KR20100065190A - 약물 담체 - Google Patents

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KR20100065190A
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레이 유
지안 류
강 자오
니안춘 마
상 반
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닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

양이온성 중합체 담체, 표적화제 및 치료제를 포함할 수 있는 조성물이 본원에 개시된다. 상기 치료제는 표적 기관 또는 조직 내 섬유증을 억제하는 것 또는 암 세포의 성장을 억제하는 것과 같은 치료 활성을 가질 수 있다.

Description

약물 담체{Drug carriers}
관련 출원 정보
본 출원은 2007년 9월 14일에 출원된 미국 가출원 제60/972,732호; 2007년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 제61/016,431호 및 2008년 7월 30일에 출원된 미국 가출원 제61/084,935호에 대해 우선권을 주장하며, 당해 출원들은 참조에 의해 전체가 본 출원에 혼입된다.
서열목록 (Sequence Listing)
본 출원은 전자적 포맷의 서열목록과 함께 출원된다. 서열 목록은 2008년 9월 9일에 작성된 1.38 Kb 크기의 파일명 NDTCO-099VPC- SequenceListing.TXT 의 파일로서 제공된다. 서열목록의 전자적 포맷의 정보는 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
본원은 유기화학, 약제학적 화학, 생화학, 분자생물학 및 의학의 분야에 관련된 조성물 및 방법을 개시한다. 특히, 본원에 개시된 양태들은 활성화제(active agent)를 세포로 전달하기 위한 조성물 및 방법, 및 섬유증(fibrosis)에 의해 특징되어지는 질병 및 장애의 치료 및 완화를 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.
섬유증, 즉 신체내의 과잉 섬유성 결합 조직(excess fibrous connective tissue)의 발달은 간섬유증(hepatic fibrosis), 췌장섬유증(pancreatic fibrosis), 성대상흔(vocal cord scarring) 및 많은 형태의 암과 같은 수 많은 질병 및 장애와 연관되어 있다.
다양한 접근들이 기관(organ) 또는 조직에서 섬유증을 억제하기 위한 노력으로 취해져왔다. 하나의 접근은 하나 이상의 성상세포(stellate cells)의 활성화(activation)를 억제하는 것일 수 있는데, 여기서 이러한 세포들의 활성화는 세포외 기질 (extracellular matrix, ECM)의 증가된 생성에 의해 특징된다. 다른 접근들은 콜라겐 분해를 촉진함으로써 또는 콜라겐 대사를 조절함으로써와 같이 콜라겐 생성의 억제에 관한 것이다. 그러나, 표적화를 필요로 하는 특정 기관 또는 조직을 표적화하는 것이 어려울 수 있다.
발명의 요약
본원에 개시된 특정 양태들은 양이온성 중합체 담체, 상기 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합된 표적화제(targeting agent), 및 상기 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합된 치료제를 포함하는 치료 조성물에 관한 것으로, 상기 표적화제는 레티노이드를 포함하고, 상기 치료제는 표적 기관 또는 조직에 전달함으로써 치료 활성을 보이는 것으로, 당해 치료 활성은 표적 기관 또는 조직내의 섬유증을 억제하는 것, 및 표적 기관 또는 조직내의 암 세포의 성장을 억제하는 것으로부터 선택된다.
특정 양태는 본원에 개시된 치료 조성물에 관한 것으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 희석제로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함한다.
특정 양태는 이상 섬유증이 적어도 부분적으로 특징인 상태(condition)를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 당해 방법은 투여가 필요한 대상체(subject)에 본원에 개시된 치료 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
다른 양태들은 이상 섬유증이 적어도 부분적으로 특징인 상태를 치료하기 위한 본원에 개시된 치료 조성물의 용도을 제공한다.
또 다른 양태들은 이상 섬유증이 적어도 부분적으로 특징인 상태를 치료하기 위한 본원에 개시된 치료 조성물을 제공한다.
이들 양태 및 기타 양태는 아래에 보다 상세히 기재되어 있다.
도 1은 개질된 레티놀의 제조를 위한 반응식을 도시한다.
도 2는 폴리-L-리신 및 레티노익산(retinoic acid)을 포함하는 양이온성 중합체 담체의 제조를 위한 반응식을 도시한다.
도 3은 분지된(branched) 폴리에틸렌이민 및 개질된 레티놀 화합물을 포함하는 양이온성 중합체 담체의 제조를 위한 반응식을 도시한다.
도 4는 1차적 간 성상세포로의 siRNA의 흡수(uptake)를 도시한다.
도 5는 siRNA 단독, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 + siRNA, 또는 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 + 레티놀 + siRNA로 처리된 후의 1차 간 성상세포(HSC)의 세포 생존력(viability)을 도시하는 막대그래프이다.
도 6은 siRNA 단독, 양이온성 중합체 + siRNA, 또는 양이온성 중합체 + 레티놀 + siRNA로 처리된 후의 열 쇼크 단백질 (heat shock protein) (HSP-47) mRNA의 상대적 백분율을 도시하는 막대그래프이다.
도 7 및 도 8은 양이온성 중합체 또는 양이온성 중합체 + siRNA로 처리된 후의 열 쇼크 단백질 (HSP-47) mRNA의 상대적 백분율을 도시하는 막대그래프이다.
도 9는 LD50 측정 결과를 도시한다.
도 10은 용혈성 검사(hemolytic assay)의 결과를 도시한다.
다르게 정의되어 있지 않다면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 여기에 인용된 모든 특허, 출원, 간행 출원 및 다른 간행물은 다른 언급이 없다면 참조에 의해 그의 전체가 본 출원에 혼입된다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 다른 언급이 없다면 해당 절에서의 정의가 보편적인 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '양이온성 중합체 담체'는 하나 이상의 제제(agents)와 작동적으로 연합될 수 있는 양전하로 하전된(positively-charged) 중합체 (예, 호모폴리머 또는 공중합체)를 뜻한다. 양이온성 중합체 담체는 하나 이상의 제제의 수송(transport)을 촉진하며, 이는 몸체의 일부로부터 표적 세포 또는 조직으로 및/또는 표적 세포 또는 조직 내로 작동적으로 연합된다. 중합체 담체의 전하를 결정함에 있어서, 당업자는 중합체 담체와 작동적으로 연합된 임의의 표적화제 및/또는 치료제는 양이온성 중합체 담체의 일부로 간주되지 않음을 이해할 것이다. 즉, 중합체 담체와 작동적으로 연합된 임의의 표적화제 및/또는 치료제에 의해 운반되는 임의의 전하는 중합체 담체가 양전하로 하전된 것을 결정할 때 무시된다.
