;m/z実測値:299.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.02(d,J=6.0,1H)、6.19(d,J=6.0,1H)、4.85−4.47(m,1H)、4.40−4.16(m,1H)、3.94−3.08(m,4H)、2.46−2.17(m,1H)、2.12−1.78(m,1H)、1.45(s,9H)。
[(3R)−1−(2−イソブチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。i−PrOH(1.5mL)中、[(3R)−1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(103mg、0.35mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.52mmol)のスラリーに、イソブチルアミン(30mg、0.41mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波で140℃で6時間加熱した。この反応物を室温に冷まし、濃縮した。この粗残留物をFCC(0〜10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、所望の生成物(93mg、80%)を得た。MS(ESI):C17H29N5O2の質量計算値:335.2;m/z実測値:336.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.83(d,J=5.9,1H)、5.64(d,J=5.9,1H)、4.98−4.80(m,1H)、4.78−4.61(m,1H)、4.38−4.20(m,1H)、3.79−3.26(m,4H)、3.23−3.11(m,2H)、2.32−2.09(m,1H)、1.99−1.77(m,2H)、1.45(s,9H)、0.95(d,J=6.7,6H)。
4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。MeOH(0.5mL)中、[(3R)−1−(2−イソブチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(93mg、0.28mmol)の溶液に、HCl(4.0M、1,4−ジオキサン;1.0mL中)を加えた。この反応物を室温で2時間攪拌し、濃縮して、粗残留物をFCC(0〜20%2M NH3、MeOH/CH2Cl2中)で精製して、所望の生成物を得た(65mg、100%)。MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.2;m/z実測値:236.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J=5.9,1H)、5.65(d,J=5.9,1H)、4.87(s,1H)、3.75−3.51(m,3H)、3.48−3.38(m,1H)、3.20(dd,J=6.7,6.1,3H)、2.16(d,J=6.3,1H)、1.87(dt,J=13.4,6.7,1H)、1.81−1.71(m,1H)、1.47(s,2H)、0.95(d,J=6.7,6H)。
実施例24〜実施例30の化合物は、実施例23の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例24:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.2;m/z実測値:234.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.83(d,J=5.9,1H)、5.66(d,J=5.9,1H)、4.89(s,1H)、3.76−3.37(m,4H)、3.23(dd,J=7.0,5.6,2H)、3.20−3.11(m,1H)、2.21−2.10(m,1H)、1.82−1.70(m,1H)、1.40(s,2H)、1.16−0.97(m,1H)、0.59−0.39(m,2H)、0.32−0.14(m,2H)。
実施例25:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロペンチルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.2;m/z実測値:248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.83(d,J=5.9,1H)、5.65(d,J=5.9,1H)、4.74(d,J=6.6,1H)、4.33−4.11(m,1H)、3.80−2.93(m,5H)、2.22−2.10(m,1H)、2.08−1.96(m,2H)、1.82−1.54(m,5H)、1.51−1.17(m,4H)。
実施例26:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.2;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J=5.9,1H)、5.64(d,J=5.9,1H)、4.96−4.66(m,1H)、3.80−3.33(m,4H)、3.23(d,J=6.4,2H)、3.20−3.08(m,1H)、2.27−2.04(m,J=6.2,1H)、1.85−1.63(m,1H)、1.26(s,2H)、0.95(s,9H)。
実施例27:1−({4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値、251.2;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.79(d,J=6.0,1H)、5.93(br s,1H)、5.69(d,J=6.0,1H)、5.23(s,1H)、3.77−3.30(m,6H)、3.28−2.93(m,1H)、2.24−2.05(m,1H)、1.86−1.71(m,1H)、1.66−1.33(m,2H)、1.23(s,6H)。
実施例28:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロブチルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.2;m/z実測値:234.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J=5.9,1H)、5.65(d,J=5.9,1H)、5.00−4.83(m,1H)、4.51−4.35(m,1H)、3.76−3.32(m,4H)、3.25−2.96(m,1H)、2.47−2.30(m,2H)、2.23−2.06(m,1H)、1.94−1.60(m,5H)、1.57−1.31(m,2H)。
実施例29:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H19N5Oの質量計算値:249.2;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.83(d,J=5.9,1H)、5.69(d,J=5.9,1H)、4.98−4.84(m,1H)、4.61−4.47(m,1H)、4.05−3.88(m,2H)、3.88−3.77(m,1H)、3.73−3.32(m,5H)、3.26−3.02(m,1H)、2.35−2.22(m,1H)、2.20−2.10(m,1H)、1.92−1.69(m,2H)、1.54−1.16(m,2H)。
実施例30:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5Oの質量計算値:263.2;m/z実測値:264.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.83(d,J=5.9,1H)、5.68(d,J=5.9,1H)、4.71(d,J=7.5,1H)、4.09−3.84(m,3H)、3.75−3.34(m,6H)、3.26−2.99(m,1H)、2.24−2.09(m,1H)、2.03(d,J=12.3,2H)、1.86−1.69(m,1H)、1.60−1.19(m,4H)。
実施例31:イソブチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−イソブチル−アミン及び(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−イソブチル−アミン。i−PrOH(8mL)中、2,4−ジクロロピリミジン(1.48g、10.0mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.60mL、15.0mmol)のスラリーに、イソブチルアミン(0.77g、10.5mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波で160℃で1時間加熱した。この混合物を室温に冷まし、濃縮して、位置異性体の混合物を得た。(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−イソブチル−アミン。MS(ESI):C8H12ClN3の質量計算値:185.1;m/z実測値:186.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.13(s,1H)、6.53(d,J=5.2,1H)、5.43(s,1H)、3.25(dd,J=6.9,6.0,2H)、1.98−1.79(m,1H)、0.97(d,J=6.7,6H)。(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−イソブチル−アミン。MS(ESI):C8H12ClN3の質量計算値:185.1;m/z実測値:186.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.19−7.75(m,1H)、6.69−6.18(m,2H)、3.40−2.98(m,2H)、1.98−1.83(m,1H)、0.96(d,J=6.6,6H)。
イソブチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。前の工程の混合物(60mg、0.32mmol)の未計量部分のi−PrOH(2.0mL)中スラリーに、1−メチルピペラジン(80mg、0.80mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波で160℃で1時間加熱した。この混合物を室温に冷まして濃縮し、粗残留物を分取TLC(7%2M NH3、MeOH/CH2Cl2中)で精製して、所望の生成物を得た(12mg)。MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.2;m/z実測値:250.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.87(d,J=6.0,1H)、5.85(d,J=6.1,1H)、4.87(s,1H)、3.70−3.51(m,4H)、3.19(dd,J=6.7,6.0,2H)、2.52−2.38(m,4H)、2.33(s,3H)、1.92−1.79(m,1H)、0.96(d,J=6.7,6H)。
実施例32は、実施例31に類似の方法を用いて調製された。
実施例32:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.2;m/z実測値:250.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J=5.9,1H)、5.65(d,J=5.9,1H)、4.86(s,1H)、3.79−3.26(m,4H)、3.24−3.15(m,3H)、2.48(s,3H)、2.23−2.09(m,1H)、1.93−1.74(m,3H)、0.95(d,J=6.7,6H)。
実施例33〜実施例42の化合物は、実施例1又は実施例16の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例33:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−フェニルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.2;m/z実測値:248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.94(d,J=6.1,1H)、5.83(d,J=6.1,1H)、3.67−3.58(m,4H)、3.57−3.50(m,4H)、2.50−2.41(m,4H)、2.33(s,3H)、2.00−1.84(m,4H)。
実施例34:4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H22N4の質量計算値:268.4;m/z実測値:269.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.70(d,J=6.1,1H)、7.35−7.28(m,2H)、7.28−7.18(m,2H)、6.92(tt,J=7.4,1.3,1H)、6.08(dd,J=6.1,2.2,1H)、5.95(d,J=2.1,1H)、3.49(dd,J=10.0,6.4,1H)、3.46−3.37(m,1H)、3.37−3.24(m,3H)、3.09(dd,J=10.0,5.2,1H)、2.21(dq,J=7.7,5.9,1H)、1.93−1.80(m,1H)。
実施例35:N−(シクロプロピルメチル)−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H20N4の質量計算値:232.3;m/z実測値:233.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.81(d,J=6.1,1H)、6.12(dd,J=6.1,2.3,1H)、5.70(d,J=2.2,1H)、4.58(s,1H)、3.23(dd,J=6.1,4.1,4H)、3.08(dd,J=6.5,4.4,2H)、3.02−2.93(m,4H)、1.99(s,2H)、1.17−0.99(m,1H)、0.63−0.39(m,2H)、0.33−0.10(m,2H)。
実施例36:N−ブチル−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H22N4の質量計算値:234.3;m/z実測値:235.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.61(d,J=6.3,1H)、6.20(dd,J=6.4,2.4,1H)、5.84(d,J=2.3,1H)、3.26(dd,J=6.1,4.2,4H)、3.20(t,J=7.0,2H)、2.91(dd,J=6.2,4.1,4H)、1.64−1.52(m,2H)、1.43(dq,J=14.2,7.2,2H)、0.96(dd,J=9.7,5.0,3H)。
実施例37:N−(2−メトキシエチル)−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H20N4Oの質量計算値:236.3;m/z実測値:237.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.63(d,J=6.3,1H)、6.23(dd,J=6.3,2.3,1H)、5.91(d,J=2.3,1H)、3.55(t,J=5.5,2H)、3.40(t,J=5.4,2H)、3.37(s,3H)、3.28−3.24(m,4H)、2.91(dd,J=6.1,4.2,4H)。
実施例38:N−フェニル−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H18N4の質量計算値:254.3;m/z実測値:255.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.89−12.43(m,1H)、10.17(s,1H)、9.70(s,2H)、7.81(d,J=7.5Hz,1H)、7.45(t,J=7.8,Hz,2H)、7.31(d,J=7.7Hz,2H)、7.24(t,J=7.3,Hz,1H)、6.75(dd,J=7.4,2.1Hz,1H)、6.35(d,J=2.0Hz,1H)、3.75(s,4H)、3.20(s,4H)。
実施例39:4−ピペラジン−1−イル−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H22N4Oの質量計算値:262.4;m/z実測値:263.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J=6.1,1H)、6.13(dd,J=6.1,2.3,1H)、5.76(d,J=2.2,1H)、4.65(s,1H)、4.09(qd,J=7.0,4.0,1H)、3.88(dt,J=8.2,6.7,1H)、3.77(dd,J=14.4,7.6,1H)、3.52(ddd,J=13.0,6.5,4.0,1H)、3.26(dd,J=7.2,5.1,1H)、3.22(dd,J=6.1,4.0,4H)、2.97(dd,J=6.1,4.1,4H)、2.61(s,1H)、2.06−1.96(m,1H)、1.96−1.85(m,2H)、1.79(s,2H)、1.72−1.60(m,1H)。
実施例40:N−(4−フルオロベンジル)−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H19FN4の質量計算値:286.4;m/z実測値:287.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.84(d,J=6.1,1H)、7.39−7.29(m,2H)、7.08−6.93(m,2H)、6.16(dd,J=6.1,2.3,1H)、5.68(d,J=2.2,1H)、4.68(s,1H)、4.44(d,J=5.6,2H)、3.18(dd,J=6.2,4.1,4H)、2.95(dd,J=6.2,4.1,4H)。
実施例41:N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H26N4Oの質量計算値:262.4;m/z実測値:263.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.30(s,1H)、9.39(br s,2H)、7.70−7.60(m,2H)、6.26(dd,J=7.4,2.2,1H)、5.79(s,1H)、3.89(s,1H)、3.81−3.3.62(m,3H)、3.53(br s,1H)、3.08(d,J=6.0,2H)、2.61(s,3H)、2.43−2.21(m,2H)、0.96(s,9H)。
実施例42:N−(2−メトキシエチル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.4;m/z実測値:251.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):12.13(s,1H)、9.53(s,1H)、9.41(s,1H)、7.70−7.60(m,2H)、6.29(dd,J=7.4,2.2,1H)、5.75(s,1H)、3.89(s,1H)、3.85−3.62(m,4H)、3.50(t,J=4.8,2H)、3.44(t,J=5.5,2H)、3.29(s,3H)、2.60(s,3H)、2.45−2.33(m,2H)。
実施例43〜実施例83の化合物は、実施例23の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例43:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H23N5の質量計算値:273.4;m/z実測値:274.2[M+H]。1H NMR(D2O):8.69−8.29(m,1H)、7.64(s,1H)、6.14(s,1H)、4.25−3.52(m,6H)、2.63−2.12(m,4H)、1.96−1.74(m,1H)、1.65−1.04(m,8H)。
実施例44:N−[ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.87(d,J=6.0,1H)、5.84(d,J=6.1,1H)、4.69(d,J=6.5,1H)、3.75−3.67(m,1H)、3.63−3.52(m,4H)、2.48−2.39(m,4H)、2.32(s,3H)、2.29−2.22(m,2H)、1.86−1.75(m,1H)、1.56−1.38(m,3H)、1.30−1.09(m,4H)。
実施例45:N−(シクロプロピルメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.4;m/z実測値:248.2[M+H]。1H NMR(D2O):7.88(d,J=6.1,1H)、5.86(d,J=6.1,1H)、4.93(s,1H)、3.65−3.55(m,4H)、3.22(dd,J=7.0,5.5,2H)、2.47−2.41(m,4H)、2.32(s,3H)、1.11−0.99(m,1H)、0.53−0.46(m,2H)、0.25−0.18(m,2H)。
実施例46:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ブチルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.3;m/z実測値:236.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.83(d,J=5.9,1H)、5.65(d,J=5.9,1H)、4.75(s,1H)、3.75−3.00(m,7H)、2.23−2.07(m,1H)、1.85−1.67(m,1H)、1.64−1.28(m,6H)、0.94(t,J=7.3,3H)。
実施例47:N−ブチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.4;m/z実測値:250.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.87(d,J=6.0,1H)、5.85(d,J=6.1,1H)、4.78(s,1H)、3.65−3.53(m,4H)、3.41−3.28(m,2H)、2.47−2.40(m,4H)、2.32(s,3H)、1.63−1.48(m,2H)、1.45−1.31(m,2H)、0.94(t,J=7.3,3H)。
実施例48:N−シクロペンチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.4;m/z実測値:262.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.87(d,J=6.1,1H)、5.85(d,J=6.1,1H)、4.79(d,J=6.6,1H)、4.28−4.13(m,1H)、3.70−3.51(m,4H)、2.48−2.38(m,4H)、2.32(s,3H)、2.07−1.94(m,2H)、1.77−1.53(m,4H)、1.51−1.37(m,2H)。
実施例49:N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H25N5の質量計算値:263.4;m/z実測値:264.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.86(d,J=6.0,1H)、5.84(d,J=6.1,1H)、4.84(s,1H)、3.67−3.53(m,4H)、3.21(d,J=6.3,2H)、2.51−2.38(m,4H)、2.30(s,3H)、0.95(s,9H)。
実施例50:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5Oの質量計算値:277.4;m/z実測値:278.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.87(d,J=6.1,1H)、5.86(d,J=6.1,1H)、5.07(s,1H)、4.11−4.01(m,1H)、3.92−3.84(m,1H)、3.79−3.71(m,1H)、3.63−3.51(m,5H)、3.47−3.36(m,1H)、2.47−2.39(m,4H)、2.32(s,3H)、2.03−1.83(m,3H)、1.69−1.58(m,1H)。
実施例51:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5Oの質量計算値:263.4;m/z実測値:264.2[M+H]。1H NMR(D2O):8.74−8.23(m,1H)、7.65(d,J=7.2,1H)、6.16(s,1H)、4.28−3.41(m,11H)、2.64−2.41(m,1H)、2.37−2.15(m,1H)、2.12−1.83(m,4H)、1.76−1.59(m,1H)。
実施例52:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(1−メチルエチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H19N5の質量計算値:221.3;m/z実測値:222.2[M+H]。1H NMR(D2O):8.64−8.31(m,1H)、7.62(d,J=7.3,1H)、6.14(d,J=6.3,1H)、4.24−3.59(m,6H)、2.65−2.40(m,1H)、2.37−2.11(m,1H)、1.23(d,J=6.5,6H)。
実施例53:N−(1−メチルエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.3;m/z実測値:236.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.87(d,J=6.1,1H)、5.84(d,J=6.1,1H)、4.63(d,J=7.4,1H)、4.16−4.00(m,1H)、3.66−3.50(m,4H)、2.49−2.39(m,4H)、2.32(s,3H)、1.21(d,J=6.5,6H)。
実施例54:N−シクロブチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.4;m/z実測値:248.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.86(d,J=6.1,1H)、5.85(d,J=6.1,1H)、4.99(d,J=7.0,1H)、4.46−4.35(m,1H)、3.65−3.53(m,4H)、2.47−2.34(m,6H)、2.32(s,3H)、1.93−1.80(m,2H)、1.77−1.63(m,2H)。
実施例55:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロプロピルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H17N5の質量計算値:219.3;m/z実測値:220.2[M+H]。1H NMR(D2O):8.64−8.30(m,1H)、7.71(d,J=7.3,1H)、6.23(d,J=7.3,1H)、4.22−4.02(m,1H)、4.00−3.88(m,1H)、3.85−3.59(m,3H)、2.76−2.59(m,1H)、2.56−2.38(m,1H)、2.32−2.11(m,1H)、0.98−0.80(m,2H)、0.72−0.58(m,2H)。
実施例56:N−シクロプロピル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.3;m/z実測値:234.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.93(d,J=6.1,1H)、5.91(d,J=6.1,1H)、5.02(s,1H)、3.65−3.55(m,4H)、2.78−2.68(m,1H)、2.48−2.39(m,4H)、2.32(s,3H)、0.79−0.70(m,2H)、0.54−0.47(m,2H)。
実施例57:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4−フルオロベンジル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H18FN5の質量計算値:287.3;m/z実測値:288.2[M+H]。1H NMR(D2O):8.65−8.24(m,1H)、7.65(d,J=7.1,1H)、7.48−7.30(m,2H)、7.19−7.01(m,2H)、6.14(d,J=7.0,1H)、4.58(s,2H)、4.22−4.02(m,1H)、3.97−3.58(m,4H)、2.62−2.36(m,1H)、2.31−2.11(m,1H)。
実施例58:N−(4−フルオロベンジル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H20FN5の質量計算値:301.4;m/z実測値:302.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.85(d,J=6.1,1H)、7.34−7.26(m,2H)、7.03−6.92(m,2H)、5.88(d,J=6.1,1H)、5.30(s,1H)、4.54(d,J=5.9,2H)、3.61−3.53(m,4H)、2.45−2.37(m,4H)、2.31(s,3H)。
実施例59:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.3;m/z実測値:238.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.83(d,J=5.9,1H)、5.67(d,J=5.9,1H)、5.06(s,1H)、3.79−3.39(m,8H)、3.37(s,3H)、3.24−3.00(m,1H)、2.26−2.05(m,1H)、1.84−1.69(m,1H)、1.65−1.21(m,2H)。
実施例60:N−(2−メトキシエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.3;m/z実測値:252.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.88(d,J=6.1,1H)、5.87(d,J=6.1,1H)、5.09(s,1H)、3.65−3.50(m,8H)、3.37(s,3H)、2.48−2.39(m,4H)、2.32(s,3H)。
実施例61:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H18N6の質量計算値:270.3;m/z実測値:271.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):8.54(d,J=4.2,1H)、7.86(d,J=5.9,1H)、7.61(td,J=7.7,1.8,1H)、7.34(d,J=7.8,1H)、7.16−7.10(m,1H)、5.72−5.61(m,2H)、4.73(d,J=5.8,2H)、3.71−3.32(m,4H)、3.21−3.04(m,1H)、2.20−2.05(m,1H)、1.80−1.68(m,1H)、1.38−1.13(m,2H)。
実施例62:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H20N6の質量計算値:284.4;m/z実測値:285.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):8.55(ddd,J=4.8,1.6,0.8,1H)、7.91(d,J=6.1,1H)、7.61(td,J=7.7,1.8,1H)、7.33(d,J=7.8,1H)、7.17−7.11(m,1H)、5.89(d,J=6.1,1H)、5.72−5.66(m,1H)、4.71(d,J=5.7,2H)、3.61−3.53(m,4H)、2.43−2.37(m,4H)、2.31(s,3H)。
実施例63:シクロペンチル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.3;m/z実測値:248.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.89−7.84(m,1H)、5.87−5.83(m,1H)、4.26−4.18(m,1H)、3.62−3.52(m,4H)、2.95−2.87(m,4H)、2.07−1.98(m,2H)、1.77−1.67(m,2H)、1.66−1.58(m,2H)、1.51−1.41(m,2H)。
実施例64:(2,2−ジメチル−プロピル)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン。
方法A:
標題化合物は実施例23に記載されたものと同様の方法を用いて調製された。MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.4;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.92−7.86(m,1H)、5.86−5.83(m,1H)、4.97−4.84(m,1H)、3.63−3.55(m,4H)、3.53−3.47(m,4H)、3.24−3.19(m,2H)、1.51−1.47(m,9H)。
方法B:
t−ブチル4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート。
i−PrOH(400mL)中、2,4−ジクロロピリミジン(20g、0.135mol、1当量)及びDIPEA(26g、0.203mol、1.5当量)の混合物に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(27g、0.148mol、1.1当量)を、0℃で、部分に分けて加え、得られた反応物を10℃で一晩(約15時間)攪拌した。大量の白色固体が沈殿し、TLCにより、まだ少量の2,4−ジクロロピリミジンがあることが示された。この固体を濾過し、DCMで再結晶させて、標題生成物を白色固体として得た(18g、収率45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.08(d,J=6.2Hz,1H)、6.41(d,J=6.2Hz,1H)、3.67(s,4H)、3.56−3.41(m,4H)、1.48(s,9H)。
t−ブチル−4−(2−(ネオペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート。ペンタン−1−オール(15mL)中、tert−ブチル4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、1mmol)、2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(131mg、1.5mmol)及びDIPEA(259mg、2mmol)の溶液を、還流下で18時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.88(d,J=5.7Hz,1H)、5.84(d,J=6.3Hz,1H)、4.97(br s,1H)、3.58(m,4H)、3.50(m,4H)、3.21(d,J=6.3Hz,2H)、1.48(s,9H)、0.96(s,9H)。
N−ネオペンチル−4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンジヒドロクロリド。
前の工程で得られたt−ブチル4−(2−(ネオペンチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートをMeOH(4mL)に溶かし、7N HCl/Et2O溶液(20mL)を加えた。得られた溶液を周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た(130mg、2段階の収率40%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.84(d,J=7.2Hz,1H)、6.56(d,J=7.2Hz,1H)、4.27(br s,2H)、4.02(br s,2H)、3.40(br s,4H)、3.33(br s,2H)、1.01(s,9H);LC−MS,m/z=250.2[M+H]+、tR=0.8分;HPLC:99%(214nm)、98%(254nm)、tR=4.7分。
実施例65:イソブチル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.3;m/z実測値:236.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.89−7.78(m,1H)、6.62−6.52(m,1H)、4.13−3.97(m,2H)、3.44−3.37(m,4H)、3.35−3.18(m,4H)、2.02−1.89(m,1H)、1.04−0.97(m,6H)。
