JP2011500624A - 1,3,5−トリ置換されたトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
驚くべきことに、2−[3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−N−エチル−アセトアミドはニコチン性アセチルコリン受容体でのアゴニストの効能を増加できることが見出された。このタイプの作用を有する化合物は「ポジティブアロステリックモジュレーター」と呼ばれ、そしてニコチン性伝達の減少と関連する症状の処置に有用であると思われる。治療環境において、そのような化合物は活性化の時間的プロフィールに影響を及ぼさずに正常なニューロン間伝達を回復し得る。さらに、ポジティブアロステリックモジュレーターは、アゴニストの反復もしくは長期適用後に起こり得るような受容体の長期間の不活性化を引き起こすと考えられない。
本発明の化合物は一連の段階により一般に製造することができ、その各々は当業者に既知である。特に、本特許出願における化合物は以下の製造方法(スキーム1〜5)に従って製造することができる。
本発明の化合物は、α7ニコチン性受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであることが見出された。α7ニコチン性受容体(α7nAChR)は、5−HT3、GABAAおよびグリシン受容体ファミリーを包含するcys−ループイオンチャンネル型リガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属する。それはアセチルコリンおよびその分解産物コリンにより活性化され、そしてα7nAChRの主な特徴はアゴニストの持続的存在下でのその迅速な脱感作である。それは脳における2番目に豊富なニコチン性受容体サブタイプであり、そして多数の神経伝達物質の放出の重要な調節因子である。それは、海馬および前頭前皮質のような、注意および認知過程に関連性を有するいくつかの脳構造における離散分布を有し、そしてヒトにおける様々な精神および神経障害に関与している。それはまた、コリン作動性炎症経路にも関与している。
としなければならず、他のニコチン性受容体サブタイプの非特異的活性化による有害反応の可能性につながる。従って、これらの潜在的不利益を防ぐために、α7アゴニスム(agonism)の代替治療戦略は、ポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)で天然のアゴニストに対する受容体反応性を高めることである。PAMは、アゴニスト結合部位と異なる部位に結合しそしてそれ故にアゴニストもしくは脱感作特性を有すると考えられないが、天然の伝達物質に対するα7nAChRの反応性を高める薬剤として定義される。この戦略の価値は、所定量の伝達物質に対してα7nAChR反応の大きさがPAMの不在下において可能な伝達のレベルに対してその存在下で増加されることである。従って、α7nAChRタンパク質の欠損がある障害について、α7ニコチン作動性伝達のPAMにより誘導される増加は有益であることができる。PAMは天然の伝達物質の存在に依存するので、過剰刺激の可能性は天然の伝達物質の分解/クリアランス機序により限定される。
1型化合物は、1mMのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高めるが、受容体の反応速度論を最低限にしか改変しない。特に、アゴニストにより誘発される、脱感作の速度および程度は影響されない。従って、1mMのコリンに対する化合物により調節される反応は、α7 PAM化合物の不在下での1mMコリン反応の線形に近いスケーリング(close to linear scaling)である。
2型化合物は、脱感作の速度および/もしくは程度を減少させながら1mMのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高める。
3型化合物は、1mMのコリンにより誘発される電流のエフェクトサイズを高める。10μMまでのより高い濃度で試験した場合に、それらは脱感作を完全に抑制する、特に250ミリ秒の1mMのコリン適用。
4型化合物は受容体の初期脱感作、続いてアゴニスト適用中の受容体の再開口を可能にする。α7 PAM化合物の低効能濃度で、脱感作が後に続く、アゴニストにより誘導される活性化は、初期内向き電流最大値として化合物により誘導される再開口からなお分離することができる。α7 PAM化合物のより高い効能濃度で、再開口は脱感作による閉鎖より速く起こり、その結果として初期電流最大値は消失する。
−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸,4−ブロモフェニルエステル,1塩酸塩(SSR180711A);
−(−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン;
−3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバセイン2塩酸塩(GTS−21);
−[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミド塩酸塩]PNU−282987)
が包含されるがこれらに限定されるものではない。