'미세입자(microparticle)'는 전체 치수에서 대략 100nm 내지 대략 1000nm의 범위의 크기를 갖는 입자를 뜻한다. 미세입자는 임의의 형상(shape) 및 임의의 형태(morphology)를 가질 수 있다.
'나노입자(nanoparticle)'는 전체 치수에서 대략 100nm 내지 대략 1nm의 범위의 크기를 갖는 입자를 뜻한다. 나노입자는 임의의 형상 및 임의의 형태를 가질 수 있다. 나노입자의 예는 나노파우더(nanopowders), 나노클러스터(nanoclusters), 나노결정(nanocrystals), 나노구체(nanospheres), 나노섬유(nanofibers) 및 나노튜브(nanotubes)를 포함한다.
용어 '표적화제'는 특정 표적 기관 또는 조직에 대하여 선택성를 보이는 화합물을 뜻한다. 표적화제는 당해 표적화제가 작동적으로 연합되는 조성물이 특정 표적 기관 또는 조직으로 향하게 할 수 있다. 표적화제는 적어도 하나의 양이온성 중합체 담체 및/또는 기타 제제와 작동적으로 연합될 수 있다.
'레티노이드'는 머리-꼬리 (head-to-tail) 방식으로 연결되는 4개의 이소프레노이드(isoprenoid) 유닛으로 이루어지는 화합물의 한 종류이다[참조: G. P. Moss, "Biochemical Nomenclature and Related Documents," 2nd Ed. Portland Press, pp. 247-251 (1992)]. '비타민 A'는 레티놀의 생물학적 활성을 정성적으로 나타내는 레티노이드에 대한 포괄적 기술어(generic descriptor)이다. 본원에 사용된 바와 같이, 레티노이드는 제1 생성(generation), 제2 생성 및 제3 생성 레티노이드를 포함하는 천연 및 합성 레티노이드를 뜻한다. 자연적으로 발생하는 레티노이드의 예는 (1) 11-시스(cis)-레티날(retinal), (2) 올-트랜스 레티놀, (3) 레티닐팔미테이트, (4) 올-트랜스 레티노익산 및 (5) 13-시스-레티노익산을 포함하되, 이에 한정되지 않는다. 또한, 용어 '레티노이드'는 레티놀, 레티날 및 레티노익산을 포함한다.
용어 '치료'은 질환 또는 상태의 임의의 원치 않는 징후(signs) 또는 증상(symptoms)을 어느 정도까지 완화, 예방 또는 억제하는 것을 뜻한다. 이러한 원치않는 징후는 대상체의 웰빙 또는 외관의 전체적 느낌이 악화되는 것을 포함할 수 있다. 이 용어가 반드시 질환 또는 상태의 전체적 치료 또는 소멸을 나타내는 것은 아니다. '치료제'는 포유동물에게 치료적 유효량을 투여하면 포유동물에게 치료적 이익(benefit)을 제공하는 화합물이다. 치료제는 본원에서 제제로 언급될 수 있다. 당업자는 용어 '치료제'가 규제의 승인(regulatory approval)을 받은 약물에 한정되지 않는다는 것을 이해할 것이다. '치료제'는 적어도 하나의 리포좀(liposome) 담체 및/또는 다른 제제와 작동가능하게 연합될 수 있다.
본원에서 '섬유증'은 통상적인 의미로 사용되고 기관 또는 조직에서 회복(reparative) 또는 반응 과정의 일환으로 섬유성 상흔 유사(scar-like) 결합조직의 발달을 뜻한다. '이상(abnormal) 섬유증'은 기관 또는 조직의 기능을 어느 정도까지 손상시킬 정도로 기관 또는 조직에서 섬유성 상흔 유사 결합조직이 발달하는 것을 뜻한다.
본원에 사용된 바와 같이, '링커(linker)' 및 '링커기(linking group)'는 하나의 화학 잔기(moiety)를 다른 화학 잔기에 연결(connect)하는 하나 이상의 원자를 뜻한다. 링커기의 예는 아미드(amide), 에스테르(ester), 카보네이트(carbonate) 및 에테르(ether)와 같은 상대적으로 저분자 중량(low molecular weight) 기뿐만 아니라 폴리에틸렌 글리콜(PEG)와 같은 고분자 중량 링커기를 포함한다.
적어도 두 개의 분자가 '작동적으로 연합'되었다면, 이는 분자들이 서로 전자적 상호작용하는 것을 뜻한다. 이러한 상호작용은 공유결합(covalent bond), 극성(polar) 공유결합, 이온결합, 정전기적 연합, 배위공유결합, 방향족 결합, 수소결합, 쌍극자 또는 반 데르 발스 상호작용을 포함하되 이에 한정되지 않는 화학결합의 형태로 행해질 수 있다. 당업자는 이러한 상호작용의 상대적 강도가 폭넓게 변할 수 있다는 것을 이해한다.
본원에 사용된 바와 같이, 'm' 및 'n'이 정수인 'Cm 내지 Cn'은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에서 탄소수, 또는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릴 기의 고리에서 탄소수를 뜻한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리, 아릴 고리, 헤테로아릴 고리 또는 헤테로알리시클릴 고리가 'm' 내지 'n'개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 'C1 내지 C4 알킬' 기는 1 내지 4 탄소수를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 뜻한다. 만일 'm' 및 'n'이 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릴 기와 관련하여 지정되지 않았다면, 이 정의에서 개시된 가장 넓은 범위라고 추정되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, '알킬' 은 완전히 포화된 (이중 결합이나 삼중 결합이 전혀 없는) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 알킬은 1 내지 50 개의 탄소수를 포함할 수 있다 (본원에 수적인 범위가 표시되는 경우 (예 : '1 내지 50')는 주어진 범위에서 각각의 정수를 나타내며, 예를 들어 '1 내지 50 개의 탄소수'는 알킬 기가 탄소수 1 개, 탄소수 2 개, 탄소수 3 개 등, 50 개 이하의 탄소수로 이루어질 수 있음을 나타내며, 탄소수 범위에 제한이 없는 용어 '알킬'을 사용하는 경우에도 동일한 의미를 갖는다). 알킬 기는 또한 탄소수 1 내지 30 개를 포함하는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 탄소수 1 내지 5 개를 포함하는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 'C1-C4 알킬' 또는 유사한 표현으로 기술될 수 있다. 단지 예시로써, 'C1-C4 알킬' 은 알킬 쇄 중 1 내지 4 개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 알킬 쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리시클릭)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬(예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알킬), 할로알콕시(예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알콕시), 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 모노- 및 디-치환된 아미노기를 포함하는 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
본원에 사용된 바와 같이, '알케닐'은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 내에 하나 이상의 이중결합을 포함하는 알킬기를 뜻한다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)은 다르게 정의되어 있지 않다면, 알킬기와 관련하여 상술한 동일한 기들로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, '알키닐'은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 내에 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 알킬기를 뜻한다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)은 다르게 정의되어 있지 않다면, 알킬기와 관련하여 상술한 동일한 기들로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, '헤테로알킬'은 알킬기의 백본(backbone)에서 하나 이상의 탄소원자가 질소, 황 및/또는 산소와 같은 헤테로원자로 대체되는 본원에 개시된 바와 같은 알킬기를 뜻한다.