実施例66:シクロプロピルメチル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン。
MS(ESI):C12H219N5の質量計算値:233.3;m/z実測値:234.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.87−7.78(m,1H)、6.64−6.53(m,1H)、3.46−3.36(m,4H)、3.35−3.29(m,4H)、1.20−1.07(m,1H)、0.65−0.53(m,2H)、0.37−0.28(m,2H)。
実施例67:イソプロピル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン。
MS(ESI):C11H19N5の質量計算値:221.3;m/z実測値:222.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.83−7.77(m,1H)、6.59−6.50(m,1H)、4.36−3.98(m,4H)、3.46−3.29(m,4H)、1.44−1.36(m,1H)、1.31−1.24(m,6H)。
実施例68:ブチル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.3;m/z実測値:236.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.87−7.79(m,1H)、6.65−6.53(m,1H)、4.38−3.99(m,4H)、3.55−3.29(m,6H)、1.73−1.60(m,2H)、1.50−1.40(m,2H)、1.03−0.95(m,3H)。
実施例69:(R)−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(−テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン。
MS(ESI):C13H21N5Oの質量計算値:263.3;m/z実測値:264.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.86−7.79(m,1H)、5.86−5.82(m,1H)、5.21−5.09(m,1H)、4.11−4.01(m,1H)、3.91−3.80(m,1H)、3.78−3.70(m,1H)、3.59−3.49(m,4H)、3.41−3.34(m,1H)、2.91−2.84(m,4H)、2.45−2.11(m,2H)、2.03−1.81(m,4H)、1.68−1.56(m,1H)。
実施例70:ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン。
MS(ESI):C15H23N5の質量計算値:273.4;m/z実測値:274.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.93−7.82(m,1H)、5.87−5.81(m,1H)、4.99−4.74(m,1H)、3.75−3.67(m,1H)、3.62−3.54(m,4H)、3.52−3.44(m,4H)、2.30−2.22(m,2H)、1.85−1.77(m,1H)、1.59−1.51(m,1H)、1.46−1.40(m,1.6H)、1.29−1.20(m,2.4H)、1.19−1.11(m,2H)。
実施例71:(4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イル)−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル)−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.5;m/z実測値:316.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.54−7.41(m,1H)、6.25−6.14(m,1H)、4.33−4.12(m,1H)、4.10−3.91(m,2H)、3.88−3.62(m,2H)、3.29−3.13(m,4H)、2.52−2.37(m,1H)、2.32−2.19(m,1H)、1.91−1.73(m,2H)、1.72−1.63(m,1H)、1.53−1.41(m,1H)、1.02(s,3H)、0.94−0.88(m,3H)、0.85(s,3H)、0.77−0.71(m,2H)。
実施例72:N−(2−メトキシエチル)−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.3;m/z実測値:238.3[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.84(d,1H,J=7.4)、6.59(d,1H,J=7.3)、4.29(bs,2H)、4.04(bs,2H)、3.59−3.67(m,4H)、3.35−3.45(m,7H)。
実施例73:ブチル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.2;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J=5.9,1H)、5.64(d,J=5.9,1H)、4.90(s,1H)、3.77−3.08(m,7H)、2.46(s,3H)、2.14(td,J=13.1,6.1,1H)、1.81(d,J=6.1,1H)、1.67−1.29(m,5H)、0.93(t,J=7.3,3H)。
実施例74:ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.2;m/z実測値:288.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.76(d,J=5.8,1H)、5.60(d,J=5.9,1H)、5.12−4.88(m,1H)、3.69(s,2H)、3.29(s,2H)、2.61−1.98(m,6H)、1.95−0.92(m,12H)。
実施例75:シクロペンチル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.2;m/z実測値:262.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.75(d,J=5.9,1H)、5.58(d,J=5.9,1H)、4.97(s,1H)、4.17(dd,J=13.6,6.8,1H)、3.53(s,1H)、3.25(s,3H)、2.40(s,3H)、2.18−1.28(m,12H)。
実施例76:(2,2−ジメチル−プロピル)−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C14H25N5の質量計算値:263.2;m/z実測値:264.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.77(d,J=5.8,1H)、5.59(d,J=5.9,1H)、4.92(s,1H)、3.56(s,1H)、3.22−3.15(m,5H)、2.43(s,3H)、2.11(d,J=6.0,1H)、1.78(s,1H)、1.08−0.73(m,11H)。
実施例77:シクロプロピルメチル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.2;m/z実測値:248.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.61(d,J=5.9,1H)、5.44(d,J=5.9,1H)、4.87(s,1H)、3.57−2.78(m,7H)、2.46−2.04(m,3H)、1.93(td,J=13.3,6.0,1H)、1.60(d,J=6.1,1H)、1.32−0.60(m,2H)、0.38−0.16(m,2H)、0.14−0.10(m,2H)。
実施例78:イソプロピル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.2;m/z実測値:236.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.81(d,J=5.9,1H)、5.64(d,J=5.9,1H)、4.82(d,J=7.3,1H)、4.21−4.00(m,1H)、3.77−3.08(m,5H)、2.67−2.25(m,3H)、2.24−1.71(m,2H)、1.67−0.90(m,7H)。
実施例79:(4−フルオロ−ベンジル)−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C16H20FN5の質量計算値:301.2;m/z実測値:302.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.76(d,J=5.7,1H)、7.40−7.20(m,2H)、7.06−6.86(m,2H)、5.65(d,J=5.9,2H)、4.53(d,J=5.9,2H)、3.56−3.46(m,2H)、3.29(s,3H)、2.44(s,3H)、2.11(s,1H)、1.79(s,1H)、1.40−1.32(m,1H)。
実施例80:シクロプロピル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.2;m/z実測値:234.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)7.89(d,J=5.9,1H)、5.71(d,J=6.0,1H)、5.13(s,1H)、3.76−3.11(m,5H)、2.82−2.39(m,4H)、2.15(td,J=13.2,6.0,1H)、1.82(d,J=6.1,1H)、1.46(s,1H)、0.85−0.64(m,2H)、0.60−0.40(m,2H)。
実施例81:[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン。
MS(ESI):C14H23N5Oの質量計算値:277.2;m/z実測値:278.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J=5.9,1H)、5.66(d,J=5.9,1H)、5.11(s,1H)、4.15−3.99(m,1H)、3.96−3.12(m,9H)、2.55(s,3H)、2.34−2.05(m,1H)、2.05−1.56(m,6H)。
実施例82:(2−メトキシ−エチル)−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.2;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):7.82(d,J=5.9,1H)、5.66(d,J=5.9,1H)、5.17(s,1H)、3.79−3.07(m,13H)、2.55(s,3H)、2.15(td,J=13.3,6.0,1H)、1.82(d,J=6.1,1H)。
実施例83:[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−ピリジン−2−イルメチル−アミン。
MS(ESI):C15H20N6の質量計算値:284.2;m/z実測値:285.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.46(d,J=4.8,1H)、7.75(d,J=5.9,1H)、7.63−7.39(m,1H)、7.28(d,J=7.8,1H)、7.16−6.95(m,1H)、6.04(s,1H)、5.60(d,J=5.9,1H)、4.66(d,J=5.8,2H)、3.49(s,2H)、3.40−3.31(m,1H)、3.22(s,2H)、2.36(s,3H)、2.03(s,1H)、1.72(s,1H)、1.44−1.35(m,1H)。
実施例84:[4−(3−アミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−ブチル−アミン。
[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。i−PrOH(40mL)中、2,4−ジクロロピリミジン(1.6g、10.7mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20.1mmol)が入ったフラスコに、アゼチジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル一塩酸塩(2.1g、12.2mmol)を加えた。反応混合物を70℃で72時間加熱した。この反応物を室温に冷まし、濃縮して、粗残留物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(100%ヘキサンから勾配増加で60% EtOAc−ヘキサンまで)で精製し、2種の異性体生成物を得た。少量の上方Rf生成物は白色固体として得られ(326mg、11%)、所望の大半の下方Rf生成物も白色固体として得られた(2.1g、69%)。
[1−(2−ブチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。i−PrOH(3.0mL)中、[1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.778mmol)の溶液に、ブチルアミン(600μL、6.0mmol)を加えた。反応混合物を密封試験管中で95℃で36〜48時間加熱した後、室温に冷ました。この反応混合物を次に濃縮し、粗残留物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAcから勾配増加で5% 2M NH3−MeOHまで)で精製し、所望の生成物を得た(260mg、92%)。
[4−(3−アミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2−イル]−ブチル−アミン。蟻酸(4mL)中、[1−(2−ブチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.778mmol)の溶液に、6N HCl(300μL)を加えた。この反応混合物を室温で15〜30分間攪拌した。次にMeOH(10mL)を加えて10分間攪拌した。この内容物を次に濃縮し、粗残留物をSiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% NH3/MeOHの勾配増加、CH2Cl2中)を用いて精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た(225mg、98%)。MS(ESI):C11H19N5の質量計算値:221.3;m/z実測値:222.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD):7.61(d,J=7.3,1H)、5.99(d,J=7.1,1H)、4.6〜4.7(m,2H)、4.28〜4.48(m,3H)、3.40(bs,1H)、1.54〜1.62(m,2H)、1.31〜1.41(m,2H)、0.90(t,J=7.4,3H)。
実施例85〜実施例94の化合物は、実施例84の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例85:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−シクロペンチルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.3;m/z実測値:234.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.84(d,J=6.0,1H)、5.54(d,J=5.8,1H)、4.47(bs,1H)、4.20〜4.28(m,3H)、3.90〜3.98(m,1H)、3.60〜3.65(m,2H)、1.97〜2.06(m,2H)、1.55〜1.75(m,6H)、1.39〜1.48(m,2H)。
実施例86:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H17N5の質量計算値:219.3;m/z実測値:220.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.62(d,J=7.3,1H)、6.00(d,J=7.3,1H)、4.6〜4.7(m,2H)、4.28〜4.40(m,3H)、3.24(d,J=6.9,2H)、1.05〜1.15(m,1H)、0.52〜0.59(m,2H)、0.23〜0.30(m,2H)。
実施例87:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H21N5の質量計算値:259.4;m/z実測値:260.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.60(d,J=7.2,1H)、6.00(d,J=6.8,1H)、4.55〜4.70(m,2H)、4.25〜4.43(m,3H)、3.65(bs,1H)、2.25〜2.35(m,2H)、1.80〜1.84(m,1H)、1.32〜1.60(m,4H)、1.10〜1.30(m,3H)。
実施例88:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.3;m/z実測値:236.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.61(d,J=7.2,1H)、5.99(d,J=7.1,1H)、4.58〜4.70(m,2H)、4.28〜4.42(m,2H)、3.22(bs,1H)、0.934(s,9H)。
実施例89:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H19N5の質量計算値:221.3;m/z実測値:222.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.61(d,J=7.3,1H)、6.00(d,J=7.0,1H)、4.59〜4.70(m,2H)、4.29〜4.45(m,3H)、3.20(bs,2H)、1.85〜1.94(m,1H)、0.92(d,J=6.7,6H)。
実施例90:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(1−メチルエチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C10H17N5の質量計算値:207.3;m/z実測値:208.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.83(d,J=5.6,1H)、5.54(d,J=5.2,1H)、4.7(bs,1H)、4.24(見かけt,J=7.6及び8.4,2H)、4.05〜4.15(m,1H)、3.90〜3.98(m,1H)、3.60〜3.65(m,2H)、1.75(bs,2H)、1.19(d,J=6.4,6H)。
実施例91:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−シクロプロピルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C10H15N5の質量計算値:205.3;m/z実測値:206.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.69(d,J=7.3,1H)、6.01(d,J=7.3,1H)、4.55〜4.70(m,5H)、4.25〜4.42(m,3H)、2.65(bs,1H)、0.85〜0.95(m,2H)、0.66〜0.71(m,2H)。
実施例92:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H16FN5の質量計算値:273.3;m/z実測値:274.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.62(d,J=7.3,1H)、7.39(dd,J=5.7,8.2,2H)、7.12(t,J=8.9,2H)、6.00(d,J=7.3,1H)、4.52〜4.65(m,4H)、4.23〜4.40(m,3H)。
実施例93:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H17N5Oの質量計算値:235.3;m/z実測値:236.2[M+H]。1H NMR(CDCl3):7.64(d,J=7.3,1H)、6.04(d,J=7.3,1H)、4.55〜4.68(m,3H)、4.30〜4.41(m,3H)、3.94〜4.10(m,2H)、3.85〜3.91(m,1H)、3.79(見かけdd,J=3.0,9.6,1H)、2.30〜2.40(m,1H)、1.96〜2.40(m,1H)。
実施例94:4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H19N5Oの質量計算値:249.3;m/z実測値:250.2[M+H]。1H NMR(D2O):7.63(d,J=7.31,1H)、6.02(d,J=7.29,1H)、4.58〜4.68(m,2H)、4.30〜4.41(m,3H)、4.12〜4.20(m,1H)、3.75〜3.90(m,2H)、3.48〜3.55(bs,2H)、1.87〜2.10(m,3H)、1.16〜1.171(m,1H)。
実施例95:5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
[1−(6−クロロ−ピリダジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル。THF(3mL)中、23℃で、3,5−ジクロロピリダジン(149mg、1.0mmol)の溶液を、(R)−メチル−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(440mg、2.2mmol)で処理し、この反応物を23℃で18時間攪拌した。この反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、溶液を水(2×5mL)で洗い、有機溶液を合わせて乾燥させ、濃縮し、粗物質を16g SiO2上(0〜30% EtOAc:ヘキサン)で精製して、所望の位置異性体283mg(収率91%)と、所望しない位置異性体17mg(収率5%)を得た。MS(ESI):C14H21ClN4O2の質量計算値:312.5;m/z実測値:313.5[M+H]+。
[1−(6−イソブチルアミノ−ピリダジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル。密封試験管中で、イソブチルアミン(1.0mL)中、[1−(6−クロロ−ピリダジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(32mg、0.1mmol)の溶液を、120℃で72時間加熱した。得られた溶液を直接、12gのSiO2上(0〜5%NH3/MeOH:CH2Cl2)で精製し、20mg(収率55%)を得た。
イソブチル−[5−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミンジヒドロクロリド。96%蟻酸(0.5mL)中、[1−(6−イソブチルアミノ−ピリダジン−4−イル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19mg、0.06mmol)の攪拌溶液に、0.05mLの6N HCl水溶液を加えた。この混合物を2時間攪拌し、MeOHで希釈し、減圧下で濃縮し(3回繰り返し)、所望の生成物を白色固体として得た(101mg、>99%)。MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.4;m/z実測値:250.2[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.12(d,J=2.5,1H)、6.08(s,1H)、4.11−4.01(m,1H)、4.04−3.47(m,4H)、3.35(s,1H)、3.15(d,J=7.0,2H)、2.82(s,3H)、2.65−2.53(m,1H)、2.43−2.31(m,J=5.6,1H)、1.96(dt,J=13.4,6.7,1H)、1.03(d,J=6.7,6H)。
実施例96〜実施例100の化合物は、実施例95の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例96:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.4;m/z実測値:288.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.07(d,J=2.5,1H)、5.44(d,J=2.2,1H)、4.60(s,1H)、3.51(dd,J=15.3,9.3,2H)、3.40(dd,J=12.2,6.6,3H)、3.14(dd,J=9.9,4.5,1H)、2.49(s,3H)、2.29(d,J=12.1,2H)、2.21(dd,J=14.0,6.4,1H)、1.95−1.79(m,2H)、1.49(dd,J=20.4,9.0,4H)、1.33−1.10(m,5H)。
実施例97:5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C19H31N5の質量計算値:329.5;m/z実測値:330.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.07(d,J=2.4,1H)、5.49(d,J=2.4,1H)、4.58(s,1H)、3.93(s,1H)、3.58−3.44(m,3H)、3.44−3.29(m,3H)、3.14(dd,J=9.8,4.6,1H)、2.67(s,1H)、2.49(s,3H)、2.40(s,1H)、2.21(dd,J=13.4,7.0,1H)、1.98(s,1H)、1.88(t,J=13.2,3H)、1.65(d,J=14.0,2H)、1.50−1.43(m,2H)、1.24(s,3H)、1.17(d,J=7.1,3H)、1.07(s,3H)、0.96(d,J=9.8,1H)。
実施例98:N−シクロヘキシル−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.2[M+H]+。1H NMR(D2O):7.99(d,J=2.3,1H)、5.90(s,1H)、4.08(s,1H)、3.76(s,4H)、3.52(s,1H)、2.81(s,3H)、2.64−2.49(m,1H)、2.34(d,J=5.8,1H)、1.98(s,2H)、1.74(s,2H)、1.60(s,1H)、1.45−1.13(m,5H)。
実施例99:N−(シクロプロピルメチル)−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.4;m/z実測値:248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3):8.09(d,J=2.5,1H)、5.47(d,J=2.5,1H)、4.70(s,1H)、3.56−3.44(m,2H)、3.43−3.29(m,2H)、3.13(dd,J=7.0,5.4,3H)、2.48(s,3H)、2.25−2.12(m,1H)、1.89(td,J=13.1,5.8,1H)、1.15−1.00(m,1H)、0.59−0.49(m,2H)、0.28−0.22(m,2H)。
実施例100:N−ブチル−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.4;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(D2O):8.01(s,1H)、5.93(s,1H)、4.09(s,1H)、3.74(s,4H)、3.31(dd,J=13.2,6.2,2H)、2.81(s,3H)、2.59(d,J=6.8,1H)、2.35(s,1H)、1.69−1.55(m,2H)、1.39(dd,J=14.9,7.4,2H)、0.91(t,J=7.4,3H)。
実施例101:5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン。23℃で、THF(6mL)中、3,5−ジクロロピリダジン(298mg、2.0mmol)の溶液を、N−メチルピペラジン(490μL、2.2mmol)で処理し、この反応物を23℃で18時間攪拌した。この反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、溶液を水(2×5mL)で洗い、水層をクロロホルムで逆抽出し、有機溶液を合わせて乾燥させ、濃縮し、粗物質を12g SiO2上(0〜5% NH3/MeOH:CH2Cl2)で精製して、所望の位置異性体267mg(収率60%)を得た。MS(ESI):C9H13ClN4の質量計算値:212.5;m/z実測値:213.3[M+H]+。
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。DME中、3−クロロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリダジン(103mg、0.5mmol)の溶液を、密封試験管中で、イソブチルアミン(145μL、1.5mmol)、Pd(OAc)2(23mg、0.03mmol)、及びBINAP(22mg、0.04mmol)で処理し、85℃で1時間加熱した。この反応物をクロロホルム(15mL)で希釈し、水(5mL)で洗い、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮し、12g SiO2上(0〜5% NH3/MeOH:CH2Cl2)で直接精製して、34mg(収率28%)を得た。このHCl塩は、生成物をクロロホルムに溶かし、ジエチルエーテル中1.0N HCl(0.3mL、0.3mmol)を加えて、濃縮することにより調製した。MS(ESI):C9H20N6の質量計算値:249.4;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(DMSO−d6):14.04−13.83(m,1H)、11.61−11.35(m,1H)、8.46(s,2H)、8.33(s,1H)、6.51(s,1H)、4.38−4.16(m,2H)、3.64−3.48(m,4H)、3.22−3.06(m,4H)、2.86〜2.73(m,3H)、1.91−1.78(m,1H)、0.95(d,J=6.6,6H)。
実施例102〜実施例206の化合物は、実施例64、方法Bに記載の方法と類似の方法を用いて調製された。
実施例102:N−(シクロヘキシルメチル)−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.74(d,J=7.2Hz,1H)、6.10(d,J=6.9Hz,1H)、4.67−4.57(m,2H)、4.42−4.28(m,3H)、2.79(s,3H)、1.80−1.63(m,6H)、1.39−1.26(m,4H)、1.07−1.00(m,2H)。
実施例103:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H27N5の質量計算値:289.43;m/z実測値:290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=7.2Hz,1H)、6.26(t,J=7.2Hz,1H)、4.15−3.68(m,6H)、2.60−2.48(m,1H)、2.32−2.21(m,1H)、1.90−1.70(m,5H)、1.60−1.40(m,1H)、1.40−1.30(m,3H)、1.25(d,J=6.6Hz,3H)、1.20−1.00(m,2H)。
実施例104:N−{[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H31N5の質量計算値:341.5;m/z実測値:342.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.27(d,J=7.2Hz,1H)、4.60−3.92(m,5H)、3.74−3.44(m,5H)、2.45−2.32(m,3H)、2.20−2.00(m,6H)、1.97−1.60(m,1H)、1.32(s,3H)、1.13(s,3H)、1.00−0.93(m,1H)。
実施例105:N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル)メチル]−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.47;m/z実測値:316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.74(d,J=7.2Hz,1H)、6.10(d,J=7.2Hz,1H)、4.75−4.57(m,2H)、4.42−4.28(m,3H)、3.55−3.45(m,2H)、2.79(s,3H)、2.44−2.36(m,2H)、2.04−1.96(m,5H)、1.60−1.57(m,1H)、1.25(s,3H)、1.12(s,3H)、0.99−0.95(m,1H)。
実施例106:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル)メチル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.47;m/z実測値:316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.28−6.23(m,1H)、4.14−3.67(m,5H)、3.55−3.45(m,2H)、2.59−2.41(m,3H)、2.30−2.20(m,1H)、2.03−1.88(m,5H)、1.63−1.58(m,1H)、1.25(s,3H)、1.12(s,3H)、0.98−0.88(m,1H)。
実施例107:N−(シクロヘキシルメチル)−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H27N5の質量計算値:301.44;m/z実測値:302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、6.28(d,J=6.6Hz,1H)、4.52−3.93(m,4H)、3.77−3.38(m,6H)、2.44−2.37m,1H)、2.20−2.00(m,1H)、1.90−1.60(m,6H)、1.35−1.03(m,5H)。
実施例108:4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5Oの質量計算値:263.35;m/z実測値:264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.2Hz,1H)、6.13(d,J=7.2Hz,1H)、4.70−4.60(m,2H)、4.50−4.28(m,3H)、4.20−3.96(m,3H)、3.56− 3.52(m,2H)、2.78(s,3H)、2.00−1.90(m,2H)、1.66−1.61(m,2H)。
実施例109:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.32;m/z実測値:234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=7.2Hz,1H)、6.29−6.25(m,1H)、4.15−3.70(m,5H)、2.59−2.46(m,1H)、2.32−2.21(m,1H)、1.20−1.16(m,1H)、0.59(d,J=7.5Hz,2H)、0.33(d,J=4.8Hz,2H)。
実施例110:1−({4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.79(d,J=7.2Hz,1H)、6.29−6.25(m,1H)、4.07−3.67(m,5H)、3.49−3.48(m,2H)、2.59−2.46(m,1H)、2.30−2.17(m,1H)、1.26(s,6H)。
実施例111:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.36;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.78(d,J=7.5Hz,1H)、6.28−6.24(m,1H)、4.49−3.67(m,5H)、2.61−2.47(m,1H)、2.30−2.18(m,1H)、1.00(s,9H)。
