JP5602230B2 - スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト - Google Patents
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Description
5つのS1P受容体のうち、S1P1は、広く分布しており、内皮細胞上に非常に豊富であり、そこでS1P3と協調して働いて、細胞の遊走、分化、およびバリア機能を制御する。非選択的S1P受容体調節によるリンパ球再循環の阻害によって、移植片拒絶を防止する臨床的な免疫抑制がもたらされるが、そのような調節により一過性徐脈も引き起こされる。研究により、S1P1活性が循環リンパ球の喪失と有意に相関していることが示されている。対照的に、S1P3受容体アゴニズムは有効性に必要とされない。代わりに、S1P3活性は、非選択的S1P受容体アゴニストの観察される急性毒性(望ましくない心血管系への影響(例えば徐脈および高血圧)をもたらす)において重要な役割を果たす。(例えば、Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004); Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004)を参照。)
以下の出願には、S1P1アゴニストとしての化合物が記載されている: WO 03/061567 (U.S. Patent Publication No. 2005/0070506), WO 03/062248 (U.S. Patent No. 7,351,725), WO 03/062252 (U.S. Patent No. 7,479,504), WO 03/073986 (U.S. Patent No. 7,309,721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (U.S. Patent Publication No. 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (U.S. Patent Publication No. 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/114157, WO 08/074820, WO 09/043889, WO 09/057079, および Patent No. 6,069,143。また、 Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004)も参照。
本発明は、S1P1活性の調節因子として有用であるヘテロ環化合物、およびその立体異性体、ならびにその塩、溶媒和物、およびプロドラッグを提供する。
第1の態様において、本発明は、式(I):
mは、1または2であり;
nは、1または2であり;
ここで、(m+n)が2もしくは3である場合、WはCH2であるか;または、
(m+n)が4である場合、WはCH2、O、もしくはNHであり;
R1は、-(CRdRd)aOH、-(CRdRd)aCOOH、-(CRdRd)aC(O)NRcRc、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1-3アルキル)、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(アリール)、または-(CRdRd)aテトラゾリルであり;
各R2は、独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-2ハロアルキル、-OH、C1-3アルコキシ、および/または-NRcRcであり;
R3およびR4は、独立して、Hおよび/またはC1-6アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OもしくはNから選択される0または1個のヘテロ原子を含む3-〜6-員環を形成し;
R5は、HまたはC1-4アルキルであり;
各R6は、独立して、C1-3アルキル、ハロ、C1-3ハロアルキル、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、および/またはC1-3ハロアルコキシであり;
Aは、式:
Qは、N、O、および/もしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-員単環式ヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はRaおよび0もしくは1つのRbで置換されているが、ただし、Aが、式:
Raは、C2-6アルキル、C2-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、あるいは、N、O、もしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、フェニル、ベンジル、または5-〜6-員単環式ヘテロアリール基から選択される環式基であり、ここで、該環式基は、ハロ、-CN、-OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルキル、もしくはC1-2ハロアルコキシから独立して選択される、0、1、2、または3個の置換基で置換されており;
Rbは、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであるが、ただし、Raがアルキルである場合、RbはC1-3ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、Hおよび/またはC1-4アルキルであり;
各Rdは、独立して、H、-OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、および/またはC1-4アルコキシであり;
aは、0、1、2、または3であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;そして、
xは、0、1、または2であるが;
ただし、以下の化合物:
の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
mは、1または2であり;
nは、1または2であり;
ここで、(m+n)が2または3である場合、Wは、CH2であるか;あるいは
(m+n)が4である場合、Wは、CH2、O、またはNHであり;
R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH、または-C(O)N(エチル)2であり;
R2は、F、-OH、または-CH3であり;
R3およびR4は、独立して、Hおよび/または-CH3であり;
R5は、Hまたは-CH3であり、
R6は、-CF3であり;
Qは、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、5-チアゾリル、イミダゾリル、またはイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基はRaおよび0もしくは1つのRbで置換されており;
Raは、C3-4アルキル、-CH2CF3、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、またはフェニル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択される環式基であり、ここで、該環式基はF、Cl、Br、C1-3アルキル、-CF3、および/もしくは-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基により置換されており;
Rbは、C1-3アルキルまたは-CF3であるが、ただし、RaがC3-4アルキルである場合、Rbは-CF3であり;
aは、0、1、または2であり;
tは、0または1であり;そして、
xは、0または1である]
もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容される塩を含む、
式(I)の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
Aは、式:
Aは、式:
Aは、式:
Aは、式:
Aは、式:
Aは、式:
Aは、式:
4); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (105); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-シクロヘキシル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (106); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸, HCl (107); または、2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (116)から選択される。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様かまたは好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
a)Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996);
b)Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985);
c)Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);および、
d)Testa, B. et al., 加水分解 in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。
ヒト免疫系は、感染症、疾患または死を引き起こし得る、微生物、ウイルス、および寄生生物から身体を防御するように発展してきた。複雑な制御メカニズムは、免疫系の様々な細胞成分が、個体に永久的もしくは著しいダメージをもたらすことなく、外来物質または器官を標的とすることを確実なものとする。現時点では起因事象はよく分かっていないが、自己免疫疾患状態において、該免疫系はその炎症反応を罹患個体の標的器官に向ける。種々の自己免疫疾患は、典型的には、影響を受ける主要なもしくは最初の標的器官もしくは組織により特徴づけられる;例えば、関節リウマチの場合は関節、橋本甲状腺炎の場合は甲状腺、多発性硬化症の場合は中枢神経系、1型糖尿病の場合は膵臓、そして、炎症性腸疾患の場合は腸。従って、免疫系においてまたは免疫系のある特定の細胞型(例えば、B-リンパ球、およびTリンパ球、T細胞)において作用する治療薬は1つ以上の自己免疫疾患において有用性を有しうることが認められている。
Aが、式:
Aが、式:
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、ならびに有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。本明細書中の全ての引用文献は、引用によりその全般が本明細書に援用される。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
スキーム11
スキーム12
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
BOC t-ブチル カルバメート
BOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(トリメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
BOP-Cl ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
Bu ブチル
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HCl 塩酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HMPA へキサメチルホスホラストリアミド
hr 時間
IPA イソプロピルアルコール
i-PrOH イソプロピルアルコール
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
m-CPBA 3-クロロ過安息香酸
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
分 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOtBu ナトリウムブトキシド
NMR 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
rt 室温
SEM トリメチルシリルオキシエトキシメチル
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TEA トリエチルアミン
TEMPO 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS-Cl クロロトリメチルシラン
メソッドA: カラム: Waters Sunfire C18, 2.5-μm 粒子 (2.1 x 30mm); 0-100%B グラジエント. 移動相A = 0.1%TFA/MeOH:水(10:90), 移動相B = 0.1%TFA/MeOH:水(90:10); グラジエント時間 = 4分; 流速 = 1 ml/分; uv検出 220 nM.
