JP5623681B2 - 抗−ErbB2抗体による治療 - Google Patents
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Description
本発明は抗-ErbB2抗体による癌の治療に関する。
成長因子及び成長因子レセプターをコードするプロトオンコジーンは、乳癌を含む、様々なヒトの悪性腫瘍の原因に重要な役割を担っていることが確認されている。表皮成長因子レセプター(EGFR)に関連した185kdの膜貫通糖タンパク質レセプター(p185HER2)をコードするヒトerbB2遺伝子(HER2又はc-erbB−2としても知られている)は、ヒトの乳癌の約25%〜30%で過剰発現していることが見出されている(Slamonら, Science 235:177-182[1987];Slamonら, Science 244:707-712[1989])。
最初の側面では、本発明は、下記の段階を含んでなり、順次実行される、ErbB2タンパク質を発現する腫瘍に罹りやすい、又はErbB2タンパク質を発現する腫瘍と診断されたヒトの患者を治療する方法を提供する:
(a)治療的有効量の抗-ErbB2抗体によって患者を治療する、及び、随意的に、更に治療的有効量の化学療法薬剤(例えば、パクリタキセル又はドキシタキセルのようなタキソイド)によって患者を治療することを含んでなる;
(b)外科的に腫瘍を除去する;及び
(c)患者を、治療的有効量の抗-ErbB2抗体及び/又は化学療法剤(例えば、パクリタキセル又はドキシタキセルのようなタキソイド)によって治療する。
本発明は、更に、容器と、該容器内の組成物で、抗ErbB2抗体、及び組成物が上記の方法に記載の患者そのものを治療するために使用可能であることを示すパッケージ挿入物とを含んでなる製造品に関する。
I. 定義
「HER2」、「ErbB2」、「c-Erb-B2」という用語には互換的に使用される。特にそうでないことを示さない限り、ここで使用される「ErbB2」、「c-Erb-B2」及び「HER2」という用語は、ヒトタンパク質を指し、「Her2」、「erbB2」及び「c-erb-B2」はヒト遺伝子を指す。ヒトerbB2遺伝子及びErbB2タンパク質は、例えばSembaら, PNAS(USA)82:6497-6501(1985)及びYamamotoら, Nature 319:230-234(1986)(ジーンバンク受託番号 X03363)に記載されている。ErbB2は4つのドメインを有する(ドメイン1-4)。
「エピトープ7C2/7F3」は7C2及び/又は7F3抗体(各々以下のATCCで寄託)が結合するErbB2の細胞外ドメインのN末端領域である。7C2/7F3エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、例えばAntibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow及びDavid Lane編(1988)に記載の通常の交差ブロッキングアッセイを行うことができる。あるいは、抗体がErbB2の7C2/7F3エピトープ(すなわち、ErbB2の約残基22から約残基53までの領域における任意の一又は複数の残基(配列番号:2))に結合するか否かを確認するために、エピトープマッピングを行うこともできる。
治療の目的とされる「哺乳動物」とは、ヒト、家庭又は農場用動物、及び動物園、スポーツ又はペット用動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む、哺乳動物に分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは哺乳動物はヒトである。
本発明で使用される抗体を製造するための例示的な技術を以下に説明する。抗体の製造に使用されるErbB2抗原は、例えば所望のエピトープを含むErbB2の細胞外ドメイン又はそれらの一部の可溶形態のものであってよい。あるいは、抗体を産生するために、その細胞表面にErbB2を発現する細胞(例えばErbB2を過剰発現するように形質転換されたNIH-3T3細胞;又は癌腫株化細胞、例えばSKBR3細胞、Stancovskiら, PNAS(USA)88:8691-8695[1991]を参照)を使用することもできる。抗体の産生に有用な他の形態のErbB2は当業者には明らかであろう。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射することにより動物に産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターに関連抗原を、二官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基による抱合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、又はRとR1が異なったアルキル基であるR1N=C=NRにより抱合させることが有用である。
モノクローナル抗体は実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味する、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量存在しうる自然に生じる可能な突然変異を除いて同一である。よって、「モノクローナル」との修飾詞は、別個の抗体の混合物ではなく、抗体の特性を示すものである。
例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら,Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製することができる。
ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハムスターを上記したようにして免疫し、免疫化に用いられるタンパク質と特異的に結合する抗体を生産するか又は生産することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice,59-103頁[Academic Press, 1986])。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunsonほか, Anal. Biochem., 107:220 (1980)のスキャッチャード分析法によって測定することができる。
所望の特異性、親和性、及び/又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Amtibodies: Principles and Practice, 59-103頁[Academic Press, 1986])。この目的に対して好適な培地には、例えば、D-MEM又はRPMI-1640培地が包含される。加えて、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
モノクローナル抗体をコードしているDNAは、常法を用いて(例えば、マウスの重鎖及び軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)即座に分離され配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなDNAの好ましい供給源となる。ひとたび分離されたならば、DNAを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、そうしないと免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、又は骨髄腫細胞のような宿主細胞中にトランスフェクトし、組換え宿主細胞中でモノクローナル抗体の合成を達成することができる。抗体をコードするDNAの細菌中での組換え発現に関する概説論文には、Skerraら, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262(1993)及びPlueckthum, Immunol. Revs., 130:151-188(1992)がある。
典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインに置換され、又は抗体の1つの抗原結合部位の可変ドメインに置換されて、抗原に対する特異性を有する1つの抗原結合部位と異なる抗原に対する特異性を有するもう一つの抗原結合部位とを含むキメラ二価抗体を作り出す。
非ヒト抗体をヒト化する方法は従来からよく知られている。好ましくは、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的には齧歯動物のCDR又はCDR配列でヒト抗体の該当する配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jonesほか, Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmannほか, Nature, 332:323-327 (1988)、Verhoeyenほか, Science, 239:1534-1536[1988])を使用して実施することができる。よって、このような「ヒト化」抗体は、無傷のヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の該当する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくらかのCDR残基及び場合によってはいくらかのFR残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
抗体フラグメントを生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらのフラグメントは、無傷の抗体のタンパク分解性消化を介して誘導された(例えば、Morimotoら, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)及びBrennanら, Science, 229:81[1985]を参照されたい)。しかし、これらのフラグメントは現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。例えば、抗体フラグメントは上において検討した抗体ファージライブラリから分離することができる。別法として、Fab'-SHフラグメントは大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合してF(ab')2フラグメントを形成することができる(Carterら, Bio/Technology 10:163-167[1992])。他のアプローチ法では、F(ab')2フラグメントを組換え宿主細胞培養から直接分離することができる。抗体フラグメントの生産のための他の方法は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Fvフラグメント(scFV)である。国際公開93/16185号を参照のこと。