実施例112:N−シクロプロピル−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H17N5の質量計算値:219.29;m/z実測値:220.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.53(d,J=7.5Hz,1H)、4.13(br s,2H)、3.90(br s,2H)、3.27(br s,4H)、2.56(br s,1H)、1.00−0.70(m,2H)、0.58(br s,2H)。
実施例113:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H27N5の質量計算値:289.43;m/z実測値:290.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.73(d,J=7.2Hz,1H)、6.09(d,J=7.2Hz,1H)、4.67−4.55(m,2H)、4.43−4.25(m,3H)、4.10−4.00(m,1H)、2.78(s,3H)、1.80−1.68(m,5H)、1.60−1.04(m,6H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例114:2−メチル−1−({4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール。
MS(ESI):C13H23N5Oの質量計算値:265.36;m/z実測値:266.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.80(d,J=7.5Hz,1H)、6.28(d,J=7.2Hz,1H)、4.06−3.50(m,7H)、2.84(s,3H)、2.60−2.55(m,1H)、2.50−2.30(m,1H),1.28(s,6H)。
実施例115:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.47;m/z実測値:316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=7.5Hz,1H)、6.26(d,J=7.2Hz,1H)、4.60−4.40(m,2H)、4.20−3.90(m,3H)、3.73−3.58(m,1H)、3.70−3.60(m,3H)、2.45−2.33(m,1H)、2.20−2.00(m,1H)、1.90−1.70(m,5H)、1.60−1.40(m,1H)、1.40−1.30(m,3H)、1.25(d,J=6.6Hz,3H)、1.20−1.00(m,2H)。
実施例116:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.47;m/z実測値:316.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、6.28(br s,1H)、4.62−4.41(m,1H)、4.18−3.64(m,5H)、2.78−2.41(m,3H)、2.32−1.75(m,5H)、1.21(s,3H)、1.21−1.08(m,7H)。
実施例117:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.74(d,J=7.2Hz,1H)、7.32−7.23(m,5H)、6.28−6.26(m,1H)、4.10−3.71(m,7H)、2.97(t,J=7.2Hz,2H)、2.41−2.18(m,2H)。
実施例118:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H18N6の質量計算値:270.34;m/z実測値:271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.88−8.86(m,1H)、8.65−8.63(m,1H)、8.20(d,J=7.8Hz,1H)、8.05(t,J=6.6Hz,1H)、7.91(d,J=7.2HZ,1H)、6.41−6.38(m,1H)、5.11(s,2H)、4.12−3.98(m,1H)、3.84−3.35(m,4H)、2.61−2.38(m,1H)、2.29−2.08(m,1H)。
実施例119:N−(シクロペンチルメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.83(d,J=6.0Hz,1H)、6.59(br s,1H)、5.15(m,1H)、4.42(m,1H)、3.71−3.27(m,8H)、2.99(s,3H)、2.22(m,1H)、1.90−1.60(m,6H),1.31(m,2H)。
実施例120:2−メチル−1−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}プロパン−2−オール。
MS(ESI):C13H23N5Oの質量計算値:265.36;m/z実測値:266.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.87(d,J=7.2Hz,1H)、6.59(d,J=7.2Hz,1H)、5.19(m,1H)、4.45(m,1H)、3.75−3.26(m,8H)、2.99(s,3H)、1.28(s,6H)。
実施例121:N−(シクロペンチルメチル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.74(d,J=7.5Hz,1H)、6.24(m,1H)、4.03−3.37(m,7H)、2.59(s,3H)、2.70−2.50(m,1H)、2.30−2.22(m,2H)、1.83−1.64(m,6H)、1.34−1.30(m,2H)。
実施例122:2−メチル−1−({4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.78(d,J=7.2Hz,1H)、6.13(d,J=6.9Hz,1H)、4.69−4.58(m,2H)、4.45−4.30(m,3H)、3.55−3.48(m,2H)、2.80(s,3H)、1.22(s,6H)。
実施例123:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロペンチルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=7.2Hz,1H)、6.29−6.26(m,1H)、4.08−3.50(m,7H)、2.60−2.40(m,1H)、2.40−2.20(m,2H)、1.83−1.65(m,6H)、1.34−1.32(m,2H)。
実施例124:N−[2−(メチルスルファニル)エチル]−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H19N5Sの質量計算値:253.37;m/z実測値:254.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.73(d,J=7.8Hz,1H)、6.47(d,J=7.8Hz,1H)、4.16(br s,2H)、3.92(br s,2H)、3.58(m,2H)、3.31−3.28(m,4H)、2.66(t,J=6.6Hz,2H)、2.05(s,3H)。
実施例125:4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]−N−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H31N5の質量計算値:341.5;m/z実測値:342.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.71(d,J=7.2Hz,1H)、6.18(d,J=7.5Hz,1H)、4.50−4.30(m,2H)、4.10−3.80(m,3H)、3.70−3.40(m,4H)、2.37−2.27(m,2H)、2.10−1.20(m,7H)、0.98(s,3H)、0.90(s,3H)、0.85(s,3H)。
実施例126:4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.47;m/z実測値:316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、6.11(d,J=7.2Hz,1H)、4.73−4.56(m,2H)、4.44−4.29(m,3H)、2.80(s,3H)、2.50−2.40(m,1H)、2.00−1.30(m,6H)、1.04(s,3H)、0.97(s,3H)、0.91(s,3H)。
実施例127:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.47;m/z実測値:316.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.78(d,J=7.5Hz,1H)、6.28−6.24(m,1H)、4.60−4.40(m,1H)、4.16−3.73(m,5H)、2.60−2.26(m,3H)、1.90−1.74(m,3H)、1.53−1.30(m,3H)、1.13(s,3H)、1.00(s,3H)、0.92(s,3H)。
実施例128:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、6.30−6.25(m,1H)、4.15−3.73(m,5H)、3.70−3.59(m,4H)、3.39(s,3H)、2.59−2.48(m,1H)、2.31−2.20(m,1H)。
実施例129:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロヘキシルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.25(t,J=6.9Hz,1H)、4.07−3.68(m,6H)、2.59−2.49(m,1H)、2.31−2.20(m,1H)、2.03−2.00(m,2H)、1.83−1.81(m,2H)、1.50−1.31(m,6H)。
実施例130:3−({4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H23N5Oの質量計算値:265.36;m/z実測値:266.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.72(d,J=7.5Hz,1H)、6.21(d,J=7.2Hz,1H)、4.08−3.61(m,5H)、3.50−3.26(m,4H)、2.53−2.41(m,1H)、2.24−2.14(m,1H)、0.91(s,6H)。
実施例131:N−ベンジル−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H19N5の質量計算値:269.35;m/z実測値:270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.57(br s,1H)、9.44(br s,2H)、8.74(br s,1H)、7.93(d,J=7.2Hz,1H)、7.34−7.24(m,5H)、6.52(d,J=7.5Hz,1H)、4.54(d,J=5.7Hz,2H)、3.95(br s,4H)、3.13(br s,4H)。
実施例132:N−(2−フェニルエチル)−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.48(br s,1H)、9.58(br s,2H)、8.26(br s,1H)、7.91(d,J=7.2Hz,1H)、7.30−7.18(m,5H)、6.50(d,J=7.2Hz,1H)、3.97(br s,4H)、3.58−3.54(m,2H)、3.18(br s,4H)、2.82(t,J=7.2Hz,2H)。
実施例133:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H23N5の質量計算値:273.38;m/z実測値:274.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):9.43(br,s,1H)、8.48(d,J=4.8Hz,1H)、7.95(br,s,1H)、6.54(d,J=7.2Hz,1H)、4.01(br,s,5H)、3.70−3.52(m,4H)、2.27−2.21(m,2H)、1.79−1.72(m,1H)、1.48−1.16(m,7H)。
実施例134:4−ピペラジン−1−イル−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.47;m/z実測値:316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.80(d,J=7.5Hz,1H)、6.54(d,J=7.2Hz,1H)、4.42(br,s,1H)、4.11(br,s,4H)、3.61−3.58(m,1H)、3.38−3.03(m,4H)、2.67(m,1H)、2.50−2.48(m,1H)、2.05−2.00(m,2H)、1.91−1.83(m,2H),1.73−1.66(m,1H)、1.25(s,3H)、1.16(d,J=7.2Hz,3H)、1.07(s,3H)、1.04−1.00(m,1H)。
実施例135:3−({4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.72(d,J=72Hz,1H)、6.01(d,J=7.2Hz,1H),4.62−4.59(m,2H)、4.40−4.26(m,3H)、3.67−3.43(m,4H)、1.85−1.79(m,2H)。
実施例136:2,2−ジメチル−3−({4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H23N5Oの質量計算値:265.36;m/z実測値:266.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.71(d,J=7.2Hz,1H)、6.05(d,J=6.9Hz,1H)、4.58−4.52(m,2H)、4.32−4.22(m,3H)、2.73(s,3H)、0.90(s,6H)。
実施例137:3−[(4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−1−オール。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.71(d,J=7.5Hz,1H)、6.44(d,J=7.2Hz,1H)、4.16(br s,2H)、3.89(br s,2H)、3.59−3.44(m,4H)、3.28−3.25(m,4H)、1.79−1.71(m,2H)。
実施例138:4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.52(d,J=7.2Hz,1H)、6.05(br s,1H)、4.43−4.36(m,1H)、4.17−3.13(m,9H)、2.29−2.22(m,1H)、1.99−1.93(m,1H)、1.91−1.77(m,1H)、0.82(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例139:N−シクロペンチル−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H23N5の質量計算値:273.38;m/z実測値:274.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.72(d,J=6.0Hz,1H)、6.22(br s,1H)、4.44−3.43(m,9H)、2.34(m,1H)、2.07(br s,3H)、1.77−1.62(m,6H)。
実施例140:4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]−N−(2−メトキシエチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5Oの質量計算値:263.35;m/z実測値:264.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.54(d,J=7.2Hz,1H)、6.09−6.06(m,1H)、4.43−4.15(m,2H)、3.91−3.27(m,10H)、3.55(s,3H)、2.26−2.24(m,1H),1.96−1.93(m,1H)。
実施例141:4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]−N−[(1R)−1−フェニルエチル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H23N5の質量計算値:309.42;m/z実測値:310.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.63(d,J=6.9Hz,1H)、7.38−7.13(m,5H)、6.12(d,J=7.2Hz,1H)、5.03(br s,1H)、4.37−4.17(m,2H)、3.95−3.72(m,2H)、3.51−3.33(m,4H)、2.28−2.19(m,1H)、1.98−1.94(m,1H)、1.48(d,J=7.2Hz,3H)。
実施例142:N−(4−フルオロベンジル)−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H20FN5の質量計算値:313.38;m/z実測値:314.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.55(d,J=7.2Hz,1H)、7.33−7.29(m,2H)、7.05−6.99(m,2H)、6.08−6.04(m,1H)、4.55(s,2H)、4.44−4.35(m,1H)、4.11−3.32(m,7H)、2.26−2.24(m,1H),1.91(m,1H)。
実施例143:N−シクロプロピル−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H19N5の質量計算値:245.33;m/z実測値:246.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.69(d,J=7.2Hz,1H)、6.24(d,J=7.5Hz,1H)、4.39−3.79(m,4H)、3.60−3.34(m,4H)、2.60−2.50(m,1H)、2.30−2.22(m,1H)、2.00−1.90(m,1H)、0.84(m,2H)、0.57(br s,2H)。
実施例144:N−(4−メトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5Oの質量計算値:299.38;m/z実測値:300.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.20(d,J=8.7Hz,2H)、6.81(d,J=8.4Hz,2H)、6.45(d,J=7.2Hz,1H)、4.46(s,2H)、4.13(br s,2H)、3.89(br s,2H)、3.68(s,3H)、3.22(br s,4H)。
実施例145:N−シクロプロピル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.32;m/z実測値:234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.72(d,J=7.5Hz,1H)、6.28(d,J=7.5Hz,1H)、3.97−3.49(m,5H)、2.75(s,3H)、2.65−2.33(m,3H)、0.92−0.85(m,2H)、0.63(s,2H)。
実施例146:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H23N5の質量計算値:273.38;m/z実測値:274.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、6.28(s,1H)、4.10−3.81(m,6H)、2.56−2.53(m,1H)、2.36−2.20(m,2H)、1.93−1.86(m,1H)、1.61−1.24(m,8H)。
実施例147:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H23N5の質量計算値:273.38;m/z実測値:274.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、6.15(d,J=7.2Hz,1H)、4.67−4.31(m,5H)、3.60−3.50(m,1H)、2.83(s,3H)、2.39−2.33(m,2H)、1.93−1.86(m,1H)、1.62−1.49(m,4H)、1.35−1.20(m,3H)。
実施例148:3−({4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール。
MS(ESI):C15H25N5Oの質量計算値:291.4;m/z実測値:292.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.72(d,J=7.5Hz,1H)、6.20(d,J=5.4Hz,1H)、4.43−4.38(m,1H)、4.38−4.24(m,1H)、4.00−3.84(m,2H)、3.70−3.50(m,1H),3.42−3.26(m,6H)、2.36−2.26(m,1H)、2.04(br,s,1H)、0.91(s,6H)。
実施例149:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロペンチルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.2Hz,1H)、6.28−6.26(m,1H)、4.15−3.69(m,5H)、3.39−3.32(m,2H)、2.61−2.46(m,1H)、2.29−2.22(m,2H)、1.82−1.62(m,6H)、1.34−1.31(m,2H)。
実施例150:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H18F3N5の質量計算値:289.31;m/z実測値:290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、6.31−6.27(m,1H)、4.08−3.70(m,5H)、3.60−3.55(m,2H)、2.59−2.47(m,1H)、2.34−2.21(m,3H)、1.97−1.88(m,2H)。
実施例151:3−{[4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2,2−ジメチルプロパン−1−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.73(d,J=7.5Hz,1H)、6.08(d,J=6.9Hz,1H)、4.64−4.59(m,2H)、4.35−4.26(m,3H)、3.39−3.29(m,4H)、0.94(s,6H)。
実施例152:3−({4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.65(d,J=7.2Hz,1H)、6.16(d,J=6.9Hz,1H)、3.94−3.46(m,9H)、2.71(s,3H)、2.50−2.40(m,1H)、2.27−2.15(m,1H)、1.80−1.71(m,2H)。
実施例153:3−({4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H23N5Oの質量計算値:265.36;m/z実測値:266.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.73(d,J=7.5Hz,1H)、6.08(d,J=6.9Hz,1H)、4.64−4.59(m,2H)、4.35−4.26(m,3H)、3.39−3.29(m,4H)、0.94(s,6H)。
実施例154:3−({4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.73(d,J=7.5Hz,1H)、6.26(d,J=6.9Hz,1H)、4.05−3.54(m,9H)、2.65−2.40(m,1H)、2.38−2.05(m,1H)、1.90−1.81(m,2H)。
実施例155:3−{[4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}プロパン−1−オール。
MS(ESI):C10H17N5Oの質量計算値:223.28;m/z実測値:224.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.71(d,J=7.2Hz,1H)、6.09(d,J=6.6Hz,1H)、4.62−4.60(m,2H)、4.33−4.26(m,3H)、3.65(t,J=6.3Hz,2H)、3.51(br,s,2H)、1.85−1.79(m,2H)。
実施例156:N−(4−メチルベンジル)−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.81(d,J=7.2Hz,1H)、7.25−7.15(m,4H)、6.54(d,J=7.5Hz,1H)、4.57(s,2H)、4.19(br,s,2H)、3.96(br,s,2H)、3.31−3.29(m,4H)、2.31(s,3H)。
実施例157:4−ピペラジン−1−イル−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H18N6の質量計算値:270.34;m/z実測値:271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.82(d,J=5.7Hz,1H)、8.62(t,J=7.5Hz,1H)、8.14(d,J=7.5Hz,1H)、8.02(t,J=6.6Hz,1H)、7.94(d,J=7.5Hz,1H)、6.65(d,J=7.5Hz,1H)、5.12(s,2H)、3.99(br,s,4H)。
実施例158:2,2−ジメチル−3−({4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C14H25N5Oの質量計算値:279.39;m/z実測値:280.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.71(d,J=7.2Hz,1H)、6.22(s,1H)、3.99−3.96(m,3H)、3.88−3.68(m,2H)、3.43−3.26(m,4H)、2.76(s,3H)、2.57−2.31(m,2H)、0.95(m,6H)。
実施例159:3−({4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H21N5Oの質量計算値:263.35;m/z実測値:264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.64(d,J=7.5Hz,1H)、6.15(d,J=7.2Hz,1H)、4.41−4.17(m,2H)、4.01−3.79(m,2H)、3.65−3.28(m,8H)、2.30−2.23(m,1H)、2.00−1.95(m,1H)、1.78−1.74(m,2H)。
実施例160:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロペンチルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.35;m/z実測値:248.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.46(d,J=7.2Hz,1H)、5.99(d,J=8.7Hz,1H)、4.01−3.96(m,2H)、3.81−3.57(m,4H)、2.40−2.36(m,1H)、2.14−2.08(m,1H)、1.84−1.78(m,2H)、1.54−1.44(m,6H)。
実施例161:3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}プロパン−1−オール。
MS(ESI):C
12H
21N
5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.2[M+H]
+。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):7.72(d,J=7.5Hz,1H)、6.46(d,J=7.5Hz,1H)、3.59−3.47(m,8H)、3.27−3.20(m,4H)、2.88(s,3H)、1.79−1.71(m,2H)。
実施例162:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=6.6Hz,1H)、6.31(br s,1H)、4.05−3.63(m,6H)、2.85(s,3H)、2.61−2.37(m,4H)、1.89−1.21(m,8H)。
実施例163:N−(4−メチルベンジル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H23N5の質量計算値:297.41;m/z実測値:298.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):8.76(s,1H)、8.00(d,J=6.9Hz,1H)、7.28(d,J=7.8Hz,2H)、7.18(d,J=7.8Hz,2H)、6.58(d,J=6.9Hz,1H)、4.55(d,J=5.4Hz,2H)、3.60−3.00(m,4H)、2.79(s,3H)、2.60−2.40(m,4H)、2.31(s,3H)。
実施例164:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H21N5Sの質量計算値:267.4;m/z実測値:268.1[M+H]+。アミンの1H NMR(300MHz,CDCl3):7.87(d,J=6.0Hz,1H)、5.89(d,J=6.0Hz,1H)、5.25(s,1H)、3.61−3.55(m,6H)、2.73(t,J=6.6Hz,2H)、2.46−2.43(m,4H)、2.33(s,3H)、2.14(s,3H)。塩の1H NMR(300MHz,CD3OD):7.87(d,J=7.5Hz,1H)、6.60(d,J=7.5Hz,1H)、3.00(s,3H)、2.80(t,J=6.6Hz,3H)、2.18(s,3H)。
実施例165:N−ベンジル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.0[M+H]+。アミンの1H NMR(300MHz,CDCl3):7.89(d,J=6.3Hz,1H)、7.36−7.24(m,5H)、5.90(d,J=6.0Hz,1H)、5.19(br s,1H)、4.59(d,J=5.7Hz,2H)、3.59−3.57(m,4H)、2.44−2.41(m,4H)、2.32(s,3H)。塩の1H NMR(300MHz,CD3OD):7.88(d,J=6.6Hz,1H)、7.40−7.34(m,5H)、6.61(d,J=6.0Hz,1H)、5.07−4.43(m,4H)、4.67(s,2H)、3.66−3.11(m,4H)、2.99(s,3H)。
実施例166:2,2−ジメチル−3−[(4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H23N5Oの質量計算値:265.36;m/z実測値:266.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.81(d,J=7.5Hz,1H)、6.53(d,J=6.9Hz,1H)、4.26(br,s,2H)、4.00(br,s,2H)、3.42−3.29(m,8H)、0.95(s,6H)。
実施例167:3−({4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=7.2Hz,1H)、6.28(d,J=7.5Hz,1H)、4.09−3.57(m,9H)、2.83(s,3H)、2.62−2.55(m,1H)、2.50−2.30(m,1H)、1.92−1.83(m,2H)。
実施例168:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C19H31N5の質量計算値:329.49;m/z実測値:330.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.85(d,J=7.5Hz,1H)、6.59(d,J=7.5Hz,1H)、4.86−4.80(m,2H)、4.60−4.40(m,2H)、3.80−3.20(m,5H)、3.04(s,3H)、2.78−2.54(m,2H)、2.13−1.74(m,4H)、1.35(s,3H)、1.23(d,J=7.2Hz,3H)、1.15(s,3H)、1.20−1.07(m,1H)。
実施例169:2,2−ジメチル−3−({4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C14H25N5Oの質量計算値:279.39;m/z実測値:280.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.25(d,J=6.0Hz,1H)、4.04−3.73(m,5H)、3.43−3.30(m,4H)、2.80(s,3H)、2.59−2.36(m,2H)、0.95(s,6H)。
実施例170:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(4−メチルベンジル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H23N5の質量計算値:297.41;m/z実測値:298.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.78(s,br,1H)、7.28(s,br,2H)、7.21(s,br,2H)、6.29(s,br,1H)、4.62(s,2H)、4.03−3.69(m,5H)、2.82(s,3H)、2.58(m,1H)、2.38(m,1H)、2.35(s,3H)。
実施例171:4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.72(d,J=7.2Hz,1H)、6.09(br s,1H)、4.62−4.27(m,5H)、2.77(s,3H)、1.95−1.90(m,1H)、0.97(d,J=6.3Hz,6H)。D2O:7.53(d,J=7.2Hz,1H)、5.91(br s,1H)、4.60−4.50(m,2H)、4.32−4.21(m,3H)、3.12(br s,2H)、2.69(s,3H)、1.83−1.79(m,1H)、0.83(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例172:N−シクロペンチル−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.35;m/z実測値:248.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.71(d,J=7.2Hz,1H)、6.10(d,J=7.2Hz,1H)、4.62−4.28(m,5H)、2.77(s,3H)、2.06−2.02(m,2H)、1.78−1.57(m,6H)。
実施例173:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(2−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H23N5の質量計算値:297.41;m/z実測値:298.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.56(d,J=7.5Hz,1H)、7.26−7.20(m,5H)、6.22(d,J=7.2Hz,1H)、5.00−4.50(m,4H)、3.80−3.60(m,2H)、3.40−3.15(m,4H)、2.90−2.70(m,5H)。
実施例174:N−ベンジル−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.78(d,J=7.2Hz,1H)、7.38−7.32(m,5H)、6.28(d,J=7.2Hz,1H)、4.65(s,2H)、4.10−3.70(m,5H)、2.79(s,3H)、2.58−2.46(m,2H)。