必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで異なり、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の障害もしくは疾患によって異なる。処置の方法にはまた、1日当たり1〜4回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション(admission)の前に調合される。以下に本明細書において記述されるように、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法を以下の実施例において例示する。他に記載されない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から入手し、そしてさらに精製せずに使用した。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(LCMS方法1には60℃でそしてLCMS方法2には40℃で設定する)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光器に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を用い
て1秒で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度を140℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
一般的方法に加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分で100%Aから50%Bおよび50%Cまで、0.5分で100%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保持し、そして100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法に加えて:逆相HPLCを3ml/分の流速でChromolith(4.6x25mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて0.9分で96%A、2%Bおよび2%Cから49%Bおよび49%Cまで、0.3分で100%Bまでの勾配条件を行い、そして0.2分間保持した。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
融点(m.p.)は、DSC823e(Mettler−Toledo)で決定した。融点は30℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は400℃であった。値は、この分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られる。
説明1
1−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−チオ尿素(D1)
濾過して分離し、そして乾燥させた。収量:38.1gの中間体D1。
LCMS 保持時間:1.03;[M−H]−ピーク:384;LCMS方法2
2−クロロ−N−[(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−メチルスルファニル−メチル]−6−メチル−イソニコチンアミド(D2)
LCMS 保持時間:1.15;[M−H]−ピーク:398;LCMS方法2
[5−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−酢酸エチルエステル(D3)
た。収量:4.57gの中間体D3。
LCMS 保持時間:1.03;[M−H]−ピーク:450;LCMS方法2
2−[5−(2−クロロ−6−メチル−ピリジン−4−イル)−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−N−エチル−アセトアミド(D4)
LCMS 保持時間:0.95;[M−H]−ピーク:449;LCMS方法2
2−[3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−5−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−N−エチル−アセトアミド(E1)
量:400mgの化合物E1
融点:242.28℃
LCMS 保持時間:5.12;[M+H]+ピーク:431;LCMS方法1
1H NMR(Bruker DPX 360MHz、DMSO−d6)δ ppm 9.62(s),8.37(t,J=5.4Hz),7.67(d,J=2.1Hz),7.38(s),7.29(d,J=8.8Hz),7.22(dd,J=8.8,2.2Hz),4.84(s),3.13(qd,J=7.2,5.5Hz),2.50(s),1.03(t,J=7.2Hz)
実施例C.1b:Ca 2+ フラックスイメージング(FDSS)
材料
a)アッセイバッファー
10mM HEPES(Invitrogen,Belgium)、5mMの最終濃度までのCaCl2、0.1%ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich NV,Belgium)を補足した、ハンクス緩衝食塩水溶液(HBSS、Invitrogen、Belgium)。
b)カルシウム感受性色素−Fluo−4AM
Fluo−4AM(Molecular Probes,USA)を10%プルロン酸(Pluronic acid)(Molecular Probes,USA)を含有するDMSOに溶解してストック溶液を生成せしめ、それを5mMプロベニシド(Sigma,Aldrich NV,Belgium)を補足したアッセイバッファーにおいて希釈して2μMの最終濃度を与えた。
c)384ウェルプレート
PDLでプレコートした、ブラック384ウェルプレートブラック/クリアプレート(Corning,Incorporated,USA)
d)カルシウムフラックス測定
機能的薬剤スクリーニングシステム(FDSS,Hamamatsu)を細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定するために使用した。
hα7−wt nAChRを発現するGH4C1細胞の単層をマルチウェルプレート、特にポリ−D−リシンを被覆したブラック表面の(black−sided)透明な底の384ウェルプレートにおいて24時間培養し、その後で蛍光カルシウム指示薬を負荷し、特定の態様においてfluo−4AMを120分までにわたって負荷した。
