JP5564512B2 - 抗酸化カンプトセシン誘導体及びその抗酸化、抗新生物ナノスフェア - Google Patents
抗酸化カンプトセシン誘導体及びその抗酸化、抗新生物ナノスフェア Download PDFInfo
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Description
カンプトセシンは、Camptotheca acuminate(Nyssaceae)の木及び樹皮から最初に単離された植物アルカロイドであり、DNAトポイソメラーゼIによるDNA弛緩を阻害することによってその抗腫よう効果を示す。しかし、カンプトセシンは、本質的に水不溶性であり、したがって多数の誘導体が、水溶性を増加させるために開発されてきた。(非特許文献1:非特許文献2)。
ジチオラン部分を含む分子は、その抗酸化性のために広範に検討されている。α−リポ酸(チオクト酸、1,2−ジチオラン−3−ペンタン酸)は、その分子中にジチオラン環を有し、広範に分布する天然物質であり、最初に成長因子として発見された。生理学的に、それはαケトカルボン酸(例えば、ピルバート)の酸化的脱炭酸の補酵素として、さらに抗酸化剤として作用し、ビタミンC、ビタミンE、グルタチオン及びコエンザイムQ10を再生することができる。病的状況では、リポ酸は、糖尿病性多発性神経障害、肝硬変及び金属中毒の治療に適用される。
様々な状態又は症状が、その生理病理学における一酸化窒素(NO)及びROS並びにグルタチオン代謝の潜在的役割を示してきた。一酸化窒素及びグルタチオン代謝、並びにチオール基の酸化還元状態が関係する状態又は症状としては、心血管及び脳血管障害(例えば、アテローム性動脈硬化症、片頭痛、動脈性高血圧、敗血症ショック、虚血性又は出血性心筋又は脳梗塞、虚血及び血栓症);中心又は末梢神経系(例えば、神経変性神経系)の障害;脳梗塞、くも膜下出血、加齢、老年認知症(例えば、Alzheimer病)、Huntington舞踏病、Parkinson病、プリオン病(例えば、Creutzfeld Jacob病)、筋萎縮性側索硬化症、とう痛、大脳及び脊髄外傷を含めた神経変性疾患;増殖性及び炎症性疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症)、アミロイドーシス、及び胃腸系炎症;臓器移植;糖尿病及びその合併症(例えば、網膜症、腎症及び多発性神経障害、多発性硬化症、筋疾患);癌;常染色体遺伝病(例えば、Unverricht−Lundborg病);中毒に不随する神経疾患(例えば、カドミウム中毒、n−ヘキサン吸入、殺虫剤、除草剤)、治療(例えば、放射線治療)に不随する神経疾患、又は遺伝的原因の障害(例えば、Wilson病);並びに糖尿病に関連する***不能が挙げられるが、それだけに限定されない。
を含む、化合物を規定する。式中、A及びBは、−OC(O)−、−OC(O)O−及び−OC(O)N(R)−からなる群から独立に選択することができ、式中、Rは水素原子、又は炭素原子の置換、非置換、分枝若しくは非分枝鎖とすることができ、X及びYはリンカーとすることができ、各々独立に炭素原子の置換、非置換、分枝又は非分枝鎖を含み、ヘテロ原子を場合によっては含むことができ、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択することができ、各々ヘテロ原子を場合によっては含むことができる。
で表すことができる。式中、L1は、ジオール上の2個のエステル化可能なフリーヒドロキシル基のエステル化によって形成される部分とすることができ、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキル基からなる群から各々独立に選択することができ、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる。
を含む化合物も規定する。式中、Aは、−OC(O)−、−OC(O)O−及び−OC(O)N(R)−からなる群から選択することができ、式中、Rは水素原子、又は炭素原子の置換、非置換、分枝若しくは非分枝鎖とすることができ、Pは、−OC(O)−及び−N(R)C(O)−からなる群から選択することができ、式中、Rは水素原子、又は炭素原子の置換、非置換、分枝若しくは非分枝鎖とすることができ、Xは、炭素原子の置換、非置換、分枝又は非分枝鎖を含むリンカーとすることができ、ヘテロ原子を場合によっては含むことができ、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択することができ、各々ヘテロ原子を場合によっては含むことができる。
とすることができる。式中、L2は、該化合物を生成するプロセスにおいてジアミンをリンカーとして使用することによって形成される部分とすることができ、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキル基からなる群から各々独立に選択することができ、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる。