実施例175:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(1R)−1−フェニルエチル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):7.76(d,J=7.2Hz,1H)、7.50−7.30(m,5H)、6.24(t,J=7.8Hz,1H)、5.16(br s,H)、4.20−3.60(m,5H)、2.50(m,1H)、2.25(m,1H)、1.59(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例176:N−(4−メトキシベンジル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H23N5Oの質量計算値:313.41;m/z実測値:314.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=6.6Hz,1H)、7.33(d,J=7.5Hz,2H)、6.94(d,J=7.5Hz,2H)、6.29(d,J=6.9Hz,1H)、4.61(s,2H)、4.10−3.80(m,5H)、3.81(s,3H)、2.59(s,3H)、2.70−2.50(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)。
実施例177:2−メチル−1−[(4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.74(d,J=7.2Hz,1H)、6.46(d,J=7.2Hz,1H)、4.16(br s,2H)、3.91(br s,2H)、3.37−3.25(m,6H)、1.16(s,6H)。
実施例178:N−(4−フルオロベンジル)−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H18FN5の質量計算値:287.34;m/z実測値:288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、7.43−7.38(m,2H)、7.13−7.07(m,2H)、6.13(d,J=7.2Hz,1H)、4.70−4.50(m,2H)、4.60(s,2H)、4.40−4.28(m,3H)、2.79(s,3H)。
実施例179:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ベンジルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H19N5の質量計算値:269.35;m/z実測値:270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.74(d,J=7.2Hz,1H)、7.43−7.27(m,5H)、6.27−6.22(m,1H)、4.62(s,2H)、4.09−3.52(m,5H)、2.56−2.41(m,1H)、2.25−2.15(m,1H)。
実施例180:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R)−1−フェニルエチル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H23N5の質量計算値:297.41;m/z実測値:298.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):8.60(br s,1H)、7.86(d,J=7.2Hz,1H)、7.44−7.25(m,5H)、6.16(d,J=7.5Hz,1H)、5.15−5.11(m,1H)、3.91−3.54(m,5H)、2.57(s,3H)、2.38−2.27(m,2H)、1.53(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例181:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロヘキシルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=7.2Hz,1H)、6.27(dd,J=7.2,6.9Hz,1H)、4.20−3.60(m,6H)、2.61−2.48(m,1H)、2.31−2.22(m,1H)、2.05−1.69(m,5H)、1.50−1.20(m,5H)。
実施例182:N−(2−メトキシエチル)−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.79(d,J=7.2Hz,1H)、6.16(d,J=7.2Hz,1H)、4.72−4.61(m,2H)、4.47−4.33(m,3H)、3.63(br s,4H)、3.43(s,3H)、2.80(s,3H)。
実施例183:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H23N5の質量計算値:297.41;m/z実測値:298.1[M+H]+。アミンの1H NMR(300MHz,CDCl3):7.82(d,J=6.0Hz,1H)、7.33−7.23(m,5H)、5.68(d,J=6.0Hz,1H)、4.91(br s,1H)、3.66−3.30(m,7H)、2.90(t,J=7.2Hz,2H)、2.48(s,3H)、2.48−2.14(m,1H)、1.90−1.80(m,1H)。塩の1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=6.6Hz,1H)、7.40−7.20(m,5H)、6.28(d,J=6.6Hz,1H)、4.20−3.60(m,7H)、3.10−2.90(m,2H)、2.85(s,3H)、2.70−2.20(m,2H)
実施例184:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S,2S,3S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C19H31N5の質量計算値:329.49;m/z実測値:330.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=6.6Hz,1H)、6.28(d,J=6.6Hz,1H)、4.05−3.56(m,6H)、2.84(s,3H)、2.73−2.20(m,3H)、2.05−1.78(m,5H)、1.32(s,3H)、1.27−1.05(m,7H)。
実施例185:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4−メトキシベンジル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5Oの質量計算値:299.38;m/z実測値:300.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=7.2Hz,1H)、7.30(d,J=8.1Hz,2H)、6.91(d,J=7.8Hz,2H)、6.27(t,J=7.2Hz,1H)、4.57(s,2H)、4.20−3.70(m,5H)、3.79(s,3H)、2.60−2.20(m,2H)。
実施例186:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4−メチルベンジル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.78(d,J=7.5Hz,1H)、7.28(d,J=7.5Hz,2H)、7.19(d,J=7.5Hz,2H)、6.40−6.20(m,1H)、4.62(s,2H)、4.20−3.70(m,5H)、2.50−2.40(m,1H)、2.35(s,3H)、3.25−2.20(m,1H)。
実施例187:N−(シクロペンチルメチル)−4−ピペラジン−1−イルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.49(d,J=7.2Hz,1H)、4.20(br,s,2H)、3.95(br,s,2H)、3.35−3.26(m,6H)、2.19−2.14(m,1H)、1.77(br,2H)、1.64−1.56(m,4H)、1.28−1.22(m,2H)。
実施例188:4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H18N6の質量計算値:270.34;m/z実測値:271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.64(d,J=4.8Hz,1H)、8.19−8.14(m,1H)、7.81−7.61(m,3H)、6.13(d,J=7.2Hz,1H)、4.57−4.55(m,1H)、4.38(br,s,2H)、4.21(br,s,2H)、2.73(s,3H)。
実施例189:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(3S,5S,7S)−トリシクロ[3.3.1.1.3.7]デシ−1−イルメチル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H31N5の質量計算値:341.5;m/z実測値:342.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.93(d,J=7.2Hz,1H)、6.43(d,J=6.9Hz,1H)、4.28−3.91(m,5H)、3.38(s,2H)、2.99(s,3H)、2.78−2.70(m,1H)、2.56−2.45(m,1H)、2.18(s,3H)、1.99−1.85(m,6H)、1.78(s,6H)。
実施例190:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C19H31N5の質量計算値:329.49;m/z実測値:330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.94(d,J=7.5Hz,1H)、6.42(d,J=7.5Hz,1H)、4.70−4.60(m,1H)、4.30−3.90(m,5H)、2.98(s,3H)、2.80−2.40(m,3H)、2.20−1.40(m,6H)、1.21(s,3H)、1.13(s,3H)、1.08(s,3H)。
実施例191:N−(シクロヘキシルメチル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H27N5の質量計算値:289.43;m/z実測値:290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(d,J=7.2Hz,1H)、6.30−6.20(m,1H)、4.10−3.75(m,5H)、3.40−3.30(m,2H)、2.83(s,3H)、2.62−2.56(m,1H)、2.45−2.38(m,1H)、1.90−1.60(m,6H)、1.40−0.99(m,5H)。
実施例192:N−シクロヘキシル−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.76(d,J=7.2Hz,1H)、6.24(d,J=6.9Hz,1H)、4.10−3.70(m,6H)、2.81(s,3H)、2.60−2.30(m,2H)、2.06−1.70(m,5H)、1.49−1.33(m,5H)。
実施例193:N−{[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C19H31N5の質量計算値:329.49;m/z実測値:330.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.68(d,J=7.5Hz,1H)、6.20(d J=7.2Hz,1H)、4.10−3.40(m,6H)、2.89(d,J=7.8Hz,1H)、2.75(s,3H)、2.60−2.20(m,3H)、2.03−1.90(m,6H)、1.57−1.50(m,1H)、1.20(s,3H)、1.06(s,3H)、0.91(d,J=9.9Hz,1H)。
実施例194:4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H25N5の質量計算値:263.39;m/z実測値:264.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.84(d,J=7.5Hz,1H)、6.53(d,J=7.5Hz,1H)、4.29−4.08(m,3H)、3.89−3.85(m,1H)、3.60−3.20(m,6H)、2.33−2.24(m,2H)、1.04(s,9H)。
実施例195:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.82(d,J=7.5Hz,1H)、6.53(d,J=7.5Hz,1H)、4.30−3.70(m,5H)、3.60−3.40(m,4H)、2.40−2.20(m,4H)、1.93−1.87(m,1H)、1.71−1.23(m,7H)
実施例196:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ブチルピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.64(d,J=7.2Hz,1H)、6.19(s,1H)、3.72〜4.21(m,5H)、3.38〜3.44(s,2H)、2.49〜2.60(m,1H)、2.25〜2.34(m,1H)、1.58〜1.66(m,2H)、1.37〜1.44(m,2H)、0.92〜0.97(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例197:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロヘキシルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.75(d,J=7.5Hz,1H)、6.27(d,J=7.5Hz,1H)、4.14−3.68(m,5H)、2.61−2.49(m,1H)、2.31−2.21(m,1H)、1.79−1.69(m,6H)、1.28−1.16(m,4H)、1.04−0.97(m,2H)。
実施例198:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.51(d,J=7.2Hz,1H)、6.07(s,1H)、4.07〜4.09(m,1H)、3.60〜3.95(m,4H)、3.15(s,2H)、2.34〜2.49(m,1H)、2.10〜2.23(m,1H)、0.83(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例199:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4−フルオロベンジル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H18FN5の質量計算値:287.34;m/z実測値:288.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.49(d,J=7.5Hz,1H)、7.24〜7.29(m,2H)、6.95(m,2H)、5.98(m,1H)、4.45(s,2H)、3.95〜4.04(m,1H)、3.56〜3.82(m,4H)、2.20〜2.41(m,1H)、1.98〜2.18(m,1H)。
実施例200:4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H20N6の質量計算値:284.37;m/z実測値:285.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.81(s,1H)、8.58(s,1H)、8.13(d,J=6.3Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.87(d,J=4.8Hz,1H)、6.35(d,J=6.3Hz,1H)、5.06(s,2H)、4.00−3.54(m,5H)、2.76(s,3H)、2.54−2.24(m,2H)。
実施例201:N−シクロペンチル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.51(d,J=7.2Hz,1H)、6.07(s,1H)、3.83〜4.09(m,3H)、3.64〜3.76(m,3H)、2.70(s,3H)、2.40〜2.50(m,1H)、2.17〜2.27(m,1H)、1.90〜1.93(m,2H)、1.50〜1.60(m,6H)。
実施例202:4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.36;m/z実測値:250.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.53(d,J=7.2Hz,1H)、6.05(br s,1H)、3.91−3.63(m,5H)、2.70(s,3H)、2.50−2.38(m,1H)、2.26−2.15(m,1H)、1.87−1.78(m,1H)、0.84(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例203:N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H25N5の質量計算値:263.39;m/z実測値:264.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):7.54(d,J=7.2Hz,1H)、6.05(s,1H)、3.75〜3.91(m,3H)、3.62〜3.71(m,3H)、3.18〜3.26(m,2H)、2.70(s,3H)、2.38〜2.50(m,1H)、2.15〜2.28(m,1H)、0.85(s,9H)。
実施例204:N−ベンジル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:不明。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.79(d,J=7.2Hz,1H)、7.41−7.31(m,5H)、6.30(d,J=6.9Hz,1H)、4.68(s,2H)、4.06−3.77(m,5H)、2.82(s,3H)、2.62−2.21(m,2H)。
実施例205:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(1r,5R,7S)−トリシクロ[3.3.1.1.3.7]デシ−2−イル]ピリミジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H27N5の質量計算値:313.45;m/z実測値:314.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.81(d,J=7.5Hz,1H)、6.28(t,J=7.2Hz,1H)、4.20−3.61(m,6H)、2.60−2.49(m,1H)、2.31−2.21(m,1H)、2.10−1.72(m,14H)。
実施例206〜実施例253の化合物は、実施例21、方法Bに記載の方法と類似の方法を用いて調製された。
実施例206:4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.62(d,J=7.5Hz,1H)、6.42(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、5.93(s,1H)、4.11−3.69(m,6H)、2.88(s,3H)、2.67−2.57(m,2H)、2.43−2.39(m,1H)、2.00−1.35(m,6H)、1.11(s,3H)、1.02(s,3H)、0.98(s,3H)。
実施例207:アダマンタン−2−イル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C20H30N4の質量計算値:326.49;m/z実測値:327.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.65(d,J=7.8Hz,1H)、6.67(dd,J=2.1Hz,7.8Hz,1H)、6.32(s,1H)、4.30(d,J=14Hz,2H)、3.86(s,1H)、3.68(d,J=12Hz,2H)、3.50(t,J=13Hz,2H)、3.40−3.20(m,2H)、2.99(s,3H)、2.20−1.70(m,14H)。
実施例208:アダマンタン−2−イル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C20H30N4の質量計算値:326.49;m/z実測値:327.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.65(d,J=7.5Hz,1H)、6.43(dd,J=2.1Hz,7.5Hz,1H)、5.96(d,J=2.1Hz,1H)、4.12−3.69(m,6H)、2.88(s,3H)、2.66−2.59(m,1H)、2.42−2.35(m,1H)、2.20−1.75(m,14H)。
実施例209:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H30N4の質量計算値:302.47;m/z実測値:303.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=7.5Hz,1H)、6.37(dd,J=2.1Hz,7.5Hz,1H)、5.81(d,J=2.4Hz,1H)、4.08−3.53(m,6H)、2.84(s,3H)、2.62−2.55(m,1H)、2.39−2.35(m,1H)、1.91−1.71(m,5H)、1.60−1.05(m,6H)、1.24(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例210:アダマンタン−1−イル−[4−(3S)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C20H30N4の質量計算値:326.49;m/z実測値:327.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.53(d,J=7.5Hz,1H)、6.31(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、5.80(s,1H)、4.00−3.50(m,5H)、2.73(s,3H)、2.50−2.46(m,1H)、2.30−2.20(m,1H)、2.13(s,3H)、2.01(s,6H)、1.75(s,6H)。
実施例211:N−(シクロヘキシルメチル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H28N4の質量計算値:288.44;m/z実測値:289.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=7.2Hz,1H)、6.37(dd,J=2.4Hz,7.2Hz,1H)、5.78(d,J=2.4Hz,1H)、4.04−3.60(m,5H)、3.12(d,J=7.2Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.58−2.53(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)、1.87−1.64(m,6H)、1.40−1.02(m,5H)。
実施例212:N−(シクロヘキシルメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H28N4の質量計算値:288.44;m/z実測値:289.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.63(d,J=7.2Hz,1H)、6.68(d,J=7.8Hz,1H)、6.17(s,1H)、4.32(d,J=14.1Hz,2H)、3.69(d,J=12.8Hz,2H)、3.50(t,J=13.6Hz,2H)、3.34−3.23(m,2H),3.18(d,J=7.2Hz,2H)、3.01(s,3H)、1.90−1.66(m,6H)、1.37−1.30(m,3H)、1.13−1.05(m,2H)。
実施例213:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H30N4の質量計算値:302.47;m/z実測値:303.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.58(d,J=7.2Hz,1H)、6.39(d,J=7.5Hz,1H)、5.83(s,1H)、4.08−3.55(m,6H)、2.86(s,3H)、2.70−2.50(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)、1.93−1.73(m,5H)、1.60−1.08(m,6H)、1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例214:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H30N4の質量計算値:302.47;m/z実測値:303.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.61(d,J=7.5Hz,1H)、6.65(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、6.18(d,J=2.4Hz,1H)、4.30(d,J=14Hz,2H)、3.70−3.46(m,5H)、3.40−3.20(m,2H)、3.00(s,3H)、1.91−1.71(m,5H)、1.60−1.05(m,6H)、1.25(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例215:アダマンタン−2−イル−[4−(3S)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C20H30N4の質量計算値:326.49;m/z実測値:327.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.65(d,J=7.5Hz,1H)、6.43(dd,J=2.1Hz,7.5Hz,1H)、5.96(d,J=1.8Hz,1H)、4.12−3.69(m,6H)、2.88(s,3H)、2.67−2.59(m,1H)、2.43−2.36(m,1H)、2.20−1.75(m,14H)。
実施例216:3−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}プロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.35;m/z実測値:251.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.57(d,J=7.5Hz,1H)、6.62−6.59(m,1H)、4.25(d,J=14.4Hz,2H)、3.66−3.59(m,4H)、3.48−3.15(m,6H)、2.93(s,3H)、1.86−1.78(m,2H)。
実施例217:N−{[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.55(d,J=7.2Hz,1H)、6.36(dd,J=2.1Hz,7.2Hz,1H)、5.74(s,1H)、4.10−3.50(m,5H)、3.40−3.20(m,2H)、2.81(s,3H)、2.56−2.33(m,4H)、2.31−1.94(m,5H)、1.60−1.50(m,1H)、1.24(s,3H)、1.09(s,3H)、0.97(d,J=9.9Hz,1H)
実施例218:アダマンタン−1−イル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C20H30N4の質量計算値:326.49;m/z実測値:327.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.54(d,J=7.5Hz,1H)、6.32(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、5.81(d,J=2.1Hz,1H)、4.00−3.50(m,5H)、2.76(s,3H)、2.53−2.48(m,1H)、2.33−2.28(m,1H)、2.12(br s,3H)、2.01(s,6H)、1.75(s,6H)。
実施例219:アダマンタン−1−イル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C20H30N4の質量計算値:326.49;m/z実測値:327.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.8Hz,1H)、6.61(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、6.15(d,J=2.1Hz,1H)、4.30−4.10(m,2H)、3.70−3.40(m,6H)、2.93(s,3H)、2.13(s,3H)、2.01(s,6H)、1.75(t,J=14Hz,6H)。
実施例220:アダマンタン−1−イルメチル−[4−(3R)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C21H32N4の質量計算値:340.52;m/z実測値:341.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.61(d,J=7.5Hz,1H)、6.41(dd,J=2.1Hz,7.5Hz,1H)、5.91(d,J=2.1Hz,1H)、4.12−3.69(m,5H)、3.05(s,2H)、2.88(s,3H)、2.66−2.59(m,1H)、2.43−2.40(m,1H)、2.36(s,3H)、1.82(dd,J=12Hz,27Hz,6H)、1.70(s,6H)。
実施例221:N−{[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.2Hz,1H)、6.64(dd,J=2.1Hz,7.5Hz,1H)、5.74(d,J=2.1Hz,1H)、4.27(d,J=14Hz,2H)、3.64(d,J=12Hz,2H)、3.45(dd,J=14Hz,12Hz,2H)、3.40−3.20(m,4H)、2.97(s,3H)、2.43−2.38(m,2H)、2.04−1.94(m,5H)、1.60−1.50(m,1H)、1.24(s,3H)、1.09(s,3H)、0.98(d,J=9.6Hz,1H)。
実施例222:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4Oの質量計算値:276.38;m/z実測値:277.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.62(d,J=7.5Hz,1H)、6.43(dd,J=2.1Hz,7.5Hz,1H)、5.85(d,J=2.1Hz,1H)、4.06−3.61(m,10H)、2.86(s,3H)、2.70−2.50(m,1H)、2.45−2.35(m,1H)、2.10−2.00(m,2H)、1.70−1.69(m,2H)。
実施例223:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4Oの質量計算値:276.38;m/z実測値:277.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.67(d,J=7.5Hz,1H)、6.64(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、6.21(d,J=2.4Hz,1H)、4.35(d,J=14Hz,2H)、4.05−4.01(m,2H)、3.88−3.48(m,7H)、3.40−3.20(m,2H)、3.04(s,3H)、2.10−1.90(m,2H)、1.72−1.64(m,2H)。
実施例224:N−{[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.55(d,J=7.5Hz,1H)、6.36(dd,J=2.1Hz,7.2Hz,1H)、5.74(d,J=1.8Hz,1H)、4.10−3.60(m,5H)、3.40−3.20(m,2H)、2.81(s,3H)、2.60−2.20(m,4H)、2.10−1.90(m,5H)、1.70−1.50(m,1H)、1.24(s,3H)、1.09(s,3H)、0.97(d,J=9.6Hz,1H)。
実施例225:N−(シクロヘキシルメチル)−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H28N4の質量計算値:288.44;m/z実測値:289.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=7.2Hz,1H)、6.37(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、5.77(d,J=2.4Hz,1H)、4.10−3.50(m,5H)、3.12(d,J=6.9Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.60−2.53(m,1H)、2.36−2.29(m,1H)、1.87−1.60(m,6H)、1.38−1.02(m,5H)。
実施例226:N−(シクロペンチルメチル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H26N4の質量計算値:274.41;m/z実測値:275.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=7.2Hz,1H)、6.37(d,J=7.2Hz,1H)、5.78(s,1H)、4.04−3.62(m,5H)、3.20(d,J=7.2Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.60−2.51(m,1H)、2.40−2.17(m,2H)、1.89−1.62(m,6H)、1.34−1.28(m,2H)。
実施例227:N−(シクロペンチルメチル)−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H26N4の質量計算値:274.41;m/z実測値:275.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=7.5Hz,1H)、6.37(d,J=7.2Hz,1H)、5.78(s,1H)、4.04−3.62(m,5H)、3.20(d,J=7.2Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.58−2.53(m,1H)、2.36−2.19(m,2H)、1.89−1.62(m,6H)、1.34−1.30(m,2H)。
実施例228:N−シクロペンチル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.39;m/z実測値:261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=7.5Hz,1H)、6.37(d,J=7.5Hz,1H)、5.76(s,1H)、4.05−3.62(m,6H)、2.82(s,3H)、2.60−2.53(m,1H)、2.39−2.33(m,1H)、2.11−2.06(m,2H)、1.83−1.56(m,6H)。
実施例229:4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.73(br s,1H)、9.60(br s,2H)、8.72(d,J=4.5Hz,1H)、8.29−8.10(m,2H)、7.73−7.36(m,3H)、6.34(d,J=5.7Hz,1H)、5.84(s,1H)、4.84(d,J=5.1Hz,2H)、3.90−3.42(m,5H)、2.60(s,3H)、2.40−2.30(m,2H)。
実施例230:4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.39(br s,1H)、9.61(br s,2H)、8.05(d,J=8.4Hz,1H)、7.66(m,1H)、6.29(d,J=6.9Hz,1H)、5.75(s,1H)、3.96−3.40(m,6H)、2.60(s,3H)、2.50−2.30(m,3H)、12.07−1.51(m,5H)、1.23(s,3H)、1.05(m,7H)。