メソッドB: 2分 グラジエントを用いて、メソッドAと同じ
メソッドC: カラム: SUPELCO(登録商標) Ascentis Express C18, 4.6 x 50 mm, 2.7-μm 粒子; 移動相A: 10 mM酢酸アンモニウム含有 5:95アセトニトリル:水 ; 移動相B: 10 mM酢酸アンモニウム含有95:5アセトニトリル:水 ; 温度 45℃; グラジエント: 4分かけて0-100%B、次いで100%Bで1分ホールド; 流速: 4 mL/分. 注入2 条件: カラム: SUPELCO(登録商標) Ascentis Express C18, 4.6 x 50 mm, 2.7-μm 粒子; 移動相A: 0.05%TFA含有 5:95アセトニトリル:水 ; 移動相B: 0.05%TFA含有 95:5アセトニトリル:水 ; 温度 45℃; グラジエント: 4分かけて0-100%B、次いで100%Bで1分ホールド; 流速: 4 mL/分.
(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-5-カルボン酸)
フェナントロリン(2.16 mg, 0.012 mmol)(指示薬)のエーテル(硫酸マグネシウムで予め乾燥させた)溶液に、-78℃で窒素下において、n-ブチルリチウム/ペンタンの2M溶液を加えた。すぐにオレンジ色が現れた。トリフルオロメチルアセチレンガスを、-78℃にて、該溶液にバブルした。ガス導入の〜4分後、該オレンジ色はほぼ完全に消滅し、該反応溶液は濁り(いくらかの沈殿に起因)、淡く薄いオレンジ色は存続した。パラホルムアルデヒドを加え、ドライアイス/イソプロパノール浴を5分後に取り外し、0℃の氷浴に取り替えた。45分間撹拌を続け、該氷浴を取り外し、さらに1.25時間撹拌を続けた。該反応フラスコを0℃の氷浴に入れ、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20.0 mL)を加えた。層を分離し、該有機層を水(2x)で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。加熱せずに低真空(〜50 Torr)下において濃縮し、濃い茶色の液状物を得て、それを減圧蒸留(〜50 Torr, 〜50℃)により精製し、4,4,4-トリフルオロブタ-2-イン-1-オール(7.1 g, 57.2 mmol, 72%収率)を無色の液状物として得た。
オレンジ色で均一な三酸化クロム(12.4 g, 0.123 mol)/水(88.4 mL)溶液に、0℃にて、硫酸(10.8 mL)を、撹拌しながら滴下漏斗を介して30分かけて滴下した。該滴下漏斗を水(1 mL)ですすぎ、ジョーンズ試薬の1.23 M溶液(100 mLの溶媒中に0.123 molの試薬)を得た。
Int-I-E: エチル 2,3-ジブロモ-4,4,4-トリフルオロブタノエートの製造
エチル 5-フェニルイソオキサゾール-3-カルボキシレート
5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-カルボン酸
3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-5-カルボン酸
5-イソブチル-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-3-カルボン酸
1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-3-カルボン酸
tert-ブチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-3-カルボキシレート(8 mg, 0.015 mmol)に、DCM(2 mL)およびTFA(2.000 mL)を加えた。該反応混合液を2時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残った内容物をMeCNから凍結乾燥させて、8 mgの1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-3-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.83 (2 H, dd, J=8.02, 1.65 Hz), 7.58-7.73 (5 H, m), 4.32-4.83 (3 H, m), 3.43-4.20 (6 H, m), 2.95-3.05 (2 H, m), 1.65-1.75 (2 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.36 Hz). MS (m+1) = 475. HPLCピーク保持時間 = 3.38分 (分析メソッドA). 純度 = 90%.
1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-2-カルボン酸
1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸
(2R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-2-カルボン酸
2-(1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-2-イル)酢酸
2-((2S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-イル)酢酸
4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-2-カルボン酸
2-((3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
(S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
(S)-エチル 1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(89 mg, 0.16 mmol)を、6N HCl(5 mL)/アセトニトリル(5 mL)中において、50℃にて加熱した。該反応混合液を終夜撹拌した後、濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、36 mgの(S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル) ピペリジン-3-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.23 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.65-7.74 (4 H, m), 7.54-7.65 (3 H, m), 5.29 (1 H, t, J=7.03 Hz), 4.00 (1 H, br. s.), 3.43-3.75 (1 H, m), 3.34-3.41 (2 H, m), 2.82-3.24 (2 H, m), 2.26 (1 H, d, J=11.86 Hz), 1.84-2.14 (2 H, m), 1.52-1.75 (1 H, m). MS (m+1) = 529. HPLCピーク保持時間 = 3.24分. 純度 = 98%.
