JP5539322B2 - Cb−1リガンドとしての1,5−ジフェニル−ピロリジン−2−オン化合物 - Google Patents
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Description
R1は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
R2は、水素、ハロ、シアノ、1〜5個のフルオロ基で置換された(C1−C3)アルキル、および1〜5個のフルオロ基で置換された(C1−C3)アルコキシからなる群より選択され、
R3は、水素、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され、
R4は、トリフルオロメチル、シアノおよびシクロプロピルからなる群より選択され、
ただし、R1が水素、クロロ、シアノ、またはトリフルオロメチルである場合、R2は、1〜5個のフルオロ基で置換された(C1−C3)アルコキシである)
およびその薬理学的に許容できる塩を提供する。
「AF」とは消泡剤を意味する。
「BSA」とはウシ血清アルブミンを意味する。
「CMC」とはカルボキシメチルセルロースを意味する。
「DMEA」とはN,N−ジメチルエタノールアミンを意味する。
「DMF」とはN,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
「EtOAc」とは酢酸エチルを意味する。
「EtOH」とはエチルアルコールを意味する。
「Et2O」とはジエチルエーテルを意味する。
「GDP」とはグアノシン二リン酸を意味する。
「GTP」とはグアノシン−5’−三リン酸を意味する。
「GTP−γ35S」とはグアノシン−5’(γ−チオ)−三リン酸を意味する。
「HEPES」とは(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)を意味する。
「HOAc」とは酢酸を意味する。
「HPBCD」とはヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを意味する。
「IPA」とはイソプロパノールを意味する。
「IPAm」とはイソプロピルアミンを意味する。
「i.v」または「iv」とは静脈内を意味する。
「LCC」とは液体カラムクロマトグラフィーを意味する。
「MEOP」とはマイクロエマルション油相を意味する。
「MTBE」とはtert−ブチルメチルエーテルを意味する。
「NaCMC」とはカルボキシメチルセルロースナトリウムを意味する。
「p.o.」または「po」とは経口を意味する。
「SFC」とは超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
「SLS」とはラウリル硫酸ナトリウムを意味する。
「THF」とはテトラヒドロフランを意味する。
「Tr」とは保持時間を意味する。
1)R1は−OCF3、−OCHF2、−CF3または−CNである。
2)R1は−OCF3、−OCHF2または−CF3である。
3)R1は−OCF3または−OCHF2である。
4)R1は−OCF3または−CF3である。
5)R2は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または1,1,2,2−テトラフルオロエトキシである。
6)R2はトリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または1,1,2,2−テトラフルオロエトキシである。
7)R2はトリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または1,1,2,2−テトラフルオロエトキシであり、R3は水素である。
8)R2は−OCF3または−CF3である。
9)R2は−OCF3または−CF3であり、R3は水素である。
10)R2は−OCF3、−OCHF2、または1,1,2,2−テトラフルオロエトキシである。
11)R2は−OCF3、−OCHF2、または1,1,2,2−テトラフルオロエトキシであり、R3は水素である。
12)R3は水素である。
13)R4は−CF3である。
14)R1は−OCF3、−OCHF2であり、R2は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または1,1,2,2−テトラフルオロエトキシである。
15)R1は−OCF3、−OCHF2であり、R2はトリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または1,1,2,2−テトラフルオロエトキシであり、R3は水素である。
16)R1は−OCF3、−CF3または−CNであり、R2は水素、−OCF3または−CF3であり、R3は水素であり、R4は−CF3である。
17)R1は−OCF3または−CF3であり、R2は水素、−OCF3または−CF3であり、R3は水素であり、R4は−CF3である。
18)R1は−OCF3、−CF3または−CNであり、R2は−OCF3または−CF3であり、R3は水素であり、R4は−CF3である。
19)R1は−OCF3または−CF3であり、R2は−OCF3または−CF3であり、R3は水素であり、R4は−CF3である。
本発明の化合物は、当該分野において周知かつ理解されている方法によって以下の合成スキームに従って調製できる。これらのスキームの工程の適切な反応条件は当該分野において周知であり、溶媒および共試薬の適切な置換は当該分野の技術範囲内である。同様に、合成中間体が、必要または望まれる場合、様々な周知の技術によって分離および/または精製され得ること、およびしばしば、ほとんどまたは全く精製せずに後の合成工程において様々な中間体を直接使用することが可能であることは、当業者によって理解されるだろう。さらに、当業者は、一部の状況において、導入する部分の順序が重要でないことを理解するだろう。式Iおよび(Ia)の化合物を生成するのに必要とされる工程の特定の順序は、熟練した化学者によってよく理解されているように、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換された部分の相対的不安定性に依存する。他に示さない限り、全ての置換基は以前に定義される通りであり、全ての試薬は当該分野において周知かつ理解されている。