実施例231:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H26N4の質量計算値:286.42;m/z実測値:287.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.19(br s,1H)、9.59(br s,2H)、7.90(d,J=6.0Hz,1H)、7.67(br s,1H)、6.28(d,J=6.9Hz,1H)、5.65(s,1H)、3.89−3.50(m,6H)、2.59(s,3H)、2.33−2.17(m,4H)、1.85−1.79(m,1H)、1.48−1.09(m,7H)。
実施例232:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[(1S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.53(d,J=7.5Hz,1H)、6.58(d,J=7.8Hz,1H)、6.11(s,1H)、4.20(d,J=14Hz,2H)、3.89−3.84(m,1H)、3.57(d,J=12Hz,2H)、3.42(t,J=13Hz,2H)3.17(t,J=13Hz,2H)、2.89(s,3H)、2.72−2.64(m,1H)、2.40−2.35(m,1H)、2.05−1.55(m,4H)、1.18(s,3H)、1.07(d,J=7.2Hz,3H)、1.05−1.00(m,1H)、1.00(s,3H)。
実施例233:N−tert−ブチル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H24N4の質量計算値:248.37;m/z実測値:249.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.55(d,J=7.5Hz,1H)、6.34−6.31(m,1H)、5.77(s,1H)、4.01−3.59(m,5H)、2.77(s,3H)、2.532.49(m,1H)、2.33−2.29(m,1H)、1.43(s,9H)。
実施例234:3−({4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.35;m/z実測値:251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.47(d,J=7.5Hz,1H)、6.27(d,J=7.2Hz,1H)、5.70(br,1H)、3.94−3.21(m,10H)、2.72(s,3H)、2.48−2.43(m,1H)、2.27−2.23(m,1H)、1.81−1.73(m,2H)。
実施例235:N−シクロプロピル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H20N4の質量計算値:232.33;m/z実測値:233.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.52(d,J=7.5Hz,1H)、6.33(dd,J=7.5Hz,J=2.1Hz,1H)、5.76(d,J=1.5Hz,1H)、3.96−3.52(m,4H)、2.52−2.41(m,2H)、2.30−2.21(m,1H)、0.88−0.82(m,2H)、0.56−0.51(m,2H)。
実施例236:N−(シクロペンチルメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H26N4の質量計算値:274.41;m/z実測値:275.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.61(d,J=7.5Hz,1H)、6.66(d,J=7.5Hz,1H)、6.16(s,1H)、4.29(d,J=14Hz,2H)、3.66(d,J=12Hz,2H)、3.48(t,J=13Hz,2H)、3.40−3.20(m,2H)、3.22(d,J=7.2Hz,2H)、2.98(s,3H)、2.27−2.17(m,1H)、1.90−1.62(m,6H)、1.34−1.30(m,2H)。
実施例237:N−ベンジル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H22N4の質量計算値:282.39;m/z実測値:283.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.49(br s,1H)、9.53(br s,2H)、8.22(s,1H)、7.69(s,1H)、7.41−7.33(m,5H)、6.30(d,J=6.9Hz,1H)、5.75(s,1H)、4.55(d,J=5.4Hz,2H)、3.89−3.50(m,5H)、2.60(s,3H)、2.40−2.20(m,2H)。
実施例238:N−(2−メトキシエチル)−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.35;m/z実測値:251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.5Hz,1H)、6.38(dd,J=7.5Hz,J=2.4Hz,1H)、5.83(d,J=2.4Hz,1H)、4.05−4.02(m,1H)、3.93−3.89(m,2H)、3.71−3.32(m,6H)、3.31(s,3H)、2.82(s,3H)、2.61−2.54(m,1H)、2.37−2.30(m,1H)。
実施例239:N−(2−メトキシエチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.35;m/z実測値:251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.64(d,J=7.5Hz,1H)、6.67(dd,J=7.8Hz,J=2.4Hz,1H)、6.20(d,J=2.1Hz,1H)、4.3(d,J=14.4Hz,2H)、3.67−3.21(m,13H)、2.98(s,3H)。
実施例240:2−メチル−1−({4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール。
MS(ESI):C14H24N4Oの質量計算値:264.37;m/z実測値:265.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.2Hz,1H)、6.37(br d,J=6.0Hz,1H)、5.88(s,1H)、4.03−3.63(m,5H)、3.26(s,2H)、2.82(s,3H)、2.58−2.53(m,1H)、2.36−2.32(m,1H)、1.29(s,6H)。
実施例241:2−メチル−1−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}プロパン−2−オール。
MS(ESI):C14H24N4Oの質量計算値:264.37;m/z実測値:265.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.69(d,J=7.8Hz,1H)、6.71(br d,J=5.7Hz,1H)、6.30(s,1H)、4.36(d,J=14Hz,2H)、3.72−3.48(m,6H)、3.30−3.20(m,2H)、3.03(s,3H)、1.34(s,6H)。
実施例242:2−メチル−1−({4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール。
MS(ESI):C14H24N4Oの質量計算値:264.37;m/z実測値:265.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.5Hz,1H)、6.36(d,J=7.5Hz,1H)、5.87(s,1H)、4.06−3.63(m,5H)、3.27(s,2H)、2.83(s,3H)、2.61−2.51(m,1H)、2.40−2.31(m,1H)、1.30(s,6H)。
実施例243:N−ブチル−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H24N4の質量計算値:248.37;m/z実測値:249.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.2Hz,1H)、6.39(d,J=6.9Hz,1H)、5.79(s,1H)、4.07−3.64(m,5H)、3.31(t,J=7.2Hz,2H)、2.84(s,3H)、2.63−2.56(m,1H)、2.42−2.36(m,1H)、1.73−1.63(m,2H)、1.55−1.48(m,2H)、1.01(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例244:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.89(d,J=4.5Hz,1H)、8.62(m,1H)、8.13−8.05(m,2H)、7.80(d,J=7.2Hz,1H)、6.82(d,J=6.6Hz,1H)、6.37(s,1H)、5.16(s,2H)、4.43(d,J=13Hz,2H)、3.69−3.53(m,4H)、3.30−3.20(m,2H)、3.01(s,3H)。
実施例245:4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H24N4の質量計算値:296.42;m/z実測値:297.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.40(br s,1H)、9.64(br s,2H)、7.81(s,1H)、7.67(s,1H)、7.33−7.25(m,5H)、6.29(s,1H)、5.69(s,1H)、3.89−3.50(m,7H)、2.97−2.88(m,2H)、2.60(s,3H)、2.40−2.20(m,2H)。
実施例246:N−(4−フルオロベンジル)−4−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H21FN4の質量計算値:300.38;m/z実測値:301.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.57(br s,1H)、9.56(br s,2H)、8.25(s,1H)、7.69(d,J=6.9Hz,1H)、7.48−7.43(m,2H)、7.25−7.19(m,2H)、6.30(d,J=6.6Hz,1H)、5.73(s,1H)、4.54(d,J=5.7Hz,2H)、3.89−3.61(m,5H)、2.59(s,3H)、2.40−2.20(m,2H)。
実施例247:4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.62(d,J=7.2Hz,1H)、6.42(dd,J=2.1Hz,7.2Hz,1H)、5.92(d,J=2.1Hz,1H)、4.11−3.69(m,6H)、2.87(s,3H)、2.64−2.56(m,2H)、2.42−2.37(m,1H)、2.00−1.35(m,6H)、1.11(s,3H)、1.02(s,3H)、0.98(s,3H)。
実施例248:N−シクロペンチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.39;m/z実測値:不明。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.60(d,J=7.8Hz,1H)、6.64(d,J=7.5Hz,1H)、6.11(s,1H)、4.27(d,J=14Hz,2H)、3.99−3.97(m,1H)、3.64(d,J=12Hz,2H)、3.45(t,J=14Hz,2H)、3.22(t,J=11Hz,2H)、2.97(s,3H)、2.09−2.05(m,2H)、2.18−1.57(m,6H)。
実施例249:N−(4−フルオロベンジル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H21FN4の質量計算値:300.38;m/z実測値:301.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.66(d,J=7.5Hz,1H)、7.47−7.42(m,2H)、7.17−7.12(m,2H)、6.70(d,J=7.2Hz,1H)、6.16(s,1H)、4.55(s,2H)、4.30(d,J=14Hz,2H)、3.67(d,J=12Hz,2H)、3.47(t,J=13Hz,2H)、3.24(t,J=12Hz,2H)、2.99(s,3H)。
実施例250:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(2−フェニルエチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H24N4の質量計算値:296.42;m/z実測値:297.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.66(s,1H)、11.64(br s,1H)、7.93(s,1H)、7.70(s,1H)、7.30−7.22(m,5H)、6.59(d,J=6.9Hz,1H)、6.08(s,1H)、4.69(br s,2H)、4.19(d,J=13Hz,2H)、3.51−3.46(m,4H)、3.08−2.84(m,4H)、2.76(s,3H)。
実施例251:アダマンタン−1−イルメチル−[4−(3S)−(3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C21H32N4の質量計算値:340.52;m/z実測値:341.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.61(d,J=7.5Hz,1H)、6.41(dd,J=1.8Hz,7.5Hz,1H)、5.91(d,J=1.5Hz,1H)、4.11−3.69(m,5H)、3.05(s,2H)、2.88(s,3H)、2.66−2.59(m,1H)、2.43−2.40(m,1H)、2.38(s,3H)、1.82(dd,J=12Hz,27Hz,6H)、1.70(s,6H)。
実施例252:4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[(1R,2S,4R)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C20H32N4の質量計算値:328.5;m/z実測値:329.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.60(d,J=7.8Hz,1H)、6.63(dd,J=2.4Hz,7.8Hz,1H)、6.23(d,J=2.1Hz,1H)、4.26(d,J=14Hz,2H)、3.90(dd,J=2.1Hz,11Hz,1H)、3.65(d,J=12Hz,2H)、3.47(t,J=13Hz,2H)、3.40−3.20(m,2H)、2.97(s,3H)、2.54−2.46(m,1H)、1.86−1.73(m,3H)、1.53−1.27(m,2H)、1.10−0.90(m,1H)、1.04(s,3H)、0.95(s,3H)、0.90(s,3H)。
実施例253:N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)−4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H28N4の質量計算値:300.45;m/z実測値:[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.61(d,J=7.2Hz,1H)、6.41(dd,J=7.2Hz,2.1Hz,1H)、5.83(d,J=2.1Hz,1H)、4.09−4.06(m,1H)、3.97−3.91(m,1H)、3.75−3.66(m,3H)、3.36−3.18(m,2H)、2.86(s,3H)、2.64−2.57(m,1H)、2.40−2.21(m,3H)、1.92−1.90(m,1H)、1.63−1.23(m,7H)、0.85−0.79(m,1H)。
実施例254:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ブチルピリジン−2−アミン。
4−ブロモ−N−ブチルピリジン−2−アミン。N−メチル−2−ピロリジノン(NMP、10mL)中、4−ブロモ−2−フルオロピリジン(2.0g、11.3mmol)及びn−ブタン−1−アミン(752mg、10.3mmol)の溶液を、100℃で1時間攪拌した。この反応物を室温に冷まし、DCM(50mL)で希釈し、水(10mL×2)で洗った。有機層をNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc−石油エーテル勾配溶離)で精製し、所望の生成物を得た(1.4g、45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):7.88(d,J=5.4Hz,1H)、6.70(d,J=5.4Hz,1H)、6.54(s,1H)、4.60(br s,1H)、3.26−3.19(m,2H)、1.63−1.56(m,2H)、1.46−1.39(m,2H)、0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
(R)−tert−ブチル1−(2−(ブチルアミノ)ピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート。無水ジオキサン(12mL)中、4−ブロモ−N−ブチルピリジン−2−アミン(458mg、2mmol)、(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(410mg、2.2mmol)の溶液に、アルゴン(argen)雰囲気下で、Pd2(dba)3(200mg、0.22mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(Xant−phos)(200mg、0.24mmol)及びt−BuONa(576mg、6mmol)を加えた。得られた反応物を100℃で2時間攪拌し、水(40mL)で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜10% MeOH−DCM勾配溶離)で精製し、粗生成物を得た(純度>70%)。
(R)−4−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−ブチルピリジン−2−アミンジヒドロクロリド。上記で得られた粗生成物をMeOH(6mL)に溶かし、気体HClのエーテル溶液(約4N、10mL)を加えた。得られた反応物を周囲温度で20時間攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製して、所望の生成物を得た(50mg、2工程の収率6.7%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.5Hz,1H)、6.39(d,J=6.9Hz,1H)、5.79(s,1H)、4.89(m,1H)、4.15(m,1H)、3.74−3.66(m,3H)、3.38−3.29(m,2H)、2.60−2.53(m,1H)、2.34−2.30(m,1H)、1.73−1.64(m,2H)、1.56−1.46(m,2H)、1.02(t,J=7.5Hz,3H);LC−MS:m/z=235.2[M+H]+、tR=0.92分;HPLC:100%(214nm)、97%(254nm)、tR=4.84分。
実施例255〜実施例297の化合物は、実施例254の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例255:アダマンタン−1−イルメチル−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C21H32N4の質量計算値:340.52;m/z実測値:341.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.66(d,J=7.2Hz,1H)、6.69(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、5.29(d,J=2.1Hz,1H)、4.40−4.20(m,2H)、3.80−3.20(m,6H)、3.07(s,2H)、3.04(s,3H)、2.07(s,3H)、1.82(dd,J=12Hz,27Hz,6H)、1.70(s,6H)。
実施例256:N−(シクロヘキシルメチル)−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C18H28N4の質量計算値:300.45;m/z実測値:301.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=7.5Hz,1H)、6.37(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、5.78(d,J=2.1Hz,1H)、4.55−4.45(m,1H)、3.95−3.78(m,3H)、3.51−3.37(m,4H)、3.12(d,J=6.9Hz,2H)、2.41−2.33(m,1H)、2.20−2.00(m,1H)、1.87−1.64(m,6H)、1.40−1.02(m,5H)。
実施例257:4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.39;m/z実測値:261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.57(d,J=7.5Hz,1H)、6.39(d,J=7.2Hz,1H)、5.81(s,1H)、4.51−4.48(m,1H)、4.02−3.76(m,3H)、3.53−3.39(m,4H)、3.12(d,J=6.9Hz,2H)、2.39−2.35(m,1H)、2.14−1.93(m,2H)、1.04(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例258:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H19N5の質量計算値:269.35;m/z実測値:270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.84(d,J=5.7Hz,1H)、8.60(t,J=7.8Hz,1H)、8.11−7.99(m,2H)、7.69(d,J=7.2Hz,1H)、6.46(d,J=6.6Hz,1H)、5.90(s,1H)、5.09(s,2H)、4.09(br,s,1H)、3.85−3.34(m,4H)、2.58−2.45(m,1H)、2.28−2.22(m,1H)。
実施例259:N−シクロペンチル−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H22N4の質量計算値:246.36;m/z実測値:247.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.21(br,s,1H)、10.06(br,s,2H)、8.10(br,s,1H)、7.80−7.60(m,1H)、6.08(d,J=6.6Hz,1H)、5.59(s,1H)、5.20(br,s,1H)、4.32−3.95(m,7H)、2.53(s,3H)、1.71−1.59(m,8H)。
実施例260:4−ピペラジン−1−イル−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H19N5の質量計算値:269.35;m/z実測値:270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.85(d,J=5.7Hz,1H)、6.63(t,J=4.8Hz,1H)、8.12(d,J=8.1Hz,1H)、8.04(t,J=6.9Hz,1H)、7.74(d,J=7.2Hz,1H)、6.77(d,J=6.9Hz,1H)、6.32(s,1H)、5.15(s,2H)、3.91(br,s,4H)、3.36−3.30(m,4H)。
実施例261:N−(シクロペンチルメチル)−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H26N4の質量計算値:286.42;m/z実測値:287.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.57(d,J=7.2Hz,1H)、6.39(d,J=7.5Hz,1H)、5.81(d,J=1.8Hz,1H)、4.52−4.48(m,1H)、4.01−3.76(m,3H)、3.52−3.37(m,4H)、3.21(d,J=7.2Hz,2H)、2.42−2.35(m,1H)、2.26−2.08(m,2H)、1.92−1.60(m,6H)、1.35−1.29(m,2H)。
実施例262:N−シクロペンチル−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H24N4の質量計算値:272.4;m/z実測値:273.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.28(br s,1H)、9.96(br s,1H)、9.68(br s,1H)、7.97(d,J=6.9Hz,1H)、7.64−7.60(m,1H)、6.22(d,J=6.9Hz,1H)、5.65(s,1H)、4.29−3.65(m,7H)、3.40−3.20(m,2H)、2.14−1.90(m,4H)、1.67−1.42(m,6H)。
実施例263:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4−フルオロベンジル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H19FN4の質量計算値:286.36;m/z実測値:287.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.54(s,1H)、7.40(br s,2H)、7.08−7.04(m,2H)、6.32(s,1H)、5.70(s,1H)、4.48(s,2H)、3.79(br s,1H)、3.90−3.40(m,4H)、2.47(br s,1H)、2.24(br s,1H)。
実施例264:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H20N4Oの質量計算値:236.32;m/z実測値:237.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.57(d,J=7.5Hz,1H)、6.36(d,J=7.2Hz,1H)、5.81(s,1H)、4.12(br,s,1H)、3.89−3.84(m,1H)、3.70−3.59(m,5H)、3.52−3.50(m,2H)、3.47−3.34(m,5H)、2.56−2.52(m,1H)、2.30−2.26(m,1H)。
実施例265:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H26N4の質量計算値:286.42;m/z実測値:287.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.64(d,J=7.5Hz,1H)、6.62(dd,J=7.5Hz,2.1Hz,1H)、5.98(d,J=2.1Hz,1H)、4.04−3.98(m,2H)、3.78(t,J=6.0Hz,2H)、3.52−3.49(m,2H)、3.42−3.36(m,3H)、2.41(br s,1H)、2.33−2.27(m,3H)、2.04−1.97(m,1H)、1.68−1.60(m,3H)、1.50−1.28(m,4H)。
実施例266:アダマンタン−2−イル−[4−(3aR,6aR)−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C21H30N4の質量計算値:338.5;m/z実測値:339.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.64(d,J=7.5Hz,1H)、6.43(dd,J=2.1Hz,7.2Hz,1H)、5.96(s,1H)、4.60−4.50(m,1H)、4.04−3.81(m,4H)、3.60−3.40(m,4H)、2.46−2.39(m,1H)、2.20−1.75(m,15H)。
実施例267:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ベンジルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H20N4の質量計算値:268.36;m/z実測値:269.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.57(d,J=6.3Hz,1H)、7.37−7.28(m,5H)、6.34(d,J=6.0Hz,1H)、5.72(s,1H)、4.52(s,2H)、3.80(br s,1H)、3.90−3.40(m,4H)、2.48(br s,1H)、2.25(br s,1H)。
実施例268:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロペンチルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H22N4の質量計算値:246.36;m/z実測値:247.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.54(d,J=7.2Hz,1H)、6.33(d,J=6.9Hz,1H)、5.74(s,1H)、4.10−3.61(m,6H)、2.55−2.27(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)、2.07−2.03(m,2H)、1.77−1.56(m,6H)。
実施例269:4−ピペラジン−1−イル−N−[(1S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C19H30N4の質量計算値:314.48;m/z実測値:315.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.61(d,J=7.5Hz,1H)、6.65(d,J=7.5Hz,1H)、6.17(d,J=1.8Hz,1H)、3.98−3.82(m,5H)、3.40−3.30(m,5H)、2.80−2.72(m,1H)、2.50−2.43(m,1H)、2.13−2.06(m,1H)、2.00−.87(m,2H)、1.69−1.63(m,1H)、1.27(s,3H)、1.24−1.08(m,6H)。
実施例270:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H24N4の質量計算値:272.4;m/z実測値:273.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.58(d,J=7.5Hz,1H)、6.37(dd,J=2.1Hz,7.5Hz,1H)、5.71(d,J=2.1Hz,1H)、4.12−3.42(m,6H)、2.51−2.48(m,1H)、2.40−2.21(m,3H)、1.95−1.88(m,1H)、1.65−1.20(m,7H)。
実施例271:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C19H30N4の質量計算値:314.48;m/z実測値:315.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.55(d,J=7.5Hz,1H)、6.36(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、5.80(d,J=2.4Hz,1H)、4.55−4.46(m,1H)、3.97−3.74(m,3H)、3.51−3.36(m,5H)、2.40−2.33(m,1H)、2.20−2.00(m,1H)、1.89−1.69(m,5H)、1.47−1.02(m,6H)、1.22(d,J=6.3Hz,3H)。
実施例272:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(1S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C19H30N4の質量計算値:314.48;m/z実測値:315.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=6.6Hz,1H)、6.35(d,J=6.0Hz,1H)、5.79(s,1H)、4.10−3.62(m,6H)、2.76−2.70(m,1H)、2.47(br s,2H)、2.28(br s,1H)、2.08−1.62(m,4H)、1.26(s,3H)、1.20−1.00(m,1H)、1.16(d,J=6.6Hz,3H)、1.07(s,3H)。
実施例273:1−({4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.35;m/z実測値:251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.26(s,1H)、8.54(br s,3H)、7.62(s,2H)、6.22(s,1H)、5.79(s,1H)、3.93−3.40(m,5H)、3.18(m,2H)、2.29−2.15(m,2H)、1.14(s,6H)。
実施例274:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロヘキシルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.39;m/z実測値:261.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.60(d,J=7.2Hz,1H)、6.40(d,J=7.2Hz,1H)、5.81(s,1H)、4.17−3.51(m,6H)、2.62−2.53(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)、2.07−1.73(m,5H)、1.55−1.32(m,5H)。
実施例275:N−(シクロペンチルメチル)−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.39;m/z実測値:261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.39(br,s,1H)、10.08(br,s,2H)、7.92(br,s,1H)、7.69−7.66(m,1H)、6.10(d,J=6.6Hz,1H)、5.62(s,1H)、4.80(br,s,1H)、4.34−4.18(m,6H)、3.18−3.15(m,2H)、2.53(s,3H)、2.14−2.09(m,1H)、1.79−1.24(m,8H)。
実施例276:4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H22N4の質量計算値:282.39;m/z実測値:283.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.35(s,1H)、8.55(br s,3H)、7.80(s,1H)、7.62(m,1H)、7.29−7.22(m,5H)、6.25(d,J=6.0Hz,1H)、5.66(s,1H)、4.21−3.48(m,7H)、2.85(m,2H)、2.29−2.16(m,2H)。
実施例277:4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H24N4Oの質量計算値:288.4;m/z実測値:289.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.60(d,J=7.5Hz,1H)、6.41(dd,J=2.1Hz,7.5Hz,1H)、5.85(d,J=1.8Hz,1H)、4.57−4.50(m,1H)、4.04−3.77(m,5H)、3.62−2.40(m,7H)、2.43−2.33(m,1H)、2.20−1.98(m,3H)、1.69−1.61(m,2H)。