製造物14D(別の合成経路1): (S)-4-(オキシラン-2-イル)ベンゾニトリル
a = 5.57 Å α = 90.0°
b = 9.71 Å β = 90.0°
c = 30.04 Å γ = 90.0°
空間群: P212121
分子/非対称単位: 2
単位格子中の体積/分子数= 1625 Å3
密度(算出) = 1.236 g/cm3
温度 298 K。
リン酸バッファー(1100 mL, BF045, pH 7.0, 0.1M)を、2リットルのジャケット付きガラス反応器の中に加えた。該反応器の温度を、サーキュレーターを用いて20℃に調整し、該反応混合液を、マグネチックスターラーを用いて撹拌した。ジチオトレイトール(Dithiothretol)(185.2 mg, 1 mM)、硫酸マグネシウム(288.9 mg, 2 mM)、およびD-グルコース(11.343 g, 62.95ミリモル)を該反応器に加えた。(S)-エチル 1-(2-(4-シアノフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-3-カルボキシレート HBr塩(12 g, 31.47ミリモル(60 mL DMSO中に溶解))を該反応器に、撹拌を続けながらゆっくりと加えた。β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸ナトリウム塩(NADP), 918.47 mg、グルコース脱水素酵素, 240 mg(総量 18360 U, 76.5 U/mg, 〜15U/mL, Amano Lot. GDHY1050601)およびKRED-114, 1.2 g(CODEXIS(登録商標)アッセイ 7.8 U/mgの固形物)を、各々、2.0 mL、2.0 mLおよび10 mlの同一のバッファーに溶解させた。次に、NADP、GDHおよびKRED-114を、この順番で該反応器に加えた。残りの26 mLの同一のバッファーを用いてNADP、GDHおよびKRED-114の容器を洗浄し、バッファーを同一の反応器に加えた。該反応液の開始時のpHは7.0であり、それは反応の進行とともに低下し、該反応過程の間、pH 6.5にて維持した(pHスタット使用, 1M NaOHを用いて維持)。該反応を、4.5時間実施し、そしてただちに停止させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を減圧下においてエバポレートし、濃い茶色の残渣の重量は12.14 gであった。ジクロロメタンおよびヘプタンを用いて生成物を析出させ、9 gの粗生成物を得て、それを、最小量のジクロロメタンに溶解させ、過剰量のヘプタンの添加によって再析出させることにより、さらに精製して、5.22 gを得た。該プロセスを繰り返してさらなる2.82 gの高純度の生成物を得て、総量8.02 gとなった(ジアステレオマー過剰率(de)>99.5%)。
(S)-1-((R)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
DMF(5 mL)中の3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-5-カルボン酸, Int-IV(45 mg, 0.174 mmol)、(3S)-エチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-((E)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(70 mg, 0.209 mmol)、およびBOP-Cl(53 mg, 0.208 mmol)の混合液に、TEA(0.073 mL, 0.523 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した後、TBAF(0.174 mL, 0.174 mmol)を加えた。次に、該反応混合液を3日間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてシリカゲルカートリッジにより精製して、37 mgの(3S)-エチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレートを得た。
(3S)-エチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(37 mg, 0.066 mmol)/アセトニトリル(1ml)混合液に、水(1 ml)および塩酸, 37%(1 ml)を加えた。該反応混合液を50℃にて終夜加熱し、濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 20-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、30 mgの(3S)-エチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレートをTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.78 (1 H, d, J=4.39 Hz), 8.23 (2 H, d, J=8.35 Hz), 8.00-8.09 (1 H, m), 7.95 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.71 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.57-7.65 (1 H, m), 5.20-5.34 (1 H, m), 3.80-4.08 (1 H, m), 3.43-3.73 (1 H, m), 3.34-3.43 (2 H, m), 2.81-3.22 (3 H, m), 1.83-2.37 (4 H, m), 1.53-1.75 (1 H, m). MS (m+1) = 530. HPLCピーク保持時間 = 2.80分 (分析メソッドA). 純度 = 97%.
(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)プロピル)ピペリジン-3-カルボン酸
アセトニトリル(5 mL)中の(3S)-エチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)プロピル)ピペリジン-3-カルボキシレート(72 mg, 0.206 mmol)および3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-5-カルボニルフルオリド(53.4 mg, 0.206 mmol)の混合液に、DIEA(0.072 mL, 0.412 mmol)を加えた。2時間後、TBAF/THF(0.206 mL, 0.206 mmol)を加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、減圧濃縮した。残渣を、共溶媒としてのMeCNとともに6N HClを用いて処理し、50℃で4日間加熱した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、12 mgの(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)プロピル)ピペリジン-3-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.10-8.19 (2 H, m), 7.68-7.80 (2 H, m), 7.59 (2 H, d, J=6.59 Hz), 7.44-7.56 (3 H, m), 3.59-3.81 (2 H, m), 3.31-3.53 (2 H, m), 3.01-3.19 (1 H, m), 2.73-3.00 (2 H, m), 1.73-2.12 (2 H, m), 1.60 (3 H, d, J=15.82 Hz), 0.68-1.45 (3 H, m). HPLCピーク保持時間 = 3.35分 (分析メソッドA). 純度 = 90%.
2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
アセトニトリル(10 mL)中のエチル 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)アセテート(198 mg, 0.567 mmol)およびDIEA(0.198 mL, 1.133 mmol)の混合液に、3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-5-カルボニルフルオリド, Int-I-G(147 mg, 0.567 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。1時間後、TBAF/THF(0.567 mL, 0.567 mmol)を加え、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固形物を、EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてシリカゲルカートリッジにおいて精製した。LCMSにより的確な質量を有する画分を単離し、減圧濃縮した。次いで、該生成物を、6N HCl/MeCNを用いて、50℃で終夜処理した。該反応混合液を、濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、107 mgの2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.13 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.57-7.64 (4 H, m), 7.44-7.55 (3 H, m), 5.17 (1 H, dd, J=9.23, 4.39 Hz), 3.81 (1 H, d, J=11.86 Hz), 3.56 (1 H, d, J=11.42 Hz), 3.24-3.31 (2 H, m), 2.82-2.95 (1 H, m), 2.72 (1 H, t, J=11.86 Hz), 2.16-2.40 (3 H, m), 1.79-1.95 (3 H, m), 1.10-1.34 (1 H, m). MS (m+1) = 543. HPLCピーク保持時間 = 3.26分. 純度 = 98%.
a = 8.52 Å α = 90.0°
b = 5.34 Å β = 93.3°
c = 19.20 Å γ = 90.0°
空間群: P21
分子/非対称ユニット: 2
単位格子中の体積/分子の数 = 872 Å3
密度(算出) = 1.205 g/cm3
温度 203 K.
2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-イソブチル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
(3S)-エチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-イソブチル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.054 g, 0.101 mmol)/アセトニトリル(1 mL)溶液に、塩酸溶液, 37%(0.5 mL)および水(0.5 mL)を加えた。該反応混合液を、64℃で終夜加熱した。該均一な反応混合液を濃縮し、アセトニトリルを除去した。水性残渣を水で希釈し、pHを〜4.5に調整した。該混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、減圧下において乾燥させ、濃縮して、37 mgの生成物を黄褐色の固形物として得た(〜88% AP)。該固形物を、MeOH中に懸濁させて濃縮して(2x)、その後3回目の再懸濁を行い、該固形物を減圧濾過により集めて、(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-イソブチル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.007 g, 0.014 mmol, 13.54%収率)を黄褐色の固形物として得た。濾液を減圧下において濃縮し、乾燥させて、(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-イソブチル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸(0.024 g, 0.045 mmol, 44.6%収率)を黄褐色の固形物として得た。生成物は、HPLC(保持時間 = 2.76分)によると、97%純粋であった-カラム: CHROMOLITH(登録商標) SpeedROD 4.6 x 50 mm (4分); 溶媒A = 10%MeOH, 90%H2O, 0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH, 10%H2O, 0.1%TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.36 Hz), 5.26 (1H, dd, J=10.45, 2.97 Hz), 3.25-3.40 (6 H, m), 3.02 (2 H, dd, J=7.26, 1.10 Hz), 2.80-2.88 (1 H, m), 2.14-2.26 (1 H, m), 1.89-2.08 (4 H, m), 1.05 (3 H, s), 1.04 (3 H, s).
