JP5364878B2 - アザアダマンタンのアセトアミドおよびカルボキサミド誘導体ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
アザアダマンタンのアセトアミドおよびカルボキサミド誘導体ならびにそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Description
Aは、置換されていないか置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、またはシクロアルケニルアルキルであり;
Y2は、水素またはアルキルである。
本発明の置換基もしくは化合物または本明細書におけるいずれか他の式において2以上存在する可変要素に関しては、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立である。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容されるものである。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離できる化合物である。
R1aおよびR3aは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキルであり、
R2aは各場合で、独立にアルキル、ハロアルキル、G1または−(CR6R7)n−G1であり;
R4a、R5a、R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
RaおよびRbは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
mおよびnは各場合で、それぞれ独立に1、2、3、4もしくは5であり;
G1は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、各G1は独立に置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)S(O)2R2b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されており;
R1bおよびR3bは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは各場合で、独立にアルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである。
1態様において本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩に関する。
Aは、置換されていないか置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、またはシクロアルケニルアルキルであり;
Y2は、水素またはアルキルである。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−フェニルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−1−ナフチルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(3−クロロフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−tert−ブチルフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロ−1−ナフチル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−ブロモフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−ピリジン−3−イルアセトアミド;
2−[−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−ピリジン−2−イルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−キノリン−6−イルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−2−ナフチルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロベンジル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−1,1′−ビフェニル−4−イルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−N−1−ナフチルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−N−フェニルアセトアミド;
(4r)−N−(4−クロロフェニル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−カルボキサミド;
(4r)−N−2−ナフチル−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−カルボキサミド;および
(4r)−N−キノリン−6−イル−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−カルボキサミド;または
これらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、1以上の製薬上許容される担体とともに製剤される本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩からなる医薬組成物も提供する。
本発明の化合物および組成物は、NNR類、より詳細にはα7NNR類、α4β2NNR類またはα7およびα4β2NNR類の両方の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α7NNR類もしくはα4β2NNR類またはα7とα4β2NNR類の両方によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、好ましくは本発明の化合物もしくは組成物を、単独で投与するか例えば治療法の一環としての1以上の別の医薬と併用して投与することによって、哺乳動物でのα7NNR類、α4β2NNR類またはα7とα4β2NNR類の両方を選択的に調節することで改善することができる。
本発明は、合成方法または代謝プロセスによって製造される場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体(イン・ビボ)で起こるものまたはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド
実施例1A
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンボラン錯体
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(文献(Becker, D. P., Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082)に記載の方法に従って製造)(1.54g、10.2mmol)をアセトン(10mL)に溶かし、混合物を冷却して−78℃とした。その反応混合物に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液(1Mテトラヒドロフラン溶液、11mL、11mmol)を加えた。反応液を−78℃で1時間撹拌した。反応液を水(50mL)で希釈し、CHCl3で抽出した(50mLで3回)。有機抽出液を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/CH2Cl2、Rf=0.44)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.13−1.85(brm、3H;BH3)、2.08−2.23(m、5H)、2.61(s、2H)、3.32−3.44(m、6H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z181(M+NH3−H)+。