実施例278:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロペンチルメチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.39;m/z実測値:261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.59(d,J=7.5Hz,1H)、6.39(dd,J=7.5Hz,1.8Hz,1H)、5.81(d,J=1.5Hz,1H)、4.89(m,1H)、4.15(m,1H)、3.89−3.66(m,3H)、3.23(d,J=7.5Hz,2H)、2.60−2.53(m,1H)、2.31−2.22(m,2H)、1.94−1.90(m,2H)、1.75−1.65(m,4H)、1.37−1.31(m,2H)。
実施例279:1−({4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.35;m/z実測値:251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.62(d,J=7.2Hz,1H)、6.39(d,J=7.2Hz,1H)、5.90(s,1H)、4.19(m,1H)、3.89(m,1H)、3.73−3.65(m,3H)、3.29(s,2H)、2.58−2.55(m,1H)、2.32−2.27(m,1H)、1.31(s,6H)。
実施例280:N−tert−ブチル−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C13H22N4の質量計算値:234.35;m/z実測値:235.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.32(br,s,1H)、10.13(br,s,2H)、7.75−7.71(m,2H)、6.08(d,J=5.7Hz.,1H)、5.51−5.39(m,3H)、4.40−4.25(m,5H)、2.54(s,3H)、1.38(s,9H)。
実施例281:N−シクロプロピル−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H18N4の質量計算値:218.3;m/z実測値:219.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.36(br,s,1H)、10.21(br,s,2H)、8.33(br,s,1H)、7.69(t,J=6.3Hz,1H)、6.15(d,J=5.4Hz,1H)、5.63(s,1H)、4.54(br,s,4H)、4.34−4.15(m,5H)、2.53(s,3H)、0.85−0.84(m,2H)、0.54(s,2H)。
実施例282:2−メチル−1−({4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−2−オール。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.35;m/z実測値:251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.27(br,s,1H)、10.02(br,s,2H),7.68−7.61(m,2H)、6.08(d,J=6.6Hz,1H)、5.69 s,1H)、4.33−4.20(m,7H)、3.17(d,J=5.4Hz,2H)、2.54(s,3H)、1.16(s,6H)。
実施例283:3−({4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C12H20N4Oの質量計算値:236.32;m/z実測値:237.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.47(br,s,1H)、10.23(br,s,2H)、7.88(br,s,1H)、7.64(t,J=6.6Hz,1H)、6.08(d,J=6.6Hz,1H)、5.59(s,1H)、4.71(br,s,4H)、4.33−4.15(m,5H)、3.49(t,J=6.3Hz,2H)、2.52(s,3H)、1.73−1.65(m,2H)。
実施例284:4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[(1S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C19H30N4の質量計算値:314.48;m/z実測値:315.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.27(br,s,1H)、9.97(br,s,2H)、8.06(d,J=8.4Hz,1H)、7.65(d,J=6.6Hz,1H)、6.05(d,J=6.9Hz,1H)、5.61(s,1H)、4.34−4.15(m,7H)、4.15(br,s,1H)、2.70−2.63(m,1H)、2.55(s,3H)、2.37(br,s,1H)、2.05−1.94(m,2H)、1.84−1.81(m,1H)、1.53−1.48(m,1H)、1.09(s,3H)、1.06−0.94(m,6H)。
実施例285:N−ベンジル−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H20N4の質量計算値:268.36;m/z実測値:269.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.60(br,s,1H)、10.08(br,s,2H)、8.32−8.28(m,1H)、7.70−7.67(m,1H)、7.38−7.28(m,5H)、6.10(d,J=7.2Hz,1H)、5.64(s,2H)、5.45(br,s,2H)、4.52(d,J=5.7Hz,2H)、4.23−4.14(m,5H)、2.51(s,3H)。
実施例286:N−(2−メトキシエチル)−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H20N4Oの質量計算値:236.32;m/z実測値:237.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.43(br,s,1H)、10.15(br,s,2H)、7.78(br,s,1H)、7.65(t,J=6.3Hz,1H)、6.10(d,J=6.6Hz,1H)、5.64(s,1H)、4.36−4.14(m,9H)、3.48−3.42(m,4H)、3.3(s,3H)、2.53(s,3H)。
実施例287:4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]−N−[(1S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C21H32N4の質量計算値:340.52;m/z実測値:341.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.56(d,J=7.2Hz,1H)、6.38(dd,J=7.5Hz,J=2.1Hz,1H)、5.80(d,J=1.8Hz,1H)、4.50−4.46(m,1H)、3.98−3.74(m,4H)、3.50−3.41(m,4H)、2.77−2.69(m,1H)、2.51−2.30(m,2H)、2.14−1.67(m,4H)、1.64−1.63(m,1H)、1.28(s,3H)、1.18−1.05(m,7H)。
実施例288:N−tert−ブチル−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.39;m/z実測値:261.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.60(d,J=7.5Hz,1H)、6.37(d,J=7.2Hz,1H)、5.82(s,1H)、4.49(t,J=6.6Hz,1H)、4.01−3.75(m,4H)、3.51−3.30(m,2H)、2.39−2.32(m,1H)、2.12−2.07(m,1H)、1.47(s,9H)。
実施例289:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C12H20N4Oの質量計算値:236.32;m/z実測値:237.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.52(d,J=7.2Hz,1H)、6.30(d,J=6.6Hz,1H)、5.74(s,1H)、4.06(m,1H)、3.79(m,1H)、3.57−3.54(m,5H)、3.43−3.39(m,2H)、3.34(s,3H)、2.49−2.44(m,1H)、2.21−2.19(m,1H)。
実施例290:2−メチル−1−[(4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール。
MS(ESI):C13H22N4Oの質量計算値:250.35;m/z実測値:251.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.63(d,J=7.8Hz,1H)、6.64(dd,J=7.8Hz,J=2.4Hz,1H)、6.23(d,J=1.8Hz,1H)、3.86−3.82(m,4H)、3.55(s,3H)、3.39−3.36(m,4H)、1.28(s,6H)。
実施例291:N−{[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C21H32N4の質量計算値:340.52;m/z実測値:341.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.50(d,J=7.5Hz,1H)、6.31(dd,J=2.1Hz,7.2Hz,1H)、5.71(s,1H)、4.43(t,J=6.0Hz,1H)、3.93−3.68(m,3H)、3.45−3.20(m,6H)、2.44−2.25(m,3H)、2.06−1.90(m,6H)、1.57−1.52(m,1H)、1.52(s,3H)、1.19(s,3H)、0.93(d,J=9.6Hz,1H)。
実施例292:4−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロペンチルピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C14H22N4の質量計算値:246.36;m/z実測値:247.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.25(br,s,1H)、8.57(br,s,3H)、7.95(d,J=6.9Hz,1H)、7.64(t,J=6.3Hz,1H)、6.27(d,J=6.6Hz,1H)、5.68(s,1H)、4.04−3.87(m,3H)、3.66−3.40(m,4H)、2.38−2.18(m,2H)、2.02−1.96(m,2H)、1.70−1.24(m,6H)。
実施例293:N−(2,2−ジメチルプロピル)−4−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H26N4の質量計算値:274.41;m/z実測値:275.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.57(d,J=7.5Hz,1H)、6.38(dd,J=2.4Hz,7.5Hz,1H)、5.90(d,J=2.4Hz,1H)、4.51−4.48(m,1H)、4.00−3.75(m,3H)、3.52−3.37(m,4H)、3.11(s,2H)、2.40−2.34(m,1H)、2.12−2.08(m,1H)、1.03(s,9H)。
実施例294:4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C17H22N4の質量計算値:282.39;m/z実測値:283.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.38(br,s,1H)、10.08(br,s,2H)、7.83−7.63(m,2H)、7.32−7.22(m,5H)、6.09(d,J=6.9Hz,1H)、5.59(s,1H)、5.03(br,s,2H)、4.33−3.98(m,5H)、3.52−3.46(m,2H)、2.87(t.,J=7.2Hz,2H)、2.54(s,3H)。
実施例295:N−(4−フルオロベンジル)−4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C16H19FN4の質量計算値:286.36;m/z実測値:287.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.55(br,s,1H)、9.99(br,s,2H)、8.28(br,s,1H)、7.68(t,J=6.3Hz,1H)、7.45−7.41(m,2H)、7.24−7.18(m,2H)、6.11(d,J=5.7Hz,1H)、5.63(s,1H)、4.51(d,5.7Hz,2H)、4.21−4.14(m,7H)、2.53(s,3H)。
実施例296:アダマンタン−1−イル−[4−(3aR,6aR)−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−5−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン。
MS(ESI):C21H30N4の質量計算値:338.5;m/z実測値:339.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.54(d,J=7.2Hz,1H)、6.32(d,J=7.5Hz,1H)、5.83(s,1H)、4.44(t,J=6.6Hz,1H)、3.91−3.68(m,4H)、3.46−3.40(m,3H)、2.34−2.28(m,1H)、2.20−2.00(m,1H)、2.13(s,3H)、2.06(s,6H)、1.75(s,6H)。
実施例297:4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−アミン。
MS(ESI):C15H19N5の質量計算値:269.35;m/z実測値:270.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.76(d,J=5.4Hz,1H)、8.55(t,J=7.5Hz,1H)、8.03(d,J=7.8Hz,1H)、7.96(t,J=6.6Hz,1H)、7.59(d,J=7.2Hz,1H)、6.18(d,J=6.9Hz,1H)、5.74(s,1H)、5.01(s,2H)、4.41(br,s,2H)、4.25−4.21(m,3H)、2.65(s,3H)。
実施例298:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メトキシエチル)ピリダジン−3−アミン。
3,4,5−トリクロロピリダジン。20mLの三塩化ホスホリル中、4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(2g、12mmol)の溶液を、還流下で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を攪拌しながら水に注ぎ、ジクロロメタン(dicloromathene)(50mL×3)で抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た(米国特許出願公開US 6800758号(Egis Gyogyszergyar Rt.,Hung.、2004年10月5日)。この粗生成物をアセトン/水で再結晶させ、生成物を得た(2g、83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):9.09(s,1 H);LC−MS:m/z=182.9[M+H]+。
(R)−tert−ブチル1−(5,6−ジクロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート。プロパン−2−オール(5mL)中、3,4,5−トリクロロピリダジン(500mg、5.5mmol)及びDIPEA(1mL)の攪拌溶液に、(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(508mg、5.5mmol)を周辺温度で加えた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1、v/v)で精製し、所望の標題生成物を得た(500mg、55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.42(s,1H)、5.06(br s,1H)、4.36(br s,1H)、4.05−3.99(m,1H)、3.90−3.66(m,3H)、2.28−2.23(m,1H)、2.09−2.07(m,1H)、1.48(s,9H);LC−MS:m/z=333.1[M+H]+
(R)−tert−ブチル−1−(5−クロロ−6−(2−メトキシエチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート。100mgの(R)−tert−ブチル1−(5,6−ジクロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメートと2−メトキシエタンアミン(1mL)との混合物を、マイクロ波で、145℃で40分間加熱した。この混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/PE=1/4、v/v)で精製して、標題生成物を得た(50mg、45%)。LC−MS:m/z=372.2[M+H]+。
(R)−tert−ブチル1−(6−(2−メトキシエチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート。MeOH(2mL)中、(R)−tert−ブチル1−(5−クロロ−6−(2−メトキシエチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(50mg、0.13mmol)及び蟻酸アンモニウム(HCOONH4)(85mg、1.3mmol)の混合液に、10% Pd/C(20mg)を加えた。得られた混合液を2時間還流させた。反応物を室温に冷まし、濾過した。濾液を濃縮し、EA(20mL)で希釈し、食塩水(10mL×2)で洗った。合わせた有機層をNa2SO4を入れて乾燥させ、濃縮した。残留物を分取TLC(PE/EA=1/5、v/v)で精製し、生成物を油として得た(20mg、44%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.02(s,1H)、5.46(s,1H)、5.10−5.08(m,1H)、4.91(br s,1H)、4.33−4.26(m,1H)、3.59−3.51(m,4H)、3.40−3.35(m,4H)、3.19−3.15(m,1H)、2.28−2.19(m,1H)、1.99−1.97(m,1H)、1.44(s,9H);LC−MS:m/z=338.2[M+H]+.
(R)−5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリダジン−3−アミンジヒドロクロリド。MeOH(3mL)中、(R)−tert−ブチル1−(6−(2−メトキシエチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(198mg、0.59mmol)の溶液に、7N HClエーテル溶液(10mL)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を薄黄色固体として得た(94.5mg、52%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.14(s,1H)、6.12(s,1H)、4.15−3.54(m,9H)、3.40(s,3H)、2.57−2.52(m,1H)、2.32−2.30(m,1H);C11H19N5Oの質量計算値:237.31、LC−MS:m/z=238.2[M+H]+、tR=0.3分;HPLC:99%(214nm)、95%(254nm)、tR=4.4分。
実施例299〜実施例310の化合物は、実施例298の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例299:5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H18F3N5の質量計算値:289.31;m/z実測値:290.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.84(d,J=2.1Hz,1H)、5.88(d,J=2.4Hz,1H)、4.60−4.40(m,2H)、4.31−4.22(m,3H)、3.31(t,J=6.9Hz,2H)、2.69(s,3H)、2.26−2.18(m,2H)、1.86−1.79(m,2H)。
実施例300:N5−(2−アミノエチル)−N3−(2,2−ジメチルプロピル)−N5−メチルピリダジン−3,5−ジアミン。
MS(ESI):C12H23N5の質量計算値:237.35;m/z実測値:238.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.19(d,J=2.4Hz,1H)、6.29(s,1H)、3.79(t,J=6.6Hz,2H)、3.21−3.08(m,7H)、0.94(s,9H)。
実施例301:5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[(1S,5R)−2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C18H29N5の質量計算値:315.47;m/z実測値:316.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.94(s,1H)、5.98(s,1H)、4.70−4.30(m,5H)、4.02−3.99(m,1H)、2.81(s,3H)、2.80−2.70(m,1H)、2.60−2.50(m,1H)、2.16−1.72(m,4H)、1.40−1.30(m,1H)、1.32(s,3H)、1.20(d,J=7.2Hz,3H)、1.09(s,3H)。
実施例302:N5−(2−アミノ−エチル)−N3−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N5−メチル−ピリダジン−3,5−ジアミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.19(d,J=2.4Hz,1H)、6.08(d,J=2.1Hz,1H)、3.77(t,J=6.9Hz,2H)、3.44−3.42(m,1H)、3.14(t,J=6.9Hz,2H)、3.09(s,3H)、2.24(d,J=21Hz,2H)、1.88−1.81(m,1H)、1.58−1.14(m,7H)。
実施例303:N5−(2−アミノエチル)−N3−(シクロペンチルメチル)−N5−メチルピリダジン−3,5−ジアミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.36;m/z実測値:250.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.19(d,J=2.4Hz,1H)、6.15(s,1H)、3.78(t,J=6.9Hz,2H)、3.21−3.10(m,7H)、1.81−1.53(m,7H)、1.25−1.20(m,2H)。
実施例304:5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.18(d,J=2.1Hz,1H)、6.12(d,J=2.1Hz,1H)、4.20−3.50(m,5H)、3.40−3.00(m,2H)、2.64−2.57(m,1H)、2.40−2.20(m,3H)、1.96−0.82(m,9H)。
実施例305:3−({5−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H21N5Oの質量計算値:263.35;m/z実測値:264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.11(s,1H)、6.08(s,1H)、4.52−4.48(m,1H)、4.05−3.84(m,2H)、3.76−3.66(m,2H)、3.56−3.41(m,5H)、2.39−2.33(m,1H)、2.11−2.09(m,1H)、1.92−1.83(m,2H)。
実施例306:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−{[(1S,2S,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチル}ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H27N5の質量計算値:301.44;m/z実測値:302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.79(d,J=2.7Hz,1H)、5.78(s,1H)、4.60−4.40(m,2H)、4.30−4.10(m,3H)、3.30−3.10(m,2H)、2.40−2.20(m,2H)、1.94−1.85(m,5H)、1.50−1.40(m,1H)、1.14(s,3H)、0.99(s,3H)、0.88(d,J=9.9Hz,1H)。
実施例307:5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H25N5の質量計算値:263.39;m/z実測値:264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.36(d,J=2.1Hz,1H)、6.41(d,J=2.1Hz,1H)、4.04−4.03(m,2H)、3.81−3.79(m,2H)、3.53−3.49(m,2H)、3.43−3.41(m,2H)、3.20(s,2H)、2.30−2.28(m,2H)、1.06(s,9H)。
実施例308:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.35(s,1H)、6.22(s,1H)、4.03−4.02(m,2H)、3.79−3.77(m,2H)、3.55−3.49(m,3H)、3.42−3.37(m,3H)、2.32−2.28(m,3H)、1.99−1.92(m,1H)、1.70−1.62(m,3H)、1.59−1.22(m,4H)。
実施例309:N−シクロプロピル−5−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H19N5の質量計算値:245.33;m/z実測値:246.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.17(d,J=2.4Hz,1H)、6.07(d,J=2.1Hz,1H)、4.53−4.49(m,1H)、3.99−3.40(m,7H)、2.67−2.62(m,1H)、2.41−2.37(m,1H)、2.14−2.08(m,1H)、1.01−0.95(m,2H)、0.71−0.66(m,2H)。
実施例310:N−ブチル−5−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.13(d,J=2.4Hz,1H)、6.06(d,J=2.1Hz,1H)、4.54−4.50(m,1H)、4.08−3.40(m,7H)、3.33−3.31(m,2H)、2.41−2.34(m,1H)、2.14−2.09(m,1H)、1.73−1.63(m,2H)、1.51−1.44(m,2H)、1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例311:N−(シクロペンチルメチル)−4−ピペラジン−1−イルピリジン−2−アミン。
標題化合物は、実施例254に類似の方法で調製された。MS(ESI):C15H24N4の質量計算値:260.39;m/z実測値:261.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.55(d,J=7.5Hz,1H)、6.59(dd,J=7.5Hz,J=1.8Hz,1H)、6.09(d.J=1.8Hz,1H)、3.79(t,J=5.7Hz,4H)、3.33(t,J=5.1Hz,4H)、3.17(d,J=7.5Hz,2H)、2.20−2.15(m,1H)、1.87−1.81(m,2H)、1.66−1.58(m,4H)、1.29−1.23(m,2H)。
実施例312〜実施例371の化合物は、実施例298の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例312:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.18(d,J=2.1Hz,1H)、6.10(d,J=2.1Hz,1H)、4.20−3.50(m,5H)、3.40−3.00(m,2H)、2.64−2.57(m,1H)、2.40−2.20(m,3H)、2.00−0.82(m,9H)。
実施例313:3−({5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(br,s,1H)、6.06(s,1H)、4.14(s,1H)、3.84−3.54(m,6H)、3.45−3.41(m,2H)、2.55−2.51(m,1H)、2.28(br,s,1H)、1.88(t,J=6.6Hz,2H)。
実施例314:3−[(5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−イル)アミノ]プロパン−1−オール。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.37(s,1H)、6.42(br,s,1H)、3.89(br,s,4H)、3.69(t,J=5.4Hz,2H)、3.47−3.47(m,6H)、1.89(t,J=6.3Hz,2H)。
実施例315:N−シクロプロピル−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C11H17N5の質量計算値:219.29;m/z実測値:220.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.38(s,1H)、6.37(s,1H)、3.87−3.85(m,4H)、3.37−3.36(m,4H)、2.62−2.60(br,s,1H)、0.97−0.91(m,2H)、0.65(br,s,2H)。
実施例316:N−(シクロペンチルメチル)−5−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.36(d,J=2.4Hz,1H)、6.39(d,J=2.4Hz,1H)、4.04−4.02(m,2H)、3.80−3.78(m,2H)、3.52−3.49(m,2H)、3.42−3.37(m,2H)、3.28(d,J=7.5Hz,2H)、2.30−2.22(m,3H)、1.93−1.91(m,2H)、1.73−1.65(m,4H)、1.34−1.32(m,2H)。
実施例317:5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロペンチルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.15(s,1H)、6.08(s,1H)、4.17−4.15(m,1H)、4.10−3.54(m,4H)、3.27(d,J=7.2Hz,2H)、2.60−2.51(m,1H)、2.29−2.20(m,2H)、1.92−1.90(m,2H)、1.73−1.65(m,4H)、1.36−1.32(m,2H)。
実施例318:5−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.07(d,J=2.4Hz,1H)、6.04(d,J=2.1Hz,1H)、4.48−4.44(m,1H)、4.06−3.77(m,3H)、3.53−3.26(m,4H)、3.10(d,J=7.2Hz,2H)、2.36−2.29(m,1H)、2.09−0.97(m,2H)、0.98(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例319:5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.94(d,J=2.1Hz,1H)、5.98(s,1H)、4.70−4.34(m,5H)、3.17(d,J=7.2Hz,2H)、2.81(s,3H)、1.99−1.93(m,1H)、1.05(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例320:N−(2−メトキシエチル)−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.94(d,J=2.4Hz,1H)、6.04(s,1H)、4.70−4.35(m,5H)、3.65−3.62(m,2H)、3.56−3.53(m,2H)、3.42(s,3H)、2.81(s,3H)。
実施例321:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[(1R)−1−フェニルエチル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.09(s,1H)、7.39−7.29(m,5H)、5.95(s,1H)、4.10(br,s,1H)、3.98−3.53(m,5H)、2.54−2.48(m,1H)、2.26−2.22(m,1H)、1.61(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例322:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H21N5の質量計算値:259.36;m/z実測値:260.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.89(d,J=1.5Hz,1H)、5.87(s,1H)、4.59(br,s,2H)、4.33(br,s,3H)、3.50−3.48(m,1H)、2.35−2.27(m,2H)、1.94−1.87(m,1H)、1.67−1.18(m,4H)。
実施例323:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.90(s,1H)、6.06(s,1H)、4.62(br s,2H)、4.35(br s,3H)、3.15(s,2H)、1.03(s,9H)。
実施例324:N−(2,2−ジメチルプロピル)−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.36;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.95(d,J=2.4Hz,1H)、6.10(d,J=2.1Hz,1H)、4.70−4.36(m,5H)、3.19(s,2H)、2.83(s,3H)、1.07(s,9H)。
実施例325:N−シクロヘキシル−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.84(s,1H)、5.86(s,1H)、4.53(br,s,2H)、4.30−4.26(m,3H)、3.57−3.49(m,1H)、2.73(d,J=3.3Hz,3H)、1.96−1.92(m,2H)、1.79−1.63(m,3H)、1.44−1.11(m,5H)。
実施例326:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−シクロペンチルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.32;m/z実測値:234.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.88(s,1H)、5.86(s,1H)、4.58(br s,2H)、4.40−4.20(m,3H)、4.00−3.96(m,1H)、2.09−2.04(m,2H)、1.80−1.58(m,6H)。
実施例327:N−(シクロプロピルメチル)−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.32;m/z実測値:234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.87(d,J=2.4Hz,1H)、5.91(d,J=2.4Hz,1H)、4.56(br,s,2H)、4.36−4.26(m,3H)、3.16(d,J=7.2Hz,2H)、1.15−1.01(m,1H)、0.66−0.60(m,2H)、0.34−0.29(m,2H)。