4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-2-カルボン酸
2-(1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-オール
N,N-ジエチル-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-3-カルボン酸
アセトニトリル(10 mL)中のtert-ブチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)エチル)アゼチジン-3-カルボキシレート(111 mg, 0.33 mmol)およびDIEA(0.115 mL, 0.660 mmol)の混合液に、3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-5-カルボニルフルオリド, Int-I-G(86 mg, 0.33 mmol)を加えた。1時間後、TBAF(0.330 mL, 0.330 mmol)を加え、該反応液を終夜撹拌した。該反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をTFA/DCMを用いて処理してt-ブチル エステルを除去した。得られた物質を減圧濃縮し、HPLCにより精製して、36 mgの1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-3-カルボン酸をテトラブチルアンモニウム塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.22 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.68 (4 H, d, J=8.35 Hz), 7.53-7.65 (3 H, m), 5.04 (1 H, dd, J=10.11, 3.08 Hz), 4.45 (4 H, t, J=9.89 Hz), 3.73 (1 H, br. s.), 3.36-3.62 (2 H, m). MS (m+1) = 501. HPLCピーク保持時間 = 3.23分 (分析メソッドA). 純度 = 98%.
(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
3-(4-(オキシラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(50 mg, 0.107 mmol)/EtOH(5 mL)混合液に、(S)-エチル ピペリジン-3-カルボキシレート(50.5 mg, 0.321 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃で終夜加熱し、溶媒を減圧除去した。該混合液を、50℃にて24時間、6N HCl/MeCNを用いて処理した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。 HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、24 mgの(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 7.99-8.06 (1 H, m), 7.91-7.96 (1 H, m), 7.81-7.90 (1 H, m), 7.59 (2 H, d, J=6.59 Hz), 7.44-7.56 (3 H, m), 3.69-4.04 (1 H, m), 3.34-3.64 (3 H, m), 3.26-3.35 (2 H, m), 2.72-3.14 (2 H, m), 2.00-2.22 (1 H, m), 1.75-2.00 (2 H, m), 1.56 (1 H, t, J=12.81 Hz). MS (m+1) = 597. HPLCピーク保持時間 = 3.4分 (分析メソッドA). 純度 = 92%.
2-(1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アセチジン-3-イル)酢酸
4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-2-カルボン酸
4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(69.5 mg, 0.301 mmol)を、TFA/DCMを用いて1時間処理した。溶媒を減圧除去し、得られた物質を乾燥させた。該固形物を2-プロパノール(2 mL)およびDMSO(1 mL)中に溶解させた。3-(4-(オキシラン-2-イル)フェニル)-5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(30 mg, 0.075 mmol)および炭酸セシウム(98 mg, 0.301 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃で終夜加熱した。LCMSにより、目的の生成物への変換がほぼ完了し、出発物質がないことが示された。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、21 mgの4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-2-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.23 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.69 (4 H, dd, J=12.08, 7.69 Hz), 7.54-7.65 (3 H, m), 5.29 (1 H, td, J=6.81, 4.39 Hz), 4.41-4.65 (1 H, m), 4.08-4.37 (1 H, m), 3.92-4.05 (2 H, m), 3.56-3.91 (1 H, m), 3.44 (3 H, t, J=6.81 Hz), 3.12-3.38 (1 H, m). MS (m+1) = 531. HPLCピーク保持時間 = 3.24分 (分析メソッドA). 純度 = 85%.
2-(4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-3-イル)酢酸
2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタノール
2-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタノール
5-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
2-(4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-2-イル)酢酸
3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
2-プロパノール(2 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の3-フルオロピペリジン-3-カルボニトリル, TFA(55 mg, 0.227 mmol)、および炭酸セシウム(122 mg, 0.376 mmol)の混合液に、3-(4-(オキシラン-2-イル)フェニル)-5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール, 製造物28C(30 mg, 0.075 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃にて週末にかけて加熱した。該反応混合液をHPLCにより精製した。精製された生成物を、凍結乾燥させた後、MeCN/6N HClに溶解させて、50℃にて終夜加熱した。該混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、6 mgの3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.14 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.56-7.62 (4 H, m), 7.44-7.56 (3 H, m), 5.13-5.24 (1 H, m), 3.86-4.28 (1 H, m), 3.47-3.81 (2 H, m), 3.25-3.41 (2 H, m), 2.08-2.15 (3 H, m), 1.87-2.02 (2 H, m). MS (m+1) = 547. HPLCピーク保持時間 = 3.32分 (分析メソッドA). 純度 = 98%.
2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
エチル 2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)アセテート(72 mg, 0.126 mmol)/アセトニトリル(5 mL)混合液に、6N HCl(5 mL)を加えた。該反応混合液を室温で3日間撹拌した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。 HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、66 mgの2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.12 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.71 (2 H, d, J=7.47 Hz), 7.49-7.66 (5 H, m), 5.16 (1 H, dd, J=9.67, 4.39 Hz), 3.81 (1 H, d, J=11.86 Hz), 3.56 (1 H, d, J=11.42 Hz), 3.14-3.33 (2 H, m), 2.83-2.94 (1 H, m), 2.72 (1 H, t, J=11.86 Hz), 2.16-2.38 (3 H, m), 1.78-1.92 (3 H, m), 1.10-1.33 (1 H, m). MS (m+1) = 543. HPLCピーク保持時間 = 3.24分 (分析メソッドA). 純度 = 98%.
(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-3-カルボニルフルオリド, Int-II-D(78 mg, 0.3 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解させ、(S)-エチル 1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート, 製造物14B(100 mg, 0.298 mmol)を加えた。2時間後、1M TBAF/THF(298 μL, 0.298 mmol)を加え、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質を、EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてシリカゲルカートリッジにおいて精製し、67 mgの(S)-エチル 1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレートを得た。 MS (m+1) = 557. HPLCピーク保持時間 = 3.32分 (分析メソッドA).
(S)-エチル 1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート(67 mg, 0.120 mmol)/アセトニトリル(3 mL)混合液に、6N HCl(3 mL)を加えた。該反応混合液を、50℃で3時間撹拌した後、加熱を取り除き、該反応混合液を週末にかけて撹拌した。該反応混合液を濾過し、HPLC(HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分)により精製して、55 mgの(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.71 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.58-7.65 (3 H, m), 7.49-7.58 (2 H, m), 5.19 (1 H, t, J=6.93 Hz), 3.93 (1 H, d, J=11.44 Hz), 3.57 (1 H, d, J=12.54 Hz), 3.28 (2 H, d, J=6.82 Hz), 3.07 (1 H, t, J=12.21 Hz), 2.93 (1 H, td, J=12.54, 3.52 Hz), 2.81 (1 H, t, J=12.32 Hz), 2.17 (1 H, d, J=12.10 Hz), 1.86-2.06 (2 H, m), 1.45-1.64 (1 H, m, J=13.09, 12.82, 12.82, 3.74 Hz). MS (m+1) = 529. HPLCピーク保持時間 = 3.19分 (分析メソッドA). 純度 =99%.