본원에 사용된 바와 같이, '헤테로알케닐'은 알케닐기의 백본에서 하나 이상의 탄소원자가 헤테로원자, 예를 들어 질소, 황 및/또는 산소로 대체되는 본원에 개시된 바와 같은 알케닐기를 뜻한다.
본원에 사용된 바와 같이, '헤테로알키닐'은 알키닐기의 백본에서 하나 이상의 탄소원자가 질소, 황 및/또는 산소와 같은 헤테로원자로 의해 대체되는 본원에 개시된 바와 같은 알키닐기를 뜻한다.
본원에 사용된 바와 같이, '아릴'은 완전히 비편재화된 파이-전자시스템을 가진 탄소고리(모든 탄소) 일환 또는 다환 방향족 고리 시스템을 말한다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 들 수 있지만 그것만으로 제한되지는 않는다. 아릴기의 고리는 5 내지 50 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기가 다르게 언급되어 있지 않다면, 수소원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테르아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미드, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬 (예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알킬), 할로알콕시 (예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알콕시), 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 모노- 및 디-치환 아미노기를 포함하는 아미노, 그의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 일종 이상의 기인 치환기(들)로 대체된다.
본원에 사용된 바와 같이, '헤테로아릴'은 하나 이상의 헤테로원자 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하되 이에 한정되지 않는 탄소 이외 원소를 포함하는 일환 또는 다환 방향족 고리 시스템 (완전히 비편재화된 파이-전자시스템을 가진 고리 시스템)을 뜻한다. 헤테로아릴기의 고리는 5 내지 50 개의 원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤지미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 및 트리아진을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 수소원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테르아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미드, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬 (예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알킬), 할로알콕시 (예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알콕시), 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 모노- 및 디-치환된 아미노기를 포함하는 아미노, 그의 보호된 유도체로부터 독립적으로 선택되는 일종 이상의 기인 치환기(들)로 대체된다.
본원에 사용된 바와 같이, '시클로알킬'은 완전히 포화된 (이중 결합이 전혀 없는) 일환 또는 다환 탄화수소 고리 시스템을 말한다. 두 개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합되거나, 브릿지되거나, 나선 연결방식으로 함께 결합될 수 있다. 시클로알킬기는 C3 내지 C10 의 범위일 수 있고, 다른 양태들에서, 이는 C3 내지 C8 의 범위일 수 있다. 시클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 등을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 치환될 때, 치환기는 다르게 언급되어 있지 않다면, 알킬일 수 있거나 알킬기의 치환에 관하여 상기 언급한 치환기들로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, '시클로알케닐'은 고리에서 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 시클로알킬기를 뜻하고, 만일 하나 이상이 있다면, 이중 결합은 고리에서 완전히 비편재화된 파이-전자시스템을 형성할 수 없다 (그렇지 않으면, 본원에 개시된 바와 같이, 상기 기는 '아릴'일 것이다). 두 개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합되거나, 브릿지되거나, 나선 연결방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알케닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 다르게 언급되어 있지 않다면, 알킬일 수 있거나 알킬기의 치환에 관하여 상기 언급한 치환기들로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, '시클로알키닐'은 고리에서 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 시클로알킬기를 뜻한다. 두 개 이상의 고리로 구성될 때, 고리들은 융합되거나, 브릿지되거나, 나선 연결방식으로 함께 결합될 수 있다. 시클로알키닐기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 다르게 언급되어 있지 않다면, 알킬일 수 있거나 알킬기의 치환에 관하여 상기 언급한 치환기들로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, '헤테로시클릴' 및 '헤테로알리시클릴'은 탄소원자들, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 기로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 안정적 3 내지 18원의 고리를 뜻한다. '헤테로시클릴' 및 '헤테로알리시클릴'은 융합되거나, 브릿지되거나, 나선 연결방식으로 함께 결합될 수 있는 일환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있고; '헤테로시클릴' 및 '헤테로알리시클릴'에서 질소, 탄소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 상기 질소는 임의로 4급화되고; 고리는 또한 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있으나, 단, 고리가 모든 고리 전반에서 완전히 비편재화된 파이-전자시스템을 형성하지 않는다. 헤테로시클릴 및 헤테로알리시클릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테르아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미드, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 술페닐, 할로알킬 (예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알킬), 할로알콕시 (예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알콕시), 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 모노- 및 디-치환 아미노기를 포함하는 아미노, 그의 보호 유도체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 일종 이상의 기일 수 있다. 이러한 '헤테로알리시클릭' 및 '헤테로알리시클릴'의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 시놀리닐, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥솔라닐, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디히드로우라실, 트리옥산, 헥사히드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸리닐, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴리닐, 옥시라닐, 피페리디닐 N-옥사이드, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리도닐, 피라졸린, 피라졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 테트라히드로피란, 4H-피란, 테트라히드로티오피란, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 및 이들의 벤조-융합된 유사체들(예, 벤즈이미다졸리디논, 테트라히드로퀴놀린, 3,4-메틸렌디옥시페닐)을 포함하되 이에 한정되지 않는다.
한 기가 '임의 치환된' 으로 기술되는 경우, 상기 기는 하나 이상의 언급된 치환기로 비치환되거나 치환될 수 있다. 마찬가지로, 한 기가 '비치환되거나 치환된'으로 기술되는 경우, 치환될 때, 치환기는 하나 이상의 언급된 치환기로부터 선택될 수 있다.