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、ErbB2タンパク質の2つの異なるエピトープに結合しうる。例えば、一方のアームがErbB2のドメイン1のエピトープ、例えば7C2/7F3エピトープに結合し、他方が異なるErbB2エピトープ、例えば4D5エピトープに結合しうる。他のこのような抗体ではEGFR、ErbB3及び/又はErbB4に対する結合部位と、ErbB2結合部位とが結合しうる。あるいは、抗ErbB2アームは、ErbB2発現細胞に細胞防御メカニズムを集中させるように、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)等のIgG(FcγR)に対するFcレセプター、又はT細胞レセプター分子(例えばCD2又はCD3)等の白血球上のトリガー分子に結合するアームと結合しうる。また、二重特異性抗体はErbB2を発現する細胞に細胞障害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はErbB2結合アーム及び細胞障害剤(例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は全長抗体又は抗体フラグメント(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tuttら J.Immunol. 147:60(1991)。
抗体を生産するための技術は上述した。ここで記載されている特徴を有する抗体が選択される。
細胞死を誘発する抗体を選択するために、例えばPI、トリパンブルー又は7AADの取込みにより示される膜インテグリティの損失度合いを対照と比較して求める。好ましいアッセイは「BT474細胞を使用するPI取込みアッセイ」である。このアッセイでは、BT474細胞(アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション[Rockville, MD])が、ダルベッコの変性イーグル培地(D-MEM);10%の熱不活性化FBS(Hyclone)と2mMのL-グルタミンを補ったハムのF-12(50:50)で培養される。(従って、アッセイは補体及び免疫エフェクター細胞の不在下で行われる)。BT474細胞を100x20mm皿に、皿当たり3x106の密度で播種し、一晩付着させたままにする。ついで培地を除去し、新しい培地を単独で、又は10μg/mlの適切なMAbを含む培地と取り替える。細胞を3日間インキュベートする。各処理に続いて、単層をPBSで洗浄し、トリプシン処理により分離する。ついで、1200rpm、5分間、4℃で細胞を遠心分離し、ペレットを3mlのCa2+結合氷冷バッファー(10mMのHepes、pH7.4、140mMのNaCl、2.5mMのCaCl2)に再懸濁させ、細胞凝塊除去のために35mmのストレーナキャップ付き12x75チューブ(チューブ当たり1ml、処理グループ当り3チューブ)に等分する。サンプルをFACSCAN(商品名)フローサイトメータとFACSCONVERT(商品名)セルクエスト(CellQuest)ソフトウエア(Becton Dickinson)を使用して分析する。PI取込みにより測定されるような、統計的に有意なレベルの細胞死を誘発する抗体が選択される。
本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えばガンの治療における抗体の効能を増強することが望ましい。例えば、システイン残基をFc領域に導入して、この領域における鎖間ジスルイド結合の形成を許容する。このようにして産生されたホモダイマー抗体は改善されたインターナリゼーション能力及び/又は増加した補体媒介細胞死滅及び抗体依存性細胞障害活性(ADCC)を有しうる。Caronら,J.Exp.Med. 176:1191-l195 (1992)及びShopes,B. J.Immunol. 148:2918-2922 (1992)を参照されたい。抗腫瘍活性が高められたホモダイマー抗体は、Wolffら, Cancer Research 53:2560-2565(1993)に記載されているようなヘテロ二官能性架橋剤を使用して調製することもできる。別法として、二重Fc領域を有し、よって増強された補体溶解及びADCC能を有しうる抗体を設計することができる。Stevensonら, Anti-cancer Drug Design 3:219-230 (1989)を参照。
また本発明はここで記載され、細胞障害剤、例えば化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物または動物由来の酵素活性毒又はそれらのフラグメント)、又は放射性アイソトープ(すなわち、放射性コンジュゲート)に抱合した抗体を含有する免疫コンジュゲートに関する。
抗体のコンジュゲート及び一つ以上の小分子毒素、例えばカリケアミシン(calicheamicin)、マイタンシン(maytansine)(米国特許第5,208,020号)、トリコテン(trichothene)及びCC1065もここにおいて考慮される。本発明のひとつの好ましい実施態様では、抗体は、一つ以上のマイタンシン(maytansine)分子(例えば、抗体分子当たり約1から約10のマイタンシン分子)と共役している。マイタンシンは、例えばMay−SH3へ還元されるMay−SS−Meへ変換され、修飾抗体(Chariら, Cancer Research 52:127-131[1992])と反応してマイタンシノイド(maytansinoids)−抗体免疫コンジュゲートを生じる。