2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)酢酸メチル・ボラン錯体
水素化ナトリウム(0.64g、60重量%、16.0mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に懸濁させ、混合物を冷却して0℃とした。メチルジエチルホスホノアセテート(2.2mL、12.1mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応液を冷却して−78℃とし、実施例1A(1.34g、8.12mmol)を加え、テトラヒドロフランで洗った(10mLで2回)。反応液を徐々に昇温させて室温とし、室温で終夜(16時間)撹拌した。反応液を水(200mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(100mLで3回)。有機抽出液を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(2.5%酢酸エチル/CH2Cl2)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.05−1.80(brm、3H;BH3)、1.89−2.13(m、5H)、2.52(s、1H)、3.17−3.26(m、6H)、3.71(s、3H)、4.20(s、1H)、5.73(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z237(M+NH3−H)+。
2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)酢酸ボラン錯体
実施例1B(1.36g、6.15mmol)をエタノール(40mL)に溶かした。2M NaOH(水溶液)(16mL)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を2M HCl(水溶液)でpH約2の酸性とした。反応液を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(100mLで3回)。有機抽出液を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.89−2.14(m、5H)、2.56(s、1H)、3.13−3.27(m、6H)、4.17(s、1H)、5.76(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z223(M+NH3−H)+。
N−(p−トリル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
実施例1C(104.6mg、0.51mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かした。p−トルイジン(141.2mg、1.32mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81.0mg、0.60mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(16.9mg、0.14mmol)およびエチル−3−(3−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・HCl塩(131.2mg、0.68mmol)を反応混合物に加えた。反応液を室温で17時間撹拌し、濃縮した。残留物を、流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズ・ノバ−パック(Nova-Pak;登録商標)HRC18、6μm、60Å、プレプ−パック(Prep-Pak;登録商標)カートリッジカラム(40mm×100mm)での分取HPLCによって残留物を精製して標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.93−2.13(m、5H)、2.32(s、3H)、2.49(s、1H)、3.20−3.25(m、6H)、4.42(s、1H)、5.74(s、1H)、7.12−7.14(m、3H)、7.40(d、J=8.14Hz、2H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z297.1(M+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド
実施例1D(148.6mg、0.31mmol)をアセトン(4.5mL)に溶かした。3M HCl(水溶液)(1.5mL)を反応混合物に加え、それを室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、メタノールに溶かし、1時間撹拌した。その反応液を再度濃縮し、生成物をジエチルエーテル/メタノール9:1(10mL)から磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.06−2.10(m、2H)、2.25−2.35(m、6H)、2.79(s、1H)、3.53−3.60(m、2H)、3.68−3.76(m、4H)、4.56(s、1H)、6.05(s、1H)、7.12(d、J=8.5Hz、2H)、7.43−7.46(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z283(M+H)+;元素分析(C18H22N2O・HCl・0.15H2O)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−フェニルアセトアミド
実施例2A
N−フェニル−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えてアニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z283(M+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−フェニルアセトアミド
実施例1Dに代えて実施例2Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.07−2.11(m、2H)、2.26−2.36(m、3H)、2.80(s、1H)、3.54−3.60(m、2H)、3.68−3.76(m、4H)、4.57(s、1H)、6.06(s、1H)、7.07−7.12(m、1H)、7.28−7.33(m、2H)、7.56−7.59(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z269(M+H)+;元素分析(C17H20N2O・1.05HCl・0.15H2O)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−1−ナフチルアセトアミド
実施例3A
N−(1−ナフチル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて1−ナフチルアミンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z333(M+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−1−ナフチルアセトアミド
実施例1Dに代えて実施例3Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.09−2.18(m、2H)、2.26−2.38(m、3H)、2.87(s、1H)、3.58−3.79(m、6H)、4.59(s、1H)、6.30(s、1H)、7.47−7.56(m、3H)、7.63−7.65(m、1H)、7.79(d、J=8.1Hz、1H)、7.88−7.92(m、1H)、7.96−7.99(m、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z319(M+H)+;元素分析(C21H22N2O・1.25HCl・0.2H2O)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(3−クロロフェニル)アセトアミド
