JP5592831B2 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents
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Description
高血圧症は、代表的な生活習慣病の一つである。長期間高血圧症を放置すると、心血管系に強い負荷を与え、動脈硬化を進行させ、脳出血、脳梗塞、心不全、狭心症、心筋梗塞、腎不全等、重要臓器に各種の障害を引き起こす。そのため、高血圧症の治療目的は、単に降圧だけでなく、血圧をコントロールして脳、心臓、腎臓といった重要臓器の障害を改善・予防することにある。高血圧症の治療法としては、食事療法、運動療法等の生活習慣改善による基礎治療に加え、積極的な薬剤介入により血圧をコントロールする試みがなされている。
臓の細胞のAII受容体に作用して細胞増殖や細胞外基質産生を促進するため、RA系の活性
亢進を抑制する薬剤は、降圧作用だけでなく強力な臓器保護作用が期待できるため、これまで活発な研究が行なわれてきた。
シン変換酵素(ACE)阻害薬がすでに実用化され、降圧作用だけでなく各種の臓器保護効
果が確認されている。しかし、ACEは、ブラジキニンの分解酵素であるキニナーゼIIと同
一の酵素であるために、ACE阻害薬はAIIの生合成阻害のほかブラジキニンの分解も阻害し、その結果ブラジキニンの蓄積が原因と考えられる空咳や血管浮腫等の副作用に繋がっていると考えられている。
り末梢で作用するため、これら薬剤を投与すると代償性フィードバック効果として血漿レニン活性(PRA)が上昇することが知られている。
変換する。レニン阻害薬は、ACE阻害薬と同様にAIIの生合成阻害によりRA系を抑制し、降圧作用や各種の臓器保護効果が期待できる。レニン阻害薬はブラジキニンの代謝に影響しないためACE阻害薬で見られた空咳等の副作用のおそれはないと考えられる。また、ACE阻害薬やARBはPRAレベルを亢進させるのに対して、レニン阻害薬はPRAを減少させ得る唯一
の薬剤である。
(Chem. Biol.、2000年、第7巻、493-504頁; Hypertension、2003年、第42巻、1137-1143頁; J. Hypertens.、2005年、第23巻、417-426頁等)。
(1)式
R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換さ
れてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されても
よいC5-6シクロアルケニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール−C1-4アルキル基であり;
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されても
よいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10
員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もし
くは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換され
てもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置
換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘ
テロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニ
ル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボ
ニル基であり;
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基
、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されて
もよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されて
もよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換
されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニ
ル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボ
ニル基であり;
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)S0−、−(CH2)SN(R4
)−、−(CH2)SSO2−、−(CH2)SCO−、−(CH2)SCOO−、−(CH2)SN(R4)CO−、
−(CH2)SN(R4)SO2−、−(CH2)SN(R4)COO−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SO−CO−、−(CH2)SON(R4)−、-(CH2)SN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)SSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基
、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されても
よいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキ
ル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基である(Aが−(CH2)SN(R4)−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SCON(R4)−、−(CH2)SN(R4)CON(R4)−、および−(CH2)SSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素
原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し;
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
sは、0、1または2(Aが−(CH2)SN(R4)−の場合には、sは0または2であり、
Aが−(CH2)SCON(R4)−の場合には、sは1または2である。)であり;
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩(WO2009/14217参照)。
(2)式
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり;
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10
シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10
アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式
ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されて
もよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリー
ルC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり;
R1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換
されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アル
ケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基であり;
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよ
いC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)S0−、−(CH2)SN(R4
)−、−(CH2)SSO2−、−(CH2)SCO−、−(CH2)SCOO−、−(CH2)SN(R4)CO−、
−(CH2)SN(R4)SO2−、−(CH2)SN(R4)COO−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SO−CO−、−(CH2)SON(R4)−、-(CH2)SN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)SSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基
、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されても
よいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキ
ル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である(Aが−(CH2)SN(R4)−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SCON(R4)−、−(CH2)SN(R4)CON(R4)−、および−
(CH2)SSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。
)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残
りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し;
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
sは、0、1または2(Aが−(CH2)SN(R4)−の場合には、sは0または2であり、
Aが−(CH2)SCON(R4)−の場合には、sは1または2である。)であり;
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩(WO2009/05002参照)。
(3)式
R1は置換基;
R2は置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいC1−10アルキル、置換基を有していてもよいC2−10アルケニルまたは置換基を有していてもよいC2−10アルキニル;
R3は水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ;
環Aは置換基を有していてもよい含窒素複素環;および
環BはR1に加えてさらに置換基を有していてもよいピペラジンを示す。〕で表される化合物またはその塩(WO2009/001915参照)。
(4)式
置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾ
フラニル基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基及び17)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)シクロアルキル基又はE)アルキル基、
R2は、A)1)置換されていてもよいアルコキシ基、2)ヒドロキシル基、3)ハロゲン原子、4)置換されていてもよいアリール基、5)置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、6)置換されていてもよいインドリル基、7)置換されていてもよいベンゾフラニル基、8)置換されていてもよいベンゾチエニル基、9)置換されていてもよいキノリル基、10)置換され
ていてもよいジヒドロクロメニル基、11)置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル
基、12)置換されていてもよいインダゾリル基、13)置換されていてもよいピロロピリジニル基、14)置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、15)置換されていてもよいキサンテニル基、16)置換されていてもよいインドリニル基及び17)置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、B)置換されていてもよいアリール基、C)置換されていてもよい複素環式基、D)置換されていてもよいアルキルカルボニル基、E)置換されていてもよいアリールカルボニル基、F)置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はG)シクロアルキルカルボニル基、
Tは、メチレン基又はカルボニル基、
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩(WO2008/153182参照)。
(5)式
クロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスル
ホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり;
R1bおよびR1eは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり;
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10
シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10
アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式
ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されて
もよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリー
ルC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり;
R1fおよびR1gは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6ア
ルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基であり;
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよ
いC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)S0−、−(CH2)SN(R4
)−、−(CH2)SSO2−、−(CH2)SCO−、−(CH2)SCOO−、−(CH2)SN(R4)CO−、
−(CH2)SN(R4)SO2−、−(CH2)SN(R4)COO−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SO−CO−、−(CH2)SON(R4)−、-(CH2)SN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)SSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基
、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されても
よいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキ
ル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である(Aが−(CH2)SN(R4)−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SCON(R4)−、−(CH2)SN(R4)CON(R4)−、および−
(CH2)SSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。
)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残
りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し;
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
sは、0、1または2(Aが−(CH2)SN(R4)−の場合には、sは0または2であり、
Aが−(CH2)SCON(R4)−の場合には、sは1または2である。)であり;
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩(WO2008/153135参照)。
(6)式
R2は置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいC1−10アルキル、置換基を有していてもよいC2−10アルケニルまたは置換基を有していてもよいC2−10アルキニル、
R3は水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ、
Xは結合手または主鎖の原子数1ないし6のスペーサー、
環Aは置換基を有していてもよいC5−7シクロアルカン、および
環BはR1に加えてさらに置換基を有していてもよいピペラジンを示す。〕で表される化合物またはその塩(WO2008/139941参照)。
(7)式
R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい、
R3は、置換基、
環Aは、置換基を有していてもよい同素または複素環を示す。〕で表される化合物またはその塩(WO2009/051112参照)。
(8)式
ここにおいて、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-4アルコキシで置換されたC3-6シクロアルコキシ基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6ア
ルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり;
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、置換されてもよいC1-8アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、C1-6アルキルスルホニル基、またはハロゲン原子であり;
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10
シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10
アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、
置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換
されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルカルボ
ニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり;
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、
置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、または置換さ
れてもよいC1-6アルキル基であり;
R2は、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよ
いC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリー
ル基であり;
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、または基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結
合、−(CH2)S0−、−(CH2)SN(R4)−、−(CH2)SSO2−、−(CH2)SCO−、−(CH2)SCOO−、−(CH2)SN(R4)CO−、−(CH2)SN(R4)SO2−、−(CH2)SN(R4)COO−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SO−CO−、−(CH2)SON(R4)−、-(CH2)SN(R4
)CON(R4)−、または−(CH2)SSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基
、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換
されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されて
もよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アル
キル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基である(Aが−(CH2)SN(R4)−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SCON(R4)−、−(CH2)SN(R4)CON
(R4)−、および−(CH2)SSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環
を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが
水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し;
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
sは、0、1または2(但し、Aが−(CH2)SN(R4)−の場合には、Sは0または2であり、
Aが−(CH2)SCON(R4)−の場合には、Sは1または2である。)であり;
nは、0、1または2である。〕で表される化合物またはその塩(WO2008/136457参照)。
(9)式
基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、C1-4アルコキシまたはC3-6シクロアルキルで置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、C1-4アルコキシカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、または置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基であり;
R1bは、モノ−C1-6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1-6アルキル基、置換され
てもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されたC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり(ここにおいて、置換されたC1-6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1-6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1-6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。)、
R1cは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換
されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換さ
れてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカル
ボニル基であるか、あるいはR1aは水素原子であり;R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテ
ロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成し;
R2は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換
されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されて
もよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり(R1aが、ハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基の場合には
、R2は水素原子ではない。);
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)SO−、−(CH2)SN(R4)−、−(CH2)SSO2−
、−(CH2)SCO−、−(CH2)SCOO−、−(CH2)SN(R4)CO−、−(CH2)SN(R4)SO2−、−(CH2)SN(R4)COO−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SO−CO−、−(CH2)SCON(R4)−、−(CH2)SN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)SSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基
、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換
されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されて
もよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アル
キル基、または置換されてもよい飽和ヘテロ環基である(但し、Aが−(CH2)SN(R4)−、−(CH2)SOCON(R4)−、−(CH2)SCON(R4)−、−(CH2)SN(R4)CON(R4)−、
および−(CH2)SSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成して
もよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのずれか2つが水素原子であ
り、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し;
R4は、水素原子、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC3-10シクロアル
キル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
sは、0、1または2(但し、Aが−(CH2)SN(R4)−の場合には、Sは0または2であり、
Aが−(CH2)SCON(R4)−の場合には、Sは1または2である。)であり;
nは、0、1、または2である。〕で表される化合物またはその塩(WO2008/0937
37参照)。
(10)式
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル;
R3は水素、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換アルキル;
R4は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル;あるいは
R3およびR4は、一緒になって、無置換または置換の3ないし7員窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく;
R6は水素、ハロ、無置換アルキルまたは無置換アルコキシ;
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはハロ;
Tはメチレンまたはカルボニルを示す〕で表される化合物またはその塩(WO2007/
077005参照)。
(11)式
R2は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル;
R3は水素、無置換もしくは置換アリール、または無置換もしくは置換アルキル;
R4は無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシル;あるいは
R3およびR4は、一緒になって、無置換または置換の3ないし7員窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく;
Tはメチレンまたはカルボニルを示す〕で表される化合物またはその塩(WO2007/
006534参照)。
(12)式
環Aは、置換基を有していてもよい5または6員の芳香族複素環;
U、VおよびWはそれぞれ独立して、CまたはN、但し、U、VおよびWのいずれか一つがNのと
き、他はCである;
RaおよびRbはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基、置換基を有していてもよいC1-10アルキル基、置換基を有していてもよいC2-10アルケニル基、または置換基を有していてもよいC2-10アルキニル基;
Xは結合、または主鎖に1ないし6個の原子を有するスペーサー;
Yは主鎖に1ないし6個の原子を有するスペーサー;
Rcは、置換基を有していてもよい、構成原子としてヘテロ原子を含んでもよい炭化水素基;
mおよびnはそれぞれ独立して、1または2; および
環Bは、さらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物またはその塩(WO200
7/094513参照)。
(13)WO2007/111227には、CCR4阻害剤として、例えば、下記式の化合物が報告されている。
[1]式(I):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ(ニトリル)基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する);
Xは、存在しないか、または、水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
環Aは置換基を有していてもよい複素環を意味する。
ただし、環Aは、
で表される化合物またはその塩;
[2]式(II):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;
X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基;
環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;
環Bは置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;
nは、0、1または2を意味する。]
で表される化合物またはその塩;
[3]式(II):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;
X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基;
環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;
環Bは置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;
nは、0、1または2を意味する。
ただし、環A1は、
で表される化合物またはその塩;
[4]式(II):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;
X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基;
環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;
環Bは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ(ニトリル)基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、およびアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)から選ばれる置換基で置換されていてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;
nは、0、1または2を意味する。]
で表される化合物またはその塩;
[5]式(II):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していて
もよいヘテロアリール基;
X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基;
環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;
環Bは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ(ニトリル)基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、およびアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)から選ばれる置換基で置換されていてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;
nは、0、1または2を意味する。
ただし、環A1は、
で表される化合物またはその塩;
[6]環Aまたは環A1が式
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;
Rcは、水素原子、ハロゲン原子、=O、=S、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;
Zは、CH2、NH、OまたはSを示す)
のいずれかで表される環である、上記[1]ないし[5]のいずれかにに記載の化合物;[7] 環Aまたは環A1が式
RaおよびRbは、それぞれ水素原子;
Rcは、水素原子、ハロゲン原子、=O、=S、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;
Zは、CH2、NH、OまたはSを示す)
のいずれかで表される環である、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[8] 環Aまたは環A1が式
[9] 環Aまたは環A1が式
[10]環Bが式
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ(ニトリル)基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の
環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)を示す。)で表される環である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[11]環Bが式
(1)水素原子、
(2)シアノ(ニトリル)基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)C3−10シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(4)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよ
い3ないし10員環の複素環基、
(5)カルボキシ基、
(6)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよ
い非芳香族複素環基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、または
(7)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)で表される基を示す。)で表される環である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[12]環Bが
(1)シアノ(ニトリル)基、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)C3−10シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
(3)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよ
い3ないし10員環の複素環基、
(4)カルボキシ基、
(5)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよ
い非芳香族複素環基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、または
(6)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)で表される基を示す。)で表される環である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[13]環Bが
[14]R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[15]R2がアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)である、上記[1]記載の化合物;
[16]XがC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である、上記[1]記載の化合物;
[17]X1が置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[18]X1が、C1−6アルキレン基である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[19] R3が置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;
[20] R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、R2がアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)であり、
環Aが式
XがC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である、上記[1]記載の化合物;
[21] R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R3が置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基であり、
環A1が式
X1がC1−6アルキレン基であり、
環Bが
[22] N−[(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミドまたはその塩;
[23] N−{(3S,5R)−5−[1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミドまたはその塩;
[24] 1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミドまたはその塩;
[25] 1−(4−ヒドロキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミドまたはその塩;
[26] 1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドまたはその塩;
[27] 1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−N−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミドまたはその塩;
[28] 上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ;
[29]上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬;
[30] レニン阻害薬である上記[29]記載の医薬;
[31] 循環器系疾患の予防または治療剤である、上記[29]記載の医薬;
[32] 高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である、上記[29]記載の医薬;
[33] 上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法;
[34] 上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法;
[35] 循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;
[36] 高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
本明細書中の「C1−4アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等が挙げられる。
3−10シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中の「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよい」は、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいことを示す。
本明細書中の「C1−3アルキリデン基」としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン等が挙げられる。
キサジエン−1−イル等が挙げられる。上記C4−10シクロアルカジエニルは、ベンゼン環と縮合していてもよい。
本明細書中の「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中の「C8−13アリールアルケニル基」としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
本明細書中の「C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル基」としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
が挙げられる。
(1)ハロゲン原子;
(2)ニトロ基;
(3)シアノ(ニトリル)基;
(4)ヒドロキシ基;
(5)置換基を有していてもよいアルコキシ基;
(6)置換基を有していてもよいアミノ基;
(7)=O(オキソ基);
(8)=S(チオキソ基);
(9)置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)
;
(10)C1−4アルキレンジオキシ基;
(11)置換基を有していてもよいアルキル基;
(12)C7−16アラルキル基;
(13)アシル基;
(14)置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基;
(15)置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基等。
10員環の複素環基」としては、後掲の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」のうち3ないし10員環のものが挙げられる。
(2)ニトロ基;
(3)シアノ(ニトリル)基;
(4)ヒドロキシ基;
(5)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基;
(6)アミノ基;
(7)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基;
(8)C7−16アラルキルアミノ基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基;
(10)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基;
(12)C1−6アルキル−カルボニル基;
(13)カルボキシ基;
(14)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(15)カルバモイル基;
(16)モノ−またはジ−C1−6アルキルカルバモイル基;
(17)=O(オキソ基);
(18)=S(チオキソ基);
(19)メルカプト基;
(20)C1−6アルキルチオ基;
(21)C1−6アルキルスルフィニル基;
(22)C1−6アルキルスルホニル基;
(23)C1−4アルキレンジオキシ基;
(24)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)C6−14アリール基、
(e)アミノ基、
(f)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、
(g)C7−16アラルキルアミノ基、および
(h)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基;
(25)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいアリール基;
(26)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル);
(27)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基(例、ジオキソリル);
(28)C7−16アラルキル基;
(29)C3−10シクロアルキル基;
(30)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基(例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル等)等。
置換基群Aの「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、置換基群Bが挙げられる。当該メルカプト基は1または2個の酸素で酸化されていてもよい。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし10員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし10員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員芳香族複素環、1個の硫黄原子を含む5員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる1または2個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,3,5−トリアジン−2−イル、1,3,5−トリアジン−4−イル、1,2,3−トリアジン−4−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等の4ないし7員(好ましくは5または6員)単環式芳香族複素環基;キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリ
ル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジニル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、
ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、ピペリジノ、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、ヘキサメチレンイミニル(例、ヘキサメチレンイミン−1−イル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル、ピラニル(例、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ヘキサヒドロピリミジニル(例、ヘキサヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)等の4ないし7員(好ましくは5または6員)単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−3−イル)、ク
ロメニル(例、4H−クロメン−2−イル、2H−クロメン−3−イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4−ジヒドロフタラジン−4−イル)等の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Aとして例示した基等が挙げられる。
水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R’およびR’’は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよい〕で表される基等が挙げられる。
RA、R’およびR’’で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、前記「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが挙げられる。
RAで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、前記置換基群Aの「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
RA、R’およびR’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に(好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個の)置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、置換基群B等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)C1−6アルキル−カルボニル基;
(4)置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−
カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
(5)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子、前記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい炭化水素基または前記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、前記置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい)で表される基等が挙げられる。
該「単環式複素環」としては、単環式芳香族複素環および単環式非芳香族複素環が挙げられる。
「単環式芳香族複素環」としては、例えば、
フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール)、チアジアゾール(例、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール)、トリアゾール(例、1,2,4−トリアゾール、1,2,3−トリアゾール)、テトラゾール、トリアジン(例、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン)等の4ないし7員(好ましくは5または6員)単環式芳香族複素環が挙げられる。
「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール(例、4,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール)、2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、1−オキシドテトラヒドロチオピラン、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール)等の4ないし7員(好ましくは5または6員)単環式非芳香族複素環が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員芳香族複素環、1個の硫黄原子を含む5員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる1または2個とが縮合した環等が挙げられる。
