JP5616973B2 - 造骨細胞の分化能を高めるオリゴペプチド - Google Patents
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Description
造骨細胞の増殖と分化を促進するTGF-β(transforming growth factor-β)、IGF-1(Insulin-like growth factor-1)などの成長因子(growth factor)又はBMP(bone morphogenetic protein)などの生理活性物質をインプラント植立時インプラントの表面に直接塗布したり手術部位周辺に流布したりする方法が用いられている。しかし、施術前に生体物質をインプラント表面に塗布する方法は、過剰量を要求するし、植立時効果的に残留しないためその適用が難しく、また施術部位に生体物質を塗布することは塗布領域が極めて限定的である。そのためインプラント表面全域で骨再生と骨癒着が効果的に行われないだけでなく、施術費用が増える短所もある。更に、施術が標準化されていないため施術方法と患者の管理が非効率であり、標準化した施術方法として採択することも困難な状況である。
下記特許文献1 (歯科用インプラント表面処理用のオリゴペプチド)には、R1-(A-B-C)n-R2-(A-B-C)m-L構造式(ここで、R1はH、アミノ酸残基、脂肪酸残基又は生分解特性を有する共重合ポリマーの主鎖、R2はスペーサー、Lは連結基である)を有する、歯科用インプラント表面に直接処理され骨成長を促進し骨癒着期間を短縮することのできるオリゴペプチドが記載されている。
また、韓国特許出願2008-0054730号には、初期骨癒着期間を短縮し骨形成を促進する特定配列のオリゴペプチド(最も好ましいペプチドとして、R1-CKIPKPSSAPTELSAISMLYL-R2(以下、'PEP111')が開示されている(本出願で言及された前記の全ての特許文献は、参照によりその全てが本出願に含まれる)。
また、本発明の目的は、BMP-特異的受容体に対する反応特異性が非常に高いオリゴペプチドを開発することで、造骨細胞増殖と分化度及び石灰化度が改善され骨形成度を高める、新たなオリゴペプチドを提供することである。
特に本発明は、上記特許文献4の代表的オリゴペプチドであるPEP111において、特定位置のアミノ酸を他のアミノ酸に置換することで、BMP-特異的受容体に対する反応性を顕著に改善することができた。
配列番号 1:PEP7 KIPKPSSVPTELSAISMLYL
配列番号 2:PEP71 IPKPSSVPTELSAISMLYL
配列番号 3:PEP72 PKPSSVPTELSAISMLYL
配列番号 4:PEP73 KPSSVPTELSAISMLYL
配列番号 5:PEP74 KIPKPSSVPTELSAISMLY
配列番号 6:PEP75 KIPKPSSVPTELSAISML
配列番号 7:PEP76 KIPKPSSVPTELSAISM
また、本発明のオリゴペプチドは、インプラント、特に歯科用インプラントに適用ができ、PEP7(配列番号1)、PEP71(配列番号2)、PEP72(配列番号3)、PEP73(配列番号4)、PEP74(配列番号5)、PEP75(配列番号6)及び、PEP76(配列番号7)からなる群より選ばれるオリゴペプチドであり、より好ましくはPEP7、PEP71及びPEP74からなる群より選ばれるオリゴペプチドで、更により好ましくはPEP7又はPEP71であり、PEP7であることが最も好ましい。
本発明のオリゴペプチドは、この技術分野の当業者たちに知られている製造方法により容易に合成できる。
本発明のオリゴペプチドは、従来のPEP111に比べてBMP-特異的受容体に対する反応性が顕著に改善されたことで、インプラント表面に適用する場合造骨細胞の初期附着、増殖及び分化に重要な役割をすることになり、最終的に骨癒着期間を画期的に短縮し、特に現在までインプラント施術が難しかった低骨質患者を対象として施術領域を拡大することに非常に有用であると予測される。
本発明のオリゴペプチドは、従来の公知方法(例えば、前記の関連特許出願)または本発明の方法により、インプラント表面に適用できる。この際、担体やリンカーの使用が可能である。前記従来の出願には、インプラント表面の改質方法、架橋剤の利用方法、担体の利用方法、シランリンカーペプチド(silane-linker-peptide)連結方法、オリゴペプチドのコーティング方法などが記載されている。
<実施例 1> オリゴペプチドの作製
オリゴペプチドの合成はFmoc/tBu方法により行い、合成終了後HPLCを行って95%以上の純度で精製した。最終精製物質の分子量はNMRにより確認した。
配列番号1:PEP7 KIPKPSSVPTELSAISMLYL
配列番号2:PEP71 IPKPSSVPTELSAISMLYL
配列番号3:PEP72 PKPSSVPTELSAISMLYL
配列番号4:PEP73 KPSSVPTELSAISMLYL