た)。
哺乳類細胞からの全細胞電圧固定記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜タンパク質の機能を評価する強力な手段を提供している。内因性もしくは外来リガンドによるそのようなタンパク質の活性化は、受容体と関連する細孔の開口を引き起こし、それを通してイオンはそれらの電気化学的勾配を流れ降りる。hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl組換え細胞系の場合においてこの受容体のカルシウムに対する優先的透過性は、ACh、コリンおよびカルシウム電流を生じさせる他のニコチン性リガンドによる活性化の際にカルシウムが細胞に流入することを意味する。この受容体はアゴニストの存在下で迅速に脱感作するので、アゴニスト適用の時間と一致する受容体応答の部分的もしくは完全な脱感作を防ぐために溶液の非常に迅速な交換(<100ms)ができる適用システムを用いることが重要である。結果として、ニコチン性効能の増大を評価するための第二の都合のよい技術は、迅速な適用システムと連結したhα7−wt nAChRを発現するGH4Cl細胞からの全細胞電圧固定記録である。
a)アッセイバッファー
外部記録溶液は、152mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mMカルシウム、10mM HEPES;pH7.3からなった。内部記録溶液は、140mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA、1mM MgCl2、pH7.3からなった。
b)パッチクランプ記録は、パッチクランプ増幅器(Multiclamp 700A,Axon Instruments,CA,USA)を用いて実施した。hα7−wt
nAChRを発現するGH4Cl細胞の膜電位は、内部記録溶液で満たした場合に1.5〜3MΩの先端抵抗のホウケイ酸ガラス電極で全細胞形態において電位固定した(Hamill et al,1981)。記録は、膜抵抗>500MΩそしてより好ましくは1GΩおよび少なくとも60%の直列抵抗補償で直列抵抗<15MΩで細胞上で行った。膜電位は、−70mVで固定された。
c)アゴニスト
ACh、コリンは、Sigma−Aldrich NV,Belgiumから購入した。
d)化合物適用
hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl細胞にコントロール、アゴニストおよびPAM化合物を適用するために溶液の迅速な交換(交換分解時間(switching
resolution time)<100ms)用の16チャンネルDynflow
DF−16マイクロ流体システム(Cellectricon,Sweden)を用いた。
hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl細胞をDynaflow灌流チャンバーにおいて外部記録溶液中で平板培養し、そして20分までにわたって定着させた(settle)。個々の細胞を全細胞パッチし、そしてパッチピペットでチャンバーの底から外部記録溶液の連続的に流れる灌流の流れ(0.75μl/分)に穏やかに持ち上げた。PAM活性は、試験する化合物を負荷細胞にあらかじめ適用し、続いて細胞膜電流の常時モニタリング中にα7ニコチン性受容体アゴニストを適用することによりリアルタイムで検出した。アゴニスト単独による応答より大きい電流応答を与える化合物は、α7 nAChR PAMであると考えられた。特定の態様において、α7ニコチン性受容体アゴニストは非選択的ニコチン性アゴニストにより活性化され、さらに特定の態様においてアゴニストはコリン、そしてさらにより特定の態様において1mMの最大下濃度で適用するコリンであった。本発明のさらなる設定において、試験する化合物はα7ニコチン性受容体アゴニストの前に、さらに特定の態様においてアゴニストの前に30秒まで適用された。コントロール応答は、250ms間の最大下コリンの適用に対して各細胞において誘発される電流の曲線下面積から計算された。曲線下面積は経時的な正味電流の積分であり、そしてチャンネルを通った全イオンフラックスの一般的表現である。ポジティブアロステリックモジュレーターにより引き起こされるアゴニスト効能の増加は、アゴニスト応答の「曲線下面積」(AUC)の増強パーセントとして計算された。本発明の化合物により引き起こされるコントロールAUCより大きい増強は、それらが有用な治療活性を有すると考えられることを示す。
Claims (6)
- 化合物が請求項1に記載の化合物である、α7ニコチン性受容体の調節が有益である精神障害、知的機能障害もしくは疾患、炎症性疾患もしくは症状の防止または処置もしくは予防用の薬剤の製造のための化合物の使用。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容しうる担体を請求項1に記載の化合物の治療的に有効な量と密接に混合することを特徴とする、請求項3に記載の組成物を製造する方法。
- α7ニコチン性受容体の調節が有益である疾患を予防するかもしくは処置することにおける同時、別個もしくは逐次使用のための組み合わされた製剤として、(a)請求項1に記載の化合物および
(b)α7ニコチン性受容体アゴニスト
を含んでなる製品。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07118822 | 2007-10-18 | ||
PCT/EP2008/063844 WO2009050185A1 (en) | 2007-10-18 | 2008-10-15 | 1,3,5-trisubstituted triazole derivative |
Publications (1)
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