(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
DMF(3 mL)中の3-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-5-カルボン酸(100 mg, 0.367 mmol)およびDIEA (0.128 mL, 0.735 mmol)の混合液に、BOP-Cl(103 mg, 0.404 mmol)を加えた。15分後、(3S)-エチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート, (製造物14Bと称す)(136 mg, 0.404 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で撹拌した。1時間後、1M TBAF/THF(0.367 mL, 0.367 mmol)を加え、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質を、EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてシリカゲルカートリッジにおいて精製した。LCMSにより、目的の質量であるピークを単離した。この残渣を、MeCNに溶解させ、6N HClを用いて終夜処理した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、6 mgの(3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.14 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.81 (1 H, t, J=7.69 Hz), 7.63 (3 H, t, J=7.25 Hz), 7.39 (1 H, d, J=7.91 Hz), 5.12-5.24 (1 H, m), 3.93 (1 H, d, J=12.74 Hz), 3.70-3.86 (1 H, m), 3.57 (1 H, d, J=11.86 Hz), 3.32-3.44 (1 H, m), 3.24-3.32 (2 H, m), 2.73-3.12 (2 H, m), 2.48-2.56 (3 H, m), 1.74-2.32 (2 H, m), 1.41-1.65 (1 H, m). MS (m+1) = 544. HPLCピーク保持時間 = 2.96分 (分析メソッドA). 純度 = 90%.
1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸
3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
tert-ブチル 3-シアノ-3-(トリメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート, 製造物34A(170 mg, 0.570 mmol)を、80℃で12時間、6N HCl/MeOH(10 mL)を用いて処理した。溶媒を減圧除去し、得られた物質をMeOH(10 mL)に溶解させた。HCl(g)を該混合液に15分間バブルした。該固形物を減圧濃縮した。残渣をDCM(10.00 mL)に溶解させ、炭酸セシウム(928 mg, 2.85 mmol)を加えた。次に、TMS-Cl(0.146 mL, 1.139 mmol)を加え、該混合液を1時間撹拌した。該混合液を濾過し、該固形物を減圧濃縮して、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
3-(4-(オキシラン-2-イル)フェニル)-5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール, 製造物28C(30 mg, 0.075 mmol)/MeOH(3 mL)混合液に、メチル 3-(トリメチルシリルオキシ)ピペリジン-3-カルボキシレート(100 mg, 0.432 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃にて2日間加熱した。該反応混合液を減圧濃縮した。残渣を、50℃にて終夜、6N HCl/MeCNを用いて処理した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させて、14 mgの3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸をTFA塩として得た。 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.23 (2 H, d, J=7.91 Hz), 7.69 (4 H, t, J=7.91 Hz), 7.54-7.65 (3 H, m), 5.21-5.32 (1 H, m), 3.69-4.01 (1 H, m), 3.51 (2 H, d, J=12.30 Hz), 3.33-3.43 (1 H, m), 3.07-3.27 (2 H, m), 2.32 (1 H, br. s.), 1.78-2.08 (3 H, m). MS (m+1) = 545. HPLCピーク保持時間 = 3.24分 (分析メソッドA). 純度 = 95%.
3-(1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)プロパン酸
(2R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-2-カルボン酸
1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)-6-メチルピペリジン-2-カルボン酸
市販のカルボン酸(1.1)(0.075 mmol)を16 x 100 mm Wheatonチューブに量り入れ、それをBohdan MINIBLOCK(登録商標) XTに設置した。1 mLの0.08M BOP-Cl/DMF溶液(0.08 mmol)溶液を、各チューブに加えた。該反応液を、INNOVA(登録商標)プラットホームシェーカーにおいて400 rpmで、室温で10分間、撹拌した。1 mLの0.07 M (3S)-エチル 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキシレート, 製造物14B/DMF溶液(0.07 mmol)を各バイアルに加え、該反応混合液を、INNOVA(登録商標)プラットホームシェーカーにおいて400 rpmで、室温にて撹拌した。該Wheatonチューブを該リアクターから取り、中間体形成について、該反応液をLCMSにより分析した。各バイアルにTBAF/THF(0.075 mL, 0.075 mmol)を加え、該反応混合液を、INNOVA(登録商標)プラットホームシェーカーにおいて400 rpmで、80℃にて撹拌した。該サンプルをSPEEDVAC(登録商標)に設置し、45℃で3時間乾燥させた。各サンプルを1.0 mLのアセトニトリルに溶解させた後、6N HCl(1.0 mL)を加え、該反応混合液を、INNOVA(登録商標)プラットホームシェーカーにおいて400 rpmで、50℃にて撹拌し、その後、250 μLのMeOHで希釈し、プレパラティブLCMSにより表1に記載の通り精製した。生成物を集め、Genevacにより乾燥させた(45℃未満、15時間)。
表1
2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
(3S)-1-(1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸, TFA
DCM(5 mL)中の3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-5-カルボン酸(70.8 mg, 0.275 mmol)および塩化オキサリル(0.048 mL, 0.550 mmol)の混合液に、DMF(3滴)を、25℃にて加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮し、乾燥させた。残渣をアセトニトリル(5.00 mL)に溶解させた。次に、DIEA(0.048 mL, 0.275 mmol)および(3S)-エチル 1-(1-ヒドロキシ-1-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)-2-メチルプロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(100 mg, 0.275 mmol)を加えた。該反応混合液を25℃で撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液には、かなりの量の、結合しているが環化していない物質が見られた。次に、1M TBAF/THF(0.275 mL, 0.275 mmol)を加え、反応混合液をさらに48時間撹拌した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、減圧濃縮した。残渣を、6N HCl/ジオキサン(1:1)を用いて、50℃で終夜処理した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させた。32 mgの(3S)-1-(1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸, TFAを得た。 MS (m+1) = 547. HPLCピーク保持時間 = 1.90分 (分析メソッドB). 純度 = 92%.
2-(1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロパン酸
EtOH(10 mL)中の(S)-3-(4-(オキシラン-2-イル)フェニル)-5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール, 製造物28C-ピーク1(30 mg, 0.075 mmol)およびエチル 2-メチル-2-(ピペリジン-3-イル)プロパノエート(14.97 mg, 0.075 mmol)の混合液に、炭酸セシウム(147 mg, 0.451 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃で終夜加熱した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、減圧濃縮した。この残渣を、6N HCl/ジオキサン(1:1)中において60℃で3日間加熱した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 30 mL/分. 的確な質量を有する画分を単離し、終夜、凍結乾燥させた。6 mgの2-(1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)-2-メチルプロパン酸(methylpropanoic)を得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.57-7.64 (4 H, m), 7.44-7.55 (3 H, m), 5.09-5.27 (1 H, m), 3.70 (2 H, d, J=10.34 Hz), 3.57 (1 H, br. s.), 3.23-3.27 (2 H, m), 2.79-2.97 (1 H, m), 1.73-1.95 (2 H, m), 1.24-1.42 (2 H, m), 1.15 (3 H, d, J=2.86 Hz), 1.11 (3 H, s), 0.76 (1 H, dd, J=11.44, 9.68 Hz). MS (m+1) = 571 HPLCピーク保持時間 = 3.35分 (分析メソッドA). 純度 = 92%.