実施例328:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C11H19N5の質量計算値:221.31;m/z実測値:222.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.90(s,1H)、5.94(s,1H)、4.70−4.30(m,5H)、3.13(d,J=6.9Hz,2H)、1.93−1.92(m,1H)、1.02(d,J=6.3Hz,6H)。
実施例329:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−ベンジルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H17N5の質量計算値:255.33;m/z実測値:256.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.88(d,J=2.4Hz,2H)、7.38−7.29(m,5H)、5.90(d,J=2.4Hz,1H)、4.53(s,4H)、4.36−4.30(m,3H)。
実施例330:N−ベンジル−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H19N5の質量計算値:269.35;m/z実測値:270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.80(br,s,1H)、7.27(br,s,5H)、5.82(s,1H)、4.44(s,4H)、4.19(br,3H)、2.66(s,3H)。
実施例331:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H23N5の質量計算値:273.38;m/z実測値:274.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.88(s,1H)、5.82(d,J=2.7Hz,1H)、4.56(br,s,2H)、4.35−4.23(m,3H)、3.48−3.46(m,1H)、2.36(s,3H)、2.28−2.27(m,2H)、1.94−1.87(m,1H)、1.63−1.17(m,7H)。
実施例332:N−シクロペンチル−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.35;m/z実測値:248.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.78(br,s,1H)、5.77(br,s,1H)、4.46(br,s,2H)、4.25−4.21(m,3H)、3.88−3.86(m,1H)、2.67(s,3H)、1.99−1.95(m,2H)、1.70−1.48(m,6H)。
実施例333:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−シクロプロピルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C10H15N5の質量計算値:205.26;m/z実測値:206.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.95(d,J=2.4Hz,1H)、5.92(d,J=1.8Hz,1H)、4.60(br,s,2H)、4.37−4.31(m,3H)、2.64−2.59(m,1H)、0.99−0.93(m,2H)、0.69−0.64(m,2H)。
実施例334:3−({5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.90(d.J=2.7Hz,1H)、5.97(d,J=2.4Hz,1H)、4.58(br,s,2H)、4.39−4.31(m,3H)、3.68(t,J=6.0Hz,2H)、3.42(t,J=6.9Hz,2H)、2.77(s,3H)、1.91−1.82(m,2H)。
実施例335:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C10H17N5Oの質量計算値:223.28;m/z実測値:224.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.94(d,J=2.4Hz,1H)、6.01(d,J=2.7Hz,1H)、4.64(br s,2H)、4.41−4.36(m,3H)、3.66−3.63(m,2H)、3.56−3.53(m,2H)、3.42(s,3H)。
実施例336:5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロプロピルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C11H17N5の質量計算値:219.29;m/z実測値:220.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.16(d,J=2.4Hz,1H)、6.04(d,J=2.1Hz,1H)、4.13−3.53(m,5H)、2.67−2.51(m,2H)、2.31−2.24(m,1H)、1.00−0.94(m,2H)、0.70−0.65(m,2H)。
実施例337:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H18N6の質量計算値:270.34;m/z実測値:271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.80(d,J=5.7Hz,1H)、8.53(t,J=7.8Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.05−7.93(m,2H)、6.24(s,1H)、5.01(s,2H)、4.09(br,s,1H)、3.82−3.60(m,4H)、2.53−2.46(m,1H)、2.24−2.22(m,1H)。
実施例338:3−({5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C11H19N5Oの質量計算値:237.31;m/z実測値:238.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(d,J=2.1Hz,1H)、6.05(d,J=2.4Hz,1H)、4.13−3.53(m,7H)、3.43(t,J=6.9Hz,2H)、2.58−2.48(m,1H)、2.30−2.26(m,1H)、1.92−1.84(m,2H)。
実施例339:5−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.13(s,1H)、6.05(s,1H)、4.14−3.16(m,5H)、3.15(d,J=6.9Hz,2H)、2.58−2.52(m,1H)、2.28−2.20(m,1H)、2.00−1.91(m,1H)、0.93(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例340:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ベンジルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H19N5の質量計算値:269.35;m/z実測値:270.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.09(s,1H)、7.35−7.29(m,5H)、5.98(s,1H)、4.52(s,2H)、4.07(br,s,1H)、3.78−3.41(m,4H)、2.52−2.45(m,1H)、2.24−2.20(m,1H)。
実施例341:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4−メトキシベンジル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5Oの質量計算値:299.38;m/z実測値:300.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.16(s,1H)、7.34(d,J=8.7Hz,2H)、6.96(d,J=8.7Hz,2H)、6.03(d,J=2.1Hz,1H)、4.50(s,2H)、4.14−3.56(m,5H)、3.81(s,3H)、2.59−2.52(m,1H)、2.31−2.27(m,1H)。
実施例342:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4−フルオロベンジル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H18FN5の質量計算値:287.34;m/z実測値:288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.19(d,J=2.1Hz,1H)、7.50−7.45(m,2H)、7.20−7.14(m,2H)、6.08(d,J=2.1Hz,1H)、4.59(s,2H)、4.17−3.58(m,5H)、2.61−2.52(m,1H)、2.36−2.30(m,1H)。
実施例343:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(4−メチルベンジル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.17(d,J=2.7Hz,1H)、7.33(d,J=8.1Hz,2H)、7.25(d,J=7.8Hz,2H)、6.08(d,J=2.4Hz,1H)、4.56(s,2H)、4.17−3.58(m,5H)、2.63−2.51(m,1H)、2.40(s,3H)、2.37−2.26(m,1H)。
実施例344:N−(4−メチルベンジル)−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.29(d,J=2.4Hz,1H)、7.18(d,J=8.1Hz,2H)、7.11(d,J=8.1Hz,2H)、6.29(d,J=2.4Hz,1H)、4.42(s,2H)、3.80−3.76(m,4H)、3.32−3.29(m,4H)、2.24(s,3H)。
実施例345:N−シクロペンチル−5−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H23N5の質量計算値:273.38;m/z実測値:274.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.13(s,1H)、6.06(br s,1H)、4.52(m,1H)、4.06−3.40(m,8H)、2.39−2.35(m,1H)、2.10−1.80(m,3H)、1.82−1.62(m,6H)。
実施例346:N−(4−フルオロベンジル)−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H18FN5の質量計算値:287.34;m/z実測値:288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.41(d,J=2.4Hz,1H)、7.46−7.42(m,2H)、7.17−7.12(m,2H)、6.42(d,J=2.4Hz,1H)、4.57(s,2H)、3.92−3.88(m,4H)、3.43−3.40(m,4H)
実施例347:N−(4−メトキシベンジル)−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5Oの質量計算値:299.38;m/z実測値:300.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.39(s,1H)、7.33(d,J=7.2Hz,2H)、6.95(d,J=7.2Hz,2H)、6.38(s,1H)、4.49(s,2H)、3.87(m,4H)、3.79(s,3H)、3.42−3.39(m,4H)。
実施例348:N−ベンジル−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H19N5の質量計算値:269.35;m/z実測値:270.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.41(d,J=2.7Hz,1H)、7.42−7.35(m,5H)、6.41(d,J=2.7Hz,1H)、4.58(s,2H)、3.95−3.87(m,4H)、3.43−3.36(m,4H)。
実施例349:N−[(1R)−1−フェニルエチル]−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.36(s,1H)、7.41−7.31(m,5H)、6.37(s,1H)、4.95−4.84(m,1H)、3.85(m,4H)、3.41−3.38(m,4H)、1.63(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例350:3−({5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H23N5Oの質量計算値:265.36;m/z実測値:280.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.15(s,1H)、6.21(s,1H)、4.32−3.58(m,5H)、3.39(s,2H)、3.28(s,2H)、2.62−2.52(m,1H)、2.32−2.30(m,1H)、1.03(s,6H)。
実施例351:N−シクロプロピル−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C11H17N5の質量計算値:219.29;m/z実測値:220.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.95(d,J=2.1Hz,1H)、5.94(s,1H)、4.58(br,s,2H)、4.39−4.31(m,3H)、2.77(s,3H)、2.64−2.60(m,1H)、0.99−0.93(m,2H)、0.69−0.67(m,2H)。
実施例352:5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H18N6の質量計算値:270.34;m/z実測値:271.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.82(d,J=4.8Hz,1H)、8.60(s,1H)、8.08−7.99(m,3H)、6.20(s,1H)、5.07(br,s,2H)、4.59−4.43(m,4H)、4.25(br,s,1H)、2.73(d,J=10.2Hz,3H)。
実施例353:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(s,1H)、6.05(s,1H)、4.13−3.59(m,5H)、3.15(d,J=6.9Hz,2H)、2.58−2.51(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)、1.99−1.91(m,1H)、1.03(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例354:N−シクロペンチル−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.35;m/z実測値:248.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.32(d,J=2.4Hz,1H)、6.34(d,J=2.1Hz,1H)、4.02−3.94(m,1H)、3.86−3.83(m,4H)、3.39−3.35(m,4H)、2.08−1.99(m,2H)、1.79−1.55(m,6H)。
実施例355:N−シクロヘキシル−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.33(d,J=2.7Hz,1H)、6.31(d,J=2.7Hz,1H)、3.84(t,J=5.1Hz,4H)、3.55(br,1H)、3.40(t,J=5.1Hz,4H)、2.01−1.80(m,4H)、1.62〜1.75(m,1H)、1.48−1.28(m,5H)。
実施例356:N−ブチル−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.36(s,1H)、6.37(s,1H)、3.88(t,J=5.4Hz,4H)、3.41(t,J=5.4Hz,4H)、3.35−3.29(m,2H)、1.69−1.64(m,2H)、1.50−1.43(m,2H)、0.99(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例357:N−(2,2−ジメチルプロピル)−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.36;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.36(d,J=2.7Hz,1H)、6.52(d,J=2.4Hz,1H)、3.88(t,J=5.1Hz,4H)、3.41(t,J=5.1Hz,4H)、3.17(s,2H)、1.03(s,9H)。
実施例358:5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(シクロペンチルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.35;m/z実測値:248.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.77(s,1H)、5.80(d,J=2.1Hz,1H)、4.48(br s,2H)、4.26−4.20(m,3H)、3.12(d,J=7.2Hz,2H)、2.15−2.05(m,1H)、1.78−1.52(m,6H)、1.22−1.16(m,2H)。
実施例359:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロペンチルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.00(s,1H)、5.91(d,J=2.4Hz,1H)、4.03−4.00(m,1H)、3.90−3.40(m,4H)、3.13(d,J=7.5Hz,2H)、2.47−2.40(m,1H)、2.23−2.07(m,2H)、1.81−1.52(m,6H)、1.23−1.17(m,2H)。
実施例360:N−(シクロペンチルメチル)−5−[(3aR,6aR)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロル−5(1H)−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.00(s,1H)、5.92(s,1H)、4.41−4.36(m,1H)、3.91−3.70(m,3H)、3.44−3.27(m,4H)、3.13(d,J=7.5Hz,2H)、2.31−2.23(m,1H)、2.14−2.01(m,2H)、1.79−1.52(m,6H)、1.23−1.17(m,2H)。
実施例361:N−(シクロプロピルメチル)−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.32;m/z実測値:234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.36(s,1H)、6.40(s,1H)、3.89(t,J=7.8Hz,4H)、3.41(t,J=4.8Hz,4H)、3.20(d,J=6.9Hz,2H)、1.17−1.15(m,1H)、0.64(d,J=8.1Hz,2H)、0.34(d,J=4.8Hz,2H)。
実施例362:N−(2−フェニルエチル)−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.33(d,J=2.1Hz,1H)、7.30−7.22(m,5H)、6.29(d,J=2.1Hz,1H)、3.86(t,J=5.4Hz,4H)、3.63(t,J=6.9Hz,2H)、3.41−3.34(m,4H)、2.98(t,J=6.9Hz,2H)。
実施例363:N−(シクロペンチルメチル)−5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.33(s,1H)、6.38(s,1H)、3.86(s,4H)、3.50−3.23(s,6H)、2.24−2.17(m,1H)、1.86(br,s,2H)、1.65(br,s,4H)、1.29(br,s,2H)。
実施例364:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.09(s,1H)、7.29−7.23(m,5H)、5.96(s,1H)、4.13−3.64(m,5H)、3.62(t,J=6.6Hz,2H)、2.98(t,J=6.6Hz,2H)、2.53(m,1H)、2.28(m,1H)。
実施例365:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロヘキシルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.11(s,1H)、6.03(s,1H)、4.14−3.56(m,6H)、2.58−2.51(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)、1.85−1.68(m,5H)、1.54−1.26(m,5H)。
実施例366:2,2−ジメチル−3−[(5−ピペラジン−1−イルピリダジン−3−イル)アミノ]プロパン−1−オール。
MS(ESI):C13H23N5Oの質量計算値:265.36;m/z実測値:266.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.27(d,J=1.2Hz,1H)、6.46(d,J=2.4Hz,1H)、3.81−3.79(m,4H)、3.33−3.32(m,4H)、3.26(s,2H)、3.16(s,2H)、1.02(s,6H)。
実施例367:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−ブチルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5の質量計算値:235.33;m/z実測値:236.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.02(s,1H)、5.92(d,J=2.1Hz,1H)、4.04−3.44(m,5H)、3.24−3.20(m,2H)、2.48−2.41(m,1H)、2.21−2.14(m,1H)、1.62−1.52(m,2H)、1.41−1.31(m,2H)、0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例368:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−シクロペンチルピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H21N5の質量計算値:247.35;m/z実測値:248.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.13(s,1H)、6.04(s,1H)、4.15−3.36(m,6H)、2.56−2.52(m,1H)、2.31(m,1H)、2.09(br s,2H)、1.80−1.62(m,6H)。
実施例369:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(シクロプロピルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.32;m/z実測値:234.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(br,s,1H)、6.04(br,s,1H)、4.14(br,s,1H)、3.92−3.73(m,4H)、3.19(d,J=6.6Hz,2H)、2.58−2.51(m,1H)、2.29−2.27(m,1H)、1.15(br,s,1H)、0.66−0.64(m,2H)、0.35−0.34(m,2H)。
実施例370:N−(シクロペンチルメチル)−5−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):7.89(d,J=2.1Hz,1H)、5.95(d,J=2.1Hz,1H)、4.62−4.57(m,2H)、4.40−4.30(m,3H)、3.34−3.32(m,2H)、2.77(s,3H)、2.23−2.18(m,1H)、1.88−1.86(m,2H)、1.66−1.64(m,4H)、1.30−1.28(m,2H)。
実施例371:5−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.36;m/z実測値:250.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(s,1H)、6.15(s,1H)、4.13−3.50(m,5H)、3.15(s,2H)、2.57−2.50(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)、1.02(s,9H)。
実施例372:5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン。
3,4,5−トリクロロピリダジン。20mLの三塩化ホスホリル中、4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(2g、12mmol)の溶液を、還流下で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を攪拌しながら水に注ぎ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をアセトン/水で再結晶させ、生成物を得た(2g、89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):9.09(s,1H);LC−MS:m/z=182.9[M+H]+。
(R)−tert−ブチル1−(5,6−ジクロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート。プロパン−2−オール(5mL)中、3,4,5−トリクロロピリダジン(500mg、2.7mmol)及びDIPEA(1mL)の攪拌溶液に、(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(508mg、2.7mmol)を周辺温度で加えた(18時間)。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1、v/v)で精製し、所望の標題生成物を得た(500mg、55%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.42(s,1H)、5.06(br s,1H)、4.36(br s,1H)、4.05−3.99(m,1H)、3.90−3.66(m,3H)、2.28−2.23(m,1H)、2.09−2.07(m,1H)、1.48(s,9H);LC−MS:m/z=333.1[M+H]+
(R)−tert−ブチル1−(5,6−ジクロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)−カルバメート。NaH(油中60%、0.72g、18.0mmol)を40mLの無水DMF中に懸濁させた。無水DMF(40mL)中、(R)−tert−ブチル1−(5,6−ジクロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(5g、15mmol)の溶液を、−5℃で加えた。40分後、CH3I(2.55g、18mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌した。この反応をLC−MSで監視した。水(100mL)を加え、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を食塩水(3×200mL)で洗い、無水Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(石油エーテル/EtOAc=5/1、v/v)で精製し、所望の生成物を得た(4.2g、80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H)、4.77−4.76(m,1H)、3.86−3.62(m,4H)、2.85(s,3H)、2.18−2.11(m,2H)、1.46(s,9H);LC−MS:m/z=347.1[M+H]+。
(R)−tert−ブチル1−(5−クロロ−6−(フェネチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)−カルバメート。(R)−tert−ブチル1−(5,6−ジクロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート(400mg、1.15mmol)及び2−フェニルエタンアミン(1mL)の混合物を、マイクロ波中で、150℃で40分間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/50、v/v)で精製して、所望の生成物を得た(295mg、59%)。LC−MS:m/z=432.1[M+H]+。
(R)−tert−ブチルメチル(1−(6−(フェネチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート。MeOH(15mL)中、(R)−tert−ブチル1−(5−クロロ−6−(フェネチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)−カルバメート(295mg、0.68mmol)及びHCOONH4(0.5g、7.9mmol)の混合物に、10%Pd/C(0.3g)を加え、得られた混合物を30分間還流させた。この反応物を冷まし、濾過した。濾液を濃縮してから、EA(20mL)で希釈し、食塩水(10mL×2)で洗った。合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLCで精製して生成物を油として得た(177mg、65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.80(s,1 H)、7.70(d,J=5.4Hz 1H)、7.30−7.18(m,5H)、5.30(5.30,J=9.6Hz,1H)、4.86(d,J=6.3Hz,1H)、3.78−3.73(m,1H)、3.49−3.35(m,4H)、2.96(t,J=7.2Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.23(s,2H)、1.48(s,9H);LC−MS:m/z=398.1[M+H]+。
(R)−5−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−N−フェネチルピリダジン−3−アミンジヒドロクロリド。MeOH(3mL)中、(R)−tert−ブチルメチル(1−(6−(フェネチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(177mg、44mmol)の溶液に、気体HClのエーテル溶液(7N、10mL)を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た(32.2mg、20%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.13(d,J=2.4Hz,1H)、7.33−7.25(m,5H)、5.98(d,J=2.4Hz,1H)、4.01−3.62(m,7H)、3.00(t,J=6.9Hz,2H)、2.84(s,3H)、2.60−2.30(m,2H);LC−MS:m/z=298.3[M+H]+、tR=1.0分;HPLC:98%(214nm)、99%(254nm)、tR=7.1分。
実施例373〜実施例403の化合物は、実施例372の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例373:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H29N5の質量計算値:303.45;m/z実測値:304.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.11(s,1H)、6.04(s,1H)、4.05−3.56(m,6H)、2.82(s,3H)、2.59−2.54(m,1H)、2.40−2.30(m,1H)、1.90−1.70(m,5H)、1.60−1.00(m,9H)。
実施例374:N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H27N5の質量計算値:301.44;m/z実測値:302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.18(d,J=2.1Hz,1H)、6.13(d,J=2.1Hz,1H)、4.20−3.50(m,5H)、3.40−3.10(m,2H)、2.88(s,3H)、2.67−2.62(m,1H)、2.50−2.20(m,3H)、2.00−0.82(m,9H)。
実施例375:N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル)−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H27N5の質量計算値:301.44;m/z実測値:302.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.19(d,J=2.4Hz,1H)、6.13(d,J=2.4Hz,1H)、4.20−3.50(m,5H)、3.40−3.10(m,2H)、2.88(s,3H)、2.65−2.60(m,1H)、2.50−2.20(m,3H)、2.00−0.82(m,9H)。
実施例376:N−(2−メトキシエチル)−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.18(s,1H)、6.14(s,1H)、4.10−3.57(m,9H)、3.44(s,3H)、2.87(s,3H)、2.70−2.30(m,2H)。
実施例377:N−シクロプロピル−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.32;m/z実測値:234.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.13(s,1H)、6.01(s,1H)、4.01−3.73(m,5H)、2.78(s,3H)、2.57−2.50(m,2H)、2.31−2.29(m,1H)、0.94−0.92(m,2H)、0.64(s,2H)。
実施例378:N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H29N5の質量計算値:303.45;m/z実測値:304.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(s,1H)、6.05(s,1H)、4.10−3.50(m,6H)、2.82(s,3H)、2.70−2.50(m,1H)、2.40−2.30(m,1H),1.88−1.69(m,5H)、1.60−1.03(m,9H)。
実施例379:5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−メチルプロピル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H23N5の質量計算値:249.36;m/z実測値:250.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.14(s,1H)、6.05(s,1H)、4.05−3.60(m,5H)、3.15(d,J=6.9Hz,2H)、2.83(s,3H)、2.59−2.55(m,1H)、2.35−2.30(m,1H)、1.98−1.93(m,1H)、1.03(d,J=6.6Hz,6H)。