式中、L3は、該化合物を生成するプロセスにおいてアミノアルコールをリンカーとして使用することによって形成される部分とすることができ、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、各々ヘテロ原子を含むことができる。
また、本発明は以下を提供する:
(項目1)
式中、A及びBは、−OC(O)−、−OC(O)O−及び−OC(O)N(R)−からなる群から独立に選択され、式中、Rは水素原子、又は炭素原子の置換、非置換、分枝若しくは非分枝鎖であり、
X及びYはリンカーであり、各々独立に炭素原子の置換、非置換、分枝又は非分枝鎖を含み、ヘテロ原子を場合によっては含むことができ、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、各々ヘテロ原子を場合によっては含むことができる、化合物。
(項目2)
式IVを有する、項目1に記載の化合物であって:
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキル基からなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる、化合物。
(項目3)
前記ジオールが、以下からなる群から選択される、項目2に記載の化合物:
(項目4)
以下からなる群から選択される、項目2に記載の化合物:
(項目5)
式中、Aは、−OC(O)−、−OC(O)O−及び−OC(O)N(R)−からなる群から選択され、式中、Rは水素原子、又は炭素原子の置換、非置換、分枝若しくは非分枝鎖であり、
Pは、−OC(O)−及び−N(R)C(O)−からなる群から選択され、式中、Rは水素原子、又は炭素原子の置換、非置換、分枝若しくは非分枝鎖であり、
Xは、炭素原子の置換、非置換、分枝又は非分枝鎖を含むリンカーであり、ヘテロ原子を場合によっては含むことができ、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、各々ヘテロ原子を場合によっては含むことができる、化合物。
(項目6)
式XIを有する、項目5に記載の化合物であって、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキル基からなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる、化合物。
(項目7)
前記ジアミンが、以下からなる群から選択される、項目6に記載の化合物:
(項目8)
以下からなる群から選択される、項目6に記載の化合物:
(項目9)
式XVIIIを有する、項目5に記載の化合物であって、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、各々ヘテロ原子を含むことができる、化合物。
(項目10)
前記アミノアルコールが、以下からなる群から選択される、項目9に記載の化合物:
(項目11)
以下からなる群から選択される、項目9に記載の化合物:
(項目12)
α−リポ酸と、カンプトセシンとの、又は無水コハク酸若しくは無水グルタル酸と反応させることによって修飾されたカンプトセシン類縁体との、複合化によって生成される化合物であって、該カンプトセシン類縁体が式I
式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる、化合物。
(項目13)
以下からなる群から選択される、項目12に記載の化合物:
式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる、化合物。
(項目14)
以下からなる群から選択される化合物:
(項目15)
項目1に記載の化合物を含む、ナノスフェア。
(項目16)
複数のα−リポ酸を含有する疎水性化合物、α−トコフェロール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘導体、及びその組合せからなる群から選択される化合物を更に含む、項目15に記載のナノスフェア。
(項目17)
項目5に記載の化合物を含む、ナノスフェア。
(項目18)
複数のα−リポ酸を含有する疎水性化合物、α−トコフェロール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘導体、及びその組合せからなる群から選択される化合物を更に含む、項目17に記載のナノスフェア。
(項目19)
項目12に記載の化合物を含む、ナノスフェア。
(項目20)
複数のα−リポ酸を含有する疎水性化合物、α−トコフェロール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘導体、及びその組合せからなる群から選択される化合物を更に含む、項目19に記載のナノスフェア。
(項目21)
癌の治療を必要とする被験体における癌を治療する方法であって、