「調製物および実施例」を通して参照される高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法の条件を以下に示す。
LCカラム: Phenomenex(登録商標) Gemini(登録商標)C18 2.0× 50mm 3.0μM
グラジェント: 重量5〜100%のアセトニトリル/0.1%の蟻酸で7.0分間。その後、100%にて1分間保持。
カラム温度: 50℃+/−10℃
オートサンプラー温度:周囲温度
フローレート: 1.0mL/分
シグナルを214および300nMの波長にて検出。
LCカラム: Phenomenex(登録商標) Gemini(登録商標)C18 2.0× 50mm 3.0μm
グラジェント: 重量5〜100%のアセトニトリル/0.1%の蟻酸で3.5分間。その後、100%にて0.5分間保持。
カラム温度: 50℃+/−10℃
オートサンプラー温度: 周囲温度
フローレート: 1.0mL/分
シグナルを214および300nMの波長にて検出。
1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−5(R)−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1,5−ジヒドロ−ピロール−2−オン
調製物52: 4−[(R)−2−オキソ−3−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル]−ベンゾニトリル
[1−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.64g,7.6mmol)、シクロプロピルボロン酸(850mg,9.9mmol)、リン酸カリウム(6.1g,26.6mmol)、およびパラジウムアセテート(85mg,0.38mmol)を組み合わせる。トルエン(31mL)および水(1.4mL)を加え、続いて、1Mのトリシクロヘキシルホスフィン入りのトルエン(760μl,0.76mmol)を加える。混合物を脱ガスし、窒素で取り除き、100℃にて6時間加熱し、その後、室温にて一晩撹拌する。トリtert−ブチルホスフィン(153mg,0.76mmol)およびパラジウムアセテート(85mg,0.38mmol)を加え、脱ガスし、85℃にて一晩加熱する。反応物を濾過し、濾過物を0%〜25%のEtOAc:ヘキサンで溶離するシリカ(120g)を通して精製して、[1−(6−シクロプロピル−ピリジン−2−イル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状黄色固体(1.3g,62%)として得る。MS(m/z): 277.4(M+H)+。
4−[(R)−3−[1−メチル−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エチルアミノ]−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル]−ベンゾニトリル(1.06g,1.94mmol)を酢酸(19.4mL)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(609mg.9.70mmol)を加える。1時間、周囲温度にて撹拌する。減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン中に溶解し、濃縮する。ジクロロメタンおよび5%のNaHCO3溶液の間で残留物を分け、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物と組み合わせ、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、4−[(3R,5R)−3−[1−メチル−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エチルアミノ]−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−ベンゾニトリル(751mg,71%)を得る。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ7.80〜7.76(m,2H),7.50〜7.46(m,3H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),7.29〜7.23(m,1H),7.05(t,J=7.3Hz,2H),6.95(s,1H),4.98(dd,J=6.2,9.7Hz,1H),3.46(dd,J=8.1,10.8Hz,1H),2.83〜2.74(m,1H),1.85〜1.76(m,1H),1.54(d,J=7.0,6H)。LC−MS ESI m/z: 549.0(M+H)+,Tr=2.285分間、方法2。
および、(3R,5R)−3−[1−メチル−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エチルアミノ]−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロリジン−2−オン(640mg,25%),分析キラルSFC(Chiralcel(登録商標)OD−Hカラム(4.6×150mm),15:85の3AのEtOH/ヘプタン(0.2%DMEA)/CO2,0.6mL/分,260nM)、Tr=5.6分間、1H NMR(400MHz,CDCl3): δ7.83〜7.76(m,2H),7.50〜7.48(m,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.39〜7.30(m,3H),7.25〜7.23(m,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),5.00(dd,J=6.2,9.7Hz,1H),3.46(dd,J=7.9,11.0Hz,1H),2.80〜2.73(m,1H),1.85〜1.77(m,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H)。LC−MS ESI m/z: 592(M+H)+,Tr=2.65分間、方法2。