実施例380:N−シクロペンチル−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.16(s,1H)、6.06(s,1H)、4.06−3.60(m,6H)、2.86(s,3H)、2.60(m,1H)、2.41(m,1H)、2.14−1.33(m,8H)。
実施例381:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.18(d,J=2.4Hz,1H)、6.04(d,J=2.1Hz,1H)、4.11−3.39(m,6H)、2.87(s,3H)、2.66−2.59(m,1H)、2.42−2.35(m,3H)、2.02−1.95(m,1H)、1.70−1.24(m,7H)。
実施例382:N−(シクロペンチルメチル)−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.02(d,J=1.8Hz,1H)、5.97(s,1H)、3.96−3.44(m,5H)、3.25(s,2H)、3.15(d,J=7.2Hz,2H)、2.67(s,3H)、2.51−2.44(m,1H)、2.30−2.26(m,1H)、2.15−2.08(m,1H)、1.84−1.78(m,2H)、1.60−1.52(m,4H)、1.24−1.18(m,2H)。
実施例383:2,2−ジメチル−3−({5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C14H25N5Oの質量計算値:279.39;m/z実測値:266.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.16(s,1H)、6.21(s,1H)、4.09−3.58(m,5H)、3.39(s,2H)、3.28(s,2H)、2.81(s,3H)、2.62−2.58(m,1H)、2.39−2.37(m,1H)、1.03(s,6H)。
実施例384:5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(4−メチルベンジル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H23N5の質量計算値:297.41;m/z実測値:298.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.16(s,1H)、7.30(d,J=7.2Hz,2H)、7.22(d,J=7.2Hz,2H)、6.06(s,1H)、4.53(s,2H)、4.15−3.50(m,5H)、2.83(s,3H)、2.61−2.55(m,1H)、2.40−2.30(m,1H)、2.35(s,3H)。
実施例385:N−(2,2−ジメチルプロピル)−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H25N5の質量計算値:263.39;m/z実測値:264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(d,J=1.8Hz,1H)、6.15(s,1H)、4.08−3.81(m,5H)、3.15(s,2H)、2.81(s,3H)、2.59−2.57(m,1H)、2.39−2.36(m,1H)、1.03(s,9H)。
実施例386:5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H20F3N5の質量計算値:303.33;m/z実測値:304.1[M+H]+。CD3OD:8.06(s,1H)、6.00(s,1H)、4.10−3.50(m,5H)、3.34(t,J=6.6Hz,2H)、2.73(s,3H)、2.60−2.40(m,1H)、2.40−2.20(m,3H)、1.90−1.80(m,2H)。
実施例387:N−(フラン−3−イルメチル)−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H19N5Oの質量計算値:273.34;m/z実測値:274.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.16(s,1H)、7.62(s,1H)、7.53(s,1H)、6.49(s,1H)、6.08(s,1H)、4.42(s,2H)、4.10−3.40(m,5H)、2.81(s,3H)、2.70−2.50(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)。
実施例388:N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル)メチル]−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C19H31N5の質量計算値:329.49;m/z実測値:330.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.15(d,J=2.1Hz,1H)、6.06(s,1H)、4.08−3.80(m,5H)、2.79(s,3H)、2.63−2.56(m,1H)、2.47−2.35(m,4H)、2.08−1.98(m,7H,パラフィン含む)、1.61−1.56(m,1H)、1.27(s,3H)、1.12(s,3H)、1.06−1.00(m,1H)。
実施例389:5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C13H20F3N5の質量計算値:303.33;m/z実測値:304.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.18(d,J=1.8Hz,1H)、6.08(s,1H)、4.08−3.56(m,5H)、3.45(t,J=7.2Hz,2H)、2.80(s,3H)、2.64−2.57(m,1H)、2.40−2.31(m,3H)、2.00−1.90(m,2H)。
実施例390:3−({5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.08(s,1H)、6.02(s,1H)、4.01−3.63(m,7H)、3.42(t,J=6.6Hz,2H)、2.78(s,3H)、2.57−2.50(m,1H)、2.30(br,s,1H)、1.88−1.80(m,2H)。
実施例391:N−(シクロヘキシルメチル)−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H27N5の質量計算値:289.43;m/z実測値:290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(s,1H)、6.05(s,1H)、4.10−3.40(m,5H)、3.16(d,J=6.9Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.70−2.50(m,1H)、2.40−2.30(m,1H),1.90−1.60(m,6H)、1.40−1.00(m,5H)。
実施例392:N−(2,2−ジメチルプロピル)−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H25N5の質量計算値:263.39;m/z実測値:264.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.14(s,1H)、6.18(s,1H)、4.07−3.50(m,5H)、3.17(s,2H)、2.83(s,3H)、2.58(m,1H)、2.38(m,1H)、1.04(s,9H)。
実施例393:N−(2−メトキシエチル)−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.13(s,1H)、6.11(s,1H)、4.06−3.54(m,9H)、3.39(s,3H)、2.82(s,3H)、2.58(m,1H)、2.40(m,1H)。
実施例394:N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル)メチル]−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C19H31N5の質量計算値:329.49;m/z実測値:330.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.15(s,1H)、6.06(s,1H)、4.08−3.58(m,5H)、2.84(s,3H)、2.63−2.37(m,4H)、2.16−1.98(m,6H)、1.66−1.59(m,1H)、1.37−1.32(m,1H)、1.27(s,3H)、1.12(s,3H)、1.06−1.00(m,1H)。
実施例395:N−シクロプロピル−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H19N5の質量計算値:233.32;m/z実測値:234.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.17(d,J=2.7Hz,1H)、6.05(d,J=1.8Hz,1H)、4.07−3.60(m,5H)、2.82(s,3H)、2.66−2.54(m,2H)、2.39−2.34(m,1H)、1.00−0.94(m,2H)、0.70−0.65(m,2H)。
実施例396:N−(シクロヘキシルメチル)−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H27N5の質量計算値:289.43;m/z実測値:290.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(s,1H)、6.05(s,1H)、4.10−3.40(m,5H)、3.16(d,J=6.9Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.70−2.50(m,1H)、2.40−2.30(m,1H),1.90−1.60(m,6H)、1.40−1.00(m,5H)。
実施例397:N−ベンジル−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.19(d,J=2.1Hz,1H)、7.45−7.37(m,5H)、6.12(s,1H)、4.62(s,2H)、4.09−3.52(m,5H)、2.86(s,3H)、2.62−2.58(m,1H)、2.44−2.40(m,1H)。
実施例398:N−(4−フルオロベンジル)−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H20FN5の質量計算値:301.37;m/z実測値:302.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.05(s,1H)、7.36−7.32(m,2H)、7.05−7.00(m,2H)、5.96(s,1H)、4.46(s,2H)、3.95−3.40(m,5H)、2.71(s,3H)、2.48−2.43(m,1H)、2.40−2.20(m,1H)。
実施例399:N−(4−フルオロベンジル)−5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H20FN5の質量計算値:301.37;m/z実測値:302.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.17(s,1H)、7.46−7.42(m,2H)、7.18−7.12(m,2H)、6.06(s,1H)、4.56(s,2H)、4.15−3.47(m,5H)、2.82(s,3H)、2.62−2.55(m,1H)、2.42−2.34(m,1H)。
実施例400:N−(4−メトキシベンジル)−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H23N5Oの質量計算値:313.41;m/z実測値:314.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.16(d,J=2.1Hz,1H)、7.34(d,J=8.7Hz,2H)、6.96(d,J=8.7Hz,2H)、6.06(s,1H)、4.50(s,2H)、4.13−3.56(m,5H)、3.83(s,3H)、2.83(s,3H)、2.62−2.55(m,1H)、2.39−2.35(m,1H)。
実施例401:5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R)−1−フェニルエチル]ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H23N5の質量計算値:297.41;m/z実測値:298.1[M+H]+。CD3OD:8.12(d,J=2.4Hz,1H)、7.49−7.31(m,5H)、6.01(s,1H)、4.04−3.36(m,6H)、2.82(s,3H)、2.58−2.53(m,1H)、2.37−2.33(m,1H)、1.63(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例402:5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H20N6の質量計算値:284.37;m/z実測値:285.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.79(d,J=5.1Hz,1H)、8.39(t,J=7.8Hz,1H)、8.25(d,J=2.1Hz,1H)、7.94−7.82(m,2H)、6.27(br,s,1H)、5.01(s,2H)、4.07−3.60(m,7H)、2.84(s,3H)、2.61−2.56(m,1H)、2.38−2.36(m,1H)。
実施例403:3−({5−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミノ)プロパン−1−オール。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.12(d,J=2.1Hz,1H)、6.05(d,J=2.1Hz,1H)、4.07−3.67(m,7H)、3.44(t,J=6.9Hz,2H)、2.77(s,3H)、2.61−2.54(m,1H)、2.38−2.31(m,1H)、1.92−1.84(m,2H)。
実施例404:N−(2,2−ジメチルプロピル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン。
5−ヨードピリダジン−3(2H)−オン。ヨウ化水素酸(57w%)250mL中の、4,5−ジクロロピリダジン−3(2H)−オン(25g、0.152mol)の混合物を、還流下で18時間加熱した。この溶液を周囲温度まで冷まし、濾過した。この沈殿を、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液で洗った。沈殿を乾燥させ、所望の生成物を黄色の固体として得た(国際特許出願公開WO 2008/013838号(Cephalon Inc.、2008年1月31日))(15g、45%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):13.26(br s,1H)、8.08(s,1H)、7.54(s,1H);LC−MS:m/z=222.9[M+H]+。
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3(2H)−オン。エタノール(10mL)中、5−ヨードピリダジン−3(2H)−オン(0.1g、0.45mmol)及び1−メチルピペラジン(0.09g、0.9mmol)の溶液を還流下で18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物の油を得た。この粗生成物の油をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1、v/v)で精製し、黄色の固体を得た(60mg、68%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):12.20(br s,1H)、7.92(s,1H)、5.72(s,1H)、3.33−3.29(m,4H)、2.38−2.35(s,4H)、2.19(s,3H);LC−MS:m/z=195.0[M+H]+。
3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン。25mLの三塩化ホスホリル中、5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(5.82g、0.03mol)の溶液を、80℃で3時間加熱した。この溶液を濃縮し、NaOH溶液(0.5N)で希釈してpHを10に調節した。この溶液をDCM(3×150mL)で抽出し、食塩水(3×100mL)で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濃縮して粗生成物の油を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40/1、v/v)で精製し、無色の固体を得た(1.4g、22%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.75(s,1H)、6.68(s,1H)、3.47−3.44(m,4H)、2.57(s,4H)、2.38(s,3H);LC−MS:m/z=213.1[M+H]+
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−ネオペンチルピリダジン−3−アミン二蟻酸。2,2−ジメチルプロパン−1−アミン1mL中の、3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン(212mg、1mmol)の溶液を、マイクロ波中、200℃で20分間攪拌した。この溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して粗生成物固体を得た。これを更に分取HPLCで生成して、標題生成物を得た(160mg、43%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):14.44(s,1H)、9.34(s,1H)、8.40(s,2H)、7.91(s,1H)、5.90(s,1H)、3.50(s,4H)、2.90(s,2H)、2.57(s,4H)、2.29(s,3H)、0.88(s,9H);LC−MS:m/z=264.1[M+H]+。
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−ネオペンチルピリダジン−3−アミン二塩酸。塩酸のエーテル(7N、20mL)溶液を、MeOH(3mL)中の5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−ネオペンチルピリダジン−3−アミン二蟻酸溶液に加えた。この混合物を周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た(160mg、100%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.41(s,1H)、6.58(s,1H)、4.40−4.35(m,2H)、4.00−3.40(m,6H)、3.22(s,2H)、3.02(s,3H)、1.08(s,9H);LC−MS:m/z=264.1[M+H]+。MS(ESI):C14H25N5の質量計算値:263.39;m/z実測値:264.1[M+H]+。
実施例405〜実施例411の化合物は、実施例404の説明に類似の方法を使用して調製された。
実施例405:N−(2−メトキシエチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C12H21N5Oの質量計算値:251.33;m/z実測値:252.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.38(s,1H)、6.46(s,1H)、4.35(br s,2H)、3.90−3.20(m,10H)、3.40(s,3H)、2.99(s,3H)
実施例406:N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H25N5の質量計算値:287.41;m/z実測値:288.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.37(d,J=2.4Hz,1H)、6.34(d,J=2.7Hz,1H)、4.28(br,s,2H)、3.63−3.51(m,6H)、2.98(m,3H)、2.37−1.97(m,2H)、1.97−1.90(m,1H)、1.62−1.19(m,8H)。
実施例407:N−シクロペンチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.41(s,1H)、6.41(s,1H)、4.33−3.57(m,9H)、3.02(s,3H)、2.13(br s,2H)、1.83−1.69(m,6H)。
実施例408:N−(シクロペンチルメチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H25N5の質量計算値:275.4;m/z実測値:276.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.35(d,J=3.0Hz,1H)、6.40(d,J=2.4Hz,1H)、4.91−3.23(m,10H)、2.97(s,3H)、2.27−2.17(m,1H)、1.90−1.82(m,2H)、1.72−1.59(m,4H)、1.58−1.26(m,2H)。
実施例409:5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(2−フェニルエチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C17H23N5の質量計算値:297.41;m/z実測値:298.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,D2O):8.04(s,1H)、7.27−7.18(m,5H)、5.89(s,1H)、4.02(br s,2H)、3.58−3.54(m,4H)、3.32(br s,2H)、3.11(br s,2H)、2.87(s,3H)、2.85(m,2H)。
実施例410:N−ベンジル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C16H21N5の質量計算値:283.38;m/z実測値:284.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.41(d,J=1.2Hz,1H)、7.41−7.31(m,5H)、6.48(s,1H)、4.60(s,2H)、4.35(br s,4H)、3.60(br s,4H)、2.98(s,3H)。
実施例411:5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリダジン−3−アミン。
MS(ESI):C15H20N6の質量計算値:284.37;m/z実測値:285.3。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.77(d,J=5.4Hz,1H)、8.47−8.42(m,2H)、7.97−7.85(m,2H)、6.63(s,1H)、5.03(s,2H)、4.38(br,2H)、3.59−3.26(m,6H)、2.94(s,3H)、(微量のエーテル)。
実施例412:N−シクロペンチル−5−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン。
標題化合物は、実施例101に類似の方法で調製された。MS(ESI):C14H23N5の質量計算値:261.37;m/z実測値:262.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)d 8.01(d,J=2.5,1H)、5.90(d,J=2.4,1H)、4.12−4.05(m,1H)、4.03−3.92(m,2H)、3.91−3.57(m,3H)、2.80(s,3H)、2.64−2.50(m,1H)、2.38−2.29(m,J=5.7,1H)、2.09−1.95(m,J=6.6,2H)、1.79−1.54(m,7H)。
実施例413:(R)−5−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−N−(1−アダマンチル)ピリダジン−3−アミンジヒドロクロリド。
(R)−tert−ブチル1−(6−クロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート。
THF(50mL)中、3,5−ジクロロピリダジン(4.47g、30mmol)、(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(5.59g、30mmol)及びトリエチルアミン(8.1g、80mmol)の溶液を、周囲温度で20時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を無色固体として得た(5.4g、60%)。LC−MS:m/z=299.2[M+H+]+。
(R)−tert−ブチル−1−(6−クロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、40mL)中、(R)−tert−ブチル1−(6−クロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(3.6g、12.05mmol)の溶液を、0℃で60%水素化ナトリウム(0.58g、14.5mmol)のDMF(40mL)中懸濁液に加えた。この混合液を0℃で更に30分間攪拌し、次にヨードメタン(2.06g、14.5mmol)をこの混合液に加え、得られた反応物を周囲温度で更に3時間攪拌した。水(100mL)を加え、混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を茶色固体として得た(2.5g、66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):8.47(d,J=2.4Hz,1H)、6.41(d,J=2.4Hz,1H)、4.89(br s,1H)、3.58−3.52(m,2H)、3.42−3.36(m,1H)、3.29−3.23(m,1H)、2.82(s,3H)、2.27−2.14(m,2H)、1.47(s,9H)。
(R)−tert−ブチルメチル(1−(6−(1−アダマンチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート。1,2−ジメトキシエタン(2mL)中、(R)−tert−ブチル1−(6−クロロピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル(メチル)カルバメート(78mg、0.25mmol)、1−アダマンチルアミン(76mg、0.5mmol)、BINAP(10.9mg、0.0175mmol)、酢酸パラジウム(3.9mg、0.0175mmol)及びt−BuONa(72.1mg、0.75mmol)の混合物に、N2を充填した。この反応混合物を80℃で1.5時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル(5mL)で希釈し、5% NaHCO3溶液で洗った。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜3.5% NH3 MeOH/DCM)で精製して、所望の生成物を無色固体として得た(64mg、60%)。LC−MS:m/z=428.3[M+H]+。
(R)−5−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−N−(1−アダマンチル)ピリダジン−3−アミンジヒドロクロリド。(R)−tert−ブチルメチル(1−(6−(1−アダマンチルアミノ)ピリダジン−4−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(120mg、0.28mmol)をMeOH(4mL)に溶かし、7N HCl/Et2O溶液(20mL)を加えた。得られた溶液を周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を濃縮して、所望の生成物を薄黄色の固体として得た(73mg、60%)。MS(ESI):C19H29N5の質量計算値:327.48;m/z実測値:328.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.15(s,1H)、6.12(s,1H)、4.08−3.60(m,5H)、2.84(s,3H)、2.61−2.56(m,1H)、2.42−2.38(m,1H)、2.20(s,3H)、2.10(s,6H)、1.87−1.77(m,6H)。
実施例414〜416の化合物は、実施例413と同様に作製された。
実施例414:(R)−5−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−N−(2−アダマンチル)ピリダジン−3−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C19H29N5の質量計算値:327.48;m/z実測値:328.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.15(d,J=2.4Hz,1H)、6.26(s,1H)、4.08−3.60(m,6H)、2.84(s,3H)、2.60−2.56(m,1H)、2.42−2.37(m,1H)、2.11−1.85(m,12H)、1.76−1.71(m,2H)。
実施例415:(S)−5−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−N−(2−アダマンチル)ピリダジン−3−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C19H29N5の質量計算値:327.48;m/z実測値:328.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.15(d,J=2.1Hz,1H)、6.26(s,1H)、4.91−3.61(m,6H)、2.84(s,3H)、2.63−2.56(m,1H)、2.42−2.37(m,1H)、2.11−1.85(m,12H)、1.75−1.71(m,2H)。
実施例416:(S)−5−(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−N−(1−アダマンチル)ピリダジン−3−アミンジヒドロクロリド。
MS(ESI):C19H29N5の質量計算値:327.48;m/z実測値:328.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD):8.15(s,1H)、6.12(s,1H)、4.08−3.60(m,5H)、2.84(s,3H)、2.61−2.56(m,1H)、2.42−2.38(m,1H)、2.38(s,3H)、2.10(s,6H)、1.87−1.77(m,6H)。
組換え型ヒトヒスタミンH4受容体を用いた結合検定。
この結合検定には、ヒトH4受容体(NCBIアクセッション番号AF312230)を備えた、安定的又は一時的に形質移入されたSK−N−MC細胞からの細胞ペレットが使用された。細胞ペレットは50mM Tris/5mM EDTA緩衝液中で均質化され、800gスピンでの上清を集め、30,000gで30分間遠心分離にかけた。ペレットを50mM Tris/5mM EDTA緩衝液で再び均質化した。競合的結合検定として、細胞膜を、2x KD(10nM)、[3H]ヒスタミン(特異的活性:14.2〜23Ci/mmol)と共に、試験化合物あり又はなしで、45〜60分間、4〜25℃でインキュベートした。実験的に決定された適切なKD値(Cheng and Prusoff,Biochem.Pharmacol.1973,22(23):3099−3108による)に基づいて、Ki値が計算された。膜は、96ウェルBrandelシステムを使用して急速濾過によって回収するか(表1、Brandel)、又は、細胞ハーベスター(表1、細胞ハーベスター)で、0.5%ポリエチレンイミン(PEI)で処理したWhatman GF/Cフィルター若しくはフィルタープレートを使用し、氷冷した50mM Tris/5mM EDTA緩衝液で4回洗った。フィルターを乾燥させ、シンチラントと混合し、放射能カウントを測定した。これらの検定で試験した化合物の結果を、得られた結果の平均として表1に示す(NT=試験せず、ND=測定せず)。化合物は、遊離塩基、塩酸塩、又はトリフルオロ酢酸の形態で試験され、活性には有意な差はなかった。活性が特定の値より大きい(>)と記載されている場合、その値は試験された最高濃度である。
細胞系cAMP検定
レポーター遺伝子作成物及びヒトH4受容体完全コード領域を発現するSK−N−MC細胞株が作製された(NCBIアクセッション番号AF312230)。レポーター遺伝子は、環状AMP反応性要素の制御下にあるβ−ガラクトシダーゼである。細胞は、検定の前の晩に、96ウェルプレートに接種された。全検定について、作動薬としてヒスタミンが使用された。H4受容体については、フォルスコリン刺激によるcAMP産生の阻害が測定された。拮抗作用の測定については、化合物を加え、10分後に作動薬を加えた。これは細胞培地に直接加えられた。ヒスタミンを加えてから10分後に、フォルスコリン(最終濃度5μM)を加えた。細胞をインキュベーターに戻し、37℃で6時間維持した。次に培地を吸引し、細胞を200mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗った。25μLの0.1X検定緩衝液(10mMリン酸ナトリウム、pH 8、0.2mM MgSO4、及び0.01mM MnCl2)で細胞を溶解し、室温で10分間インキュベートした。次に細胞を10分間、100μLの1X検定緩衝液(0.5%(v/v)Triton X−100及び40mM β−メルカプトエタノールを含む)でインキュベートした。25μLの1mg/mL基質溶液(クロロフェノールレッドβ−D−ガラクトピラノシド;Roche Applied Science,Indianapolis,IN)を用いて発色させた。この色を、570nmでの吸光度を測定することによって、マイクロプレートリーダー上で定量した。Prism(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用し、濃度−反応曲線それぞれのデータを、S字状曲線にフィットさせ、最大反応、ヒル係数、及びEC50を得た。作動薬の個々の濃度−反応曲線で、3〜5個の拮抗薬濃度から、投与量比が計算された。シルドプロットを使用して、見かけのpA2値が計算された(ND=未決定)。この検定で試験された化合物の結果を表2に示す。
実施例に言及することで本発明を例証してきたが、本発明を上記で行った詳細な説明に限定することを意図するものでないと理解する。
糖尿病誘発された肥満マウスモデルにおけるインスリン抵抗性
糖尿病誘発された肥満(DIO)マウスモデルにおけるインスリン抵抗性の治療について、H4R拮抗薬の5−フルオロ−4−メチル−2−{5−メチル−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ブトキシ]−ピリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール(米国特許第7,432,378号、実施例165)の投与の効果が試験された。5−フルオロ−4−メチル−2−{5−メチル−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ブトキシ]−ピリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール(20mg/kg PO)は、満腹時及び空腹時のグルコースレベルを有意に低下させ、インスリン耐性試験により測定されたインスリン感受性を改善した。5−フルオロ−4−メチル−2−{5−メチル−2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ブトキシ]−ピリジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾールは、肝臓中の脂肪量を有意に減少させ、MCP−1及びTNF−αの発現を低下させた。これらのデータは、H4R拮抗薬が、2型糖尿病及び関連する代謝性疾患の治療に対して有効な特性を有するという本請求を支持するものである。