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン)、イミダゾピリジン(例、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[5,4−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン)、イミダゾピラジン(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン、イミダゾ[1,2−a]ピラジン)、イミダゾピリミジン(例、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン)、イミダゾピリダジン(例、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン)、ピラゾロピリジン(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン)、チエノピロール(例、4H−チエノ[3,2−b]ピロール)、ピラゾロチオフェン(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン)、ピラゾロトリアジン(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン)、ピロロピリジン(例、1H−ピロロ[1,2−b]ピリジン)、1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、4H−フロ[3,2−b]ピロール、4H−チエノ[3,2−b]ピロール、1H−フロ[2,3−d]イミダゾール、1H−チエノ[2,3−d]イミダゾール等が挙げられる。
「縮合非芳香族複素環」としては、例えば、
ジヒドロインドール(例、1,2−ジヒドロインドール)、テトラヒドロインドール(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール)、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロイソインドール(例、4,5,6,7−テトラヒドロイソインドール)、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン(例、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン)、ジヒドロベンゾジオキセピン(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン)、テトラヒドロベンズイミダゾール(例、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール)、テトラヒドロベンゾフラン(例、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン)、クロメン(例、4H−クロメン、2H−クロメン)、ジヒドロキノリン(例、1,2−ジヒドロキノリン)、テトラヒドロキノリン(例、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン)、ジヒドロイソキノリン(例、1,2−ジヒドロイソキノリン)、テトラヒドロイソキノリン(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン)
、ジヒドロフタラジン(例、1,4−ジヒドロフタラジン)、1,4−ジヒドロシクロペンタ[b]ピロール、1,4−ジヒドロシクロペンタイミダゾール、1,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール等が挙げられる。
R 1
式(I)および(II)中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。
R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」および「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R1として、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C3−10シクロアルキル(例、シクロプロピル)等から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、、イソブチル基等)であり、さらに好ましくは、C1−6アルキル基(特に、イソブチル)である。
式(I)中、R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ(ニトリル)基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)を示す。
ルキルまたはアシル(例えば、C1−6シクロアルキル基または複素環で置換されたC1−6アルキル基)等が挙げられる。
R’およびR’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)、
(f)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(g)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基(例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル等)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル)、
(2)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよ
い3ないし10員環の複素環基(1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル)、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルキル基(例、メチル)およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を
有していてもよい非芳香族複素環基(例、ジオキソリル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(5)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、または
(6)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環(例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン)を形成する)である。
式(II)中、R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。
たは該単環式非芳香族複素環同士で形成されるスピロ環が挙げられ、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等と、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、テトラヒドロナタレン等とから形成されるスピロ環が好ましい。
該「ヘテロスピロ環」としては、具体的には、スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]等が挙げられる。
該「ヘテロスピロ環」の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
式(I)中、Xは、存在しないか、または水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。
Xで示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」としては、例えば、前記R3の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」と同様のものが挙げられる。
Xで示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は置換可能な位置に、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基(例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個)を有していて
もよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはアシル基が挙げられる。
(1)水素原子;
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)またはハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(e)アリール基(例、フェニル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)またはハロゲン原子(例、フッ素原子)
を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェニルオキシ)、および
(g)ヘテロアリール基(例、チエニル、チアゾリル)
から選ばれる置換基で置換されても良いC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル);または
(3)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であり、より好ましくは、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)である。
式(II)中、X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示す。
X1で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」としては、例えば、前記R3の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキル基」の「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環」と同様のものが挙げられる。
X1で示される「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基」の「C1−6アルキレン基」は置換可能な位置に、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基(例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個)を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Aが挙げられる。
X1としては、好ましくは、「置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基」であり、より好ましくは、C1−6アルキレン基(例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン)である。
式(I)中、環Aは、置換基を有していてもよい複素環を示し、式(II)中、環A1
は、置換基を有していてもよい縮合複素環を示す。ただし、環Aは、
示し、R’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示す)ではない。
R1aは、置換されてもよいC1−6アルキル基、C1−4アルコキシで置換されたC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基であり;
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、置換されてもよいC1−8アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、またはハロゲン原子であり;
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル
基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり;
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3−6アルキニル基、置換されてもよいC3−6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、または置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R1a’は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、C1−4アルコキシまたはC3−6シクロアルキルで置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、C1−4アルコキシカルボニル基、C1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、または置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基であり;
あるいはR1a’は水素原子であり;R1b’およびR1c’が一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する。)
、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換
されてもよいC5-6シクロアルケニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール−C1-4アルキル基であり;
R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されても
よいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10
員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もし
くは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換され
てもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置
換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘ
テロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニ
ル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボ
ニル基であり;
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基
、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されて
もよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1-4アルキルオキシ基、置換
されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニ
ル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボ
ニル基である。)
R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり;
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10
シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10
アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式
ヘテロアリールC1-4アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されて
もよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリー
ルC1-4アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり;
R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換さ
れてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されても
よいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基である。)
環Aとしては、好ましくは、それぞれ置換基群Aから選ばれる1ないし5個好ましくは1〜3個の置換基を有していてもよい、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾールまたはトリアゾール(1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール)等の単環式複素環;インドール、ベンズイミダゾール、1H−ピロロ[1,2−b]ピリジン、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール、1,4−ジヒドロシクロペンタ[b]ピロール、1,4−ジヒドロピロロ[3,2−b]ピロール、4H−フロ[3,2−b]ピロール、4H−チエノ[3,2−b]ピロール、1,4−ジヒドロシクロペンタイミダゾール、、1,4−ジヒドロピロロ[2,3−d]イミダゾール、1H−フロ[2,3−d]イミダゾールまたは1H−チエノ[2,3−d]イミダゾール、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、イミダゾ[1,2−a]ピラジン、イミダゾ[1,2−c]ピリミジン、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン等の縮合複素環である。
好ましい環A1としては、環Aのうち縮合複素環のものが挙げられる。
Rcは、水素原子、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、=O、=S、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基(例、メトキシ)、またはアシル基(例、C1−6アルコキシ−カルボニル);
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;
ZはCH2、NH、OまたはSを示す)
のいずれかで表される環であり、さらに好ましくは、
環Aおよび環A1としては、より好ましくは、式
Rcは、水素原子、または=O;
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;
ZはSを示す)
のいずれかで表される環であり、さらに好ましくは、
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNを示す)
で表される環であり、さらに好ましくは、
式(II)中、環Bは、置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環を示し、nは0、1または2を示す。ここで、環Bを構成するNHは、無置換である。
環Bで示される「置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられ、または、環Bの隣接する炭素原子に結合する2つの置換基が、結合して環Bに縮合するC3−10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)を形成してもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Bとしては、好ましくは、置換基群Aから選ばれる1ないし5個好ましくは1〜3個の置換基を有していてもよい6員環(n=1)の含窒素複素環であり、より好ましくは、式
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ(ニトリル)基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)
置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、または
アシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する))で表される環である。
「アルキル基」は、置換可能な位置に置換されたアミノ基以外の置換基(例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個)を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば置換基群B(但し、モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基、C7−16アラルキルアミノ基、C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基およびC1−6アルキル−カルボニルアミノ基を除く)が挙げられる。「置換されたアミノ基」の「置換基」としては、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル(例えば、C1−6シクロアルキル基または複素環で置換されたC1−6アルキル基)等が挙げられる。
R4で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Bから選ばれる1または2個が挙げられる。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R4で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。当該メルカプト基は1または2個の酸素で酸化されていてもよい。
R’およびR’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Bとしては、より好ましくは、式
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ(ニトリル)基、
置換基群Bから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基群Bから選ばれる置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)
置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、
置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、
置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、
カルボキシ基、
置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニル)、
式:−CONR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基群Bから選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)で表される基)で表される環である。
環Bとしては、より好ましくは、
(1)水素原子、
(2)シアノ(ニトリル)基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ)、
(d)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル)、
(e)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基(例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル等)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル)、
(4)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよ
い3ないし10員環の複素環基(1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル)、
(5)カルボキシ基、
(6)C1−6アルキル基(例、メチル)およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を
有していてもよい非芳香族複素環基(例、ジオキソリル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、または
(7)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環(例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン)を形成する)で表される基を示す)で表される環である。
[化合物I−1]
環Aが、
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNを示す)で表される環であり、
R1が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R2が、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル)、またはアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環(例、モルホリン)を形成する)であり、
Xが、アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基である、式(I)で表される化合物またはその塩。
RaおよびRbで示される「置換基を有していてもよいC1−6アルキル基」および「置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。
R2で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。
R’およびR’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環A1が、
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNを示す)で表される環であり、
環Bが、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ(ニトリル)基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、
置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、または
アシル基を示す)で表される環であり、
R1が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R3が、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基であり、
X1が、C1−6アルキレン基である、式(II)で表される化合物またはその塩。
RaおよびRbで示される「置換基を有していてもよいC1−6アルキル基」および「置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。
R4で示される「置換基を有していてもよいC1−6アルキル基」、「置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R4で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Bから選ばれる1または2個が挙げられる。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R4で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。当該メルカプト基は1または2個の酸素で酸化されていてもよい。
環A1が、
ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基(特に好ましくは、水素原子);
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNを示す)で表される環であり、
環Bが、
水素原子、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
シアノ(ニトリル)基、
置換基を有していてもよいアミノ基、
置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、
置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルコキシ基、
置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、
置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、または
アシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)を示す)で表される環であり、
R1が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R3が、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基であり、
X1が、C1−6アルキレン基である、式(II)で表される化合物またはその塩。
RaおよびRbで示される「置換基を有していてもよいC1−6アルキル基」および「置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。
R4で示される「置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基」、「置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基」、「置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基」および「置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。
R’およびR’’が結合する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R4で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Bから選ばれる1または2個が挙げられる。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R4で示される「置換基を有していてもよいメルカプト基」の「置換基」としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。当該メルカプト基は1または2個の酸素で酸化されていてもよい。
環A1が、
Rcは、水素原子、または=O;
Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;
ZはSを示す)
のいずれかで表される環であり、
環Bが、
(1)水素原子、
(2)シアノ(ニトリル)基、
(3)(a)ヒドロキシ基、
(b)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(c)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ)、
(d)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル)、
(e)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基(例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル等)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル)、
(4)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよ
い3ないし10員環の複素環基(1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル)、
(5)カルボキシ基、
(6)C1−6アルキル基(例、メチル)およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を
有していてもよい非芳香族複素環基(例、ジオキソリル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、または
(7)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環(例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン)を形成する)で表される基を示す)で表される環であり、
R3が、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)またはハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、C1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、アリール基(例、フェニル)またはC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいヘテロアリール基(例、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル)であり、
X1が、C1−6アルキレン基(例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン)である、式(II)で表される化合物またはその塩。
環Aが、置換基を有していてもよいピリミジン、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいイミダゾール、置換基を有していてもよいピラゾールまたは置換基を有していてもよいトリアゾール(例、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール)であり、
R2が、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基(例、ピリジル)、
(f)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(g)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基(例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−1−イル等)
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル)、
(2)C1−6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよ
い3ないし10員環の複素環基(1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル)、
(3)カルボキシ基、
(4)C1−6アルキル基(例、メチル)およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を
有していてもよい非芳香族複素環基(例、ジオキソリル)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、
(5)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、または
(6)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ
水素原子を示すか、あるいは
R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環(例、アゼチジン、モ
ルホリン、ピロリジン、ピペリジン、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン(例、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン)を形成する)で表される基を示す)であり、
R1が、C1−6アルキル基(例、イソブチル)であり、
Xが、
(1)水素原子;
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)またはハロゲン原子(例、フッ素原子)を有していてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(d)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
(e)アリール基(例、フェニル)、
(f) C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)またはハロゲン原子(例、フッ素原子)
を有していてもよいアリールオキシ基(例、フェニルオキシ)、および
(g)ヘテロアリール基(例、チエニル、チアゾリル)
から選ばれる置換基で置換されても良いC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル);または
(3)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である、式(I)で表される化合物またはその塩。
[化合物I−6]
R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり;
R2がアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)であり;
環Aが式
XがC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である、式(I)
で表される化合物またはその塩。
[化合物I−7]
R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R3が置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基であり、
環A1が式
X1がC1−6アルキレン基であり、
環Bが
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
化合物(I)および(II)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じ
た方法等により得られる。
なお、式中の化合物(I)〜(XXXXI)は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)および化合物(II)の塩と同様のもの等が挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。
略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。RはC1−4アルキル基、Eはカルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、クロロカルボニル基、酸無水物、トリクロロメチル基、トリクロロメチルカルボニル基、またはエステル基、Qは水素原子またはアルカリ金属原子、Wは水素原子または任意の置換基、Vは水素原子、アルキル基、またはアルカリ金属原子、LGは脱離基(例、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルフォネート基等)または水酸基、PGはN−保護基(例、ベンジル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等)をそれぞれ示す。
化合物(III)は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナ
ル ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.),2001年,第9巻,1045-1057頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(IV)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2005年,第15巻,833-838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Eがカルボキシル基の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いる方法、活性エステル法、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を用いる方法、シアノリン酸ジエチル(DEPC)を用いる方法、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いる方法等により行われる。化合物(III)1
モルに対し、化合物(IV)を約1〜2モル、好ましくは約1.0〜1.1モル用いる。化合物(III)1モルに対し、上記方法で使用する試薬を約1モル〜大過剰、好ましくは約
1.1〜5モル用いる。反応温度は、通常−10〜80℃、好ましくは0〜30℃である。
Eがカルボキシル基のアルカリ金属塩の場合、縮合反応は、WSC・HClおよびHOBtを用いる方法により有利に行われる。化合物(III)1モルに対し、化合物(IV)を
約1〜2モル、好ましくは約1.0〜1.1モル用いる。化合物(III)1モルに対し、
WSC・HClを約1〜4モル、好ましくは約1.5〜2.5モル用いる。化合物(III
)1モルに対し、HOBtを約1〜8モル、好ましくは約2.5〜5.0モル用いる。反応温度は、通常−10〜100℃、好ましくは40〜70℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分〜3日間、好ましくは30分〜15時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(V)を製造できる。
そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等
に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基;置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例えば、ベンジルカルボニル等)、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)等)、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジル等)、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、C1−6アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C7−20アラルキル基(例えば、ベンジル、トリチル等)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例えば、ベンジルカルボニル等)、2−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等)等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、フェニル基、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジル等)、C1−6アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ない
し4個である。
化合物(II)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
。
化合物(VI)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.),2002年,第67巻,9276-9287頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(VI)と化合物(IV)との縮合反応は、上述の化合物(V)の製造で用いた条件
に準じた方法に従って製造することができる。
化合物(V)は、化合物(VII)から製造することができる。
化合物(VII)から化合物(V)への反応は自体公知の方法、例えばバイオオーガニック
アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2000年,第10巻,957-961頁、またはジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med.
Chem.),1996年,第39巻,2856-2859頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に
従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(V)を製造できる。
化合物(VIII)は、化合物(IV)から製造することができる。
化合物(VIII)は、化合物(IV)を用い、公知の方法、例えば、テトラへドロン(Tetrahedron),1993年,第49巻,4015-4034頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(IX)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),1995年,第38巻,4906-4916頁、またはジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),2006
年,第128巻,8569-8574、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー(Bio. Med. Chem.),1998年,第6巻,163-172頁等に記載の方法、またはこれらに準
じた方法に従って製造することができる。
化合物(X)は、化合物(VIII)と化合物(IX)から、公知の方法、例えば、ジャーナ
ル オブ ケミカル ソサイエティ パーキン トランスアクション 2(J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 2),2001年, 1817-1823頁、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2006年,第16巻,4638-4640頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
LGが置換しうる脱離基の場合の化合物(XI)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製
造することができる。
LGが水酸基の場合の化合物(XI)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造すること
ができる。
化合物(XII)は、化合物(X)と化合物(XI)から、公知の方法、例えば、EP1479676
、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg.
Med. Chem. Lett.),2006年,第16巻,4638-4640頁、またはバイオオーガニック アン
ド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),1997年,第7
巻,2819-2824頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することがで
きる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XII)を製造できる。
化合物(II)は、化合物(XII)のN−保護基PGを除去することによって製造される
。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除
去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法
等に準じて行えばよい。
化合物(II)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(XIII)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles),1998年,第48巻,1347-1364頁等に記載の方法、またはこれらに準
じた方法に従って製造することができる。
化合物(VIII)と化合物(XIII)から化合物(XII)を製造する反応は、化合物(X)の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XII)を製造できる。
ディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),2005年,第48巻,8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(X)は、化合物(XIV)と化合物(IV)から、公知の方法、例えば、ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),2005年,第48巻,8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(X)を製造できる。
化合物(XII)は、化合物(XV)と化合物(IV)から、公知の方法、例えば、ジャーナ
ル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),2005年,第48巻,8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XII)を製造できる。
方法に従って製造することができる。
化合物(X)は、化合物(XV)と化合物(IV)から、公知の方法、例えば、バイオオー
ガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),1997年,第7巻,1863-1868頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(X)を製造できる。
オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.),2004年,第69巻,2626-2629頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XVII)は、化合物(XVI)と化合物(XI)から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2006年,第16巻,4638-4640頁、またはバイオオーガニック ア
ンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),1997年,第7巻,2819-2824頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XVIII)は、化合物(XVII)に対して、公知の加水分解反応、例えば、アルカ
リ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより製造することができる。
化合物(XII)は、化合物(XVIII)と化合物(IV)から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),1997年,第7巻,1863-1868頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XII)を製造できる。
化合物(XIX)は、自体公知の方法、例えばUS6018046号公報等、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XIX)に対して公知の還元反応、例えば、金属触媒存在下での接触水素還元反
応等を行い、続いて保護基であるPG基を公知の反応により導入することにより、化合物(XX)、(XXI)、(XXII)をそれぞれ製造することができる。
接触水素還元反応とそれに続く保護基PG基の導入は、公知の方法、例えばテトラへド
ロン レターズ(Tetrahedron Lett.),1994年,第35巻,4515−4518頁、またはテトラ
へドロン: アシンメトリー(Tetrahedron: Asymmetry.),2003年,第14巻,1541-1545頁、またはテトラへドロン レターズ(Tetrahedron Lett.),2003年,第44巻,1611−1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行える。
接触水素還元反応は、酸性条件下でより有利に実施される。本工程での酸としては、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等が好ましい。酸の使用量は、化合物(XIX)1モル
に対し約1モル〜大過剰である。
接触水素還元反応に使用する金属触媒は、例えば、ロジウムカーボン、酸化白金、パラジウムカーボン、ロジウム-酸化白金合金等が好ましい。触媒の使用量は、化合物(XIX)1gに対し約0.01グラム〜1グラム、好ましくは、化合物(XIX)1gに対し約0.