다르게 언급되어 있지 않다면, 치환기가 '임의 치환된' 또는 '치환된'이라고 간주될 때, 이는 치환기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아르알킬, 헤테르아르알킬, (헤테로알리시클릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 시아노, 할로겐, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로알킬 (예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알킬), 할로알콕시 (예, 모노-, 디- 및 트리-치환된 할로알콕시), 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 모노- 및 디-치환 아미노기를 포함하는 아미노, 및 그의 보호 유도체로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되는 일종 이상의 기로 대체될 수 있는 기임을 뜻한다. 상기 치환기들의 보호 유도체들을 형성할 수 있는 보호기들은 당업자에게 공지되어 있고 전체가 참조로 본원에 혼입된 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 와 같은 참조문헌에서 찾을 수 있다.
하나 이상의 키랄 센터를 가지고 있는 본원에 기술된 임의 화합물에서, 절대적인 입체 화학이 명확히 기술되지 않았다면, 각 센터는 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 혹은 그의 혼합물로 이해할 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 이성질체적으로 순수하거나 혹은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 아울러, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 발생시키는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 임의의 화합물에서 각각의 이중 결합은 독립적으로 E, Z 또는 그의 혼합물일 수 있다. 마찬가지로 모든 호변체 형태가 또한 포함되는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 보호기들, 아미노산들 및 기타 화합물들에 대한 약칭들은, 다르게 언급되어 있지 않다면, 그들의 통상적 사용, 인지된 약칭들 또는 IUPAC-IUP Commission on Biochemical Nomenclature (See, Biochem. 11 :942-944 (1972)) 에 따른다.
본원에 개시된 양태들은 양이온성 중합체 담체, 상기 담체에 작동적으로 연합된 표적화제, 및 상기 담체에 작동적으로 연합된 치료제를 포함할 수 있는 치료 조성물에 관련된다.
다양한 양이온성 중합체 담체들이 본원에 개시된 조성물에 사용될 수 있다. 적절한 양이온 중합체들이 당업자에게 공지되어 있다. 특정 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 선형 또는 분지형 모노폴리머와 같은 단일중합체를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 폴리-L-리신을 포함할 수 있다. 다른 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 분지형 또는 선형 폴리에틸렌이민(PEI)을 포함할 수 있다. 또 다른 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 적어도 2개의 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 또 다른 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 선형 또는 분지형 공중합체와 같은 공중합체를 포함할 수 있다.
양이온성 중합체 담체는 다양한 반복 단위를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 화학식 I의 반복 단위를 포함할 수 있다:
Figure pct00001
양이온성 중합체 담체가 화학식 I의 반복 단위를 포함할 때, 담체는 폴리-L-리신일 수 있다.
다른 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 화학식 II, III, IV, V 및 VI로부터 선택되는 하나 이상의 반복 단위를 포함할 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 IV]
Figure pct00004
[화학식 V]
Figure pct00005
[화학식 VI]
Figure pct00006
양이온성 중합체 담체가 화학식 II, III, IV, V 및/또는 VI의 반복 단위를 포함할 때, 담체는 폴리에틸렌이민(PEI)일 수 있다. PEI는 선형 또는 분지형일 수 있다.
다양한 분자량의 PEI가 사용될 수 있다. 특정 양태들에서, 양이온 PEI 반복 단위의 분자량은 약 200 내지 약 25,000 달톤의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 양이온 PEI 반복 단위는 약 400 내지 약 5,000 달톤의 범위에 있는 분자량을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 양이온 PEI 반복 단위는 약 600 내지 약 2,000 달톤의 범위의 분자량을 가질 수 있다. 일 양태에서, 양이온 PEI 반복 단위는 약 400 내지 약 1,200 달톤의 범위의 분자량을 가질 수 있다. 특정 양태들에서, PEI는 분지형일 수 있고 600 달톤과 동일하거나 이보다 큰 분자량을 가질 수 있다. 다른 양태들에서, PEI는 선형일 수 있고 600 달톤 이하의 분자량을 가질 수 있다.
양이온성 중합체 담체에 포함될 수 있는 다른 반복 단위들은 2007. 9. 14일에 출원된 미국 가출원 제60/972,732호 '양이온 중합체 제형'에서 개시되어 있으며, 특히 이러한 반복 단위들 및 양이온성 중합체 담체들을 개시하는 목적에 있어서 상기 문헌은 본원에 참조로서 혼입된다. 양이온 중합체에 혼입될 수 있는 적절한 반복 단위들은 펜타에틸렌헥사민, N,N'-비스(2-아미노프로필)-에틸렌디아민, 스페르민, N-(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, N-(3-아미노프로필)-1,3-프로판디아민, N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,3-프로판디아민, 폴리(아미도아민) 덴드리머 (PAMAM), 폴리(프로필렌이민) 덴드리머 (DAB-Am-16), 스페르미딘, 1,4-비스(3-아미노프로필) 피페라진, l-(2-아미노에틸)피페라진, 및 트리(2-아미노에틸)아민을 포함한다. 특정 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 분해성, 예를 들어, 생분해성일 수 있다. 다른 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 비-분해성일 수 있다. 일 양태에서, 분해성인 가교결합된 양이온 중합체는 분해성 가교결합된 양이온 중합체를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 수용성일 수 있다. 다른 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 수불용성일 수 있다. 일 양태에서, 분해성인 가교결합된 양이온 중합체는 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온 중합체일 수 있다.
일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온 중합체는 (a) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 반복 단위 (b) 양이온성 폴리에틸렌이민 (PEI) 반복 단위 및 (c) 분지형 지질기를 포함하는 분해성 반복 단위를 포함할 수 있다.
특정 양태들에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온 중합체에서 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위는 약 50 달톤 내지 약 5,000 달톤의 범위의 분자량을 가질 수 있다. 일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온 중합체에서 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위는 약 400 달톤 내지 약 600 달톤의 범위의 분자량을 가질 수 있다.
특정 양태들에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온 중합체에서 양이온 PEI 반복 단위는 약 200 달톤 내지 약 25,000 달톤의 범위의 분자량을 가질 수 있다. 일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온 중합체에서 양이온 PEI 반복 단위는 약 600 달톤 내지 약 2,000 달톤의 범위의 분자량을 가질 수 있다.