(S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸
ヒドラジン(5.3)(1.0 mmol)/エタノール溶液に、(E)-エチル 2-(エトキシメチレン)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート(1.0 mmol)を加えた。該反応混合液を80℃まで1時間加熱した。該反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的のピラゾールエステルを得た。次いで、該エステルをエタノールに溶解させ、1N NaOHで2時間処理した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的のピラゾール酸を得た。
表2
カルボン酸(1.1)(0.065 mmol)/DCM(1 mL)混合液に、塩化オキサリル(0.011 mL, 0.129 mmol)および1滴のDMFを加えた。該反応混合液を30分間撹拌した後、濃縮して、THF(2 mL)中で再構成させた。エチル 2-((R)-1-((S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)アセテート(0.129 mL, 0.065 mmol)およびDIEA(0.011 mL, 0.065 mmol)を加えた。1時間後、カリウム tert-ブトキシド(21.78 mg, 0.194 mmol)を加え、該反応混合液を60℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を、6N HCl/ジオキサンを用いて、60℃で2時間処理した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。生成物を集め、乾燥させた。
表3
表4に記載の中間体カルボン酸は、中間体V(Int-V)の合成について用いられるのと同一の一般的な方法を用いて、市販の出発物質から製造された(Int-XL、Int-XLI、およびInt-XLII(それらは以下の通り製造された)を除く)。
5-シクロヘキシル-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-3-カルボン酸
5-(3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキザゾール-3-カルボン酸
3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソチアゾール-5-カルボン酸
3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソチアゾール-5-カルボン酸
表4
表5
2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(4-フェニル-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
1-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(40.0 mg, 0.146 mmol)/DCM(3 mL)溶液に、塩化オキサリル(38.3 μL, 0.438 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮し、THFと共沸させた。この反応混合液に、エチル 2-((R)-1-((S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(4-((Z)-N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)アセテート(67.6 mg, 0.146 mmol)/THF(1 mL)を加え、続いて、DIEA(45 μL, 0.258 mmol)を加えた。該反応混合液を終夜撹拌した。翌日、THF(1 mL)を加え、続いて固体のカリウム tert-ブトキシド(32.7 mg, 0.292 mmol)を加え、該反応混合液を終夜、還流した。翌日、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を、ジオキサン(2 mL)に溶解させ、2 mL 6M HClで処理し、80℃で終夜加熱した。この反応液のLCMSは良好に見えたので、それを減圧濃縮し、ACN、水、およびいくらかのTFAで希釈し、HPLCにより精製して、2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸(42 mg, 0.071 mmol, 48.9%収率)を得た。 MS (M+1) = 560.3; HPLC保持時間 = 1.22分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (1 H, s), 9.37 (1 H, br. s.), 7.93-8.14 (4 H, m), 7.56-7.70 (2 H, m), 7.34-7.48 (2 H, m), 6.39 (1 H, d, J=3.52 Hz), 5.09-5.21 (1 H, m), 3.63 (1 H, d, J=11.00 Hz), 3.48 (1 H, d, J=11.44 Hz), 3.12-3.28 (2 H, m), 2.76-2.90 (1 H, m), 2.63-2.76 (1 H, m), 2.10-2.32 (3 H, m), 1.63-1.92 (3 H, m), 1.04-1.23 (1 H, m).
2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
実施例116に対して用いられた同一の方法を用いて、この反応物を得た。最終反応液を、HPLCにより精製して、2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl(30 mg, 0.030 mmol, 28.9%収率)を得た。 MS (M+1) = 576.2; HPLC保持時間 = 1.15分. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (1 H, br. s.), 8.30 (1 H, s), 7.92 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.51-7.55 (4 H, m), 7.48 (2 H, d, J=8.14 Hz), 6.23 (1 H, br. s.), 5.00 (1 H, br. s.), 3.48 (1 H, br. s.), 3.33 (1 H, d, J=11.88 Hz), 2.94-3.07 (1 H, m), 2.69 (1 H, s), 2.50-2.62 (1 H, m), 2.34-2.39 (1 H, m), 1.96-2.15 (3 H, m), 1.69 (1 H, d, J=12.54 Hz), 1.60 (2 H, d, J=12.54 Hz), 0.90-1.12 (1 H, m).
2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸
実施例118について用いられた同一の方法を用いて、この反応物を得た。該最終反応混合液を減圧濃縮し、HPLCにより精製して、2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl(30 mg, 0.044 mmol, 37.8%収率)を得た。 MS (M+1) = 543.2; HPLC保持時間 = 0.94分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (1 H, d, J=4.02 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.20 (2 H, d, J=8.53 Hz), 8.11 (1 H, td, J=7.78, 1.76 Hz), 7.58-7.70 (5 H, m), 5.19 (1 H, dd, J=8.78, 4.77 Hz), 3.70 (1 H, d, J=11.80 Hz), 3.45 (1 H, d, J=11.29 Hz), 3.14 (1 H, s), 3.13 (1 H, d, J=5.02 Hz), 2.80-2.93 (1 H, m), 2.62 (1 H, t, J=11.04 Hz), 2.25-2.41 (2 H, m), 2.09-2.22 (1 H, m), 1.86-1.99 (3 H, m), 1.20-1.37 (1 H, m).
(S)-1-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェネチル)ピペリジン-3-カルボン酸
(S)-ピペリジン-3-カルボン酸, HCl(29.5 mg, 0.178 mmol)/NMP(2 mL)混合液に、炭酸セシウム(97 mg, 0.297 mmol)を加えた。該反応混合液を30分間撹拌した。次に、3-(4-(2-ブロモエチル)フェニル)-5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(26 mg, 0.059 mmol)およびヨウ化ナトリウム(2 mg, 0.013 mmol)を加えた。該反応混合液を、80℃で終夜加熱した。該反応混合液を濾過し、HPLCにより精製した。HPLC条件: PHENOMENEX(登録商標) Luna C18 5 μmカラム (250 x 30mm); 25-100% CH3CN/水 (0.1%TFA); 25分 グラジエント; 20 mL/分. 得られた物質は、4mgの(S)-1-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェネチル)ピペリジン-3-カルボン酸(TFA塩として)であった。 MS (m+1) = 487. HPLCピーク保持時間 = 3.67分 (分析メソッドA). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d3) δ ppm 8.03 (2 H, m), 7.71 (2 H, dd, J=7.91, 1.54 Hz), 7.46-7.56 (3 H, m), 7.39 (2 H, m, J=8.57 Hz), 4.26-4.49 (2 H, m), 3.27 (1 H, dd, J=12.96, 3.95 Hz), 3.05-3.15 (3 H, m), 2.86-3.04 (5 H, m), 2.65-2.81 (1 H, m), 1.89-2.03 (1 H, m), 1.57-1.77 (5 H, m), 0.95 (3 H, t, J=7.36 Hz).