項目1に記載の化合物を含む組成物を提供すること、及び
治療有効量の該組成物を該被験体に投与して該癌を治療すること
を含む、方法。
(項目22)
癌の治療を必要とする被験体における癌を治療する方法であって、
項目5に記載の化合物を含む組成物を提供すること、及び
治療有効量の該組成物を該被験体に投与して該癌を治療すること
を含む、方法。
(項目23)
癌の治療を必要とする被験体における癌を治療する方法であって、
項目12に記載の化合物を含む組成物を提供すること、及び
治療有効量の該組成物を該被験体に投与して該癌を治療すること
を含む、方法。
(項目24)
癌の治療を必要とする被験体における癌を治療する方法であって、
項目15に記載のナノスフェアを提供すること、及び
治療有効量の該ナノスフェアを該被験体に投与して該癌を治療すること
を含む、方法。
(項目25)
癌の治療を必要とする被験体における癌を治療する方法であって、
項目17に記載のナノスフェアを提供すること、及び
治療有効量の該ナノスフェアを該被験体に投与して該癌を治療すること
を含む、方法。
(項目26)
癌の治療を必要とする被験体における癌を治療する方法であって、
項目19に記載のナノスフェアを提供すること、及び
治療有効量の該ナノスフェアを該被験体に投与して該癌を治療すること
を含む、方法。
(項目27)
薬学的に許容される担体又は賦形剤と、
以下:
X及びYはリンカーであり、各々独立に炭素原子の置換、非置換、分枝又は非分枝鎖を含み、ヘテロ原子を場合によっては含むことができ、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、各々ヘテロ原子を場合によっては含むことができる);
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキル基からなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる);
Pは、−OC(O)−及び−N(R)C(O)−からなる群から選択され、式中、Rは水素原子、又は炭素原子の置換、非置換、分枝若しくは非分枝鎖であり、
Xは、炭素原子の置換、非置換、分枝又は非分枝鎖を含むリンカーであり、ヘテロ原子を場合によっては含むことができ、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、各々ヘテロ原子を場合によっては含むことができる);
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキル基からなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる)、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、各々ヘテロ原子を含むことができる。);及び
α−リポ酸と、カンプトセシンとの、又は無水コハク酸若しくは無水グルタル酸と反応させることによって修飾されたカンプトセシン類縁体との、複合化によって生成される化合物であって、該カンプトセシン類縁体が式I
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる)からなる群から選択される化合物とを含む、薬学的組成物。
一般的手順及び材料
別段の記載がない限り、溶媒及び化学物質は、Sigma−Aldrich Chemical Co.(St Louis,MO,USA)から最高純度として得られ、更なる調製なしに使用された。すべての新規合成された化合物のクロマトグラフィー精製をシリカゲル(60Å、200〜400メッシュ)を使用して実施した。化合物を薄層クロマトグラフィー(TLC):シリカゲルプレート(Merck 60 F254)によって分析した。H2O 200mL中のKMnO4 1.5g、K2CO3 10g及び10%NaOH 1.25mLの溶液で処理し、続いて穏やかに加熱して刺激することによって、化合物を可視化した。
カンプトセシン及びα−リポ酸誘導体Aの合成
無水ジクロロメタン(DCM)50mL中のα−リポ酸(ALA、2.06g、10mmol)及びジオール化合物(テトラエチレングリコール、TEG)(30mmol)をモレキュラーシーブ(60Å、10〜20メッシュビーズ)の存在下で4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(DMAP、15mmol)と室温で10分間反応させた。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、2.3g、12mmol)を10分間分割添加し、反応混合物を室温暗所で5時間撹拌し、ろ過し、次いで減圧濃縮して、体積を減少させた。生成した反応混合物を、更に調製せずにカラム上に直接充填することによってシリカゲルを使用して精製した。溶媒を減圧除去して、生成物を得た。
カンプトセシン及びα−リポ酸誘導体Aの合成
カンプトセシン及びα−リポ酸誘導体Bの合成