일 양태에서, 분해성 반복 단위는 화학식 VII의 반복 단위일 수 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00007
화학식 VII에서, A1 는 부재일 수 있거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 -(CH2)n1-D-(CH2)n2- 로부터 선택되는 임의 치환된 치환기일 수 있고; 여기서 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0일 수 있거나 1 내지 10의 범위의 정수일 수 있고; D는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 임의 치환된 치환기일 수 있고; A2 는 부재이거나 산소 원자 또는 -N(RN)(RN 은 H 또는 C1-6 알킬이다)일 수 있고; R1 은 전자쌍, 수소, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 임의 치환된 치환기일 수 있고, 여기서 만일 R1 이 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 임의 치환된 치환기일 경우, R1 이 부착된 질소 원자는 연합된 양전하를 가지고; R2 은 C2-C50 알킬, C2-C50 헤테로알킬, C2-C50 알케닐, C2-C5O 헤테로알케닐, C2-C50 알키닐, C2-C50 헤테로알키닐, C5- C50 아릴, C5-C50 헤테로아릴, -(CH2)p1-E-(CH2)p2- 및 스테롤로부터 선택될 수 있고; 여기서 p1 및 p2 는 각각 독립적으로 0일 수 있거나 1 내지 40의 범위의 정수일 수 있고; E는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 임의 치환된 치환기일 수 있다. 일 양태에서, R2 는 C4-C30 알킬, C4-C30 알케닐, C4-C30 알키닐 또는 스테롤일 수 있다. 다른 양태에서, R2 는 C8-C24 알킬, C8-C24 알케닐, C8-C24 알키닐 또는 스테롤일 수 있다. 이론에 매이지 않기를 바라면서, 화학식 VII의 에스테르기는 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에 향상된 생분해성을 부여한다고 여겨진다.
특정 양태들에서, R2 는 지질기일 수 있다. 특정 양태들에서, R2 는 올레일, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 마가릴, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐 및 리그노세릴로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, R2 는 올레일일 수 있다. 특정 양태들에서, R2 는 스테롤일 수 있다. 특정 양태들에서, 스테롤은 콜레스테릴 잔기일 수 있다.
화학식 VII에서 R1 이 부착된 질소 원자는 전자쌍, 수소, 또는 이에 결합된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 기로부터 선택된 임의 치환된 치환기를 가질 수 있다. 당업자는 질소 원자가 전자쌍을 가질 때, 상기 화학식 VII의 반복 단위는 낮은 pH에서 양이온이고, R1 가 수소이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성된 기로부터 선택된 임의 치환된 치환기일 때, 질소 원자는 연합된 양전하를 가진다는 것을 이해한다.
일 양태에서, 분해성 반복 단위는 다음 구조를 가질 수 있다.
Figure pct00008
특정 양태들에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 1 몰% 내지 약 95 몰%의 분해성 반복 단위를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 30 몰% 내지 약 90 몰%의 분해성 반복 단위를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 50 몰% 내지 약 86 몰%의 분해성 반복 단위를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 1 몰% 내지 약 35 몰%의 양이온 폴리에틸렌이민 반복 단위를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 1 몰% 내지 약 20 몰%의 양이온 폴리에틸렌이민 반복 단위를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 5 몰% 내지 약 15 몰%의 양이온 폴리에틸렌이민 반복 단위를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 1 몰% 내지 약 80 몰%의 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 1 몰% 내지 약 50 몰%의 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 5 몰% 내지 약 30 몰%의 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 당해 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체에서 반복 단위들의 총 몰수를 기준으로 약 8 몰% 내지 약 30 몰%의 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위를 포함할 수 있다.
수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체의 예시적 부분이 아래 도시된다:
[화학식 VIIa]
Figure pct00009
일 양태에서, 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 중합체 내 약 1200 달톤의 분자량을 갖는 하나 이상의 분지형 PEI 양이온 반복 단위; 중합체 내 하나 이상의 화학식 VII의 분해성 반복 단위; 및 중합체 내 약 454 달톤의 분자량을 갖는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 하나 이상의 화학식 VIII의 분해성 반복 단위를 포함할 수 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00010
화학식 VIII에서 링커(B,C)는 각각 아미노기 및 에스테르기와 공유결합된 원자들의 각 기이다. 각 링커는 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 (예, 질소, 산소, 황 등)를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 하나 이상의 이러한 링커는 대략 1 내지 30개 원자를 포함하거나 이로 구성되어 있을 수 있다. 하나의 예시적 양태에서, 하나 이상의 이러한 링커는 대략 1 내지 15개 원자를 포함하거나 이로 구성된다. 링커들은 수소 원자들, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카르바모일, 카르복실산, 에스테르, 티오에테르, 알킬티오에테르, 티올, 및 우레이도 기들을 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 치환기들로 독립적으로 임의 치환될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 기들의 각각은 다시 치환될 수 있다. R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 기는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카르바모일, 카르복실산, 에스테르, 알킬티오에테르, 티올, 및 우레이도 기들을 포함하되 이에 한정되지 않는 독립적인 임의의 화학적 기일 수 있다. 특정 양태들에서, n은 대략 5 내지 약 10,000의 범위의 정수이다. 예시적 양태에서, n은 대략 10 내지 약 500의 범위의 정수이다.
일 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 화학식 IX의 하나 이상의 반복 단위를 포함할 수 있다:
[화학식 IX]
Figure pct00011
화학식 IX에서 링커(D)는 에스테르기에 공유결합된 원자들의 기일 수 있다. 링커는 탄소 원자들 및/또는 헤테로원자들 (예, 질소, 산소, 황 등)을 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 링커는 1 내지 약 30개 원자를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 예시적 양태에서, 링커는 1 내지 약 15개 길이를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 링커는 수소 원자들, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카르바모일, 카르복실산, 에스테르, 티오에테르, 알킬티오에테르, 티올, 및 우레이도 기들을 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 치환기들로 독립적으로 임의 치환될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 기들의 각각은 다시 치환될 수 있다. R11, R12, R13, R14, R15, R16, 및 R17 의 각각은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카르바모일, 카르복실산, 에스테르, 알킬티오에테르, 티올, 및 우레이도 기들을 포함하되 이에 한정되지 않는 임의의 화학적 기일 수 있다. 특정 양태들에서, n은 대략 5 내지 약 10,000의 범위의 정수일 수 있다. 예시적 양태에서, n은 대략 10 내지 약 500의 범위의 정수일 수 있다. 양이온성 중합체 담체에 포함될 수 있는 화학식 VIII 및 IX의 반복 단위의 추가적 양태는:
Figure pct00012
Figure pct00013
을 포함하되 이에 한정되지 않으며, 여기서 n은 약 3과 약 10,000 사이의 범위의 정수일 수 있다. 화학식 VIII 및 IX의 반복 단위들은 치환될 수 있고 이들의 염을 포함할 수 있다.