05グラム〜0.3グラムである。
接触水素還元反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、酢酸などの有機酸、塩酸などの鉱酸、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、N,N−ジメチルホルムアミドやN−メチルピロリドン等の高極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分〜60時間、好ましくは30分〜30時間である。
反応温度は通常0〜150℃、好ましくは20〜70℃である。
還元反応後、反応液を無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等)、有機塩基(例えば、トリエチルアミン等)等の添加により反応混合物を中和してから反応液をそのまま濃縮、または、反応液をそのまま濃縮してから濃縮物を無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等)、有機塩基(例えば、トリエチルアミン等)等の添加により中和を行った後、保護基PG基を導入することによって、化合物(XX)、(XXI)、
(XXII)をそれぞれ製造することができる。保護基PG基の導入は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい
。
化合物(XX)、(XXI)、(XXII)の混合物からの化合物(XX)、(XXI)、(XXII)それぞれの単離は、公知の精製方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶、高圧液体クロマトグラフィー等によって行うことができる。
化合物(XXI)は、自体公知の方法、例えばWO97/18813号公報等に記載の方法、または
これらに準じた方法に従っても製造することができる。
化合物(XXIII)は、化合物(XXI)または化合物(XXII)の転位反応(例えば、Curtius転位など)によって製造される。
化合物(XXIII)は、自体公知の方法、例えばUS5817678号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXIV)は、化合物(XXIII)のアミノ基に置換基R1を導入する反応(例えば
、還元的アルキル化)により、製造することができる。
化合物(XXIV)は、公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2005年,第15巻,833-838頁、ま
たはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXV)および(XXVI)の混合物である化合物(XXI)からの化合物(XXV)の分離
は、公知の精製方法、例えばジアステレオマー塩法、光学活性カラムクロマトグラフィー等によって行うことができる。
化合物(XXV)は、自体公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ(Tetrahedron Lett.),2003年,第44巻,1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従
っても製造することができる。
化合物(XXVII)は、化合物(XXV)の転位反応(例えば、Curtius転位など)によって
製造される。
化合物(XXVII)は、公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ(Tetrahedron Lett.),2003年,第44巻,1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っ
て製造することができる。
化合物(XXVIII)は、化合物(XXVII)のアミノ基に置換基R1を導入する反応(例え
ば、還元的アルキル化)により、製造することができる。
化合物(XXVIII)は、公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル
ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2005年,第15巻,833-838頁、
またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXV)の製造は、化合物(XXIX)を用いて、公知の不斉エステル化反応によっ
て行うことができる。
化合物(XXV)は、公知の方法、例えばジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソ
サイエティ(J. Am. Chem. Soc.),2000年,第122巻,9542-9543頁等に記載の方法、ま
たはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
(反応12)
ができる。
化合物(XXIX)は、自体公知の方法、例えばバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー(Bioorg. Med. Chem.),2001年,第9巻,1045-1057頁等に記載の方法、または、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),1995年,第38巻,86-97頁、またはオーガニック アンド バイオモレキュラー ケミストリー 2003年,第1巻,2103-2110頁、またはケミストリー オブ ヘテロサイクリック カンパウンド(Chemistry of Heterocyclic Compounds),1982年,第18巻,758-761頁、またはWO2007094513、またはEP1867331、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXX)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガ
ニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2005年,第15巻,833-838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、または化合物(XXVIII)の合成で記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Eがカルボキシル基の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いる方法、活性エステル法、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を用いる方法、シアノリン酸ジエチル(DEPC)を用いる方法、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いる方法等により行われる。化合物(XXIX)1モルに対し、化合物(XXX)を約1〜2モル、好ましくは約1.0〜1.1モル用いる。
化合物(XXIX)1モルに対し、上記方法で使用する試薬を約1モル〜大過剰、好ましくは約1.1〜5モル用いる。反応温度は、通常−10〜80℃、好ましくは0〜30℃である。
Eがカルボキシル基のアルカリ金属塩の場合、縮合反応は、WSC・HClおよびHOBtを用いる方法により有利に行われる。化合物(XXIX)1モルに対し、化合物(XXX)
を約1〜2モル、好ましくは約1.0〜1.1モル用いる。化合物(XXIX)1モルに対し、WSC・HClを約1〜4モル、好ましくは約1.5〜2.5モル用いる。化合物(XXIX)1モルに対し、HOBtを約1〜8モル、好ましくは約2.5〜5.0モル用いる。反応温度は、通常−10〜100℃、好ましくは40〜70℃である。
いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分〜3日間、好ましくは30分〜15時間である。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXI)を製造できる。
。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法
等に準じて行えばよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基;置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル−カルボニル基、フェニルカルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例えば、ベンジルカルボニル等)、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)等)、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジル等)、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、C1−6アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C7−20アラルキル基(例えば、ベンジル、トリチル等)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例えば、ベンジルカルボニル等)、2−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等)等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、フェニル基、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジル等)、C1−6アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし4個である。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準
ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(VI)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.),2002年,第67巻,9276-9287頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(VI)と化合物(XXX)との縮合反応は、上述の化合物(V)の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXXI)は、化合物(XXXII)から製造することができる。
化合物(XXXII)から化合物(XXXI)への反応は自体公知の方法、例えばバイオオーガ
ニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2000年,第10巻,957-961頁、またはジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),1996年,第39巻,2856-2859頁等に記載の方法、またはこれらに準じた
方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXI)を製造できる。
化合物(XXXIII)は、化合物(XXX)から製造することができる。
化合物(XXXIII)は、化合物(XXX)を用い、公知の方法、例えば、テトラへドロン(Tetrahedron),1993年,第49巻,4015-4034頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方
法に従って製造することができる。
化合物(IX)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),1995年,第38巻,4906-4916頁、またはジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),2006
年,第128巻,8569-8574、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー(Bio. Med. Chem.),1998年,第6巻,163-172頁等に記載の方法、またはこれらに準
じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXXIV)は、化合物(XXXIII)と化合物(IX)から、公知の方法、例えば、ジ
ャーナル オブ ケミカル ソサイエティ パーキン トランスアクション 2(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2),2001年, 1817-1823頁、またはバイオオーガニック アンド
メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2006年,第16巻,4638-4640頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができ
る。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXIV)を製造できる。
LGが置換しうる脱離基の場合の化合物(XXXV)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って
製造することができる。
LGが水酸基の場合の化合物(XXXV)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005/003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造するこ
とができる。
化合物(XXXVI)は、化合物(XXXIV)と化合物(XXXV)から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2006年,第16巻,4638-4640頁、またはバイオオーガニック
アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),1997年,第7巻,2819-2824頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXVI)を製造できる。
化合物(I)は、化合物(XXXVI)のN−保護基PGを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法
等に準じて行えばよい。
化合物(I)のXが水素原子の場合には、化合物(XXXIV)のN−保護基PGを除去する
ことによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M.
Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準
ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
る。
化合物(XXXVII)は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles),1998年,第48巻,1347-1364頁等に記載の方法、またはこれらに
準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXXIII)と化合物(XXXVII)から化合物(XXXVI)を製造する反応は、化合物
(XXXIV)の製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXVI)を製造できる。
ーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),2005年,第48巻,8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXIV)を製造できる。
化合物(XXXVI)は、化合物(XXXIX)と化合物(XXX)から、公知の方法、例えば、ジ
ャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.),2005年,第48巻,8289-8298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXVI)を製造できる。
方法に従って製造することができる。
化合物(XXXIV)は、化合物(XV)と化合物(XXX)から、公知の方法、例えば、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),1997年,第7巻,1863-1868頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXIV)を製造できる。
オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. Chem.),2004年,第69巻,2626-2629頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXXX)は、化合物(XVI)と化合物(XXXV)から、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),2006年,第16巻,4638-4640頁、またはバイオオーガニック
アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),1997年,第7巻,2819-2824頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXXXI)は、公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加
水分解反応を行うことにより製造することができる。
化合物(XXXVI)は、化合物(XXXXI)と化合物(XXX)から、公知の方法、例えば、バ
イオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.),1997年,第7巻,1863-1868頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応
、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物(XXXVI)を製造できる。
化合物(I)または化合物(II)のプロドラッグとしては、化合物(I)または化合物(II)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例えば、化合物(I)または化合物(II)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物等);化合物(I)または化合物(II)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)または化合物(II)のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)または化合物(II)のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物(例えば、化合物(I)または化合物(II)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)または化合物(II)から製造することができる。
また、化合物(I)および化合物(II)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)または化合物(II)に変化するものであってもよい。
化合物(I)および化合物(II)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)および化合物(II)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)および化合物(II)は、溶媒和物(例、水和物等)であっても、無溶媒和物(例、非水和物等)であってもよく、いずれも化合物(I)および化合物(II)に包含される。
同位元素(例、3H, 14C, 35S, 125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)および化合物(II)に包含される。
1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)および化合物(II)に包含される。
らに、水溶性が高く、安定性、体内動態(吸収性、分布、代謝、***等)、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
を阻害することによりRA系を抑制する薬剤として有用であり、RA系に起因する各種の疾患の予防・治療剤として有用である。
このような疾患としては、例えば、高血圧症(例、本態性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎実質性高血圧症、原発性アルドステロン症、クッシング症候群等)、血圧日内変動異常、心疾患(例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞等)、脳血管障害(例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等)、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症(例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等)、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患(例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、ネフローゼ症候群、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等)、アテローム性を含む動脈硬化症(例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等)、血管肥厚、インターベンション(例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等)後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患(例、緑内障、高眼圧症等)、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患(例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等)、代謝・栄養障害(例、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症等)、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等)、中枢神経障害(例、脳出血及び脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常等)、認知症、偏頭痛、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、睡眠障害、不眠症、精神疾患(例、うつ病、てんかん、アルコール依存症等)、炎症性疾患(例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎;手術・外傷後の炎症;腫脹の緩解;咽頭炎;膀胱炎;肺炎;アトピー性皮膚炎;クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患;髄膜炎;炎症性眼疾患;肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患等)、アレルギー疾患(例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等)、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病(例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等)、肝臓疾患(例、慢性を含む肝炎、肝硬変等)、門脈圧亢進症、消化器疾患(例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂等)、血液・造血器疾患(例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症等)、骨疾患(例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等)、固形腫瘍、腫瘍(例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器(例、胃、腸等)癌等)、癌及びそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患(例、アジソン病、褐色細胞腫等)、泌尿器・男性性器疾患(例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等)、婦人科疾患(例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症等)、環境・職業性因子による疾患(例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等)、呼吸
器疾患(例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓等)、感染症(例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症等)、毒血症(例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等)、耳鼻咽喉疾患(例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等)、皮膚疾患(例、ケロイド、血管腫、乾癬等)、眼疾患(例、白内障、緑内障等)、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群等の全身疾患等が挙げられる。
薬(アブシキシマブ、チロフィバン等)]等と併用しても使用できる。また、脂質低下薬またはコレステロール低下薬と併用して使用できる。例えば、スクアレン合成酵素阻害薬(lapaquistat acetate等)、フィブレート類(クロフィブレート、ベンザフィブレート
、ジェムフィプロジル等)、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体(アシピモックス及びプロブコール等)、胆汁酸結合樹脂(コレスチラミン、コレスチポール等)、オメガ3系多価不飽和脂肪酸[omega-3 polyunsaturated fatty acid](EPA(eicosapentaenoic acid;エイコサペンタエン酸)、DHA(docosahexaenoic acid;ドコサヘキサエン酸)、
またはその混合物等)、コレステロール吸収を抑制する化合物(シトステロールやネオマイシン等)、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬(NB−598及び類縁化合物等)が挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ、例えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体及びインダン誘導体等である。HMG-CoA還元酵素(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme Areductase)阻害薬(アトロバ
スタチンカルシウム水和物、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等)との併用も可能である。
ド、ミチグリニド、グリメピリド等]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤[Alogliptinbenzoate、ヴィダグリプチン(Vidagliptin)(LAF237)、P32/98、サクサグリプチン(Saxagliptin)(BMS-477118)等]、グルコース感受性インスリン分泌促進薬(TAK-875等)、GPR40作動薬、GK活性化薬、SGLT阻害薬(ダパグリフロジン、レモグリフロジン等)、
キネダック、ベンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール、ノボリン、モノタード、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンS、イスジリン類等とも併用して使用できる。
投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物、その後、併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明化合物は、例えば、VEGFやTNFα等の遺伝子治療や各種抗体医療等の治療法と組み合わせて使用することもできる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、フィルム剤(口腔内崩壊フィルム剤を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤;及び注射剤(例:皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例:経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例:直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例:徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。
剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセ
リン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(例:食用赤色2号及び3号、食用黄色4号及び5号、食用青色1号及び2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例:前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例:β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol%を示す。
1H-NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンMERCURY 300
(300 MHz)型スペクトルメーター、あるいはブルッカADVANCE 300(300 MHz)型スペク
トルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。
LC/MSスペクトルは以下の条件(条件1または2)により測定した。
条件1:装置:アジレント1100 HPLC(ギルソン215オートサンプラー)/ウォーターズZQ、あるいはウォーターズ2795/ZQ
カラム:資生堂CapcellPakC18UG120(1.5 mmID × 35 mmL, S-3μm)
溶媒:A液(0.05 %トリフルオロ酢酸含有水)、B液(0.04 %トリフルオロ酢酸含有水)グラジエントサイクル:0.00 分(A/B=90/10)、2.00分(A/B=5/95)、2.75分(A/B=5/95)、2.76分(A/B=90/10)、3.45分(A/B=90/10)
流速:0.5 ml/分
検出:UV(220 nm)
マススペクトル:エレクトロスプレーイオン化法(ESI)
条件2:測定機器:ウォーターズ社 LC−MSシステム
HPLC部:アジレント社 HP1100
MS部:マイクロマス社 ZMD
HPLC条件
カラム:CAPCELL PAK C18 UG120、S-3μm、1.5×35mm(資生堂)
溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液
=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10
)、3.60分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5mL/min、検出法:UV220nm
MS条件:
イオン化法:ESI
逆相分取HPLCにはYMC CombiPrep ODS-A(20 mmID × 50 mmL, S-5μm)カラムを取り付けたギルソンUniPointシステムを用い、0.1 % トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水(10:90〜100:0)、流速25 ml/分で溶出させた。
または、以下の条件にて逆相分取HPLCを使用した。
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC CombiPrep HydroSphere S−5μm、19×5
0mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5)、1.00分(A液/B液=
95/5)、5.20分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、
6.50分(A液/B液=95/5)、6.60分(A液/B液=95/5)
流速:20mL/min、検出法:UV220nm
マイクロウェーブ反応器は、CEM社のDiscoverを用いた。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、dd:ダブルダブレット、dt:ダブルトリプレット、td:トリプルダブレット、dq:ダブルカルテット、tq:トリプルカルテット、ddd:ダブルダブルダブレット、m:マルチプレット、br:ブロード、quin:クィンテット。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMA:N,N−ジメチルアセトアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、THF:テトラヒドロフラン。
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物、WSC・HCl:1−エチル−
3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩。
TFA:トリフルオロ酢酸。
MSA:メタンスルホン酸、DIEA:N−エチルジイソプロピルアミン、M:モル濃度。
ジメチル ピリジン−3,5−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 4.00 (6H, s), 8.88(1H, t), 9.37(2H, d)
(3RS,5SR)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸および(3RS,5RS)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸および1−tert−ブチル 3,5−ジメチル ピペリジン−1,3,5−トリカルボキシラート
(3RS,5SR)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニ
ル)ピペリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.72 (1H, d), 2.41-2.63(3H, m), 2.72 (2H, br s),
3.71 (3H, s), 4.38 (2H, d)
(3RS,5SR)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸および(3RS,5RS)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸の混合物
1H-NMR (CDCl3) δ 1.44-1.47 (9H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 2.10 (1H, br s), 2.38-2.61 (3H, m), 2.72 (2H, br s), 3.71 (3H, s), 4.38 (2H, br s)
1−tert−ブチル 3,5−ジメチル ピペリジン−1,3,5−トリカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45-1.49 (9H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 2.07 (1H, br s), 2.38-2.55 (2H, m), 2.61-2.89 (2H, m), 3.70 (6H, s), 4.35 (2H, br s)
(3S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
ルアミン(2.60g)およびエタノール(24ml)の混合物を70℃に加熱して溶解し、再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、再度エタノール(7ml)に溶解して再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水に懸濁し、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物(915mg)を粉末として得た。
比旋光度[α]20D:−6.2°(乾燥後、20.12mg、メタノール、2ml、100mm)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3,5−ジカルボン酸
mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(105g)を順次加えた。反応液を室温で15時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、6M塩酸を加えてpH3にした後
、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール(300mL)に溶解し、8N 水酸化ナトリウム水溶液(161mL)を室温で滴下して加えた。反応液を室温で20時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加えて希釈してからジエチルエーテルで2回洗浄し、塩基性の水層を6M塩酸により酸性(pH3)とした。析出する粉末をろ取し、水で洗浄し、風乾すること
で目的物(80.5g)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.34-1.43 (9H, m), 1.48 (1H, m), 2.15-2.42 (3H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 4.13 (2H, d)
(3S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
た。得られた残留物(51g)とキニジン(71g)をTHF(900ml)に溶解し、−40℃に冷却した。メタノール(81ml)のTHF(100ml)溶液を30分かけて滴下し、同温度下で6時間撹拌した。THF(約700ml)を減圧留去し、酢酸エチルを加えて2規定塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて2規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。同様の反応をさらに3回繰り返して得られた残留物(216g)をエタノール(835
ml)に懸濁させた後、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン(91g)を加え、70℃に加熱して溶解させた。この熱エタノール溶液をすばやくろ過し、ろ液を室温で12時間静置した。晶出した無色結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサン、続いてヘキサンで洗浄した後、風乾して得られた固体を水に懸濁させ、これに飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して目的物(148g)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ1.39 (9H, s), 1.52 (1H, q), 2.18-2.54 (3H, m), 2.55-2.78 (2H,
m), 3.63 (3H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 12.51 (1H, br s)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−アミノピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.43 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.27-2.79 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.13 (2H, br s)
1−tert−ブチル 3−メチル 5−アミノピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.23-2.39 (2H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.18-4.34 (2H, m)
1−tert−ブチル 3−メチル 5−[(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
m), 3.94 (1H, d)
エチル 1−(4−メトキシブチル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 266 (M+1)
4−メトキシブチル 1−(4−メトキシブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 338 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
参考例14
1−(4−メトキシブチル)−1H−インドール−2−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.32 -1.53 (2H, m), 1.63-1.79 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.28 (2H, t), 4.59 (2H, t), 7.11 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 7.67 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 248 (M+1)
(3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)
2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシブチル)アミノ]−3−ニトロ安息香酸メチル
1H-NMR (CDCl3) δ1.28-1.34 (9H, m), 1.47-1.61 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.90-3.95 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.91-8.02 (1H, m), 8.04-8.16 (1H, m)
1−(4−メトキシブチル)−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸メチル
2,2,2−トリクロロエタンイミドアート(0.88ml)を加え、50℃で6時間かき混ぜた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物(2.6g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.71 (4H, br s), 3.31 (3H, s), 3.37 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.91 (1H, dd), 4.92 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.83 (1H, dd), 8.06 (1H, dd)
3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸メチル
1H NMR (CDCl3) δ 3.42 (3H, s), 3.48-3.57 (2H, m), 3.65 (2H, dd), 3.95-4.00 (3H,
m), 5.31 (2H, d), 6.88 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.66 (1H, dt), 8.07-8.20 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 265 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 393 (M+1)
(3R,5S)−5−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (1H, br s), 1.40 (9H, s), 2.09 (1H, d), 2.36-2.52 (3H,
m), 3.93-4.09 (2H, m), 5.03 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m), 12.52 (1H, br s).
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.69 (2H, br s), 2.04 (1H, s), 2.73 (2H, br s),
2.79-2.96 (1H, m), 3.52-3.65 (6H, m), 3.69 (2H, d), 3.67 (1H, br s), 4.04 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.40 (1H, br s), 7.25-7.41 (5H, m).
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d), 1.46 (9H, s), 1.54 (1H, d), 1.69 (1H, dt), 1.96-2.12 (2H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.47 (3H, d), 2.66 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.55 (2H, d), 3.69 (5H, ddd), 4.01-4.46 (2H, m).