実施例4A
N−(3−クロロフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて3−クロロアニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z232(M+NH3−H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(3−クロロフェニル)アセトアミド
実施例1Dに代えて実施例4Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.07−2.12(m、2H)、2.27−2.35(m、3H)、2.79(s、1H)、3.54−3.60(m、2H)、3.68−3.76(m、4H)、4.57(s、1H)、6.04(s、1H)、7.08−7.11(m、1H)、7.28(t、J=7.97Hz、1H)、7.41−7.44(m、1H)、7.80(t、J=2.03Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+;元素分析(C17H19ClN2O・1.15HCl)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−tert−ブチルフェニル)アセトアミド
実施例5A
N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて4−tert−ブチルアニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−tert−ブチルフェニル)アセトアミド
実施例1Dに代えて実施例5Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ1.31(s、9H)、2.06−2.11(m、2H)、2.26−2.35(m、3H)、2.79(s、1H)、3.53−3.60(m、2H)、3.68−3.76(m、4H)、4.57(s、1H)、6.05(s、1H)、7.33−7.38(m、2H)、7.46−7.51(m、2H)(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+;元素分析(C21H28N2O・1.3HCl・H2O)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
実施例6A
N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて4−トリフルオロメトキシアニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z382(M+NH3−H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
実施例1Dに代えて実施例6Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ1.31(s、9H)、2.06−2.12(m、2H)、2.27−2.36(m、3H)、2.80(s、1H)、3.54−3.61(m、2H)、3.68−3.76(m、4H)、4.58(s、1H)、6.05(s、1H)、7.21−7.24(m、2H)、7.66−7.71(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+;元素分析(C21H28N2O・1.1HCl)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例7A
N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて4−トリフルオロメチルアニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z366(M+NH3−H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
実施例1Dに代えて実施例7Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.07−2.12(m、2H)、2.27−2.37(m、3H)、2.81(s、1H)、3.54−3.61(m、2H)、3.69−3.77(m、4H)、4.58(s、1H)、6.08(s、1H)、7.60(d、J=8.8Hz、2H)、7.80(d、J=8.5Hz、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z337(M+H)+;元素分析(C18H19F3N2O・HCl)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロ−1−ナフチル)アセトアミド
実施例8A
N−(1−4−クロロナフト−1−イル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて1−アミノ−4−クロロナフタレンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z353(M+NH3−H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロ−1−ナフチル)アセトアミド
実施例1Dに代えて実施例8Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.09−2.18(m、2H)、2.26−2.39(m、3H)、2.87(s、1H)、3.58−3.79(m、6H)、4.58(s、1H)、6.29(s、1H)、7.62−7.71(m、4H)、8.03−8.06(m、1H)、8.28−8.31(m、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+;元素分析(C21H22N2O・HCl・1.3H2O)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−ブロモフェニル)アセトアミド
実施例9A
N−(4−ブロモフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて4−ブロモアニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z347(M−BH3+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−ブロモフェニル)アセトアミド
実施例1Dに代えて実施例9Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.07−2.11(m、2H)、2.26−2.35(m、3H)、2.79(s、1H)、3.53−3.60(m、2H)、3.68−3.76(m、4H)、4.57(s、1H)、6.04(s、1H)、7.42−4.47(m、2H)、7.52−7.56(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+;元素分析(C17H19BrN2O・1.2HCl)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−ピリジン−3−イルアセトアミド
実施例10A
N−(3−ピリジニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて3−アミノピリジンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z270(M−BH3+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−ピリジン−3−イルアセトアミド