일 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 화학식 X의 하나 이상의 반복 단위를 포함할 수 있다:
[화학식 X]
Figure pct00014
화학식 X에서 링커(E,G)는 각각 아미노기 및 에스테르기와 공유결합된 원자들의 각 기일 수 있다. 각 링커는 탄소 원자 및/또는 헤테로원자 (예, 질소, 산소, 황 등)를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 하나 이상의 이러한 링커는 대략 1 내지 30개 원자 길이를 포함하거나 이로 구성되어 있을 수 있다. 하나의 예시적 양태에서, 하나 이상의 링커는 대략 1 내지 15개 원자를 포함하거나 이로 구성된다. 링커는 아릴 및 헤테로아릴 기를 포함하는 시클릭 구조들을 포함할 수 있다. 링커들은 수소 원자들, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카르바모일, 카르복실산, 에스테르, 티오에테르, 알킬티오에테르, 티올, 및 우레이도 기들을 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 치환기들로 치환될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 기들의 각각은 다시 치환될 수 있다. R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25 기는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카르바모일, 카르복실산, 에스테르, 알킬티오에테르, 티올, 및 우레이도 기들을 포함하되 이에 한정되지 않는 임의의 화학적 기일 수 있다. 특정 양태들에서, R18 및 R19 이 동일할 수 있다. 다른 양태들에서, R20 및 R23이 동일하고; R22 및 R24가 동일하고; R21 및 R24가 동일하다. 특정 양태들에서, n은 대략 5 내지 약 10,000의 범위의 정수이다. 예시적 양태에서, n은 대략 10 내지 약 500의 범위의 정수이다.
일 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 화학식 XI의 하나 이상의 반복 단위를 포함할 수 있다:
[화학식 XI]
Figure pct00015

화학식 XI에서 링커(J)는 아크릴레이트 잔기들에 공유결합된 원자들의 기일 수 있다. 링커는 탄소 원자들 또는 헤테로원자들 (예, 질소, 산소, 황 등)을 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 링커는 1 내지 약 30개 원자를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 예시적 양태에서, 링커는 1 내지 약 15개 원자를 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 다른 양태에서, 링커는 대략 2-10개 원자 길이일 수 있다. 특정 양태들에서, 링커(J)는 치환되거나 비치환된, 선형 또는 분지형 알킬쇄이다. 일 양태에서, 링커(J)는 대략 3-10개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 링커(J)는 대략 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 다른 양태들에서, 링커(J)는 치환되거나 비치환된, 선형 또는 분지형 헤테로지방족 쇄이다. 일 양태에서, 링커(J)는 대략 3-10개 원자를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 링커(J)는 대략 3, 4, 5, 6 또는 7개의 원자를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 링커(J)는 산소 및 탄소 원자를 포함한 반복 단위를 포함한다. 링커는 수소 원자들, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카르바모일, 카르복실산, 에스테르, 티오에테르, 알킬티오에테르, 티올, 아실, 아세틸 및 우레이도 기들을 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 치환기들로 임의 치환될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 기들의 각각은 다시 치환될 수 있다. R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32 기 각각은 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카르바모일, 카르복실산, 에스테르, 알킬티오에테르, 티올, 아실, 아세틸 및 우레이도 기들을 포함하되 이에 한정되지 않는 임의의 화학적 기일 수 있다. 특정 양태들에서, R26 은 히드록실기를 포함할 수 있다. 다른 양태들에서, R26 은 아미노, 알킬아미노, 및/또는 디알킬아미노 기를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, n은 대략 3 내지 약 10,000의 범위의 정수이다. 예시적 양태에서, n은 대략 10 내지 약 500의 범위의 정수이다.
다른 양태에서, 양이온 중합체는 폴리{(에틸렌 이민)-co-[N-2-아미노에틸)에틸렌 이민]-co-[N-(N-콜레스테릴옥시카보닐-(2-아미노에틸))에틸렌 이민]}일 수 있다. 적합한 양이온 중합체들의 추가적 예들은 2004년 2월 24일에 등록된 미국 특허 제6,696,038호; 2002년 2월 25일에 출원된 미국 특허 공개번호 2003/0073619; 2003년 11월 19일에 출원된 미국 특허 공개번호 2004/0142474; 및 Lynn, et al. J. Am. Chem. Soc. (2001), 123, 8155-8156 에 개시되어 있으며, 이들 각각의 모두는 참조로서 본원에 혼입되고, 특히 적합한 양이온 중합체들 및 양이온 중합체들을 제조하기 위한 방법의 개시의 목적을 위해 혼입된다.
양이온성 중합체 담체는 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 키랄 탄소(별표(*)로 표시될 수 있는)는 우선형(right handed) 또는 좌선형(left handed) 배열을 가질 수 있으며, 따라서 반복 단위는 라세미체, 에난티오머 또는 강화 에난티오머일 수 있다.
양이온성 중합체 담체로서, 다양한 표적화제가 조성물에 사용될 수 있다. 하나의 적절한 표적화제는 본원에 개시된 것들과 같은 레티노이드를 포함할 수 있다. 적합한 레티노이드들은 레티놀, 레티날 및 레티노익산 또는, 이들의 유도체 또는 유사체들을 포함한다. 예시적 레티놀들은 비타민 A, 올-트랜스 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 및 레티닐 아세테이트를 포함한다. 하나의 레티날의 예는 11-시스-레티날이다. 렉시노이드들은 레티노이드 X 수용체 (RXR)에 대하여 선택적인 레티노이드 화합물들이다. 하나의 예시적 렉시노이드는 레티노이드 벡사로텐이다. 다른 레티노이드 유도체들 및 유사체들은 에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐, 벡사로텐, 아다팔렌, 및 펜레티나이드를 포함한다. 특정 양태들에서, 레티노이드는 레티놀, 레티날, 레티노익산, 올-트랜스 레티놀, 올-트랜스 레티노익산, 레티닐 팔미테이트, 11-시스-레티날 및 13-시스-레티노익산으로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, 레티노이드는 비타민 A를 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 표적화제는 특정 표적 기관 또는 조직에 대한 치료 조성물의 전달 선택성을 증가시킬 수 있다. 표적 기관들은 예를 들어, 간, 췌장, 신장, 폐, 식도, 후두, 골수, 및 뇌를 포함할 수 있다. 특정 양태들에서, 전달 선택성에서 증가는 표적화제가 결여된 대응 치료 조성물의 그것에 비하여 적어도 약 2배일 수 있다. 일 양태에서, 전달 선택성에서 증가는 적어도 3배일 수 있다. 특정 양태들에서, 본원에 개시된 치료 조성물들은 표적 기관에 치료제의 전달을 표적화제가 결여된 대응 치료 조성물의 그것에 비하여 적어도 10% 이상 증가시킬 수 있다. 다른 양태들에서, 본원에 개시된 치료 조성물들은 표적 기관에 치료제의 전달을 표적화제가 결여된 대응 치료 조성물의 그것에 비하여 적어도 25% 이상 증가시킬 수 있다. 또 다른 양태들에서, 본원에 개시된 치료 조성물들은 표적 기관에 치료제의 전달을 표적화제가 결여된 대응 치료 조성물의 그것에 비하여 적어도 50% 이상 증가시킬 수 있다. 또 다른 양태들에서, 본원에 개시된 치료 조성물들은 표적 기관에 치료제의 전달을 그렇지 않으면 표적화제가 결여된 대응 치료 조성물의 그것에 비하여 적어도 75% 이상 증가시킬 수 있다.