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 617 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例1
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
MS (ESI+, m/e) 503 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−カルボキサミド 1塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
3−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
4−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−4H−チエノ[3,2
−b]ピロール−5−カルボキサミド
MS (ESI+, m/e) 505 (M+1)
メチル 2−{(2−メチルプロピル)[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]カルバモイル}−1−(4−メトキシブチル)−3H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシラート 2塩酸塩
を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:10→10:0)で溶出する画分を減圧濃縮後、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を4規定の塩酸−酢酸エチル溶液に溶解し、30分間かき混ぜた。反応液を濃縮後、HPLCで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、4規定の塩酸−酢酸エチル溶液で塩酸塩とし目的物(9.3mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
(3R,5S)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸 (5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 543 (M+1)
メチル (3R,5S)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 444 (M+1)
メチル 1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 280 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル){[1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 617 (M+1)
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−インドール−2−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
N−(4−メトキシブチル)ベンゼン−1,2−ジアミン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.67-1.82 (4H, m), 3.13 (2H, t), 3.24-3.39 (6H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 6.62-6.74 (3H, m), 6.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 195 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[エトキシ(オキソ)アセチル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.84-1.00 (6H, m), 1.37 (3H, q), 1.42-1.53 (9H, m), 1.80-2.19 (3H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.59-2.96 (1H, m), 2.97-3.30 (3H, m), 3.37-3.92 (9H,
m), 4.01-4.26 (2H, m), 4.26-4.40 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
{[(3S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル](2−メチルプロピル)アミノ}(オキソ)酢酸
1H-NMR (CDCl3) δ 0.78-0.99 (6H, m), 1.37-1.52 (9H, m), 1.79-2.16 (3H, m), 2.38-3.86 (14H, m), 3.93-4.43 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 442 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[({2−[(4−メトキシブチル)アミノ]フェニル}アミノ)(オキソ)アセチル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.03 (6H, m), 1.37-1.53 (9H, m), 1.70 (4H, d), 1.86-2.26 (3H, m), 2.37-2.97 (3H, m), 3.09-3.22 (3H, m), 3.25-3.48 (6H, m), 3.48-3.98 (10H, m), 4.01-4.97 (2H, m), 6.70-6.84 (2H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 7.35 (1H, dd), 8.47-8.80 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベ
ンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラートおよび1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.89-1.07 (4H, m), 1.41-1.59 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.87-2.23 (4H, m), 2.30-2.98 (3H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 3.49-3.91
(10H, m), 3.95-4.47 (5H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.56-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.74 (2H, m), 0.95-1.07 (4H, m), 1.43-1.74 (3H, m), 1.84-2.41 (4H, m), 2.48-2.67 (1H, m), 2.67-3.01 (3H, m), 3.03-3.44 (8H, m), 3.47-3.78
(9H, m), 4.06-4.46 (3H, m), 7.28-7.47 (3H, m), 7.62-7.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.63-0.76 (2H, m), 0.85-1.00 (4H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.68-1.89 (2H, m), 1.93-2.17 (2H, m), 2.20-2.44 (2H, m), 2.81-3.81 (20H, m), 4.19-4.39 (3H, m), 7.23-7.46 (2H, m), 7.57-7.81 (2H, m), 8.38-9.77 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
5−フルオロ−N−(4−メトキシブチル)−2−ニトロアニリン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.66-1.77 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.45 (2H, t), 6.36 (1H, ddd), 6.49 (1H, dd), 8.16-8.27 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 243 (M+1)
4−フルオロ−2−(4−メトキシブチルアミノ)アニリン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.63 (2H, br s), 1.67-1.81 (4H, m), 3.08 (1H, br s), 3.10 (2H,
t), 3.36 (3H, s), 3.39-3.47 (2H, m), 6.26-6.38 (2H, m), 6.61 (1H, dd).
MS (ESI+, m/e) 213 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[({4−フルオロ−2−[(4−メトキシブチル)アミノ]フェニル}アミノ)(オキソ)アセチル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.89-1.01 (6H, m), 1.39-1.53 (9H, m), 1.61-1.79 (4H, m), 1.88-2.19 (2H, m), 3.05-3.21 (4H, m), 3.30-3.37 (5H, m), 3.38-3.49 (3H, m), 3.48-3.79
(12H, m), 3.95-4.22 (1H, m),6.35-6.48 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 8.52 (1H, s).MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−
ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.79 (2H, m), 0.83-1.01 (4H, m), 1.37-1.60 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 1.91-2.18 (2H, m), 2.15-2.44 (1H, m), 2.85-3.85 (20H, m), 4.30 (3H, t), 7.09-7.25 (1H, m), 7.57-7.79 (2H, m), 8.57 (1H, br s), 9.20-9.42 (1H, m), 9.46-9.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ 1.71-1.84 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.48 (2H, t), 4.46-4.59 (2H, m), 7.03-7.16 (2H, m), 7.81 (1H, dd).
MS (ESI+, m/e) 339 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチ
ル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.82 (3H, m), 0.89-1.05 (3H, m), 1.41-1.60 (9H, m), 1.59-1.78 (2H, m), 1.83-2.24 (3H, m), 2.28-2.99 (3H, m), 3.33 (17H, d), 3.96-4.43 (5H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.49-7.75 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.79 (2H, m), 0.83-1.01 (4H, m), 1.37-1.60 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 1.91-2.18 (2H, m), 2.15-2.44 (1H, m), 2.85-3.85 (20H, m), 4.30 (3H, t), 7.09-7.25 (1H, m), 7.57-7.79 (2H, m), 8.57 (1H, br s), 9.20-9.42 (1H, m)
, 9.46-9.81 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラートおよび(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 0.70-0.82 (4H, m), 1.00 (2H, d), 1.29-1.36 (3H, m), 1.44-1.52 (6H, m), 1.58-1.72 (2H, m), 1.72-2.04 (3H, m), 2.12-2.37 (1H, m), 2.42-2.93 (3H,
m), 3.28-3.80 (12H, m), 4.15-4.51 (4H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 7.59-7.77 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 0.69-0.83 (4H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.16-1.30 (3H, m), 1.42-1.55 (6H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.40-2.94 (2H, m), 3.29-3.68
(10H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m), 7.86-8.07 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 0.69-0.83 (4H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.16-1.30 (3H, m), 1.42-1.55 (6H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.40-2.94 (2H, m), 3.29-3.68
(10H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m), 7.86-8.07 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
リン(332μl)およびジイソプロピルエチルアミン(780μl)を加えて60℃で4時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(1.14g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.64-0.82 (3H, m), 0.89-1.05 (3H, m), 1.41-1.60 (9H, m), 1.59-1.78 (2H, m), 1.83-2.24 (3H, m), 2.28-2.99 (3H, m), 3.33 (17H, d), 3.96-4.43 (5H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.49-7.75 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
4−フルオロ−N−(4−メトキシブチル)−2−ニトロアニリン
5−フルオロ−2−(4−メトキシブチルアミノ)アニリン
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[({5−フルオロ−2−[(4−メトキシブチル)アミノ]フェニル}アミノ)(オキソ)アセチル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例11と同様にして以下の化合物(実施例13)を得た。
5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例35と同様にして以下の化合物(参考例43)を得た。
5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
参考例37と同様にして以下の化合物(参考例44)を得た。
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例38と同様にして以下の化合物(参考例45)を得た。
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例46
tert−ブチル (3S)−3−[(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.79-1.15 (8H, m), 1.16-1.36 (1H, m), 1.36-1.56 (11H, m), 1.58-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (1H, m), 2.35-2.60 (3H, m), 2.74-2.99 (1H, m), 3.68-3.91 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 257 (M+1)
tert−ブチル (3S)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 487 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例48
N−(4−メトキシブチル)−3−ニトロピリジン−2−アミン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.63-1.85 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.44 (2H, t), 3.61-3.72 (2H, m), 6.57-6.67 (1H, m), 8.31 (1H, br s), 8.36-8.51 (2H, m).
2−(4−メトキシブチルアミノ)−3−アミノピリジン
3−(4−メトキシブチル)−2−(トリクロロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
参考例47と同様にして以下の化合物(参考例51)を得た。
tert−ブチル (3S)−3−[{[3−(4−メトキシブチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例12と同様にして以下の化合物(実施例15)を得た。
3−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例52
1−(4−メトキシブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール
MS (ESI+, m/e) 209 (M+1)
メチル 1−(4−メトキシブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキシラート
滴下して加えた。反応液を室温まで加温した後、12時間かき混ぜた。反応液を再び−15℃に冷却し、トリエチルアミン(1.25ml)およびメチル クロロカルボナート(691μl)を滴下して加えた後、室温まで加温して12時間かき混ぜた。この操作をさらに3回繰り返した後に、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(225mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 267 (M+1)
(3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例55
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−[{[5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例39と同様にして以下の化合物(参考例57−59)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例58
tert−ブチル (3R,5S)−3−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−5−[{[5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例59
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例12と同様にして以下の化合物(実施例17−22)を得た。
(3R,5S)−5−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸 2塩酸塩
実施例18
5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例19
N−[(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル]−5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例20
N−[(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル]−6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例21
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例22
5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例23
N−[(3S,5R)−5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド
MS (ESI+, m/e) 488 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸(274mg)および4−メチルモルホリン(66μl)のTHF(5ml)溶液に、0℃でエチル クロロカルボナート(57μl)を滴下して加え、同温下1時間かき混ぜた。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(57mg)およびメタノール(1ml)を加え、0℃で1時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(182mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)
6−フルオロ−N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 435 (M+1)
2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ 7.31-7.45 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.89 (1H, d), 9.74 (1H, br s)
5,6−ジフルオロ−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
参考例63
4−クロロ−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
参考例64
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルカルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.78-1.09 (6 H, m), 1.17-1.55 (9 H, m), 1.77-2.95 (5 H, m), 3.11-3.79 (6 H, m), 3.99-4.73 (4 H, m), 7.24-7.41 (2 H, m), 7.45-7.59 (1 H, m), 7.72-7.88 (1 H, m), 10.66-10.98 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 550 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例67
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{[(4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例68
1−tert−ブチル 3−メチル 5−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルカルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例69
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.76 (4H, d), 1.01 (2H, d), 1.30-1.52 (9H, m), 1.58-2.07 (4H, m), 2.10-2.93 (4H, m), 3.27-3.75 (12H, m), 4.06-4.57 (5H, m), 7.26-7.48 (3H, m),
7.79 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例71
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例72
1−tert−ブチル 3−メチル 5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例73
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[7−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラートおよび1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
高極性画分を濃縮して1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(1.4g)を得た。
MS (ESI+, m/e) 580 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例76
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[7−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例77
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例78
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例79
tert−ブチル (3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.77 (4H, d), 1.02 (2H, d), 1.31-1.51 (9H, m), 1.56-2.88 (9H, m), 3.24-3.73 (11H, m), 3.98-4.48 (5H, m), 7.28-7.53 (3H, m), 7.79 (1H, dd)
MS (ESI+, m/e) 517 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.77 (3H, d) 0.93-1.07 (3H, m), 1.21-1.55 (9H, m), 1.55-3.01 (9H, m), 3.24-4.60 (12H, m), 5.45 (1H, d), 5.66-6.06 (1H, m), 7.23-7.52 (3H, m), 7.79 (1H, d)
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−[{[5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピ
ロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
tert−ブチル (3RS,5RS)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例84
tert−ブチル (3R,5S)−3−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例85
tert−ブチル (3R,5S)−3−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例86
tert−ブチル (3R,5S)−3−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルカルボニル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例87
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1,4−オキサゼパン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例88
tert−ブチル (3R,5S)−3−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イルカルボニル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例89
tert−ブチル (3R,5S)−3−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−5−[{[5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例90
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[7−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例91
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例92
tert−ブチル (3R,5S)−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例94
tert−ブチル (3R,5S)−3−ホルミル−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 515 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(1−ヒドロキシエチル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例97
tert−ブチル (3R,5S)−3−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]−5−[{[1−(4−メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)カルボニル)(2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 594 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(オキシラン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニ
ル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 561(M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 569 (M+1)
N−[(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.61-0.79 (3H, m) 0.88-0.99 (3H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.07-2.41 (2H, m), 2.70-3.01 (1H, m), 3.10-3.63 (9H, m), 4.21-4.41
(3H, m), 7.12 (1H, br s), 7.28-7.48 (2H, m), 7.53-7.84 (3H, m), 8.98 (2H, br s), 9.54-9.95 (2H, m)
MS (ESI+, m/e) 430 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3RS,5RS)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例27
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例28
N−{(3S,5R)−5−[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例29
N−[(3S,5R)−5−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例30
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(1,4−オキサゼパン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例31
N−[(3S,5R)−5−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例32
メチル (3R,5S)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボキシラート 2塩酸塩
実施例33
(3R,5S)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸 2塩酸塩
実施例34
5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例35
N−[(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例36
7−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例37
4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例38
N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.64-0.75 (2H, m), 0.86-0.98 (4H, m), 1.40-1.58 (2H, m), 1.65-1.88 (2H, m), 1.88-2.36 (4H, m), 2.69-3.63 (9H, m), 3.79-3.95 (3H, m), 4.07-4.40 (5H, m), 4.99 (2H, br s), 7.22-7.44 (2H, m), 7.62-7.79 (2H, m), 8.41 (1H, br s), 8.67-8.87 (1H, m), 9.14 (1H, br s)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
5,6−ジフルオロ−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例40
N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.67-0.76 (3H, m) 0.90-0.99 (3H, m), 1.37-1.58 (2H, m), 1.63-1.88 (2H, m), 1.86-2.21 (2H, m), 2.50 (2H, dt), 3.02-4.92 (16H, m), 7.37 (2H, d), 7.63-7.84 (2H, m), 8.65 (1H, br s), 9.05-9.74 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 417 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例42
N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例43
N−{(3S,5R)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例44
N−{(3S,5R)−5−[ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 3塩酸塩
実施例45
N−[(3S,5R)−5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド
MS (ESI+, m/e) 470 (M+1)
N−[(3S,5R)−5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
[{[5,6−ジフルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(270mg)の1,2−ジクロロエタン(3ml)にTFA(5ml)を加えて室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル−水で溶解後、飽和重曹水で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フマル酸(23mg)を加え、溶媒を減圧留去して目的物(210mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 506 (M+1)
{(3R,5S)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−イル}メチル アセタート 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 459 (M+1)
N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
2−フルオロ−N−(4−メトキシブチル)−6−ニトロアニリン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62-1.82 (4 H, m), 3.34 (3 H, s), 3.42 (2 H, t), 3.61 (2 H, ddd), 6.56 (1 H, ddd), 7.17 (1 H, ddd), 7.85 (1 H, br s), 7.95 (1 H, dt)
3−フルオロ−2−(4−メトキシブチルアミノ)アニリン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.76 (4 H, m), 2.89-3.12 (1 H, m), 2.98 (2 H, t), 3.34 (3
H, s), 3.40 (2 H, t), 3.91 (2 H, br s), 6.43-6.52 (2 H, m), 6.78 (1 H, td)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[7−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
1,3−ジカルボキシラート(3.58g)を加えた後、炭酸カリウム(16g)を加えて80℃で19時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(5:95)〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール(85:15)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(1.65g)を得た。
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{7−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−{{{7−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 548 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{7−フルオロ−1−(4−メトキシブチ
ル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシ
ラート
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{7−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 602 (M+1)
7−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
N−{(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル}−7−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
7−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
7−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
チル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(130mg)を2M塩化水素−酢酸エチル(3ml)に溶解し、室温で12時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物(91mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
3−フルオロ−N−(4−メトキシブチル)−2−ニトロアニリン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.65-1.84 (4 H, m), 3.28 (2 H, ddd), 3.35 (3 H, s), 3.43 (2 H,
t), 6.41 (1 H, ddd), 6.58 (1 H, d), 7.22-7.32 (2 H, m)
6−フルオロ−2−(4−メトキシブチルアミノ)アニリン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.64-1.79 (4H, m), 3.14 (2H, t), 3.18-3.32 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.43 (2H, t), 3.53 (1H, br s), 6.42 (1H, d), 6.51 (1H, ddd), 6.73 (1H, td)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{{{4−フルオロ−1−(
4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
−{(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(3.70g)を加えた後、炭酸カリウム(16.5g)を加えて80℃で19時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(5:95〜1:1)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(195mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 563(M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{{{4−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−3−カルボン酸
(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(195mg)をテトラヒドロフラン−メタノール(1:2,15ml)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶
液(1ml)を加えて45℃で4時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的物(180mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 549(M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{4−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
4−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 518 (M+1)
tert−ブチル (3−メトキシ−2−ニトロフェニル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (8 H, s), 3.90 (3 H, s), 6.71 (1 H, d), 7.39 (2 H, t), 7.55 (1 H, br s), 7.77 (1 H, d)
tert−ブチル (4−メトキシブチル)(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.36 (9 H, br s), 1.47-1.71 (6 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.37 (2 H, t), 3.91 (3 H, s), 6.86 (1 H, d), 6.98 (1 H, d), 7.40 (1 H, t)
3−メトキシ−N−(4−メトキシブチル)−2−ニトロアニリン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.60-1.80 (4 H, m), 3.21 (2 H, ddd), 3.34 (3 H, s), 3.41 (2 H,
t), 3.87 (3 H, s), 6.17 (1 H, br s), 6.25 (1 H, d), 6.37 (1 H, d), 7.22 (1 H, t)
6−メトキシ−2−(4−メトキシブチルアミノ)アニリン
1H-NMR (CDCl3) δ 1.67-1.78 (4 H, m), 3.10-3.20 (2 H, m), 3.31-3.47 (5 H, m), 3.35 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 6.37 (1 H, dd), 6.40 (1 H, dd), 6.77 (1 H, t)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{({2−メトキシ−6−{(4−メトキシブチル)アミノ}フェニル}アミノ)(オキソ)アセチル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(2:8)〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(240mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 648 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{{{4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−3−カルボン酸
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−{{{4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9)〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(65mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 628 (M+1)
4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S、5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
N−{(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル}−4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
4−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
tert−ブチル (5−メトキシ−2−ニトロフェニル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55 (9 H, s), 3.92 (3 H, s), 6.58 (1 H, dd), 8.16 (1 H, s), 8.18 (1 H, d), 10.10 (1 H, br s)
tert−ブチル (4−メトキシブチル)(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)カルバマート
H, m)
5−メトキシ−N−(4−メトキシブチル)−2−ニトロアニリン
H, t), 3.87 (3 H, s), 6.15 (1 H, d), 6.23 (1 H, dd), 8.14 (1 H, d), 8.32 (1 H, br s)
4−メトキシ−2−(4−メトキシブチルアミノ)アニリン
(3 H, s), 3.38-3.47 (2 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.70 (1 H, br s), 6.17 (1 H, dd), 6.25 (1 H, d), 6.64 (1 H, d)
参考例127
6−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
MS (ESI+, m/e) 351 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{6−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
後、炭酸カリウム(1.3g)を加えて80℃で5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、6M塩酸で酸性(pH3)に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(3:7)〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をさらに逆相分取HPLCに付し、水−アセトニトリル(9:1〜6:4)で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性(pH10)にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物(82mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 630 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{{{6−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−3−カルボン酸
ミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(1.02g)を加えた後、炭酸カリウム(5.5g)を加えて80℃で19時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、6M塩酸で酸性(pH3)に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(5:95)〜酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール(85:15)で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をさらに逆相分取HPLCに付し、水−アセトニトリル(9:1〜6:4)で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性(pH10)にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
することにより、目的物(460mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−{{{6−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{6−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
6−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
N−{(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル}−6−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例62
6−メトキシ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例132
tert−ブチル (3S,5R)−3−{(1H−ベンズイミダゾール−2−イルカルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
ン−水(3:2,150ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(6.45g)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。析出した白色固体をろ取し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で洗浄後、乾燥することで、目的物(3.03g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86-1.01 (6H, m), 1.30-1.50 (9H, m), 1.89-2.64 (3H, m), 2.68-3.08 (2H, m), 3.22-4.01 (10H, m), 4.07-4.44 (3H, m), 5.53-6.12 (1H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.61-7.86 (1H, m), 10.15-10.52 (1H, m)
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{(2−メチルプロピル){{1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物(164mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
2−(チオフェン−2−イル)エチル メタンスルホナート
1H-NMR (CDCl3) δ 2.93 (3 H, s), 3.28 (2 H, ddd), 4.42 (2 H, t), 6.90-6.93 (1 H,
m), 6.96 (1 H, dd), 7.20 (1 H, dd)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{(2−メチルプロピル){{1−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
酸セシウム(190mg)を加えて65℃で30分かき混ぜた後、2−チオフェン−2−イルエチル メタンスルホナート(90mg)を追加し、さらに1時間かき混ぜた。反応
液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9)〜酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物(156mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル}−1−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert−ブチル (3R,5S)−3−シアノ−5−{{{1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ
}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 512 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
tert−ブチル (3S、5R)−3−{{{1−(4−メトキシブチル)−1H−ベ
ンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{{{1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ}−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル〜酢酸エチル−メタノール(8:2)で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物(304mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 555 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例66
N−{(3S,5R)−5−シアノピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例67
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 455 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例142
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (6H, d), 1.22-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.69 (1H, dt), 2.23-2.39 (2H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.74 (1H, br s), 3.69 (3H, s), 4.18-4.34 (2H, m)
tert−ブチル (3S,5S)−3−[(2−メチルプロピル)アミノ]−5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ0.90 (6H, d), 1.45 (11H, s), 1.68 (1H, dt), 2.04 (2H, qd), 1.77-2.10 (2H, m), 2.21-2.54 (6H, m), 3.18 (2H, br s), 3.40 (2H, ddd), 4.02 (1H, br s), 4.26 (1H, br s)
(3S,5S)−3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルカルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
参考例69と同様にして以下の化合物(参考例145)を得た。
tert−ブチル (3S,5S)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例60と同様にして以下の化合物(実施例70)を得た。
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−{(3S,5R)−5−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−3−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例146
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸
酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物(71g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.50 (9H, m), 1.60-1.82 (1H, m), 1.96-2.22 (1H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.62-2.91 (2H, m), 3.34-3.91 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.55-8.47 (1H, m)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール(9:1)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(4.40g)を得た。
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.68-0.74 (2H, m), 0.89-0.99 (4H, m), 1.42-1.60 (2H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 1.95-2.17 (2H, m), 2.15-2.39 (4H, m), 2.80-3.85 (20H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 7.25-7.43 (2H, m), 7.62-7.75 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 9.09 (1H, br
s)
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
融点:137−138℃
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−[メ
トキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート
とHOBt(3.25g)をDMF(50ml)に溶解し、N−メトキシメチルアミン塩酸塩(1.38g)とトリエチルアミン(7.88ml)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4〜9:1)で溶出する画分を減圧濃縮することにより目的物(4.76g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.73 (3 H, d), 1.01 (3 H, dd), 1.30 (4 H, s), 1.48 (5 H, s), 1.67 (2 H, dt), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.20 (1 H, t), 2.41 (1 H, q), 2.60 - 3.13 (5
H, m), 3.15 - 3.24 (3 H, m), 3.32 (3 H, d), 3.34 - 3.47 (3 H, m), 3.67 - 3.81 (3 H, m), 3.92 - 4.47 (5 H, m), 7.27 - 7.40 (2 H, m), 7.41 - 7.53 (1 H, m), 7.72 (1 H, dd), 7.84 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−5−アセチル−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.06g)のT
HF(20ml)溶液に1M−メチルマグネシウムブロミド−THF溶液(9.24ml)を加えて室温で5時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9〜3:2)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(0.59g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.76 (3 H, d), 1.01 (3 H, d), 1.31 (4 H, s), 1.49 (5 H, s), 1.79 (2 H, br s), 2.00 (2 H, br s), 2.21 (3 H, s), 2.27 - 2.47 (2 H, m), 2.56 (1 H,
br s), 2.74 (2 H, d), 3.22 - 3.37 (3 H, m), 3.42 (3 H, t), 3.78 (2 H, br s), 4.31 (5 H, d), 7.28 - 7.41 (2 H, m), 7.45 (1 H, d), 7.79 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(1−ヒドロキシエチル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ0.77 (4 H, dd), 1.02 (2 H, d), 1.16 - 1.27 (3 H, m), 1.33 (4 H,
d), 1.48 (7 H, s), 1.83 (1 H, br s), 1.98 (2 H, d), 2.11 - 2.90 (3 H, m), 3.30 (1 H, d), 3.33 (3 H, s), 3.35 - 3.46 (3 H, m), 3.66 (4 H, br s), 4.17 - 4.48 (4 H, m), 7.28 - 7.40 (2 H, m), 7.40 - 7.48 (1 H, m), 7.79 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−プロパノイル−ピペリジン−1−カルボキシラート
メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート(22.7g)のT
HF(20ml)溶液に1M−エチルマグネシウムブロミド−THF溶液(119ml)を室温で加えて室温で5時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9〜3:2)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(14.96g)を得た。
MS (ESI+, m/e) 543 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(1−ヒドロキシプロピル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ0.76 (4 H, d), 0.91 - 1.08 (5 H, m), 1.33 (3 H, d), 1.48 (6 H, s), 1.55 (2 H, d), 1.64 - 1.90 (5 H, m), 1.91 - 2.03 (2 H, m), 2.10 - 2.42 (2 H,
m), 2.59 (1 H, d), 3.31 (1 H, d), 3.33 (2 H, s), 3.42 (4 H, t), 3.65 (2 H, br s), 4.17 - 4.46 (4 H, m), 7.27 - 7.39 (2 H, m), 7.39 - 7.51 (1 H, m), 7.69 - 7.85
(1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
N−{(3S,5R)−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例73−1)
及び
N−{(3S,5R)−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例73−2)
)を以下の条件の順相キラルHPLCにより光学分取することにより、第一溶出成分(598mg)と第2溶出成分(549mg)を得た。
カラム:CHIRALPAK IC 50 mm ID×500 mmL
移動相:ヘキサン−エタノール(700:300)
流速:60ml/分
温度:30℃
検出:UV(220nm)
注入量・濃度:300mg/load (5mg/ml)
得られた第一溶出成分(495mg)をエタノール(1ml)に溶解し、12M塩酸(0.70ml)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物73−1としての目的物(425mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.95 (4 H, dd), 1.38 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 2.04 (1 H, m), 2.12 (2 H, dd), 2.59 - 2.91 (1 H, m), 3.02 (1
H, d), 3.09 - 3.22 (4 H, m), 3.24 - 3.39 (9 H, m), 3.50 (2 H, br s), 3.62 (1 H,
br s), 4.15 (2 H, br s), 4.21 - 4.39 (2 H, m), 7.15 - 7.53 (2 H, m), 7.55 - 7.87 (2 H, m), 8.33 - 9.18 (1 H, m), 9.43 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.81 - 1.12 (4 H, m), 1.31 - 1.61 (2 H, m), 1.62 - 1.98 (5 H, m), 1.98 - 2.23 (2 H, m), 2.57 - 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.18 - 3.23 (3 H, m), 3.23 - 3.39 (10 H, m), 3.39 - 3.63 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (3 H, m), 7.16 - 7.51 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.29 - 9.11 (1 H, m), 9.38 (1
H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
N−{(3S,5R)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例74−1)
及び
N−{(3S,5R)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例74−2)
カラム:CHIRALPAK IC 50 mm ID×500 mmL
移動相:ヘキサン−エタノール(900:100)
流速:80ml/分
温度:30℃
検出:UV(220nm)
注入量・濃度:300mg/load (5mg/ml)
1H-NMR (CDCl3) δ0.72 (3 H, dd), 0.84 - 1.18 (7 H, m), 1.45 - 1.66 (3 H, m), 1.67 - 1.98 (3 H, m), 2.00 - 2.19 (2 H, m), 2.54 - 2.81 (1 H, m), 2.92 - 3.23 (5 H,
m), 3.25 - 3.40 (4 H, m), 3.40 - 3.70 (3 H, m), 4.07 - 4.47 (3 H, m), 7.23 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.91 (2 H, m), 8.56 - 9.55 (1 H, m), 9.86 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (3 H, dd), 0.94 (3 H, d), 1.09 (3 H, dd), 1.27 - 1.64 (3 H, m), 1.70 (1 H, s), 1.74 - 2.00 (4 H, m), 2.00 - 2.29 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 3.11 (1 H, d), 3.20 (4 H, d), 3.24 - 3.62 (7 H, m), 4.32 (3 H, d), 7.16 -
7.54 (2 H, m), 7.72 (2 H, q), 8.27 - 9.22 (1 H, m), 9.36 - 9.56 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
N−{(3S,5R)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例75−1)
及び
N−{(3S,5R)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例75−2)
カラム:CHIRALPAK IC 50 mm ID×500 mmL
移動相:ヘキサン−エタノール(900:100)
流速:80ml/分
温度:30℃
検出:UV(220nm)
注入量・濃度:300mg/load (5mg/ml)
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.79 - 1.11 (7 H, m), 1.32 - 1.58 (4 H, m), 1.60 - 1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (3 H, m), 1.87 - 2.20 (2 H, m), 2.59 - 2.87 (1 H,
m), 3.00 (1 H, d), 3.08 - 3.23 (4 H, m), 3.23 - 3.41 (6 H, m), 3.49 (1 H, d), 3.89 - 4.23 (2 H, m), 4.23 - 4.55 (2 H, m), 7.16 - 7.52 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.24 - 9.18 (1 H, m), 9.21 - 9.57 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.78 - 1.01 (7 H, m), 1.26 - 1.66 (4 H, m), 1.66 - 1.86 (4 H, m), 1.93 (1 H, d), 2.02 - 2.23 (1 H, m), 2.53 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (5 H, m), 3.31 (5 H, q), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 4.16 (2 H, br s), 4.22 - 4.44 (2 H, m), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.54 - 7.87 (2 H, m), 8.16 - 9.27 (1 H, m), 9.36 - 9.84 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 568 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 3塩酸塩
実施例78
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例79
N−[(3S,5R)−5−アセチルピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例149と同様にして以下の化合物(参考例156)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例150と同様にして以下の化合物(参考例157)を得た。
tert−ブチル (3R,5S)−3−アセチル−5−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例151と同様にして以下の化合物(参考例158)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[6−フルオロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例76と同様にして以下の化合物(実施例80)を得た。
6−フルオロ−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例69と同様にして以下の化合物(参考例159−160)を得た。
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{[(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例160
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例74と同様にして以下の化合物(参考例161−162)を得た。
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{[(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−3−カルボン酸
参考例162
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例163
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.89-1.07 (4H, m), 1.41-1.59 (9H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.87-2.23 (4H, m), 2.30-2.98 (3H, m), 3.21-3.46 (6H, m), 3.49-3.91
(10H, m), 3.95-4.47 (5H, m), 7.18-7.51 (3H, m), 7.56-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例165
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例60と同様にして以下の化合物(実施例81−82)を得た。
1−エチル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例82
1−(シクロプロピルメチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例79と同様にして以下の化合物(参考例166)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(1−エチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例76と同様にして以下の化合物(実施例83)を得た。
1−エチル−N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]
N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例167
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルカルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 531 (M+1)
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩
実施例85
1−(3−メトキシプロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 1/2硫酸塩
123mg)およびトリフェニルホスフィン(465mg)をTHF(20ml)に溶解し、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(40%トルエン溶液:896mg)を加
えて室温で60時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9〜1:3)で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル(3ml)に溶解し、4M塩化水素−酢酸エチル(3ml)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:9〜1:0)および酢酸エチルーメタノール(93:7)で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル(10ml)に溶解し、硫酸(42mg)を加え、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール(10ml)に溶解し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルーメタノールから結晶化して目的物(180mg)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.70 (2 H, d), 0.94 (4 H, dd), 1.69 - 2.28 (5 H, m), 2.60 - 2.85 (2 H, m), 2.85 - 3.15 (3 H, m), 3.15 - 3.25 (5 H, m), 3.41 - 3.74 (11 H, m), 3.86 - 4.20 (1 H, m), 4.20 - 4.52 (2 H, m), 7.18 - 7.48 (2 H, m), 7.53 - 7.84 (2
H, m)
MS (ESI+, m/e) 486 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 1/2硫酸塩
H, dd), 1.86 - 2.02 (1 H, m), 2.02 - 2.21 (1 H, m), 2.58 - 2.85 (2 H, m), 2.89 - 3.02 (1 H, m), 3.15 - 3.21 (3 H, m), 3.25 - 3.65 (17 H, m), 3.98 (1 H, br s), 4.19 - 4.53 (2 H, m), 7.23 - 7.56 (2 H, m), 7.62 - 8.00 (2 H, m)
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[[[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
メチル (2−{(2−メチルプロピル)[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]カルバモイル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセタート 2塩酸塩
実施例88
1−(2−ヒドロキシエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 458 (M+1)
1−(2−シクロプロピルエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 482 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
g)、1H−ベンゾトリアゾール−1−オール(95mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(259μl)をDMF(5ml)に溶解し、WSC・HCl(144mg)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸(5ml)に溶解し、80℃で5時間かき混ぜた。室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(115mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)
N−[(3S,5R)−5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 3塩酸塩
参考例171
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[(2−メチルプロピル){[1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(1.40g)を得た。
MS (ESI+, m/e) 563 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[(2−メチルプロピル){[1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−[(2−メチルプロピル){[1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例12と同様にして以下の化合物(実施例91)を得た。
N−[(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例60と同様にして以下の化合物(参考例174)を得た。
tert−ブチル (3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−[(2−メチルプロピル){[1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例24と同様にして以下の化合物(実施例92)を得た。
N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
tert−ブチル (3S,5R)−3−{(2−メチルプロピル)[(1−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 636 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル)({1−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 608 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例12と同様にして以下の化合物(実施例93−94)を得た。
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−[2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例94
1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 3塩酸塩
実施例89と同様にして以下の化合物(実施例95)を得た。
1−(3−シクロプロピルプロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例96
1−(3−ヒドロキシプロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 472 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(6:4)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(225mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−[3−(2−アセチルヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 642 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−[2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
)−3−オキソプロピル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(292mg)をピリジン(5ml)に溶解し、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸 無水物(230μl)を滴下して加えた。反応液を室温で、15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物を10%クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(117mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
1−[2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド
参考例181
3−(2−{[(3S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル](2−メチルプロピル)カルバモイル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)プロパン酸
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(3−アミノ−3−オキソプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 585 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−シアノエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(7:3)で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物(197mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 567 (M+1)
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−[2−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 510 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−[2−(エテニルオキシ)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 584 (M+1)
1−[2−(シクロプロピルオキシ)エチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 498 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(5−ヒドロキシペンチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
1−(5−ヒドロキシペンチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(5−メトキシペンチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 614 (M+1)
1−(5−メトキシペンチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
して目的物(76mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 514 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例169と同様にして以下の化合物(参考例188)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−ヒドロキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例100と同様にして以下の化合物(実施例102)を得た。
1−(4−ヒドロキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例103
1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 469 (M+1)
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例189
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 528 (M+1)
1−メチル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例190
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
1−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル]−N−(
2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例69と同様にして以下の化合物(参考例191)を得た。
参考例191
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例172と同様にして以下の化合物(参考例192)を得た。
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例39と同様にして以下の化合物(参考例193−194)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例194
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例12と同様にして以下の化合物(実施例107−108)を得た。
1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例108
1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例60と同様にして以下の化合物(参考例195)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例24と同様にして以下の化合物(実施例109)を得た。
1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例69と同様にして以下の化合物(参考例196−197)を得た。
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例197
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{(2−メチルプロピル)[(1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例189と同様にして以下の化合物(参考例198)を得た。
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[(2−メチルプロピル){
[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例172と同様にして以下の化合物(参考例199−201)を得た。
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例200
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{(2−メチルプロピル)[(1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−3−カルボン酸
参考例201
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[(2−メチルプロピル){[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例39と同様にして以下の化合物(参考例202−204)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例203
tert−ブチル (3S,5R)−3−{(2−メチルプロピル)[(1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例204
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル){[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例12と同様にして以下の化合物(実施例110−112)を得た。
1−(1−メチルエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例111
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例112
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例60と同様にして以下の化合物(参考例205−206)を得た。
tert−ブチル (3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−{(2−メチルプロピル)[(1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例206
tert−ブチル (3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−[(2−メチルプロピル){[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例24と同様にして以下の化合物(実施例113−114)を得た。
N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例114
N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例35と同様にして以下の化合物(参考例207)を得た。
1−シクロプロピル−2−(トリクロロメチル)−1H−ベンズイミダゾール
参考例37と同様にして以下の化合物(参考例208)を得た。
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{[(1−シクロプロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例172と同様にして以下の化合物(参考例209)を得た。
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{[(1−シクロプロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−3−カルボン酸
参考例39と同様にして以下の化合物(参考例210)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(1−シクロプロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例12と同様にして以下の化合物(実施例115)を得た。
1−シクロプロピル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例211
エチル 3−(2−フェニルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.47(3H, t), 3.00 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.47 (2H, q), 6.73 (1H, t), 7.12-7.13 (2H, m), 7.16-7.27 (4H, m), 7.65-7.67 (2H, m).
エチル 3−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43 (3H, t), 4.42 (2H, t), 5.30 (2H, s), 7.06 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.60 (1H, d), 8.50 (1H, d).
エチル 3−(クロロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
塩酸塩
1H-NMR (CDCl3) δ 1.37 (3H, t), 4.40 (2H, t), 5.57 (2H, s), 7.34 (1H, t), 7.67 (1H, t), 7.82 (1H, m), 8.71 (1H, d).
エチル 3−(フェノキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31 (3H, t), 4.34 (2H, t), 5.80 (2H, s), 6.97 (1H, t), 7.06-7.08 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.29-7.33 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.54 (1H, d).
エチル 3−[(1E)−4−メトキシブタ−1−エン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 275 (M+1)
エチル 3−(4−メトキシブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46 (3H, t), 1.67-1.78 (4H, m), 3.32-3.34 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.46 (2H, q), 6.88 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.99 (1H, d).
エチル 3−(4−メトキシブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.39 (3H, t), 1.62-1.67 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 1.99-2.01 (2H, m), 2.89 (2H, t), 2.92-2.96 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.38-3.41 (2H, m), 3.82-3.85 (2H, m), 4.35 (2H, q).
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル){[3−(2−フェニルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 618 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル){[3−(フェノキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(370mg)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(862μl)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート(561mg)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(9:1)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(563mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.65-1.06 (6H, m), 1.15-1.54 (9H, m), 1.72-2.53 (4H, m), 2.57-3.01 (2H, m), 3.16-5.00 (12H, m), 5.51-5.73 (2H, m), 6.86-7.07 (4H, m), 7.23-7.35 (4H, m), 7.45-7.66 (1H, m), 8.27 (1H, t).