リンカーは、細胞内で細胞毒性薬剤を放出を容易にする「切断可能なリンカー」でもよい。例えば、酸に弱いリンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー(chariら, Cancer Research 52:127-131[1992])を使用してもよい。
他の実施態様では、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」(例えばストレプトアビジン)に抗体がコンジュゲートされ得、ここで、抗体-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄化(clearing)剤を使用し、循環から未結合コンジュゲートを除去し、細胞障害剤(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
ここで開示されている抗ErbB2抗体は、免疫リポソームとして処方することもできる。抗体を含有するリポソームは、例えばEpsteinら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985);Hwangら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1980);及び米国特許第4,485,045号及び同4,544,545号に記載されているように、当該分野において既知の方法により調製される。循環時間が増したリポソームは米国特許第5,013,556号に開示されている。
また、本発明の抗体は、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、国際公開81/01145号を参照)を活性な抗癌剤に転化させるプロドラッグ活性化酵素に抗体をコンジュゲートさせることにより、ADEPTにおいて使用することができる。例えば国際公開88/07378及び米国特許第4,975,278号を参照されたい。
ADEPTに有用な免疫コンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形態に転化するように、プロドラッグに作用し得る任意の酵素が含まれる。
本発明のある実施態様においては、例えば腫瘍浸透性を増大させるために無傷の抗体よりも抗体フラグメントを使用することが望ましい。この場合、その血清半減期を増大させるために抗体フラグメントを改変することが望ましい。これは、例えば、抗体フラグメントにサルベージレセプター結合エピトープを導入することにより(例えば、抗体フラグメント中の適当な領域の突然変異により、あるいはついで抗体フラグメントの何れかの末端又は中央に、例えばDNA又はペプチド合成により融合されるペプチドタグ内にエピトープを導入することにより)、達成できる。
本発明で使用される抗体の治療用製剤は、凍結乾燥された製剤又は水性溶液の形態で、任意的な製薬上許容可能なキャリア、賦形剤又は安定剤と、所望の精製度を有する抗体とを混合することにより(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, A. Osol, Ed., [1980])、調製され保管される。許容できる担体、賦形剤又は安定剤は、用いる投与量及び濃度ではレシピエントに対して無毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸等の緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンズアルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン類、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(残基数10個未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性重合体;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース又はデキストリン等の単糖類、二糖類又は他の炭水化物、EDTA等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/又はTWEEN(商品名)、PLURONICS(商品名)又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
インビボ投与に使用される製剤は滅菌されていなくてはならない。これは、滅菌フィルター膜を通す濾過により容易に達成される。
腫瘍特異性を増すために、生分解性ナノ粒子(例えば、ポリ乳酸コーグリコール酸)へ共役させた抗ErbB2抗体が、またここにおいて考慮されている。
ここにおける発明は、ErbB2タンパク質を発現している腫瘍に罹りやすい又はそのような腫瘍であると診断されたヒトの患者を治療するための三段階の方法を提供する。一般的には、治療されるべき腫瘍は原発腫瘍である。第一段階では、治療的有効量の抗ErbB2抗体を、腫瘍の大きさを減じるため、又は腫瘍を除去するために、手術前に患者へ投与する。患者は、随意的に更に、手術前に一つ以上の化学治療剤で治療される。第二段階では、腫瘍を、標準的な手術法(例えば、乳腺腫瘤摘出又は***切除)によって除去する。手術に続き第三段階では、治療的有効量の抗ErbB2抗体、又は少なくとも一つの化学治療剤を、疾患の再発の可能性を減じるために患者へ投与する。一般的には、手術後に、抗ErbB2抗体は患者へ投与され、随意的にこの段階の治療において、一つ以上の化学的治療剤が患者へ投与される。