実施例1Dに代えて実施例10Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.03−2.11(m、2H)、2.30−2.39(m、3H)、2.80(s、1H)、3.54−3.63(m、2H)、3.70−3.79(m、4H)、4.60(s、1H)、6.13(s、1H)、8.03(dd、J=8.65、5.59Hz、1H)、8.51−8.56(m、2H)、9.49(d、J=2.03Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z270(M+H)+;元素分析HCl・0.65H2O)C、H、N。
2−[−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−ピリジン−2−イルアセトアミド
実施例11A
N−(2−ピリジニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて1−アミノピリジンを用い、それを40℃で18時間撹拌した以外は、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z284(M+H)+。
2−[−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−ピリジン−2−イルアセトアミド
実施例1Dに代えて実施例11Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.09−2.14(m、2H)、2.34−2.42(m、3H)、2.92(s、1H)、3.58−3.65(m、2H)、3.72−3.81(m、4H)、4.58(s、1H)、6.19(s、1H)、7.55−7.64(m、2H)、8.39−8.48(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z270(M+H)+;元素分析(C16H19N3O・2HCl・1.55H2O)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−キノリン−6−イルアセトアミド
実施例12A
N−(6−キノリニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて6−アミノキノリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−キノリン−6−イルアセトアミド
実施例1Dに代えて実施例12Aを用い、実施例1Eに記載の方法に従って標題化合物の塩酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.08−2.13(m、2H)、2.31−2.40(m、3H)、2.86(s、1H)、3.57−3.64(m、2H)、3.71−3.80(m、4H)、4.65(s、1H)、6.18(s、1H)、8.05(dd、J=8.31、5.59Hz、1H)、8.20−8.29(m、2H)、8.86(s、1H)、9.06−9.12(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+;元素分析HCl・0.6H2O)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例13A
N−(4−クロロフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて4−クロロアニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z332(M+NH3−H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
実施例13A(98.7mg、0.31mmol)をアセトン(3mL)に溶かした。3M HCl(水溶液)(1.5mL)を反応混合物に加え、それを室温で2時間撹拌した。反応液を1M NaOH(水溶液)(35mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(35mLで3回)。有機抽出液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル/メタノール9:1(10mL)に溶かし、フマル酸で塩析して、標題化合物をフマル酸塩として得た。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.06−2.10(m、2H)、2.25−2.35(m、3H)、2.75(s、1H)、3.49−3.56(m、2H)、3.64−3.72(m、4H)、4.53(s、1H)、6.02(s、1H)、6.69(s、2H;C4H4O4)、7.28−7.32(m、2H)、7.56−7.61(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z303(M+H)+;元素分析(C17H19ClN2O・C4H4O4・0.55H2O)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−2−ナフチルアセトアミド
実施例14A
N−(2−ナフタリル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて2−ナフチルアミンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z333(M+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−2−ナフチルアセトアミド
実施例13Aに代えて実施例14Aを用い、実施例13Bに記載の方法に従って標題化合物のフマル酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.09−2.13(m、2H)、2.28−2.35(m、3H)、2.79(s、1H)、3.52−3.59(m、2H)、3.65−3.74(m、4H)、4.59(s、1H)、6.11(s、1H)、6.69(s、2H;C4H4O4)、7.39−7.48(m、2H)、7.56(dd、J=8.82、2.03Hz、1H)、7.75−7.83(m、3H)、8.25(d、J=2.03Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z319(M+H)+;元素分析(C21H22N2O・1.1C4H4O4)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロベンジル)アセトアミド
実施例15A
N−(4−クロロベンジル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて4−クロロベンジルアミンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z346(M+NH3−H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロベンジル)アセトアミド
実施例13Aに代えて実施例15Aを用い、実施例13Bに記載の方法に従って標題化合物のフマル酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.02−2.05(m、2H)、2.15−2.30(m、3H)、2.61(s、1H)、3.36−3.43(m、2H)、3.53−3.61(m、4H)、4.33(s、1H)、4.37(s、2H)、5.86(s、1H)、6.67(s、2H;C4H4O4)、7.25−7.33(m、4H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z317(M+H)+;元素分析(C18H21ClN2O・C4H4O4)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−1,1′−ビフェニル−4−イルアセトアミド
実施例16A
N−(4−ビフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて4−アミノビフェニルを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z345(M−BH3+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−1,1′−ビフェニル−4−イルアセトアミド