本発明の化合物は、SPA(シンチレーション近接アッセイ)ベースのGTP−γ−35S結合アッセイを用いてアゴニストおよびアンタゴニスト様式の両方においてCB−1およびCB−2受容体での機能アッセイに関して試験できる。全てのアッセイ成分を、室温でアッセイ緩衝液(20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、pH7.4)中で調製する。試験化合物の半対数希釈を、アゴニスト様式アッセイのためにBSA(0.125%最終濃度)を含むアッセイ緩衝液中で調製する。アンタゴニスト様式アッセイに関して、試験化合物を同じ方法で調製するが、完全なアゴニスト(メタンアンダミド)の80%有効用量も含む。アンタゴニストアッセイのためのGTP−γ35S結合は、以前に記載された抗体捕捉技術(DeLapp,NWら(1999)J Pharmacol Exp Ther 289:946−955)の変更を用いる96ウェルフォーマットで測定できる。CB−2受容体アゴニスト活性は、hCB2−Sf9膜を用いる同様の方法を用いて測定できる。CB−1受容体アゴニスト活性は、hCB1−CHO膜を用いる全膜捕捉技術を用いて測定できる。全てのインキュベーションは室温で行う。
hCB1−CHOおよびrCB1−CHOアンタゴニストアッセイ
hCB1−CHOまたはrCB1−CHO膜(Applied Cell Sciences,Rockville,MD)およびGDP(最終1μM)を、氷冷アッセイ緩衝液に加え、ホモジナイズする。希釈した化合物、GTP−γ−35S(最終濃度500nM)および膜をアッセイプレートのウェルに加え、室温で30分間、インキュベートする。次に、Nonidet P40界面活性剤(最終濃度0.2%)、ウサギポリクローナルIgG Gαi−3抗体(Covance,Princeton,NJによって供給された)、および1.25mgの抗ウサギ抗体シンチレーション近接アッセイビーズ(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を含む混合物を加える。プレートを密閉し、ボルテックスし、さらに2時間、インキュベートする。次いで、プレートを10分間、700×gで遠心分離し、放射能を計数する。
hCB1−Sf9およびhCB2−Sf9膜(Perkin Elmer,Boston,MA)を、hCB1−Sf9について1μM(最終濃度)のGDPおよびhCB2−Sf9について0.05μM(最終濃度)のGDPを用いて上記のように本質的に調製する。このアッセイを、上記のCHO膜について記載されるように本質的に行う。希釈した膜を15分間、試験化合物でプレインキュベートし、続いて、GTP−γ−35Sを加え、さらに35分、インキュベーションを行う。Nonidet P40および抗Gi抗体を連続して加え、各々を加えた後、15分、インキュベーションを行う。次いで、SPAビーズを加え、プレートを密閉し、ボルテックスし、次いで、1時間室温で、インキュベートする。
hCB1−CHOアゴニストアッセイ
hCB1−CHO膜、GDP(最終濃度1μM)、およびサポニン(最終濃度10μg/mL、Sigma,St Louis,MO)を合わせ、上記のアンタゴニストアッセイのように氷上で調製する。希釈した試験化合物、GTP−γ−35S(最終濃度500nM)および膜をアッセイプレートに合わせて、30分間、インキュベートする。次いで、1mg/ウェルのWheatgerm Agglutinin SPAビーズ(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を加え、プレートを密閉し、ボルテックスし、1時間インキュベートし、その後、回転させ、上記のアンタゴニストアッセイと同じ様式で計数する。
hCB2−Sf9アッセイを、試験する(challenging)アゴニストを加えずに、上記のhCB1−sf9およびhCB2−sf9アンタゴニストアッセイに関して本質的に行う。1μM(最終濃度)のGDPを膜溶液に加え、nonidet P40、抗Gi抗体、およびSPAビーズをカクテルに一緒に加える。
強制水泳試験は、鬱病、不安および意欲消失(意欲の欠如)のために十分に確立された動物モデルである(Porsoltら,Nature(1977)266,730)(J.M.Witkinら,Trends Pharmacol Sci.2005 26:609−17)。それはまた、統合失調症の陰性症状の治療のためのモデルとして使用できる。
バイオアベイラビリティを利用するための方法は当該分野において十分に理解されている。1つのそのような参考文献は、Medicinal Research Reviews Vol21 No.5 382−396(2001)である。化合物のバイオアベイラビリティは本質的に以下のように推定され得る。
(AUC0−無限,経口/AUC0−無限,i.v.)×(用量,i.v./用量,経口)×100%
実施例27のHCl塩についてのラットバイオアベイラビリティ
絶食した雄のSDラット
IV投与:0.25mg/kg、製剤:20%v/v MEOP/80%v/v 精製水
PO投与:1mg/kg、製剤:精製水中の1% NaCMC/0.5% SLS/0.05% 消泡剤
平均での経口バイオアベイラビリティは58±8.6%であり、AUC0−∞に基づく。
絶食した雄のビーグル犬
IV:0.25mg/kg、製剤:20%v/v MEOP/80%v/v 精製水
PO:1mg/kg、製剤:精製水中の1% NaCMC/0.5% SLS/0.05% 消泡剤
平均での経口バイオアベイラビリティは33±13%(平均±SD、n=3匹のイヌ)であり、AUC0−24時間に基づく。
絶食した雄のSDラット