치료 조성물에 존재하는 표적화제의 양은 폭넓은 범위로 변할 수 있다. 특정 양태들에서, 표적화제는 치료 조성물 (여기서 표적화제는 치료 조성물의 총량에 포함됨)의 약 1% 내지 약 50% (중량/중량)일 수 있다. 다른 양태들에서, 표적화제는 치료 조성물 (동일 기반)의 총량의 약 10% 내지 30% 중량/중량일 수 있다. 또 다른 양태들에서, 표적화제는 치료 조성물 (동일 기반)의 총량의 약 20% 내지 40% 중량/중량일 수 있다.
다양한 치료제가 본원에 개시된 조성물에 포함될 수 있다. 특정 양태들에서, 치료제의 치료 활성은 암세포의 성장을 억제할 수 있다. 치료제는 암세포의 성장을 직접 및/또는 간접적으로 억제할 수 있다. 예를 들어, 치료제는 암세포상에 직접 작용함으로써 아팝토시스를 유도할 수 있다. 치료제는 또한 암세포를 지지하는 하나 이상의 섬유아세포를 표적화함으로써 암세포의 성장을 간접적으로 억제할 수 있다. 일 양태에서, 치료제는 세포독성일 수 있다.
특정 양태들에서, 치료제의 치료 활성은 이전에 개시된 것들과 같이 표적 기관 또는 조직 내에서 섬유증을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료제는 치료제를 표적 기관 또는 조직으로 전달함으로 성상세포의 활동을 억제할 수 있다. 본원에 사용된 용어로서, '활성화'는 증가된 증식, 감소된 비타민 A 농도, 및/또는 증가된 콜라겐 생성에 의해 특징되는 성상세포의 비정상 상태를 나타낸다.
특정 양태들에서, 치료제는 항암제일 수 있다. 하나의 예시적 항암제는 파클리탁셀이다. 특정 양태들에서, 치료제는 소분자제제일 수 있다. 이러한 양태들에서, 치료제는 변환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제제, 기질 메탈로프로테이나제 (MMP) 촉진제, 간세포 성장 인자 (HGF) 촉진제, 메탈로프로테이나제 (TIMP) 생성 억제제의 조직 억제제, 감마형 페록시좀 증식-활성 수용체 (PPARγ) 리간드, 엔지오텐신 활성 억제제, 혈소판 유도 성장 인자 (PDGF) 억제제, 나트륨 통로 억제제, 및 아팝토시스 유도제로부터 선택될 수 있다.
다른 양태들에서, 치료제는 아미노산을 포함할 수 있다. 이러한 양태들에서, 치료제는 siRNA, DNA, RNA, 및 안티센스 핵산으로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, 치료제는 siRNA일 수 있다. 특정 양태들에서, siRNA는 5 내지 50개의 염기쌍, 바람직하게는 10 내지 35개의 염기쌍, 더욱 바람직하게는 19 내지 27개의 염기쌍을 갖는 RNA를 포함한다. siRNA는 또한 혼합 RNA/DNA 분자 또는 혼합 단백질/RNA 분자를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 치료제는 콜라겐의 분비를 억제한다. 치료제는, 표적 기관에 전달되면, 메탈로프로테이나제들 (TIMP)의 조직 억제제 또는 분자 샤페론(chaperone)의 활성을 상당히 억제할 수 있다. 특정 양태들에서, 치료제의 표적 기관에의 전달에 의해 억제되는 분자 샤페론은 열충격 단백질 47 (HSP47)과 같은 콜라겐-특이적일 수 있다.
치료 조성물에 존재하는 치료제의 양은 폭넓은 범위로 변할 수 있다. 치료제는 치료 조성물 (여기서 치료제의 양은 치료 조성물의 총량에 포함됨)의 총량의 약 25% 내지 약 75% (중량/중량)일 수 있다. 다른 양태들에서, 치료제는 치료 조성물 (동일 기반)의 총량의 약 30% 내지 약 60% (중량/중량)일 수 있다. 또 다른 양태들에서, 치료제는 치료 조성물 (동일 기반)의 총량의 약 40% 내지 약 70% (중량/중량)일 수 있다.
특정 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 마이크로입자의 형태일 수 있다. 다른 양태들에서, 양이온성 중합체 담체는 나노입자의 형태일 수 있다.
본원에 개시된 치료제는 다양한 방법으로 조성될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 하나 이상의 약품이 정전기적 결합을 통하여 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다. 일 양태에서, 표적화제는 정전기적 결합을 통하여 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다. 마찬가지로, 치료제는 정전기적 결합을 통하여 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다.
대안적으로, 특정 양태들에서, 하나 이상의 약품이 공유결합을 통하여 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다. 특정 양태들에서, 표적화제 및 양이온성 중합체 담체가 공유결합을 통하여 작동적으로 연합될 수 있다. 공유결합을 통하여 작동적으로 연합될 때, 표적화제 및 양이온성 중합체 담체는 서로 직접적으로 결합될 수 있다. 당업자에게 공지된 다양한 메카니즘이 표적화제와 양이온성 중합체 담체 사이의 공유결합을 형성하는데 사용될 수 있다. 예로, 레티놀 및 양이온성 중합체 담체는 축합반응을 통하여 서로 직접적으로 결합될 수 있다. 레티놀을 양이온성 중합체 담체에 직접 결합하는 추가적 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 본원에서 제공되는 안내에 의해 알려진 통상 실험에 의해 확인될 수 있다.