実施例13Aに代えて実施例16Aを用い、実施例13Bに記載の方法に従って標題化合物のフマル酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.07−2.12(m、2H)、2.20−2.35(m、3H)、2.69(s、1H)、3.47−3.67(m、6H)、4.48(s、1H)、6.03(s、1H)、6.68(s、2H;C4H4O4)、7.27−7.33(m、1H)、7.38−7.44(m、2H)、7.57−7.61(m、4H)、7.65−7.69(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+;元素分析(C23H24N2O・C4H4O4)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
実施例17A
N−(4−ビフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて4−フルオロアニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z316(M+NH3−H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
実施例13Aに代えて実施例17Aを用い、実施例13Bに記載の方法に従って標題化合物のフマル酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.05−2.12(m、2H)、2.25−2.34(m、3H)、2.76(s、1H)、3.50−3.56(m、2H)、3.64−3.72(m、4H)、4.53(s、1H)、6.02(s、1H)、6.68(s、2.6H;C4H4O4)、7.01−7.06(m、2H)、7.54−7.61(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z287(M+H)+;元素分析(C17H19FN2O・1.4C4H4O4)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアセトアミド
実施例18A
N−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−2−(1−アザアダマンタン−4−イリデン)アセトアミドボラン錯体
p−トルイジンに代えて3,4−(メチレンジオキシ)アニリンを用い、実施例1Dに記載の方法に従って標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z313(M−BH3+H)+。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン]−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルアセトアミド
実施例13Aに代えて実施例18Aを用い、実施例13Bに記載の方法に従って標題化合物のフマル酸塩を製造した。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ2.04−2.09(m、2H)、2.19−2.33(m、3H)、2.67(s、1H)、3.41−3.47(m、2H)、3.56−3.65(m、4H)、4.44(s、1H)、5.92(s、2H)、5.96(s、1H)、6.66(s、IH;C4H4O4)、6.75(d、J=8.48Hz、1H)、6.91(dd、J=8.48、2.03Hz、1H)、7.25(d、J=2.03Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析(C18H20N2O・0.6C4H4O4)C、H、N。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル]−N−1−ナフチルアセトアミド
実施例3B(53.5mg、0.15mmol)をメタノール(5mL)に溶かした。反応液に窒素下にて、10%パラジウム/炭素(10mg)を加えた。風船を介して水素を導入した。水素雰囲気下に室温で16時間にわたって、反応液を撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した。生成物をジエチルエーテル/メタノール9:1(5mL)から磨砕して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ1.96−2.00(m、2H)、2.07−2.33(m、5H)、2.63−2.75(m、1H)、2.81−2.89(m、2H)、3.47−3.79(m、6H)、7.46−7.62(m、4H)、7.79(d、J=8.14Hz、1H)、7.88−7.99(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+;元素分析(C21H24N2O・1.2HCl・0.25H2O)C、H、N、Cl。
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イル]−N−フェニルアセトアミド
実施例3Bに代えて実施例2を用い、実施例19に記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を塩酸塩塩として得た。1H NMR(メタノール−d4、300MHz)δ1.90−1.94(m、2H)、2.11−2.22(m、6H)、2.53−2.57(m、1H)、2.62−2.70(m、2H)、3.41−3.70(m、6H)、7.07−7.12(m、1H)、7.28−7.33(m、2H)、7.53−7.55(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z271(M+H)+;元素分析(C17H22N2O・HCl・0.3H2O)C、H、N、Cl。
(4r)−N−(4−クロロフェニル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−カルボキサミド
実施例21A
(4r)−4−アザアダマンタン−4−カルボニトリル
[00255]アザアダマンタン−4−オン(文献(Becker, D. P., Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082)に記載の方法に従って製造)(3.76g、24.9mmol)およびp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(6.38g、32.3mmol)を、ジメトキシエタン(87mL)およびエタノール(3.2mL)の混合物に溶かし、冷却して−78℃とした。反応混合物に、カリウムtert−ブトキシド(6.70g、59.7mmol)を1分間かけて加えた。反応混合物を25℃で5時間、次に40℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ガラスフリットで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%濃NH4OH/CH3CN、Rf=0.25)によって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z163(M+H)+。
(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−カルボン酸
実施例21A(136mg、0.84mmol)を、濃HCl(水溶液)(2mL)および氷酢酸(2mL)の混合物に溶かした。反応混合物を封管中にて110℃で14時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濃縮し、トルエンで2回共沸脱水して、標題化合物をHCl塩として得た。MS(APCI)m/z182(M+H)+。
(4r)−N−(4−クロロフェニル)アザアダマンタン−4−カルボキサミド