モノALA−TEGを実施例1に記載のように調製した。モノALA−TEG(10mmol)及び無水コハク酸(100mmol)をピリジン100mLに溶解させ、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、体積を減少させた。生成した反応混合物を、更に調製せずにカラム上に直接充填することによってシリカゲルを使用して精製した。溶媒を減圧除去して、生成物を得た。
カンプトセシン及びα−リポ酸誘導体Bの合成
α−リポ酸誘導体ALA2(1,12−ドデカンジオール)の合成
無水ジクロロメタン(DCM)20mL中のα−リポ酸(2.48g、12mmol、1.2当量)及び1,12−ドデカンジオール(10mmol OH、1.0当量)をモレキュラーシーブ(60Å、10〜20メッシュビーズ)の存在下で4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(DMAP、1.47g、12mmol、1.2当量)と室温で10分間反応させた。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、2.3g、12mmol、1.2当量)を10分間分割添加し、反応混合物を室温暗所で12時間撹拌し、ろ過し、次いで減圧濃縮して、体積を減少させた。生成した反応混合物を、更に調製せずにカラム上に直接充填することによってシリカゲルを使用して精製した。溶媒を減圧除去して、生成物を得た。化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを得る。
α−リポ酸誘導体Bの合成
抗酸化抗腫ようナノスフェアの調製
自然乳化を使用した方法をわずかに修正してナノスフェアを調製した。手短に述べると、化合物(カンプトセシン誘導体とALA2(1,12−ドデカンジオールの混合物)15mgをアセトン(5mL、0.1%ポリソルベート80)に溶解させた。有機溶液を磁気プレート上で適度に撹拌しながら、Pluronic F68 25mgを再蒸留水10mLに溶解させることによって調製された水相に注いだ(0.25%w/v)。磁気撹拌15分後、アセトンを室温で減圧除去した。ナノスフェアを0.8μm親水性シリンジフィルターでろ過し、4℃で貯蔵した。ナノスフェアの流体力学的サイズの測定及びサイズ分布をCoulter N4−Plus Submicron Particle Sizer(Coulter Corporation,Miami,FL)を使用した動的光散乱(DLS)によって実施した。
抗酸化抗腫ようナノスフェアの調製
化合物(カンプトセシン誘導体とα−トコフェロールの混合物)25mgからの自然乳化を使用した実施例5に記載の方法に従ってナノスフェアを調製した。対照ナノスフェアをα−トコフェロール又はIbu2TEGからカンプトセシン誘導体の非存在下で調製した。
抗炎症抗腫ようナノスフェアの調製
化合物(カンプトセシン誘導体、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘導体及びα−トコフェロールの混合物)25mgからの自然乳化を使用した実施例5に記載の方法に従ってナノスフェアを調製した。対照ナノスフェアをα−トコフェロール又はα−トコフェロールとNSAID誘導体の混合物からカンプトセシン誘導体の非存在下で調製した。
カンプトセシン誘導体を含むナノスフェアの抗癌及び抗増殖効果
U87−MGヒト神経こう腫細胞系をAmerican Type Culture Collection(ATCC)(Rockville,Maryland,USA)から入手した。抗生物質100U/mLペニシリン(Invitrogen)及び100μg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)を含み、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Invitrogen)を補充したMinimum Essential Medium(MEM)(Invitrogen)中で細胞を増殖させ、維持した。細胞を5%CO2を含む加湿雰囲気中で37℃で維持した。
α−リポ酸とNSAIDの二機能性誘導体の合成
無水ジクロロメタン(DCM)50mL中のα−リポ酸(ALA、10mmol)及びテトラエチレングリコール(TEG、30mmol)をモレキュラーシーブ(Fluka、3Å、10〜20メッシュビーズ)の存在下で4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(DMAP、15mmol)と室温で10分間反応させた。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、10mmol)を10分間分割添加し、反応混合物を室温暗所で5時間撹拌し、ろ過し、次いで減圧濃縮して、体積を減少させた。生成物ALA−TEG−OH及び二量体副生物ALA−TEG−ALAは、濃縮反応混合物を前調製なしでカラムに充填することによってカラムクロマトグラフィーを使用して精製され、上述したように特性分析された。無水DCM20ml中のTEGのモノALA誘導体(3.8mmol)及びNSAID(4.1mmol、インドメタシン:Ind、イブプロフェン:Ibu、ナプロキセン:Npx)をモレキュラーシーブの存在下でDMAP(4.1mmol)と室温で10分間反応させた。EDCI(4.1mmol)を10分間分割添加し、反応混合物を室温暗所で5時間撹拌し、ろ過し、次いで室温で減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、上述したように特性分析した。