S1P1結合アッセイ
ヒトS1P1を発現しているCHO細胞から、膜を調製した。細胞を、20 mM HEPES, pH 7.5、50 mM NaCl、2 mM EDTAおよびプロテアーゼインヒビターカクテル(Roche)を含むバッファー中で分離し、氷上でポリトロンホモジナイザーを用いて破壊した。該ホモジネートを20,000 rpm(48,000G)で遠心分離して、上清を捨てた。該膜ペレットを、50 mM HEPES, pH 7.5、100 mM NaCl、1 mM MgCl2、2 mM EDTAを含むバッファー中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定した後、アリコートで、-80℃にて保存した。
化合物を、384 FALCON(登録商標)v-底プレート(3倍希釈において0.5 μl/ウェル)にロードした。S1P1/CHO細胞もしくはEDG3-Ga15-bla HEK293T細胞から調製した膜を、MULTIDROP(登録商標)とともに、該化合物プレートに加えた(40 μl/ウェル, 最終的にタンパク質 3 μg/ウェル)。[35S]GTP(1250 Ci/mmol, Perkin Elmer)を、アッセイバッファー(20 mM HEPES, pH7.5、10 mM MgCl2、150 mM NaCl、1 mM EGTA、1 mM DTT、10 μM GDP、0.1%脂肪酸フリーBSA、および10 μg/ml サポニン)において0.4 nMまで希釈した。40 μlの該[35S] GTP溶液を、該化合物プレートに、最終濃度 0.2 nMで加えた。該反応液を45分間室温で維持した。インキュベーションの終わりに、化合物プレート中の全ての混合液を、GPCRロボットシステムによって384ウェルのFBフィルタープレートに移した。該フィルタープレートを、改良したマニフォールドEmblaプレートウォッシャーを用いて水で4回洗浄し、60℃で45分間乾燥させた。Packard TOPCOUNT(登録商標)で測定するために、30 μlのMicroScint 20 シンチレーション流体(scintillation fluid)を各ウェルに加えた。EC50は、試験した各個々の化合物について得られたYmax(最大反応)の50%に相当するアゴニスト濃度と定義される。
表B
表C
Lewisラットに、試験物質(ビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として)またはビヒクルのみ(ポリエチレングリコール300、「PEG300」)を経口投与した。4時間にて、後眼窩採血(retro-orbital bleeding)により血液を採取した。血中リンパ球数を、ADVIA(登録商標)120 血液学検査装置(Siemens Healthcare Diagnostics)で測定した。結果は、4時間での測定にて、ビヒクル処置群と比べた場合の循環リンパ球の割合の減少として評価した。結果は、各処置群内の全動物の平均結果を示す(n = 3-4)。
Claims (13)
- 式(I):
mは、1または2であり;
nは、1または2であり;
ここで、(m+n)が2または3である場合、WはCH2であるか;または、
(m+n)が4である場合、WはCH2、O、またはNHであり;
R1は、-(CRdRd)aOH、-(CRdRd)aCOOH、-(CRdRd)aC(O)NRcRc、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(C1-3アルキル)、-(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(アリール)、または-(CRdRd)aテトラゾリルであり;
各R2は、独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-2ハロアルキル、-OH、C1-3アルコキシ、および/または-NRcRcであり;
R3およびR4は、独立して、Hおよび/またはC1-6アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、OもしくはNから選択される0もしくは1個のヘテロ原子を含む3-〜6-員環を形成し;
R5は、HまたはC1-4アルキルであり;
各R6は、独立して、C1-3アルキル、ハロ、C1-3ハロアルキル、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、および/またはC1-3ハロアルコキシであり;
Aは、式:
Qは、N、O、および/もしくはSから独立して選択される、1〜3個のヘテロ原子を有する、5-員単環式ヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基はRaおよび0もしくは1つのRbで置換されているが、ただし、Qは2-フランイル、4-チアゾリル、4-オキサゾリル、または1,2,3-トリアゾリルではなく;
Raは、C2-6アルキル、C2-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、あるいは、フェニル、ベンジル、またはN、O、および/もしくはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5-〜6-員単環式ヘテロアリール基から選択される環式基(ここで、該環式基は、ハロ、-CN、-OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルキル、および/もしくはC1-2ハロアルコキシから独立して選択される、0、1、2、もしくは3個の置換基で置換されている)であり;
Rbは、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであるが、ただし、Raがアルキルである場合、RbはC1-3ハロアルキルであり;
各Rcは、独立して、Hおよび/またはC1-4アルキルであり;
各Rdは、独立して、H、-OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、および/またはC1-4アルコキシであり;
aは、0、1、2、または3であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;そして、
xは、0、1、または2であるが;
ただし、以下の化合物:
の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容される塩。 - R3およびR4が、独立して、Hおよび/またはC1-4アルキルであり;
Raが、C2-4アルキル、C2-3フルオロアルキル、C4-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、あるいは、フェニル、ベンジル、またはN、O、および/もしくはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-〜6-員単環式ヘテロアリール基から選択される環式基(ここで、該環式基は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-3アルコキシ、-CF3、および/もしくは-OCF3から独立して選択される、0、1、2、もしくは3個の置換基で置換されている)であり;
Rbが、C1-3アルキルまたは-CF3であるが、ただし、RaがC2-4アルキルである場合、Rbは-CF3であり;そして、
各Rdが、独立して、H、-OH、および/または-CH3である、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、-(CRdRd)aOH、-(CRdRd)aCOOH、または-C(O)NRcRcであり;
各R2が、独立して、F、Cl、-OH、および/またはC1-4アルキルであり;
各R6が、独立して、C1-2アルキル、F、Cl、C1-2ハロアルキル、-CN、-OH、C1-2アルコキシ、および/またはC1-2ハロアルコキシであり;
Raが、C2-4アルキル、C2-3フルオロアルキル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、あるいは、フェニル、ベンジル、またはN、O、および/もしくはSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5-〜6-員単環式ヘテロアリール基から選択される環式基(ここで、該環式基は、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-2アルコキシ、-CF3および/もしくは-OCF3から独立して選択される、0、1、2、もしくは3個の置換基で置換されている)であり;
各Rdが、独立して、H、-OH、C1-2アルキル、C1-3フルオロアルキル、および/またはC1-2アルコキシであり;そして、
tが、0、1、2、または3である、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容される塩。 - Qが、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、5-チアゾリル、イミダゾリル、またはイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はRaおよび0もしくは1つのRbで置換されている、請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容される塩。
- 式(Ie):
R1は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH、または-C(O)N(エチル)2であり;
R2は、F、-OH、または-CH3であり;
R3およびR4は、独立して、Hおよび/または-CH3であり;
R5は、Hまたは-CH3であり;
R6は、-CF3であり;
Qは、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、5-チアゾリル、イミダゾリル、またはイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、ここで、該ヘテロアリール基はRaおよび0もしくは1つのRbで置換されており;
Raは、C3-4アルキル、-CH2CF3、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、またはフェニル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択される環式基であり、ここで、該環式基は、F、Cl、Br、C1-3アルキル、-CF3、および/もしくは-OCH3から独立して選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Rbは、C1-3アルキルまたは-CF3であるが、ただし、RaがC3-4アルキルである場合、Rbは-CF3であり;
aは、0、1、または2であり;
tは、0または1であり;そして、
xは、0または1である]
で示される請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、-(CH2)aOH、-(CH2)aCOOH、-C(CH3)2COOH、または-C(O)N(エチル)2であり;
R2が、F、-OH、または-CH3であり;
R3が、Hであり;
R4が、Hであり;
R5が、Hまたは-CH3であり;
R6が、-CF3であり;そして、
tが、0または1である、
請求項5に記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容される塩。 - 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-3-カルボン酸 (1); 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-2-カルボン酸 (2); 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (3); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (4); (3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (5); 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-3-カルボン酸 (6); (2R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-2-カルボン酸 (7); 2-(1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-2-イル)酢酸 (8および9); 2-((2S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-イル)酢酸 (10); 4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-2-カルボン酸 (11); 2-((3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (12); 2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (13); (S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (14); (S)-1-((R)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (15); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (16); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)プロピル)ピペリジン-3-カルボン酸 (17); 2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (18および19); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-イソブチル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (20); 4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペラジン-2-カルボン酸 (21); 2-(1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (22); 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-オール (23); N,N-ジエチル-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-プロピルイソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボキサミド (24); 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アゼチジン-3-カルボン酸 (25); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (26); 2-(1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)アセチジン-3-イル)酢酸 (27); 4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-2-カルボン酸 (28); 2-(4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-3-イル)酢酸 (29); 2-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタノール (30); 2-(3-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)-1-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタノール (31); 5-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (32); 2-(4-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)モルホリン-2-イル)酢酸 (33); 3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (34); 2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (35); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (36); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (37); 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)-3-メチルピペリジン-3-カルボン酸 (38); 3-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (39); 