実施例21B(35mg、0.16mmol)をピリジン(5mL)に溶かした。4−クロロアニリン(22mg、0.18mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(30mg、0.22mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(7mg、0.06mmol)およびエチル−3−(3−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・HCl塩(50mg、0.26mmol)を反応混合物に加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾紙によって濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズ・ノバ−パック(登録商標)HRC18、6μm、60Å、プレプ−パック(登録商標)カートリッジカラム(40mm×100mm)での分取HPLCによって残留物を精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。その固体をエーテル/メタノール10:1(5mL)に溶かし、フマル酸(10:1エーテル/メタノール中の10mg/mL溶液)で処理した。沈殿を濾過によって回収し、真空乾燥して、標題化合物をフマル酸塩として得た。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)δ1.91−2.01(m、2H)、2.18(m、1H)、2.32−2.41(m、2H)、2.62(bs、2H)、3.10(s、1H)、3.52−3.70(m、6H)、6.71(s、1H;C4H4O4)、7.27−7.34(m、2H)、7.55−7.62(m、2H)ppm;MS(APCI)291(M+H)+。
(4r)−N−2−ナフチル−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−カルボキサミド
4−クロロアニリンに代えて2−ナフチルアミンを用い、実施例21Cに記載の方法に従って標題化合物をフマル酸塩として製造した。1H NMR(MeOH−d4、500MHz)δ2.08−2.15(m、2H)、2.19−2.31(m、3H)、2.55(bs、2H)、3.05(bs、1H)、3.48(d、J=11.60Hz、2H)、3.56(s、2H)、4.09(d、J=12.21Hz、2H)、6.72(s、2H;C4H4O4)、7.39(ddd、J=8.09、6.87、1.22Hz、1H)、7.45(ddd、J=8.09、6.87、1.22Hz、1H)、7.56(dd、J=8.85、2.14Hz、1H)、7.74−7.83(m、3H)、8.23(d、J=1.83Hz、1H)ppm;MS(ESI)m/z307(M+H)+。
(4r)−N−キノリン−6−イル−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−カルボキサミド
4−クロロアニリンに代えて6−アミノキノリンを用い、実施例21Cに記載の方法に従って標題化合物のフマル酸塩を製造した。1H NMR(MeOH−d4、400MHz)δ1.99(d、J=13.20Hz、2H)、2.20(bs、1H)、2.43(d、J=12.89Hz、2H)、2.67(bs、1H)、3.15(s、1H)、3.52−3.72(m、7H)、6.70(s、4H;C4H4O4)、7.52(dd、J=8.29、4.30Hz、1H)、7.83(dd、J=9.21、2.45Hz、1H)、7.99(d、J=9.21Hz、1H)、8.30(d、J=7.98Hz、1H)、8.39(d、J=2.45Hz、1H)、8.76(dd、J=4.45、1.69Hz、1H)ppm;MS(ESI)m/z308(M+H)+;元素分析(C19H21N3O・2C4H4O4・0.3NH4OAc)C、H、N。
本発明の個々の化合物のα7NNR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、[3H]−DPPB結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。本発明の個々の化合物のα4β2NRR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う[3H]−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。
α4β2NRRサブタイプへの結合は、文献(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991)に記載の手順から変更を加えた条件に従って測定した。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプルおよび0.75nM[3H]−シチシン(30Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)を、最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM(−)−ニコチン存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板(Millipore, Bedford, MA)上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
α7NRRサブタイプに結合する[3H]−DPPB、[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨージドを、文献(Anderson, D.J.; Bunnelle, W.; Surber, B.; Du, J.; Surowy, C; Tribollet, E.; Marguerat, A.; Bertrand, D.; Gopalakrishnan, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 324, 179-187;これは参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を用いて測定した。すなわち、ペレットを4℃で解凍し、洗浄し、7に設定したポリトロン(Polytron)を用いて30倍容量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)中に再懸濁させた。タンパク質100から200μgおよび0.5nMの[3H]−DPPB(62.8Ci/mmol;R46V、アボット社(Abbott Labs))を含む7対数希釈濃度の試験化合物を、2連にて最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、0.3%ポリエチレンイミンに予浸しておいたミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Mutiscreen;登録商標)回収プレートFBで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液2.5mLで洗浄し、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフト(登録商標)のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)での非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。[3H]−DPPBは、下記の製造手順に従って得たものである。
上記の[3H]−DPPB結合アッセイで用いた[メチル−3H]2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
(S,S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸t−ブチル(3.43g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)および3−クロロ−6−フェニルピリダジン(3.30g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)のトルエン(50mL)中懸濁液にトリエチルアミン(20mL)を加え、混合物を窒素下にて100℃で7日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン(15mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