NSAIDの二量体誘導体の合成
無水DCM40ml中のNSAID(6mmol)及びTEG(2.5mmol)をモレキュラーシーブの存在下でDMAP(6mmol)と室温で10分間反応させた。EDCI(6mmol)を10分間分割添加し、反応混合物を室温暗所で5時間撹拌し、ろ過し、次いで減圧濃縮した。生成物を精製し(カラムクロマトグラフィー、100:0.5 CH3Cl:MeOH)、上述したように特性分析した。
Claims (25)
- 請求項1に記載の化合物を含む、ナノスフェア。
- 複数のα−リポ酸を含有する疎水性化合物、α−トコフェロール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘導体、及びその組合せからなる群から選択される化合物を更に含む、請求項13に記載のナノスフェア。
- 請求項4に記載の化合物を含む、ナノスフェア。
- 複数のα−リポ酸を含有する疎水性化合物、α−トコフェロール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘導体、及びその組合せからなる群から選択される化合物を更に含む、請求項15に記載のナノスフェア。
- 請求項10に記載の化合物を含む、ナノスフェア。
- 複数のα−リポ酸を含有する疎水性化合物、α−トコフェロール、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘導体、及びその組合せからなる群から選択される化合物を更に含む、請求項17に記載のナノスフェア。
- 癌の治療を必要とする被験体における癌を治療するための組成物であって、
治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む、組成物。 - 癌の治療を必要とする被験体における癌を治療するための組成物であって、
治療有効量の請求項4に記載の化合物を含む、組成物。 - 癌の治療を必要とする被験体における癌を治療するための組成物であって、
治療有効量の請求項10に記載の化合物を含む、組成物。 - 癌の治療を必要とする被験体における癌を治療するための組成物であって、
治療有効量の請求項13に記載のナノスフェアを含む、組成物。 - 癌の治療を必要とする被験体における癌を治療するための組成物であって、
治療有効量の請求項15に記載のナノスフェアを含む、組成物。 - 癌の治療を必要とする被験体における癌を治療するための組成物であって、
治療有効量の請求項17に記載のナノスフェアを含む、組成物。 - 薬学的に許容される担体又は賦形剤と、
以下:
(式中、L1は、ジオール上の2個のエステル化可能な遊離ヒドロキシル基のエステル化によって形成される部分であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキル基からなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる);
(式中、L2は、該化合物を製造するプロセスにおいてジアミンを該リンカーとして使用することによって形成される部分であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキル基からなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる)、
(式中、L3は、該化合物を製造するプロセスにおいてアミノアルコールを該リンカーとして使用することによって形成される部分であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、各々ヘテロ原子を含むことができる。);及び
α−リポ酸と、無水コハク酸若しくは無水グルタル酸と反応させることによって修飾されたカンプトセシン又はカンプトセシン類縁体との、複合化によって生成される化合物であって、該カンプトセシン類縁体が式I
で表される、化合物;
(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、水素、アルキル、アリール、脂環式及びアラルキルからなる群から各々独立に選択され、ヘテロ原子を場合によっては含むことができる)、からなる群から選択される化合物とを含む、薬剤組成物。
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