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−3−(2−フェニルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例117
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−3−(フェノキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
縮して目的物(278mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.63-0.97 (6H, m), 1.74-2.45 (3H, m), 2.81-4.66 (17H, m), 5.51-5.61 (2H, m), 6.95-7.11 (3H, m), 7.19-7.38 (3H, m), 7.56-7.81 (2H, m), 8.57-8.69 (1H, m), 9.07-9.69 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 520 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[3−(4−メトキシブチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 604 (M+1)
3−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例221
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[3−(4−メトキシブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[3−(4−メトキシブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例39と同様にして以下の化合物(参考例223−224)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[3−(4−メトキシブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例224
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[3−(4−メトキシブチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例12と同様にして以下の化合物(実施例119−120)を得た。
3−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−a]
ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例120
3−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例121
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボ
ニル)ピペリジン−3−イル] キノリン−2− カルボキサミド 2TFA塩
拌した。反応終了後、2%炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0ml)を加え、酢酸エチル(3.5ml)で抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ(和光純薬製)により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をDMSO−メタノール(1:1)(1ml)に溶かし、分取HPLCにて精製したのち、目的画分を濃縮することにより標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に対し、1M MSA アセトニトリル溶液(3ml)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応終了後、1M DIEA アセトニトリル溶液(3.5ml)を加え、そのまま反応液を、分取HPLCにて展開することにより目的物(12.3mg)を得た。
MS(ESI+):425(M+H)
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル] イソキノリン−3− カルボキサミド 2TFA塩
実施例123
5−フルオロ−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド TFA塩
実施例124
5−クロロ−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド TFA塩
N−{(3S,5R)−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例125−1)
及び
N−{(3S,5R)−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例125−2)
HPLCで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン(1:9〜1:0)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分(3.76g)と第2溶出成分(3.15g)を得た。第一溶出成分は実施例73−1として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分(99.9%de)は実施例73−2として示した化合物と同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分(100mg)をメタノール(1ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液に1M塩酸(1ml)を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール(1ml)に溶解し、12M塩酸(0.50ml)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物125−1としての目的物(52mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.95 (4 H, dd), 1.38 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.86 (3 H, m), 1.86 - 2.04 (1 H, m), 2.12 (2 H, dd), 2.59 - 2.91 (1 H, m), 3.02 (1
H, d), 3.09 - 3.22 (4 H, m), 3.24 - 3.39 (9 H, m), 3.50 (2 H, br s), 3.62 (1 H,
br s), 4.15 (2 H, br s), 4.21 - 4.39 (2 H, m), 7.15 - 7.53 (2 H, m), 7.55 - 7.87 (2 H, m), 8.33 - 9.18 (1 H, m), 9.43 (1 H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.81 - 1.12 (4 H, m), 1.31 - 1.61 (2 H, m), 1.62 - 1.98 (5 H, m), 1.98 - 2.23 (2 H, m), 2.57 - 2.87 (1 H, m), 3.14 (1 H, d), 3.18 - 3.23 (3 H, m), 3.23 - 3.39 (10 H, m), 3.39 - 3.63 (3 H, m), 4.23 - 4.38 (3 H, m), 7.16 - 7.51 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.29 - 9.11 (1 H, m), 9.38 (1
H, br s)
MS (ESI+, m/e) 461 (M+1)
N−{(3S,5R)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例126−1)
及び
N−{(3S,5R)−5−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例126−2)
反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン(1:9〜1:0)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分(23.3g)と第2溶出成分(18.3g)を得た。第一溶出成分は実施例74−1として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分(99.8%de)は実施例74−2として示した化合物と
同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分(100mg)をメタノール(1ml)に溶解し、1M水酸化ナ
トリウム水溶液(1ml)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液に1M塩酸(1ml)を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール(1ml)に溶解し、12M塩酸(0.50ml)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物126−1としての目的物(75mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.72 (3 H, dd), 0.84 - 1.18 (7 H, m), 1.45 - 1.66 (3 H, m), 1.67 - 1.98 (3 H, m), 2.00 - 2.19 (2 H, m), 2.54 - 2.81 (1 H, m), 2.92 - 3.23 (5 H,
m), 3.25 - 3.40 (4 H, m), 3.40 - 3.70 (3 H, m), 4.07 - 4.47 (3 H, m), 7.23 - 7.51 (2 H, m), 7.54 - 7.91 (2 H, m), 8.56 - 9.55 (1 H, m), 9.86 (1 H, d)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (3 H, dd), 0.94 (3 H, d), 1.09 (3 H, dd), 1.27 - 1.64 (3 H, m), 1.70 (1 H, s), 1.74 - 2.00 (4 H, m), 2.00 - 2.29 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 3.11 (1 H, d), 3.20 (4 H, d), 3.24 - 3.62 (7 H, m), 4.32 (3 H, d), 7.16 -
7.54 (2 H, m), 7.72 (2 H, q), 8.27 - 9.22 (1 H, m), 9.36 - 9.56 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 431 (M+1)
N−{(3S,5R)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例127−1)
及び
N−{(3S,5R)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]ピペリジン−3−イル}−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩(実施例127−2)
え、混合物を室温で77時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ(東洋紡製、LIP−301、8.2g)を加え、室温で118時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ(東洋紡製、LIP−301、16.4g)を再度加え、室温で140時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ(東洋紡製、LIP−301、16.4g)をさらに加え、室温で333時間かき混ぜた。HPLCで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン(1:9〜3:2)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分(9.5g)と第2溶出成分(8.0g)を得た。第一溶出成分は実施例75−1として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分(99.7%de)は実施例75−2として示した化合物と同一であることを確認した。
得られた第一溶出成分(100mg)をメタノール(1ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液に1M塩酸(1ml)を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール(1ml)に溶解し、12M塩酸(0.50ml)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物127−1としての目的物(62mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.79 - 1.11 (7 H, m), 1.32 - 1.58 (4 H, m), 1.60 - 1.68 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (3 H, m), 1.87 - 2.20 (2 H, m), 2.59 - 2.87 (1 H,
m), 3.00 (1 H, d), 3.08 - 3.23 (4 H, m), 3.23 - 3.41 (6 H, m), 3.49 (1 H, d), 3.89 - 4.23 (2 H, m), 4.23 - 4.55 (2 H, m), 7.16 - 7.52 (2 H, m), 7.55 - 7.86 (2 H, m), 8.24 - 9.18 (1 H, m), 9.21 - 9.57 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ0.71 (2 H, dd), 0.78 - 1.01 (7 H, m), 1.26 - 1.66 (4 H, m), 1.66 - 1.86 (4 H, m), 1.93 (1 H, d), 2.02 - 2.23 (1 H, m), 2.53 - 2.84 (1 H, m), 3.03 - 3.24 (5 H, m), 3.31 (5 H, q), 3.37 - 3.56 (2 H, m), 4.16 (2 H, br s), 4.22 - 4.44 (2 H, m), 7.16 - 7.54 (2 H, m), 7.54 - 7.87 (2 H, m), 8.16 - 9.27 (1 H, m), 9.36 - 9.84 (1 H, m)
MS (ESI+, m/e) 445 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例25と同様にして以下の化合物(実施例128)を得た。
1−(4−メトキシブチル)−N−{(3S,5R)−5−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−3−イル}−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例129
1−(3−エトキシプロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
トルエン溶液(500μL、160μmol)、および3−エトキシプロパン−1−オールの0.32M トルエン溶液(500μL、160μmol)を混合し、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(30μL、160μmol)を添加したのち16時間攪拌した。反応液に、4N塩酸−酢酸エチル溶液(2.0ml)を加え、室温で更に5時間攪拌したのち、4N 水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)を加え、中和・抽出操
作を行い、有機層を上層フェーズセップチューブ(和光純薬製)により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をDMSO−メタノール(1:1)(1ml)に溶かし、分取HPLCにて精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(38.4mg)を得た。
MS(ESI+):500(M+H)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例131
1−(3−メトキシプロピル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例132
N−(2−メチルプロピル)−1−[3−(メチルスルファニル)プロピル]−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例133
N−(2−メチルプロピル)−1−[2−(メチルスルファニル)エチル]−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例134
1−エチル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3R,5S)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例135
1−(1−メチルエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例136
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例137
1−ブチル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例138
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(ペンタ−3−イン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例139
1−[(2−メチルシクロプロピル)メチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例140
1−(2,2−ジフルオロエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例141
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例142
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例143
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(4−オキソペンチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
実施例144
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2トリフルオロ酢酸塩
実施例145
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2トリフルオロ酢酸塩
実施例146
N−(2−メチルプロピル)−1−[2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
参考例225
エチル 2−tert−ブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 225 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.33-1.41 (3H, m), 1.43 (9H, s), 4.32-4.41 (2H, m), 8.72 (1H, s).
2−tert−ブチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 8.99 (1H, s), 10.59 (1H, br s), 12.47 (1H, br s).
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{[(2−tert−ブチル−4−クロロピリミジン−5−イル)カルボニル](イソブチル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 511 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{[(2−tert−ブチル−4−(ヘキサ−1−イン−1−イル)ピリミジン−5−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 557 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−{[(2−tert−ブチル−4−ヘキシルピリミジン−5−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 561 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(2−tert−ブチル−4−ヘキシルピリミジン−5−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(5:95〜80:20)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(88mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 616 (M+1)
4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.58 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.30 (2H,
t), 4.31-4.40 (2H, m), 7.52 (2H, d), 7.41-7.56 (1H, m), 7.56-7.69 (2H, m), 9.85
(1H, s).
MS (ESI+, m/e) 293 (M+1)
2−ブチル−4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド
m), 1.76 (2H, quin), 2.67 (1H, d), 2.67 (1H, s), 3.33 (3H, s), 3.41 (2H, t), 4.27 (1H, s), 4.23 (1H, d), 9.72 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 273 (M+1)
4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 309 (M+1)
2−ブチル−4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
参考例235
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
[(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(370mg)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(270μl)を1,2−ジクロロエタン(8ml)に溶解し、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート(340mg)を加えて室温で4日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(10:90〜100:0)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(425mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 661 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[2−ブチル−4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−5−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例237
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去してろ液を減圧濃縮した。残留物を水に懸濁させ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(10:90〜80:20)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(90mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[2−ブチル−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−5−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例239
tert−ブチル N−[シクロヘキシル(イミノ)メチル]グリシナート
グリシナート 塩酸塩(2.06g)のDMF(16ml)溶液にトリエチルアミン(4.30ml)を室温で加え、60℃で3時間かき混ぜた。室温まで冷却して反応液を水に希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物(0.84g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.34 (4H, m), 1.48 (7H, d), 1.63-1.78 (2H, m), 1.79-1.91
(1H, m), 1.84 (2H, dd), 1.97 (2H, d), 2.43 (1H, t), 3.93-4.02 (1H, m), 4.09 (2H, d).
4−クロロ−2−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.39 (1H, dt), 1.57 (2H, qd), 1.74 (1H, ddd), 1.80-1.89 (1H, m), 1.83 (2H, dd), 2.02 (1H, d), 2.06 (1H, d), 2.79 (1H, tt),
9.65 (1H, s), 10.59 (1H, br s).
4−クロロ−2−シクロヘキシル−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−5−カルバルデヒド
参考例233に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例242)を得た。
4−クロロ−2−シクロヘキシル−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例243)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[4−クロロ−2−シクロヘキシル−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−5−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例237に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例244)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[2−シクロヘキシル−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−5−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例245
メチル 2−ジアゾ−7−メトキシ−3−オキソヘプタノアート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.83 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.39 (2H, t), 3.84 (3H, s).
メチル 5−(4−メトキシブチル)−2−オキソ−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 305 (M+1)
メチル 2−クロロ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート
−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート(1.50g)をオキシ塩化リン(18ml)に溶解し、100℃で10時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(10:90〜100:0)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(454mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.53 (4H, m), 2.72-2.88 (2H, m), 3.16-3.33 (5H, m), 3.92
(3H, s), 7.17-7.33 (2H, m), 7.51-7.57 (3H, m).
2−クロロ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を1M塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物(372mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 309 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[2−クロロ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例237に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例250)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例231に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例251)を得た。
参考例251
エチル 1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 227 (M+1)
参考例252
エチル 4−ブロモ−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t), 1.60 (2H, dd), 1.89 (2H, quin), 3.33 (3H, s), 3.40 (2H, t), 4.34-4.50 (4H, m), 7.08 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 306 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[4−ブロモ−1−(4−メトキシブチル)−1H−イミダゾール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 629 (M+1)
メチル 2−メトキシ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(10:90〜100:0)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(585mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.51 (4H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.14-3.30 (5H, m), 3.90
(3H, s), 4.02 (3H, s), 7.20-7.33 (3H, m), 7.42-7.55 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 319 (M+1)
メチル 2−エトキシ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 333 (M+1)
2−メトキシ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
参考例257
2−エトキシ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例258〜259)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[2−メトキシ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例259
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[2−エトキシ−5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例260
メチル 2-(ヒドロキシイミノ)-7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物(5.91g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.79 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.46 (2H, t), 3.90 (3H, s).
メチル 2−(アセチルアミノ)−7−メトキシ−3−オキソヘプタノアート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.62 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.75 (2H,
q), 3.26-3.43 (5H, m), 3.81 (3H, s), 5.26 (1H, d), 6.65 (1H, br s).
メチル 5−(4−メトキシブチル)−2−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキシラート
3.88g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.53 (4H, m), 1.71 (2H, td), 2.21 (3H, s), 2.76 (2H, t),
3.13-3.30 (3H, m), 3.91 (3H, s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.47-7.61 (3H, m).
MS (ESI+, m/e) 303 (M+1)
5−(4−メトキシブチル)−2−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (5H, br s), 2.07 (3H, s), 2.50 (1H, br s), 2.69 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 7.41 (2H, d), 7.51-7.67 (3H, m).
MS (ESI+, m/e) 289 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−2−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 640 (M+1)
5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.22-7.39 (5H, m), 7.47-7.62 (3H,
m), 7.68 (2H, dd).
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[({5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(7.70g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77-1.06 (6H, m), 1.36-1.53 (9H, m), 1.57 (2H, br s), 1.80-2.00 (1H, m), 2.14-2.33 (1H, m), 2.63 (2H, br s), 2.82 (1H, br s), 3.30 (1H, d), 3.56 (1H, br s), 3.71 (3H, s), 4.21-4.37 (2H, m), 4.54 (2H, s), 4.76 (2H, d), 7.17-7.22 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.46-7.57 (3H, m), 7.59-7.68 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (6H, dd), 1.46 (9H, d), 1.60-1.95 (1H, m), 2.19 (1H, dt), 2.60 (1H, d), 2.68-2.93 (2H, m), 3.28 (1H, br s), 3.54 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 4.32 (2H, br s), 4.65 (2H, d), 4.82-4.98 (2H, m), 7.57 (5H, s).
MS (ESI+, m/e) 516 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート(2.25g)をTHF(10ml)−メタノール(10ml)−水(8ml)に溶解し、8M水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えて反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後1M塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物(2.18g)を得た。
MS (ESI+, m/e) 502 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(ヒドロキシメチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (2H, d), 0.98 (4H, dd), 1.42 (6H, s), 1.49 (3H, s), 2.04
(2H, s), 2.56 (1H, br s), 2.87 (3H, br s), 3.26 (1H, dd), 3.45 (2H, dd), 3.60-3.76 (2H, m), 3.68 (4H, t), 4.14-4.38 (2H, m), 4.52-4.80 (2H, m), 4.65 (1H, d), 4.90 (1H, dd), 7.49-7.65 (5H, m).
MS (ESI+, m/e) 571 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 629 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル){[5−(フェノキシメチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)
。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({5−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例273
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({5−[(4−メトキシフェノキシ)メチル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例147
2−tert−ブチル−4−ヘキシル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド 2塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 516 (M+1)
4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例149
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例150
2−ブチル−4−クロロ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例151
2−ブチル−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例152
4−クロロ−2−シクロヘキシル−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例153
2−シクロヘキシル−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例154
4−ブロモ−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例155
2−クロロ−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例156
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例157
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−(フェノキシメチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例158
5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例159
5−[(3−メトキシフェノキシ)メチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例160
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−2−オキソ−1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
することにより、目的物(28mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 542 (M+1)
2-メトキシ-5-(4-メトキシブチル)-N-(2-メチルプロピル)-N-[(3S,5R)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
フマル酸塩
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
5−(4−メトキシブチル)−2−メチル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド フマル酸塩
実施例163
2−エトキシ−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド フマル酸塩
参考例265に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例274〜275)を得た。
5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 328 (M+1)
参考例275
5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
7.25-7.39 (8H, m).
MS (ESI+, m/e) 324 (M+1)
参考例266に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例276〜277)を得た
。
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[({5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 624 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[({5−[(ベンジルオキシ)メチル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
br s), 3.29 (1H, d), 3.49-3.64 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.25 (1H, br s), 4.32-4.48 (3H, m), 4.57-4.73 (2H, m), 6.96-7.10 (1H, m), 7.03 (1H, d), 7.21-7.33 (6H, m), 7.43-7.50 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 620 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
(3H, m), 4.06-4.65 (4H, m), 4.45 (1H, d), 5.16 (1H, br s), 7.19-7.31 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d).
MS (ESI+, m/e) 534 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(ヒドロキシメチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
(3H, m), 4.06-4.65 (4H, m), 4.45 (1H, d), 5.16 (1H, br s), 7.19-7.31 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d).
MS (ESI+, m/e) 530 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(2−フルオロフ
ェニル)−5−(フェノキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 610 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(2−メチルフェニル)−5−(フェノキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例282
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(フェノキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.85-1.01 (6H, m), 1.45 (9H, d), 1.84 (1H, br s), 2.01 (1H, br s), 2.17 (1H, s), 2.44 (1H, br s), 2.72-3.38 (1H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 3.57 (3H, br s), 3.89 (1H, br s), 4.16 (1H, s), 4.33 (1H, br s), 4.28-4.86 (1H, m), 5.39 (2H, d), 6.64 (2H, d), 6.91 (1H, t), 7.18 (2H, t), 7.23-7.33 (2H, m), 7.42-7.58 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例284
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−
5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例285
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例270に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例286)を得た。
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[({5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例287
tert−ブチル (3R,5S)−3−(ヒドロキシメチル)−5−[({5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, d), 0.98 (3H, d), 1.40-1.53 (9H, m), 1.67 (1H, s), 1.83 (1H, br s), 1.96-2.13 (5H, m), 2.13-2.87 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.29-3.42 (2H, m), 3.48 (2H, d), 3.46 (2H, br s), 3.57 (3H, br s), 4.26 (2H, br s), 4.62 (2H, d), 7.26-7.40 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 560 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−ホルミル−5−[({5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラー
ト
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-1.03 (6H, m), 1.37-1.53 (9H, m), 1.62 (2H, br s), 1.97-2.14 (4H, m), 2.35-2.93 (3H, m), 3.13-3.29 (4H, m), 3.34 (2H, d), 3.35 (1H, br s), 3.47 (2H, d), 3.75 (1H, br s), 4.24-4.50 (1H, m), 4.57-4.73 (3H, m), 7.27-7.40
(3H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 9.57-9.87 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
参考例289
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート
参考例290
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート
参考例291
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート
参考例292
tert−ブチル (3R,5S)−3−(1−ヒドロキシエチル)−5−[({5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
ート(360mg)をTHF(4ml)に溶解し、メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(1M,1.95ml)を氷冷下加え、3時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(10:90〜100:0)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(325mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, br s), 0.99 (3H, d), 1.32 (1H, d), 1.26 (3H, t), 1.37-1.54 (9H, m), 1.60-1.76 (3H, m), 1.97-2.12 (4H, m), 2.15-2.32 (1H, m), 2.35-3.04 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (2H, br s), 3.44-3.61 (3H, m), 3.68 (1H, br s), 4.31 (2H, br s), 4.54-4.70 (2H, m), 7.29-7.41 (3H, m), 7.42-7.49 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例294
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシブチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例295
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例296
tert−ブチル (3R,5S)−3−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−5−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例297
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシペンチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例298
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例299
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例300
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.98 (5H, dd), 0.85-1.02 (1H, m), 1.42 (6H, s), 1.49 (3H, s), 2.16 (1H, d), 2.56 (1H, br s), 2.87 (2H, br s), 3.25 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 3.53 (1H, br s), 3.59-3.76 (5H, m), 3.64 (3H, br s), 4.10-4.37 (3H, m), 4.45-4.62 (2H, m), 5.14-5.30 (1H, m), 7.29-7.45 (2H, m), 7.49-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 589 (M+1)
参考例301
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(フェノキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例302
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(ブロモメチル)−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 652 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({5−[(ジエトキシホスホリル)メチル]−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
(295μl)を加えて110℃で12時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物(473mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 709 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−(2−フルオロフェニル)−5−[(E)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)エテニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 668 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−(2−フルオロフェニル)−5−[
2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 670 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(オキシラン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
、水素化ナトリウム(50%油性、85mg)を加え、室温で1時間かき混ぜた。tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(656mg)のDMSO溶液(10ml)を反応液に加え、室温でさらに1時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(10:90〜100:0)で溶出
する画分を減圧濃縮することにより、目的物(372mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 574 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 606 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(2−エトキシ−1−ヒドロキシエチル)−5−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例309
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 576 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(ジフルオロメチル)−5−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
2−メチルプロピル)アミノ]−5−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(200mg)をトルエン(4ml)に溶解し、ジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド(240μl)を氷冷下加えた。室温で3日間かき混ぜた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(5:95〜80:20)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(45mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 582 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({5−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例265に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例312〜318)を得た。
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 222 (M+1)
参考例313
5−エチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 236 (M+1)
参考例314
1-(2−フルオロフェニル)−5−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール-4−カル
ボン酸
MS (ESI+, m/e) 250 (M+1)
参考例315
1−(2−フルオロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 250 (M+1)
参考例316
5−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 264 (M+1)
参考例317
1−(2−フルオロフェニル)−5−[(メチルスルファニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 268 (M+1)
参考例318
1−(2−フルオロフェニル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
(1H, m), 7.59-7.74 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 304 (M+1)
参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例319〜323)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例320
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−エチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 587 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
3.39 (1H, d), 3.68 (8H, br s), 4.06-4.31 (1H, m), 4.63 (1H, br s), 7.28-7.51 (3H, m), 7.61 (1H, br s).