本発明の他の実施態様では、前述した疾患の治療に有用な物質を含有する製造品が提供される。製造品は容器、ラベル及びパッケージ挿入物を含んでなる。適切な容器には、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ等が含まれる。容器はガラス又はプラスチックのような様々な材料で形成することができる。容器は病状の治療に有効な組成物を収容しており、滅菌した出入口を有している(例えば、容器は皮下注射針により貫通可能なストッパーを具備する静脈溶液用のバック又はガラス瓶であってよい)。組成物中の少なくとも1つの活性剤は抗ErbB2抗体である。容器上の又は容器に伴うラベルには、組成物が、選択された病状の治療に使用されることが示されている。製造品は、製薬的に許容可能なバッファー、例えばリン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第2の容器をさらに具備する。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、市販及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
以下のハイブリドーマ株化細胞を、アメリカン・タイプ・カルチュア・コレクション12301 Parklawn Drive, Rockville, MD, USA(ATCC)に寄託した。
抗体名 ATCC 番号 寄託日
7C2 ATCC HB-12215 1996年10月17日
7F3 ATCC HB-12216 1996年10月17日
4D5 ATCC CRL 10463 1990年 5月24日
抗ErbB2モノクローナル抗体 ErbB2の細胞外ドメインに特異的な抗ErbB2IgG1κマウスモノクローナル抗体4D5を、Fendlyら,Cancer Research 50:1550-1558(1990)及び1997年10月14日に発行の米国特許5,677,171に記載されているようにして生産した。簡単には、Hudziakら, Proc. Natl. Acad. Sci.(USA)84:7159(1987)に記載されているようにして生産されたNIH3T3/HER2−3400細胞(約1x105ErbB2分子/細胞を発現)を25mMのEDTAを含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)で収集し、BALB/cマウスを免疫化するために使用した。マウスに、0、2、5及び7週に、0.5mlのPBSに107細胞が入ったものを腹腔内注射した。32P標識化ErbB2を免疫沈降させた抗血清を有するマウスに、9及び13週に、小麦麦芽凝集素-セファロース(WGA)精製ErbB2膜抽出物を腹腔内注射した。続いて0.1mlのErbB2調製物を静脈内注射し、脾細胞をマウス骨髄腫系X63-Ag8.653と融合させた。ハイブリドーマ上清をELISA及び放射性免疫沈降により、ErbB2結合性についてスクリーニングした。アイソタイプ適合対照として、MOPC−21(IgG1)(Cappell, Durham, NC)を使用した。
ErbB2(HER2)オンコジーンの過剰発現(免疫組織化学又は蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)により測定して2+ないし3+)によって特徴付けられる原発性乳腫瘍の症状は、ここにおいて治療される。ErbB2の腫瘍発現は、先に記載されているようにして(Slamonら, Sciemce 235:177-182[1987];Slamnら,Science 244:707-712[1989])、患者のパラフィン保存腫瘍ブロックから調製された薄片を免疫組織化学分析することにより測定することができる。腫瘍細胞の少なくとも25%がErbB2に特徴的な膜染色を示す場合、腫瘍はErbB2を過剰発現すると考えられる。
上記に記した治療に続き、腫瘍は、標準的な手術法によって除去される;乳腺腫瘤摘出又は***切除である。病理学的応答は、この段階で評価してもよい。
上記の治療方法に従って治療された患者は、全体的に改善された生存者、及び/又は腫瘍の進行時間(TTP)の減小を示した。
Claims (9)
- ErbB2タンパク質が発現した乳腫瘍であると診断されたヒトの患者を治療するための、治療的有効量のヒト化4D5抗ErbB2抗体を含有してなる医薬であって、該治療が(a)該医薬によって患者を治療する、(b)外科的に腫瘍を除去する、及び(c)該医薬又は化学療法剤によって患者を治療するという工程を順次行うことを含む治療である、医薬。
- 工程(a)が、更に治療的有効量の化学療法剤によって患者を治療することを含む、請求項1の医薬。
- 工程(c)が、請求項1に記載の医薬によって患者を治療することを含む、請求項1の医薬。
- 工程(c)が、更に治療的有効量の化学療法剤によって患者を治療することを含む、請求項3の医薬。
- 腫瘍がErbB2タンパク質を過剰発現する、請求項1の医薬。
- 化学療法剤がタキソイドである、請求項2の医薬。
- タキソイド(taxoid)がパクリタキセル(paclitaxel)又はドセタキセル(docetaxel)である、請求項6の医薬。
- 化学療法剤がタキソイドである、請求項4の医薬。
- 容器と、該容器内に収容される請求項1の医薬と、(a)該医薬によって患者を治療する、(b)外科的に腫瘍を除去する、及び(c)該医薬又は化学療法剤によって患者を治療する工程を順次行うことによって基本的に患者を治療することを該組成物の使用者に指示するパッケージ挿入物とを含んでなる製造品。
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