配列番号5:PEP74 KIPKPSSVPTELSAISMLY
配列番号6:PEP75 KIPKPSSVPTELSAISML
配列番号7:PEP76 KIPKPSSVPTELSAISM
以下で、前記ペプチド中、配列番号1であるPEP7に対して活性の優秀性を測定した。
実験例1. BMP特異受容体結合能(BMP specific binding assay)の評価
PEP7(1mg/well)をELISA用Plateに入れ4℃、12時間PEP7をコーティングした後、BMPR-1A又はBMPR-II(1mg/well)を入れて常温で2時間反応を施し、PEP7-BMP受容体に結合させた。BMP受容体(0.5mg BMPR-1A、BMPR-11)を認識する1次抗体を入れ常温で1時間反応した後、2次抗体(BMPR-1A-又はBMPRII-Fc Ab-HRP)を入れて常温で1時間反応させた。ABTSを入れて常温で30分反応後、595nmで吸光度を測定した(図1参照)。図1において、PEP111(A)はPEP111の9番目アミノ酸がalanineである場合、PEP111(P)はアラニン(alanine)をプロリン(proline)に置換、PEP111(T)はアラニン(alanine)をトレオニン(threonine)に置換した配列である。実験結果、本発明のオリゴペプチドにおいて、BMP特異受容体結合能がPEP111に比べ約23%高かった。この結果で、本発明のオリゴペプチドはPEP111に比べて、BMP特異受容体結合能が非常に優れていることを確認した。
実験例2. 初期細胞分化能の評価
造骨細胞の初期分化マーカーであるALP(alkaline phosphatase)活性を比較し、オリゴペプチドが造骨細胞に分化に及ぼす影響を観察した。造骨細胞の分化能を比較するため、MG63を24ウエルプレート(well plate)に1x105セル(cells)ずつ分株し1日間培養した後、分化用培地に本発明のオリゴペプチドであるPEP7、陽性対照群であるBMP-2、及びPEP111を各々処理し、37℃、CO2培養器で培養した。培地は2日ごとに取り換え、培養3日目、8日目にALP活性を測定した(図2参照)。この実験で、本発明のオリゴペプチドは、従来のPEP111に比べて、約20%高いALP活性を示し、本発明で造骨細胞の分化能が顕著に改善されたことを確認した。
実験例3及び4. 後期細胞分化能の評価
造骨細胞の分化後期マーカーであるオステオカルシン(osteocalcin)とオステオポンチン(osteopontin)の生成量を比較し、本発明のオリゴペプチドPEP7が造骨細胞に及ぼす影響を観察した。培養条件は前記と同様で、培養14日目の培養液を回収し、培養液内に存在するオステオカルチン(osteocalcin)とオステオポンチン(osteopontin)の量をhuman ELISA kitを用いて測定した(図3及び図4参照)。この実験で、本発明のオリゴペプチドは、従来のPEP111に比べて、オステオカルチン(osteocalcin)の生成量が約14%、オステオポンチン(osteopontin)の生成量が約21%改善され、後期細胞分化能において本発明のオリゴペプチドがPEP111に比べ非常に高いことを確認した。
実験例5. 石灰化能の評価
オリゴペプチドによる造骨細胞の骨分化が順調に行われたかを確認するため、細胞外基質の石灰化程度を観察した。培養条件は前記と同様で、培養14日目、21日目にアリザリンレッド(Alizarin red) S染色法により石灰化程度を比較評価した(図5参照)。実験結果、培養14日目で本発明のオリゴペプチドの石灰化能は、PEP111に比べ約19%高かった。これで、本発明のオリゴペプチドによる骨分化において、改善された様態で行われたことが確認できる。
本発明のオリゴペプチドは、BMP特異受容体に対する優秀な結合能を有するため、造骨細胞の分化を増大させる。従って、本発明のオリゴペプチドをインプラント表面に薄膜コティングする場合、初期骨癒着期間の短縮、骨質の悪い患者の施術成功率向上、及び骨量が足りない場合骨充填剤なしに骨形成が可能である。
Claims (6)
- 配列番号1ないし7のアミノ酸配列からなる群より一つ以上選ばれることを特徴とする、生体内で使用するための、オリゴペプチド。
- 前記オリゴペプチドは、配列番号1のPEP7であることを特徴とする、請求項1に記載のオリゴペプチド。
- 前記オリゴペプチドのN-又はC-末端にシステインが付加されていることを特徴とする、請求項1に記載のオリゴペプチド。
- 前記オリゴペプチドのN-末端は、アセチル化されていることを特徴とする、請求項1又は2に記載のオリゴペプチド。
- 前記オリゴペプチドのC-末端は、アミド化されていることを特徴とする、請求項1又は2に記載のオリゴペプチド。
- 前記オリゴペプチドのN-末端はアセチル化され、C-末端はアミド化されていることを特徴とする、請求項1又は2に記載のオリゴペプチド。
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