MS (ESI+, m/e) 601 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
(9H, m), 1.93-2.13 (2H, m), 2.23 (1H, d), 2.45 (1H, br s), 2.61-2.95 (6H, m), 2.95-3.22 (1H, m), 3.34 (2H, br s), 3.51-3.87 (6H, m), 4.12 (1H, br s), 7.28-7.51
(3H, m), 7.54-7.67 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 601 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[({1−(2−フルオロフェニル)−5−[(メチルスルファニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.95 (6H, dd), 1.36-1.53 (9H, m), 1.90-2.05 (5H, m), 2.14-2.31
(1H, m), 2.40-2.95 (3H, m), 3.30 (1H, d), 3.46-3.62 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.88-4.02 (2H, m), 4.17-4.82 (2H, m), 4.30 (1H, br s), 7.25-7.41 (2H, m), 7.48-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 564 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 600 (M+1)
参考例326
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−(2−フルオロフェニル)−5−[(メチルスルファニル)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
(1H, m), 3.59-3.75 (9H, m), 3.93 (2H, d), 3.87 (1H, br s), 4.19-4.32 (1H, m), 4.71 (1H, br s), 7.37 (2H, t), 7.56 (2H, ddd).
MS (ESI+, m/e) 619 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カ
ルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 655 (M+1)
エチル 1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 235 (M+1)
1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 208 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
(2H, m), 2.77-2.94 (6H, m), 3.13-3.51 (1H, m), 3.58-3.74 (6H, m), 3.88-5.22 (4H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 7.42-7.56 (1H, m), 7.77-8.05 (1H, m), 8.59 (1H, br s).
MS (ESI+, m/e) 559 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.86 (2H, d), 0.97 (4H, dd), 1.42 (6H, s), 1.48 (3H, s), 2.17 (2H, br s), 2.67-3.06 (3H, m), 3.16-3.25 (4H, m), 3.29 (1H, br s), 3.33-3.56 (2H, m), 3.72 (4H, s), 3.68 (4H, s), 4.19-4.33 (1H, m), 4.51-4.81 (3H, m), 7.28-7.44 (2H, m), 7.47-7.65 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 603 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({1−(2−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
0℃で3時間かき混ぜた後、2−メトキシエタノール(200mg)を加えて室温でさらに14時間かき混ぜた。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(10:90〜100:0)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(491mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 0.87 (2H, d), 0.97 (4H, dd), 1.33-1.54 (9H, m), 1.85-2.22 (2H,
m), 2.49 (1H, br s), 2.80 (2H, br s), 2.99 (1H, br s), 3.13-3.41 (6H, m), 3.41-3.58 (3H, m), 3.58-3.90 (8H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 4.64 (1H, br s), 4.76-4.96 (2H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.47-7.63 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 647 (M+1)
参考例333
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({5−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物(参考例334)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−{[(5−シクロプロピル−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ}−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例335
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.90 (3H, br s), 0.99 (3H, d), 1.40-1.57 (13H, m), 1.71 (2H, br s), 1.92-2.07 (1H, m), 2.13-2.37 (1H, m), 2.68 (2H, d), 2.83 (2H, d), 2.90-3.07 (1H, m), 3.17-3.31 (5H, m), 3.48-4.05 (2H, m), 4.13-4.91 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.36 (2H, t), 7.47 (1H, t), 7.58 (1H, td), 7.81 (1H, s).
MS (ESI+, m/e) 599 (M+1)
tert−ブチル (3S)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例147に示す方法と同様にして、以下の実施例164−168に記載した化合物を得た。
1−(2−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(メトキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例166
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例167
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S)−5−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例168
5−シクロプロピル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例161に示す方法と同様にして、以下の実施例169に記載した化合物を得た。
N−[(3S,5R)−5−(ジフルオロメチル)ピペリジン−3−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例170
1−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 462 (M+1)
1−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−5−(フェノキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例172
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例173
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例174
N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−1−(2−メチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
MS (ESI+, m/e) 474 (M+1)
1−(2−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例176
1−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシ−2−メトキシエチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例177
N−[(3S,5R)−5−(2−エトキシ−1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチ
ルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例178
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例179
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例180
N−{(3S,5R)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}−1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチ
ルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例181
1−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例182
1−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシブチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例183
1−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸
塩
実施例184
1−(2−フルオロフェニル)−N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシペンチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例185
1−(2−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−(フェノキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(10:90:0〜100:0:0〜85:0:15)で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール(2ml)に溶解し、フマル酸(7.9mg)を加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物(87mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 565 (M+1)
1−(2−フルオロフェニル)−5−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例187
1−(2−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例188
5−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例189
1−(2−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例190
1−(2−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例191
5−エチル−1−(2−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例192
1−(2−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例193
5−ブチル−1−(2−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例194
1−(2−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例195
1−(2−フルオロフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−5−[(メチルスルファニル)メチル]−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例196
1−(2−フルオロフェニル)−5−(メトキシメチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例197
1−(2−フルオロフェニル)−5−(1−メチルエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 1/2フマル酸塩
実施例198
5−[(2,2−ジフルオロエトキシ)メチル]−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
MS (ESI+, m/e) 535 (M+1)
メチル 5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
l)溶液を30分間かけて加え、−10℃で1時間、室温で2時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出する画分を減圧濃縮して、メチル (2Z,4E)−2−アジド−5−(2−メトキシフェニル)ペンタ−2,4−ジエノアート(3.6g)を得た。この一部(3.5g)をクロロホルム(10ml)に溶解し、沃化亜鉛(214mg)を加えて室温で12時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、1,2−ジクロロエタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4)で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物(3.26g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.57 - 6.66 (1H, m), 6.90-7.06 (3H, m), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.68 (1H, d), 10.41 (1H, br s)
エチル 1−(4−メトキシブチル)−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.31-1.47 (2H, m), 1.61-1.76 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.22-3.23 (3H, m), 3.83 (3H, s), 6.15 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.34-7.48 (5H, m).
エチル 1−(4−メトキシブチル)−5−(1−メチルエチル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
参考例340
メチル 1−(4−メトキシブチル)−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
参考例341
メチル 1−(4−メトキシブチル)−5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
参考例342
メチル 1−(4−メトキシブチル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
メチル 5−ホルミル−1−(4−メトキシブチル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
参考例344
メチル 5−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.62 (2H, dd), 1.70-1.85 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.39 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.19 (1H, d), 6.94 (1H, d)
1−(4−メトキシブチル)−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.27 (2H, m), 1.44-1.60 (2H, m), 3.01-3.13 (5H, m), 4.31 (2H, t), 6.15 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.34-7.50 (5H, m), 12.15 (1H, s)
1−(4−メトキシブチル)−5−(1−メチルエチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
参考例347
1−(4−メトキシブチル)−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
1−(4−メトキシブチル)−5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
5−ブロモ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−5−フェニル−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 625 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−5−(1−メチルエチル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例352
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例353
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例354
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−ブロモ−1−(4−メトキシブチル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例355
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
リン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(188mg)、ピリジン−3−イルボロン酸(41mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg)、炭酸ナトリウム(371mg)、エタノール(2ml)、トルエン(2ml)、および水(2ml)の混合物を12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1〜1:0)で溶出する画分を減圧濃縮、結晶を濾取して、目的物(200mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 626 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 549 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 525 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例201
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
1−(4−メトキシブチル)−5−(2−メトキシフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−n−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
1−(4−メトキシブチル)−5−(1−メチルエチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例204
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド
実施例205
1−(4−メトキシブチル)−5−{(2−メチルプロピル)[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]カルバモイル}−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル
例22で得たtert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル)アミノ
]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(250mg)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(630μl)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート(410mg)を加えて室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(0:10〜10:0)で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をDMA(10ml)に溶解し、炭酸セシウム(
790mg)およびメタンスルホン酸 4-メトキシブチル(230mg)を加え、70℃
で一晩かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をTFA(1.0ml)に溶解し、室温で30分かき混ぜ、減圧濃縮した。これをHPCLで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物(62.9mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 507(M+1)
(3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール-4-イル]カルボニル}(2-メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−
3−カルボン酸 (5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル
塩酸塩
参考例362と同様にして以下の化合物(参考例357)を得た。
メチル 5−アセチル−1−(4−メトキシブチル)−1H−ピロール−2−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 1.57-1.82 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40 (2H, t), 3.85 (3H, s), 4.84 (2H, t), 6.88 (2H, s).
5−アセチル−1−(4−メトキシブチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.58-1.68 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.42 (2H, t), 4.85 (2H, t), 6.92 (1H, d), 7.04 (1H, d), 8.66 (1H, br).
メチル 7−メトキシ−3−オキソヘプタノアート
た。溶媒を減圧濃縮した。
2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(28.8g)のジクロロメタン(300ml)溶液を0℃〜5℃に冷却し、ピリジン(31.6g)を加え、更に5−メトキシペンタノイル クロリド/ジクロロメタン溶液(20ml)を30分間で滴下した。0℃〜5℃下1時間かき混ぜた。
反応液を0.5規定塩酸(300ml)に注ぎ込み、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノ−ル(450ml)を加えて溶解し、煮沸還流下15時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物を減圧蒸留し、減圧度0.3mmHgで90℃〜92℃で留出する留分を集め、目的物(27.4g)を油状物として得た。
MS (ESI+, m/e) 189 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55-1.72 (4H, m), 2.57 (2H, t), 3.31 (3H, t), 3.37 (3H, t), 3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s).
5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物にメタノール(100ml)を加え更に、4規定水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加えた。60℃下1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水(100ml)を加えた。6規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物(7.2g)を白色粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 276 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.70 (4H, m), 3.04 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.44-7.49 (2H, m), 7.58-7.61 (3H, m), 8.76 (1H, br).
5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 290 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.62 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.88 (2H, t), 3.24 (3H, s), 3.27 (2H, t), 7.24-7.28 (1H, m), 7.38-7.54 (3H, m), 8.61 (1H, br).
5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50-1.70 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.03 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.24 (2H, t), 7.40 (1H, d), 7.47 (1H, t), 9.69 (1H, br).
5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.49-1.69 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.36 (4H, q), 10.71 (1H, br).
5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.43-1.63 (4H, m), 2.88 (2H, br s), 3.25 (3H, s), 3.27 (2H, t), 3.80 (3H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.35 (1H, dd), 7.56 (1H, dt), 10.23 (1H, br).
5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51-1.71 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.32 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.12 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 10.43 (1H, br).
5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.66 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.31 (2H, t), 3.90 (3H, s), 7.07 (2H, d), 7.36 (2H, d), 9.85 (1H, br).
1−(3−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.71 (4H, m), 3.06 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.34 (2H, t), 7.37-7.43 (1H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 9.31 (1H, br).
1−(4−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.50-1.70 (4H, m), 3.03 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.32 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.83 (1H, br).
1−(3−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.52-1.72 (4H, m), 3.07 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.34 (2H, t), 7.23-7.35 (3H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 9.06 (1H, br).
1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.51-1.69 (4H, m), 3.02 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.33 (2H, t), 7.26-7.32 (2H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 10.15 (1H, br).
5−(4−メトキシブチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.73 (4H, m), 3.07 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.33 (2H, t), 7
.70 (1H,d), 7.78 (2H, t), 7.89 (1H, d), 10.18 (1H, br).
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.53-1.71 (4H, m), 3.05 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.35 (2H, t), 7.25-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 9.61 (1H, br).
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45-1.64 (4H, m), 2.97 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.29 (2H, t), 7.33-7.41 (2H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 9.27 (1H, br).
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 310 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 1.46-1.59 (4H, m), 2.92 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.29 (2H, t), 7.44-7.67 (4H, m), 9.43 (1H, br).
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.67 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.28-7.40 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.88 (1H, br).
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.48-1.67 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.26 (3H, s), 3.31 (2H, t), 7.20 (2H, t), 7.57-7.67 (1H, m), 8.69 (1H, br).
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ 1.55-1.73 (4H, m), 3.10 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.36 (2H, t), 7.05-7.15 (3H, m), 9.78 (1H, br).
1−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
て、目的物(480mg)を粉末として得た。
MS (ESI+, m/e) 294 (M+1)
1H-NMR (CDCl3) δ 2.93 (2H, t), 3.31 (2H, t), 6.93-6.96 (2H, m), 7.14-7.21 (5H, m), 7.48-7.60 (3H, m), 9.23 (1H, br).
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 627 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−アセチル−1−(4−メトキシブチル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例381
tert−ブチル 4−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]オクタヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシラート
参考例382
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラ
ート
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒:n−ヘキサン−酢酸エチル(7:3→3:7)〕で精製し、目的物(180mg)をアモルファスとして得た。
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル
)アミノ]−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 611 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例387
tert−ブチル (3R,5S)−3−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルカルボニル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1-カルボキシラート
参考例388
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.83-1.00 (6H, m), 1.43 (9H, s), 1.49-1.55 (4H, m), 1.90-2.16 (2H, m), 2.47 (1H, br.s), 2.76-2.97 (5H, m), 3.21-3.25 (6H m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.61-3.73 (8H, m), 4.23-4.28 (2H, m), 4.68 (1H, br.s), 7.42-7.65 (4H, m).
MS (ESI+, m/e) 662 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ 0.84-0.99 (6H, m), 1.41 (9H, s), 1.48-1.55 (4H, m), 1.90-2.16 (2H, m), 2.44 (1H, br.s), 2.61-2.99 (5H, m), 3.20-3.28 (6H m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.61-3.76 (8H, m), 4.23 (2H, br.s), 4.66 (1H, br.s), 7.31-7.39 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.56-7.63 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 645 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(3−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例391
tert−ブチル (3S,5R)−3−[({5−(4−メトキシブチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル}カ
ルボニル)(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例392
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例393
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例394
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(3−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例395
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例396
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例397
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例398
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例399
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(2−メチルプロピル){[1−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラー
ト
参考例400
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例402
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例403
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例404
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例405
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例406
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
MS (ESI+, m/e) 572 (M+1)
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例408
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例409
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例410
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例411
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例412
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 641 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(3−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例414
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(4−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例415
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例416
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例417
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2
−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例418
1−tert−ブチル 3−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル] (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 684 (M+1)
5−アセチル−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド 塩酸塩
実施例208
N−(デカヒドロイソキノリン−4−イル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例209
メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボキシラート 塩酸塩
実施例210
N−[(3S,5R)−5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例211
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1−フェニル−N−[(3S,5R)−5−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例212
N−[(3S,5R)−5−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例213
1−(3−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例214
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例215
1−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例216
1−(4−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例217
1−(3−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例218
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例219
(3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸 塩酸塩
実施例220
5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例221
5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例222
5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メトキシフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例223
5−(4−メトキシブチル)−1−(3−メトキシフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例224
5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例225
1−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例226
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例227
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例228
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例229
(3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸 塩酸塩
実施例230
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル (3R,5S)−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボキシラート 塩酸塩
実施例231
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.80-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.36 (4H, br s), 1.98-2.48 (3H, m), 2.79-3.08 (1H, t), 3.10 (3H,s), 3.10-3.15 (2H, m), 3.24-3.37 (6H, m), 3.52-3.62 (8H, m), 4.19-4.66 (1H, m), 7.61-7.66 (5H, m), 9.69 (2H, br s).
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1−フェニル−N−[(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 527 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.80-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.36 (4H, br s), 1.76-1.82 (2H, m), 1.87-1.98 (4H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.90-2.97
(1H, m), 3.10 (3H,s), 3.13 (2H, t), 3.27-3.34 (6H, m), 3.47-3.66 (3H, m), 4.20-4.63 (1H, m), 7.61-7.66 (5H, m), 9.69 (2H, br s).
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3
−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 545 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.78-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.36 (4H, br s), 1.99-2.46 (3H, m), 2.71 (2H, br s), 2.95 (1H,t), 3.09-3.13 (5H, m), 3.23-3.33 (6H, m), 3.51-3.65 (8H, m), 4.20-4.63 (1H, m), 7.51 (1H, t), 7.63 (1H, t), 7.73-7.87 (2H, m), 9.62 (2H, br s).
5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.79-0.85 (3H, m), 0.90-0.95 (3H, m), 1.33 (4H, br s), 1.93-2.14 (6H, m), 2.62 (2H, br s), 2.88-3.03 (1H, m), 3.08-3.12 (5H, m), 3.22-3.45 (6H, m), 3.50-3.67 (8H, m), 4.22-4.66 (1H, m), 7.44-7.58 (4H, m), 9.76 (2H, br s).
1−(2−クロロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 562 (M+1)
1H-NMR (DMSO-d6) δ 0.82-0.85 (3H, m), 0.90-0.97 (3H, m), 1.41 (4H, br s), 1.98-2.17 (3H, m), 2.68 (2H, br s), 2.95-3.07 (1H,m), 3.13 (3H, s), 3.16 (2H, t), 3.27-3.43 (6H, m), 3.55-3.64 (8H, m), 4.28-4.71 (1H, m), 7.69 (1H, t), 7.75-7.82 (2H, m), 7.87 (1H, d), 9.67 (2H, br s).