IV投与:0.25mg/kg、製剤:25mMのリン酸緩衝液(pH3)中の20% Pharmasolve(商標)、10% HPBCD
PO投与:1mg/kg、製剤:1% CMC、0.5% SLS、0.5% AF(精製水中)
経口バイオアベイラビリティは40±6%(平均±s.d、n=3匹のラット)であり、AUC0−∞に基づく。
絶食した雌のビーグル犬
IV投与:0.25mg/kg、製剤:25mMのリン酸緩衝液(pH3)中に20% pharmasolve、10% HPBCD
PO投与:1mg/kg、製剤:1% CMC、0.5% SLS、0.5% AF(精製水中)
経口バイオアベイラビリティは32±18%(平均±s.d、n=2匹のイヌ)であり、AUC0−∞に基づく。
CYPフィンガープリント法は十分に確立された技術であり、薬学において薬物−薬物相互作用の潜在的リスクの指標として使用される。本発明の化合物は、本質的に以下のように、周知の方法によって評価できる。化合物を、CYP阻害剤を1つも含まないものと、30分間別のインキュベーション中の各々のCYP阻害剤を含むものとで、0および30分間、プールし、混合した性別のヒトの肝臓ミクロソームおよび1mM NADPH(ニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸)(最終濃度)とともに、4μMの最終濃度で37℃にてインキュベートする。各々の阻害剤は個々のシトクロムP450に特異的である。CYP 2C9、2D6および3Aに使用される特異的な阻害剤は、それぞれ、スルファフェナゾール、キニジンおよびケトコナゾールであった。ケトコナゾール(CYP3A)はDMSO中に25mMで構成し、次いで緩衝液中で10μMの最終濃度まで希釈する。キニジン(CYP2D6)は50/50アセトニトリル/水中に5mMで構成し、次いで緩衝液中で10μMの最終濃度まで希釈する。スルファフェナゾール(CYP2C9)はDMSO中に100mMで構成し、次いで緩衝液中で5μMの最終濃度まで希釈する。サンプルを、MicroMass Q−Tof−2質量分析計に接続されたWaters Acquity Ultra Performance LCを用いる陽イオンまたは陰イオンエレクトロスプレイ法においてLC−MSにより解析する。
体重を減少させる本発明の化合物の能力を、以下のように本質的にラット給餌モデルにおいて試験することができる。約40%の脂肪、約39%の炭水化物および約21%のタンパク質のカロリー含量からなる食事で、少なくとも12週間、離乳から自由に餌を与えることによって食事性肥満(DIO)の雄性Long−Evansラットを確立する。2週間、ラットの集団に試験化合物またはビヒクルを、(経口で、1日に1回)投与する。2週間処置後のビヒクル群と比べて、17gの差を生じるのに必要とする用量として化合物の効果(T17効果)を決定する。これは、2週間後のビヒクル処置と比較して体重の3〜4%の最低限の生物学的に関連する減少を示す。
抗精神病薬での処置の間に体重を維持/減少させる本発明の化合物の能力は、本質的に以下のようにラット給餌モデルにおいて試験できる。成体の脂肪の少ない雌性Sprague−Dawleyラットを、通常のげっ歯動物の餌であるPurina LabDiet 5001(12.3%の脂肪)および水を自由に取れるように維持する。1つの群(n〜7)をビヒクル(1%の乳酸)で1〜14日に処置し、一方、残りの群をオランザピン(2mg/kg、po)で処置する。食物摂取後、2週間の処置にわたって体重および脂肪量の変化を監視する。薬物送達の14日後、オランザピンで処置した動物(1つの群当たりn〜8)を分け、15〜28日間、第1の群を0.3mg/kgの試験化合物およびオランザピンで処置し、第2の群を1mg/kgの試験化合物およびオランザピンで処置し、最後の群をビヒクルおよびオランザピンで処置する。
Claims (6)
- 以下の式の化合物
R1は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
R2は、水素、ハロ、シアノ、1〜5個のフルオロ基で置換された(C1−C3)アルキル、および1〜5個のフルオロ基で置換された(C1−C3)アルコキシからなる群より選択され、
R3は、水素、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され、
R4は、トリフルオロメチル、シアノおよびシクロプロピルからなる群より選択され、
ただし、R1が水素、クロロ、シアノ、またはトリフルオロメチルである場合、R2は、1〜5個のフルオロ基で置換された(C1−C3)アルコキシである)
またはその薬理学的に許容できる塩。 - R1が、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
- R2が、1〜5個のフルオロ基で置換された(C1−C3)アルコキシである、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
- 4−[(3R,5R)−3−[1−メチル−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エチルアミノ]−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−ベンゾニトリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
- (3R,5R)−3−[1−メチル−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−エチルアミノ]−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピロリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
- 請求項1〜5のうちのいずれか1項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
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