段階1から得られた生成物(3.41g、9.7mmol)をギ酸(20mL)に溶かし、ホルマリン(37重量%、1.0g、12.3mmol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
[3H]ヨウ化メチルのトルエン(250mCi/0.1mL、85Ci/mmol、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社(American Radiolabeled Chemicals, Inc.))を、段階2から得られた生成物の塩化メチレン中溶液(0.788mg、2.96μmol/0.45mL)と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して42mCiを得た。生成物を、HPLC精製用にメタノールに取った。
約7mCiの[3H]−DPPBを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約4.5mLのアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸(15:85:0.1)に溶かした。アジレント(Agilent)HPLCシステムを用いてフェノメネックス(Phenomenex)ルナ(Luna)C18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)で、1回注入当たり約0.9mLとした。[3H]−DPPBを、流量約1mL/分で20分以内に10%Bから20%Bとする勾配移動相によって溶離した(移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液)。ピーク検出およびクロマトグラムは、275nmに設定したアジレント可変波長UV検出器で得た。[3H]−DPPBを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約14分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を200プルーフのエタノール(2mL)に溶かして、0.7mCiを得た。
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイUV検出器からなるアジレント1100シリーズHPLCシステムを用いて、[3H]−DPPBのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック(Radiomatic)A500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出には、500μLフローセルおよび3:1比のウルティマ−フロ(Ultima-Flo)Mシンチレーションカクテル:HPLC移動相を用いた。フェノメネックス・ルナC18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)を用いて分析を行った。移動相は、10%Bから開始し、20分以内に徐々に20%Bとなり、次に1分以内に徐々に90%Bとなり、9分間にわたって90%Bに保持される勾配からなりものであり、移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液であった。流量は約1mL/分に設定し、UV検出は275nmに設定した。
Claims (8)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Y1は、
Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルケニルアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキルのアリール部分、前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、前記複素環アルキルの複素環部分、前記シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分および前記シクロアルケニルアルキルのシクロアルケニル部分はそれぞれ独立に置換されていないか置換されており;
Y2は、水素またはアルキルである。] - Y1が式(a)である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y2が水素である請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y1が式(b)である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y2が水素である請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y1が(c)である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y2が水素である請求項6に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−メチルフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−フェニルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−1−ナフチルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(3−クロロフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−tert−ブチルフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロ−1−ナフチル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−ブロモフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−ピリジン−3−イルアセトアミド;
2−[−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−ピリジン−2−イルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−キノリン−6−イルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−2−ナフチルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−クロロベンジル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−1,1′−ビフェニル−4−イルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−N−1−ナフチルアセトアミド;
2−[1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−N−フェニルアセトアミド;
(4r)−N−(4−クロロフェニル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−カルボキサミド;
(4r)−N−2−ナフチル−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−カルボキサミド;および
(4r)−N−キノリン−6−イル−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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