3-(1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)プロパン酸 (40); (2R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-2-カルボン酸 (41); 1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)-6-メチルピペリジン-2-カルボン酸 (42); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-(ピリジン-2-イル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (43); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (44); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (45); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(4-メチル-2-フェニルチアゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (46); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (47); (3S)-1-(2-(4-(5-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (48); (3S)-1-(2-(4-(5-(3-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (49); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (50); (3S)-1-(2-(4-(5-(5-エチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (51); (3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (52); (3S)-1-(2-(4-(5-(5-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (53); 2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (54); (3S)-1-(1-ヒドロキシ-2-メチル-1-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸, TFA (55); 2-((3R)-1-(2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (56); (S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (57); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (58); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-シクロヘキシル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (59); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3-クロロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, TFA (60); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(6-クロロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (61); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (62); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (63); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, テトラブチルアンモニウム塩 (64); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (65); 2-((
R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (66); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-m-トリル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (67); 2-((3R)-1-((2S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(2-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル) エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (68); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (69); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (70); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (71); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (72); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (73); 2-((3R)-1-((2S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (74); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (75); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (76); 2-((3R)-1-((2S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-o-トリル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (77); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-p-トリル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (78); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(4-イソプロピルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (79); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (80); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-イソブチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (81); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (82); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (83); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-エトキシ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (84); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(ピリミジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (85); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (86); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (87); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (88); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (89); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (90); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (91); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (92); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (93); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(5-メチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (94); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(1-(5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (95); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (96); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸, HCl (97); (S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-(トリフルオロメチル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸, HCl (98); (S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸, HCl (99); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸, HCl (100); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸, HCl (101); (S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-m-トリル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (102); (S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(5-メチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (103); (S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (104); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (105); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-シクロヘキシル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸 (106); (S)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボン酸, HCl (107); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-イソブチル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, TFA (108); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-tert-ブチル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, TFA (109); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(5-イソプロピル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (110); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-シクロヘキシル-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (111); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(5-(3-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (112); 2-((3R)-1-((2S)-2-(4-(5-(5-(2-クロロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)イソオキサゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸, HCl (113); (S)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(3-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イソチアゾール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-カルボン酸, HCl (114); 2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(4-フェニル-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (115); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (116); 2-((R)-1-((S)-2-(4-(5-(1-(4-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (117); または、2-((R)-1-((S)-2-ヒドロキシ-2-(4-(5-(1-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エチル)ピペリジン-3-イル)酢酸 (118)
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物もしくはその立体異性体または医薬的に許容されるその塩、ならびに医薬的に許容される担体を含有する、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の処置のための医薬組成物。
- 自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物もしくはその立体異性体または医薬的に許容されるその塩の使用。
- 治療上有効な量の請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物もしくはその立体異性体または医薬的に許容されるその塩、ならびに副腎皮質ステロイド薬もしくはグルココルチコイド;PDE4阻害薬;サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、p38キナーゼの阻害薬、4-置換イミダゾ[1,2-A]キノキサリン;細胞表面分子もしくはそのリガンドを対象とする抗体もしくは融合タンパク質;ヒトサイトカインもしくは増殖因子に対する抗体、またはヒトサイトカインもしくは増殖因子の融合タンパク質もしくは可溶性受容体;インテグリン受容体アンタゴニスト;高分子剤;スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非-ステロイド系抗炎症薬(NSAID);抗ウイルス薬;抗増殖薬;細胞傷害性薬剤;核移行阻害剤;金含有製剤;ペニシラミン、またはラパマイシン、あるいはそれらの誘導体から選択される少なくとも1つの他の治療薬を組み合わせて含む、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患の処置のための剤であって、該他の治療薬は、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物もしくはその立体異性体または医薬的に許容されるその塩より前、同時、もしくは後に投与されることを特徴とする、該剤。
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