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例420
tert−ブチル (3R,5S)−3−アミノ−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メ
チルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 529 (M+1)
5−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−3−イル]−N−(2−メチルプロピル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 0.5フマル酸塩
に付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:3〜1:1)で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をトルエン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えて室温で1時間か
き混ぜた。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール(1ml)に溶解し、フマル酸(12mg)を加えて減圧濃縮することにより、目的物(85mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 496 (M+1)
(3R,5S)−3−アセチル−5−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
MS (ESI+, m/e) 556 (M+1)
実施例237
N−[(3S,5R)−5−アセチルピペリジン−3−イル]−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
参考例422
tert−ブチル (3’R,5’S)−5’−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−2−オキソ−1,3’−ビピペリジン−1’−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 611 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例424
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例60と同様にして以下の化合物(実施例238−240)を得た。
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3’R,5’S)−2−オキソ−1,3’−ビピペリジン−5’−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例239
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例240
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
参考例425
メチル 5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 289 (M+1)
5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
参考例163と同様にして以下の化合物(参考例427−428)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例428
(3S)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
実施例60と同様にして以下の化合物(実施例241−242)を得た。
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド 2塩酸塩
実施例242
5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1−フェニル−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
塩酸塩
参考例360および361と同様にして以下の化合物(参考例429−430)を得た。
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
参考例430
1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
参考例163と同様にして以下の化合物(参考例431−432)を得た。
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例432
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例74と同様にして以下の化合物(参考例433−434)を得た。
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例434
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例385と同様にして以下の化合物(参考例435−436)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例436
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例80と同様にして以下の化合物(参考例437−438)を得た。
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−[{[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例438
tert−ブチル (3R,5S)−3−カルバモイル−5−[{[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例60と同様にして以下の化合物(実施例243−246)を得た。
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例244
1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例245
(3R,5S)−5−[{[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボキサミド 塩酸塩
実施例246
(3R,5S)−5−[{[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボキサミド 塩酸塩
参考例360および361と同様にして以下の化合物(参考例439)を得た。
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−5−(4−メトキシブチル)−
1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸
参考例163と同様にして以下の化合物(参考例440)を得た。
1−tert−ブチル 3−メチル (3R,5S)−5−[{[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−1,3−ジカルボキシラート
参考例74と同様にして以下の化合物(参考例441)を得た。
(3R,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−[{[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]ピペリジン−3−カルボン酸
参考例385と同様にして以下の化合物(参考例442)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例60と同様にして以下の化合物(実施例247)を得た。
1−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
参考例385と同様にして以下の化合物(参考例443−444)を得た。
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例444
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例60と同様にして以下の化合物(実施例248−249)を得た。
5−(4−メトキシブチル)−1−(2−メチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
実施例249
5−(4−メトキシブチル)−1−(4−メチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペリジン−3−
イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
参考例445
エチル [(4−メトキシブチル)アミノ](チオキソ)アセタート
MS (ESI+, m/e) 220 (M+1)
ブチル 4−(4−メトキシブチル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(8:2)で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物(80mg)を得た。
MS (ESI+, m/e) 332 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[4−(4−メトキシブチル)−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]カルボニル}(2−メチルプロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例11に示す方法と同様にして、以下の化合物(実施例250)を得た。
4−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド 塩酸塩
実施例121と同様にして以下の化合物(実施例251)を得た。
N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1−フェニル−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
融点:144.4℃
参考例448
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例449
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例450
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(シクロプロピルメチル){[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(シクロプロピルメチル){[1−(3−メトキシプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例253
N−(シクロプロピルメチル)−1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダ
ゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
N−(シクロプロピルメチル)−1−(3−メトキシプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
tert−ブチル (3S,5R)−3−アミノ−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ1.41-1.52 (9H, m), 1.53-1.66 (3H, m), 2.03 (1H, d), 2.36 (1H, d), 2.59-2.83 (3H, m), 3.45-3.76 (8H, m), 3.97-4.30 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 314 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ1.43 (9H, s), 1.80-2.14 (2H, m), 2.55-2.98 (3H, m), 3.36-3.77 (9H, m), 3.89-4.18 (2H, m), 6.16 (1H, br. s.), 7.70-7.79 (2H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 499 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル](プロピル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 541 (M+1)
tert−ブチル (3R,5S)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−(プロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ0.92 (3H, t), 1.36-1.71 (13H, m), 2.05 (1H, d), 2.26-2.95 (6H, m), 3.50-3.75 (8H, m), 3.96-4.46 (2H, m).
MS (ESI+, m/e) 356 (M+1)
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルカルボニル)(プロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ0.88-1.06 (3H, m), 1.30-1.54 (9H, m), 1.59-1.91 (3H, m), 1.92-2.48 (2H, m), 2.68-3.21 (3H, m), 3.26-4.00 (9H, m), 4.01-4.56 (3H, m), 7.28-7.45 (2H, m), 7.47-7.61 (1H, m), 7.60- 7.89 (1H, m), 10.43-11.17 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
tert-ブチル(3S,5R)-3-[{[1-(4-メトキシブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}(プロピル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラ
ート
1H-NMR (CDCl3) δ0.64-1.08 (3H, m), 1.29-1.53 (9H, m), 1.54-1.72 (3H, m), 1.75-2.40 (5H, m), 2.49-3.21 (5H, m), 3.22-3.90 (14H, m), 4.00-4.52 (4H, m), 7.27-7.40
(2H, m), 7.45 (1H, t), 7.54-7.84 (1H, m).
MS (ESI+, m/e) 586 (M+1)
1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−N−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.59-1.00 (3H, m), 1.38-1.88 (6H, m), 1.92-2.11 (2H, m), 2.16-2.36 (1H, m), 2.85-3.88 (20H, m), 4.22-4.57 (3H, m), 7.24-7.44 (2H, m), 7.59-7.82 (2H, m), 8.46-9.94 (2H, m).
参考例458
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(1−メチルエチル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例459
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(1−メチルエチル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例460
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(1−メチルエチル){[3−(フェノキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例256
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−(1−メチルエチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
N−(1−メチルエチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−3−(フェノキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例461
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルカルボニル)(1−メチルエチル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例462
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(1−メチルエチル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例258
1−(4−メトキシブチル)−N−(1−メチルエチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例463
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]カルボニル}(プロピル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例464
tert−ブチル (3R,5S)−3−(モルホリン−4−イルカルボニル)−5−[{[3−(フェノキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル]カルボニル}(プロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例259
1−(2−フルオロフェニル)−5−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−N−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド 塩酸塩
N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−3−(フェノキシメチル)−N−プロピルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド 2塩酸塩
参考例465
tert−ブチル (3S,5R)−3−[(1H−ベンズイミダゾール−2−イルカルボニル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
参考例466
tert−ブチル (3S,5R)−3−({[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例261
1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
tert−ブチル (3S,5R)−3−[{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}(メチル)アミノ]−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
MS (ESI+, m/e) 558 (M+1)
参考例468
tert−ブチル (3S,5R)−3−(エチル{[1−(4−メトキシブチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]カルボニル}アミノ)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート
実施例262
1−(4−メトキシブチル)−N−メチル−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
N−エチル−1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 2塩酸塩
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+, m/e) 500 (M+1)
融点:158℃
(1)実施例1の化合物 10.0g
(2)乳糖 70.0g
(3)コーンスターチ 50.0g
(4)可溶性デンプン 7.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0g
実施例1の化合物10.0gとステアリン酸マグネシウム3.0gを可溶性デンプンの水溶液70ml(可溶性デンプンとして7.0g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0gおよびコーンスターチ50.0gと混合する(乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品)。混合物を圧縮して錠剤を得る。
ヒトレニンは動物細胞にプレプロレニン(1-406)を発現させ、培養上清に含まれるプ
ロレニン(24-406)をトリプシン処理し、活性型(67-406)を取得することとした。
ヒトレニンをHEK293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。
ヒト腎臓cDNA(クロンテック社 Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5'-AAGCTTATGGATGGATGGAGA-3':配列番号1、および5'-GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC-3':配列番号2)を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサ
ブクローニングし、ヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNA (pcDNA3.1(+)/hREN) とし
た。
ヒトアンジオテンシノーゲンをHEK293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下の
ように作製した。ヒト肝臓cDNA(クロンテック社 Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5'-AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3':配列番号3、および5'-GGATCC
TCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGC-3':配列番号4)を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、
ヒトアンジオテンシノーゲンのC末端にFLAGタグが付いた発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAG)とした。次にpcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen-FLAGを鋳型として、2種類の合成DNA(5'-CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3':配列番号5、および5'-TTGGATCCTCATGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGCGG-3':配列番号6)を用いてPCRを行い
、得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした
。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒトア
ンジオテンシノーゲン発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen)とした。
ヒト型プレプロレニンの発現はFreeStyle 293 Expression System(インビトロジェン
社)を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、上記
(1)で構築したヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hREN)を用い
てFreeStyle 293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃
、8% CO2、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の培養液を2,000rpm、10分間遠
心分離を行い、プロレニン(24-406)を含む培養上清を回収した。培養上清をPM10膜(ミリポア社)を用いて限外ろ過濃縮を行い約50mlまで濃縮した後、20mMトリス-塩酸(pH8.0)に対して透析を行った。透析液を20mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡化したRESOURCE Q 6mlカラム(GEヘルスケア社)に毎分3mlの流速で添加し、プロレニン(24-406)を吸着さ
せた。平衡化に用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから0.4Mの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行った。プロレニン(24-406)を含む画分を集め、ビバスピン20(分画分子量10,000、ビバサイエンス社)を用いて約2mlまで濃縮を行った。
濃縮液を0.15M塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡化したHiLoad 16/60 Superdex 200pg(GEヘルスケア社)を用いて毎分1.4mlの流速でゲルろ過クロマトグ
ラフィーを行い、プロレニン(24-406)精製品3.6mgを得た。
0.1Mトリス-塩酸(pH8.0) 5.2mlに溶解したプロレニン(24-406) 3.6mgにトリプシン(ロッシュ・ダイアグノスティックス社)12μgを加え28℃で55分間反応を行い、レニンの
活性化を行った。反応後に固定化トリプシンインヒビター(ピアス社)0.4mlを加え、活
性化に用いたトリプシンを吸着除去した。活性型レニンを含む反応液をビバスピン20(分画分子量10,000、ビバサイエンス社)を用いて濃縮し、20mMトリス-塩酸(pH8.0)で希釈した。希釈液を20mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡化したTSKgel DEAE-5PWカラム(7.5mmI.D.×75mm、東ソー社)に毎分1mlの流速で添加し、活性型レニン(67-406)を吸着させた
。平衡化に用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから0.3Mの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行い、活性型レニン(67-406)精製品1.5mgを得た。
ヒト型アンジオテンシノーゲンの発現はFreeStyle 293 Expression System(インビト
ロジェン社)を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従
い、上記(2)で構築したヒトアンジオテンシノーゲン発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hAngiotensinogen)を用いてFreeStyle 293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の
培養液を2,000rpm、10分間遠心分離を行い、アンジオテンシノーゲンを含む培養上清を回収した。培養上清に30%飽和濃度の硫酸アンモニウムを添加し、十分に攪拌したのちに8,000rpm、20分間遠心分離を行った。得られた上清は、30%飽和硫酸アンモニウムを含む50mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡化したトヨパールブチル650M(2x5cm、東ソー社)に毎分25mlの流速で添加し吸着させた。平衡化緩衝液で洗浄した後に、平衡化に用いた緩衝液か
ら20mMトリス-塩酸(pH8.0)への直線濃度勾配により溶出を行った。アンジオテンシノーゲンを含む溶出液をビバスピン20(分画分子量10,000、ビバサイエンス社)を用いた濃縮・希釈を繰り返し、緩衝液を20mMトリス-塩酸(pH8.0)に置換した。次いで50mM塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡化したRESOURCE Q 6mlカラム(アマシャムバイオサイエンス社)に毎分6mlの流速で添加し、アンジオテンシノーゲンを吸着させた
。平衡化緩衝液で洗浄した後に50mMから400mMの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出
を行った。アンジオテンシノーゲンを含む画分を集め、ビバスピン20(分画分子量10,000、ビバサイエンス社)を用いて約2mlまで濃縮を行った。濃縮液を0.15M塩化ナトリウムを含む20mMトリス-塩酸(pH8.0)で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pg(GEヘルスケ
ア社)を用いて毎分2.0mlの流速でゲルろ過クロマトグラフィーを行い、アンジオテンシ
ノーゲン精製品7.0mgを得た。
レニン活性測定の基質には上記(5)に記したアンジオテンシノーゲンを用いた。384
穴プレート(エイビージーン社)の各ウェルに試験化合物(100% DMSOを含む)を1μlそ
れぞれ添加した。反応用緩衝液〔20mM リン酸ナトリウム(pH7.4)〕でレニンを57pMとなるように希釈して各ウェルに14μl添加した。37℃で10分間静置後、6μMの基質アンジオ
テンシノーゲン溶液を5μlずつ各ウェルに添加し反応を開始した。37℃で30分間静置後、反応停止液〔20mM トリス-塩酸(pH7.4)、150mM 塩化ナトリウム、0.1%BSA、0.05% Tween20、1μM CGP-29287〕を各ウェルに20μl添加し反応を停止し、酵素反応溶液とした。
酵素反応により生成したアンジオテンシンI量を、以下に記す酵素免疫測定法(Enzyme immunoassay:EIA)により定量した。
384穴黒色プレート(ヌンク社)にPBSで5,000倍に希釈した抗アンジオテンシンI抗体(Peninsula Laboratories社)を各ウェルに25μl加え、4℃で一晩放置して抗体をプレートに固定した。次に抗体溶液を除去後、各ウェルに1% BSAを含むPBS溶液100μlを加え、室温で2時間放置してブロッキングを行った。ブロッキング溶液を除去し、100μlの0.05% Tween20-PBSで5回洗浄後、各ウェルに酵素反応溶液または緩衝液〔20mM トリス-塩酸(pH7.4)、150mM 塩化ナトリウム、0.1%BSA、0.05% Tween20〕で0.156〜10nMに調製したアンジオテンシンI標準液(和光純薬)を10μlずつ分注し、次いで緩衝液〔20mM トリス-塩酸(pH7.4)、150mM 塩化ナトリウム、0.01%BSA、0.05% Tween20〕で1.6nMに調製した
ビオチン化アンジオテンシンI溶液(AnaSpec社)15μlを各ウェルに添加し、プレートミ
キサーで攪拌後、室温に1時間放置した。次に各ウェルから溶液を除去し、100μlの0.05
% Tween20-PBSで5回洗浄後、各ウェルに緩衝液〔20mM トリス-塩酸(pH7.4)、150mM 塩化ナトリウム、0.1%BSA、0.05% Tween20〕で100ng/mlに希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼStreptavidin(PIERCE Biotecnology社)25μlを添加して室温で30分間放置した。各ウェルから溶液を除去し100μlの0.05% Tween20-PBSで5回洗浄後、SuperSignal ELISA femto Maximum Sensitivity Substrate(PIERCE Biotecnology社)25μlを添
加しEnVision(パーキンエルマー社)で発光強度を測定した。アンジオテンシンI標準液
が入ったウェルの発光強度から検量線を描き、酵素反応により生成したアンジオテンシンI量を算出し、レニン活性の指標とした。
100% DMSOのみを添加したウェルの反応率を阻害率0%、アンジオテンシンIを含まないウェルの反応率を阻害率100%として、試験化合物(100%DMSOを含む)を添加したウェルのレニン阻害活性を算出した。
上記(6)の方法により測定した結果を表1に示す。
ることがわかる。
(1)カニクイザルを用いたex vivoレニン阻害活性試験
雄性カニクイザルを用いた。薬物投与前、薬物投与4時間後の時点で大腿静脈より採血
した(抗凝固剤として最終濃度7.5 mmol/LのEDTA-2Na+を使用)。採取した血液は冷却遠
心器 (centrifuge 5415R: エッペンドルフ株式会社) を用いて4℃、10000回転で10分間遠心し、得られた血漿をパラメーター測定まで-20℃で保存した。薬物は0.5%メチルセルロ
ース液に溶解した後に1mg/kgを経口投与した。血漿レニン活性(PRA)はRIAキット(レ
ニン活性「PRA」: 株式会社エスアールエル)を用いて測定した。PRAは次式より算出した。
。薬物投与群のレニン阻害活性は薬物投与後の各時点のPRA%をvehicle群のPRA%で補正し
、阻害率として算出した。
(2)結果
上記(1)の方法により測定した結果を表2に示す。
ルの血漿中で持続的かつ優れたレニン阻害活性を有することがわかる。
〔配列番号:2〕プライマー
〔配列番号:3〕プライマー
〔配列番号:4〕プライマー
〔配列番号:5〕プライマー
〔配列番号:6〕プライマー
〔配列番号:7〕ヒトアンジオテンシノーゲンの部分配列
〔配列番号:8〕レニンの基質ペプチド
圧症に起因する各種臓器障害等の予防・治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願2008−161049および2009−004882を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (15)
- 式(I):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ(ニトリル)基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する);
Xは、
(1)水素原子、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C 1−6 アルコキシ基またはハロゲン原子を有していてもよいC 1−6 アルコキシ基、
(d)C 1−6 アルキルチオ基、
(e)アリール基、
(f) C 1−6 アルコキシ基またはハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ基、および
(g)ヘテロアリール基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基または
(3)C 3−10 シクロアルキル基
を意味する。]
で表される化合物(ただし、以下の化合物を除く:
N−[(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド、
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド、
1−(4−ヒドロキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド、および
1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−N−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド)
またはその塩。 - 式(II):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R3は、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;
X1は、C 1−6アルキレン基;
環Bは、
(1)シアノ(ニトリル)基、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C 1−6 アルコキシ基、
(c)C 1−6 アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)C 3−10 シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC 1−6 アルキル基、
(3)C 1−6 アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、
(4)カルボキシ基、
(5)C 1−6 アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC 1−6 アルコキシ−カルボニル基、または
(6)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)で表される基を示す。)で表される環
を意味する。]
で表される化合物(ただし、以下の化合物を除く:
N−[(3S,5R)−5−カルバモイルピペリジン−3−イル]−1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド、
1−(4−メトキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド、
1−(4−ヒドロキシブチル)−N−(2−メチルプロピル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド、および
1−(4−メトキシブチル)−N−[(3S,5R)−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−3−イル]−N−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−2−カルボキサミド)
またはその塩。 - 環Bが
- R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2がアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)である、請求項1記載の化合物。
- XがC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物。
- R3が置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基である、請求項2に記載の化合物。
- R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R2がアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)であり、
XがC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物。 - R1が置換基を有していてもよいC1−6アルキル基であり、
R3が置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基であり、
X 1がC1−6アルキレン基であり、
環Bが
- 請求項1または2に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
- レニン阻害薬である請求項10記載の医薬。
- 式(I):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ(ニトリル)基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基(該メルカプト基は酸化されていてもよい)、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基(ここで、アシル基が−CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する);
Xは、
(1)水素原子、
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C 1−6 アルコキシ基またはハロゲン原子を有していてもよいC 1−6 アルコキシ基、
(d)C 1−6 アルキルチオ基、
(e)アリール基、
(f) C 1−6 アルコキシ基またはハロゲン原子を有していてもよいアリールオキシ基、および
(g)ヘテロアリール基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基または
(3)C 3−10 シクロアルキル基
を意味する。]
で表される化合物またはその塩;または
式(II):
R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;
R3は、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;
X1は、C 1−6アルキレン基;
環Bは、
(1)シアノ(ニトリル)基、
(2)(a)ヒドロキシ基、
(b)C 1−6 アルコキシ基、
(c)C 1−6 アルキル−カルボニルオキシ基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、
(e)C 3−10 シクロアルキル基、および
(f)オキソ基を有していてもよい環状アミノ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC 1−6 アルキル基、
(3)C 1−6 アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、
(4)カルボキシ基、
(5)C 1−6 アルキル基およびオキソ基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいC 1−6 アルコキシ−カルボニル基、または
(6)式:−CO−NR’R’’
(式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいは
R’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する)で表される基を示す。)で表される環
を意味する。]
で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する循環器系疾患の予防または治療剤。 - 請求項12に記載の化合物を有効成分として含有する高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤。
- 循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項12に記載の化合物の使用。
- 高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、請求項12記載の化合物の使用。
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