다른 양태들에서, 하나 이상의 약품이 링커기를 통하여 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다. 링커기들의 예들은 아미드, 에스테르, 카보네이트 및 에테르와 같은 상대적으로 저분자량 기들뿐 아니라 폴리(에틸렌) 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 링커기들을 포함한다. 링커 기(들)은 표적화제, 치료제 및/또는 양이온성 중합체 담체가 서로 반응할 때 링커기를 형성하는 잔기를 포함하기 위하여 하나 이상의 표적화제, 치료제 및/또는 양이온성 중합체 담체를 변경함으로써 도입될 수 있다. 하나의 예시적 잔기는 이중결합이다. 그 후에, 변경된 표적화제, 치료제 및/또는 양이온성 중합체 담체는 당업자에게 공지된 방법들, 예를 들어, Michael reaction (see J. March, Advanced Organic Chemistry 3rd Ed., pp. 711-712 (1985)를 통한 방법으로 서로 반응될 수 있다. 예를 들어, 레티노이드와 같은 변경된 표적화제는, 표적화제가 링커기를 통하여 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합되도록, 폴리-L-리신 및/또는 PEI와 반응할 수 있다. 표적화제를 링커기를 통하여 양이온성 중합체 담체에 부착하기 위한 대안적 방법들은 당업자에게 공지되어 있고 본원에서 제공되는 안내에 의해 알려진 통상 실험에 의해 확인될 수 있다.
특정 양태에서, 치료제 및 표적화제는 별개로 또는 조합하여 양이온성 중합체 담체와 배합되어 혼합물을 형성할 수 있다. 이 혼합물을 적합한 조건하에 처리(예: 배양)하여 표적화제 및/또는 치료제가 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합되게 할 수 있다. 바람직하다면, 상기 제제 중 하나 및 양이온성 중합체 담체는 다른 제제의 첨가 전에 반응시킬 수 있다. 특정 양태에서, 표적화제는 치료제 첨가 전에 양이온성 중합체 담체와 배합될 수 있다. 다른 양태에서, 치료제는 표적화제의 첨가 전에 양이온성 중합체 담체와 배합될 수 있다. 여전히 다른 양태에서, 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체와 거의 동시에 배합될 수 있다.
또는, 표적화제 및/또는 치료제는 양이온성 중합체 담체의 일부를 형성하는 데 사용될 단량체에 부착될 수 있다. 이후 단량체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 중합화되어 양이온성 중합체 담체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 표적화제 및/또는 치료제는 중합 전에 L-리신 단량체에 부착될 수 있다. 부착된 표적화제 및/또는 치료제를 가진 생성된 단량체는 이후 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 중합되어 양이온성 중합체 담체를 형성할 수 있다.
다양한 표적화제가 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합될 수 있다. 적합한 표적화제는 상술한 바와 같이 레티노이드일 수 있다. 적합한 레티노이드는, 전술한 바와 같이 레티놀, 레티날, 레티노익산, 렉시노이드 및 이의 유도체 및 유사체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 표적화제는 정전기적 연합을 통해 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합될 수 있다. 다른 양태에서, 표적화제는 공유 결합을 통해 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합될 수 있다. 공유 결합을 통해 작동적으로 연합될 때, 표적화제 및 양이온성 중합체 담체는 서로 직접 결합될 수 있다. 예를 들어, 아크릴오일 레티놀은 변경된 미카엘 첨가 반응을 통해 본원에 기술된 하나 이상의 반복 단위(예: 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX 및/또는 X)에 직접 결합될 수 있다. 다른 양태에서, 표적화제 및 양이온성 중합체 담체는 본원에 기술된 바와 같은 연결기를 통해 서로 결합될 수 있다.
다양한 치료제가 본원에 기술된 것을 포함하여 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다. 특정 양태에서, 치료제의 치료 활성은 표적 기관 또는 조직 내의 섬유증을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 치료제는 항암제일 수 있다. 예시적 항암제는 파클리탁셀이다. 특정 양태에서, 치료제는 소분자 제제일 수 있다. 이 양태에서, 치료제는 변환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제제, 기질 메탈로프로테이나제 (MMP) 촉진제, 간세포 성장 인자 (HGF) 촉진제, 메탈로프로테이나제 (TIMP) 생성 억제제의 조직 억제제, 감마형 페록시좀 증식-활성 수용체 (PPARγ) 리간드, 엔지오텐신 활성 억제제, 혈소판 유도 성장 인자 (PDGF) 억제제, 나트륨 통로 억제제, 및 아팝토시스 유도제로부터 선택될 수 있다.
다른 양태들에서, 치료제는 아미노산을 포함할 수 있다. 이러한 양태들에서, 치료제는 siRNA, DNA, RNA, 및 안티센스 핵산으로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, 치료제는 siRNA일 수 있다. 특정 양태들에서, siRNA는 5 내지 50개의 염기쌍, 바람직하게는 10 내지 35개의 염기쌍, 더욱 바람직하게는 19 내지 27개의 염기쌍을 갖는 RNA를 포함한다. siRNA는 또한 혼합 RNA/DNA 분자 또는 혼합 단백질/RNA 분자를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 치료제는 콜라겐의 분비를 억제한다. 치료제는, 표적 기관에 전달되면, 메탈로프로테이나제들 (TIMP)의 조직 억제제 또는 분자 샤페론의 활성을 상당히 억제할 수 있다. 특정 양태들에서, 치료제의 표적 기관에의 전달에 의해 억제되는 분자 샤페론은 열충격 단백질 47 (HSP47)과 같은 콜라겐-특이적일 수 있다.
다른 양태에서, 치료제가 양이온성 중합체 담체와 공유 결합을 통해 작동적으로 연합될 수 있다. 공유 결합을 통해 작동적으로 연합될 때, 치료제 및 양이온성 중합체 담체는 서로 직접 결합될 수 있다. 예를 들어, 항암제가 양이온성 중합체 담체에 직접 결합될 수 있다. 한 양태에서, 파크릴탁셀은 C2'-탄소 원자에 부착된 산소 원자에서 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다. 다른 양태에서, 파클리탁셀은 C7-탄소 원자에 부착된 산소 원자에서 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다. 특정 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 C2'-탄소 원자에 부착된 산소 원자 및/또는 C7-탄소 원자에 부착된 산소 원자에서 부착된 파클리탁셀을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 치료제 및 양이온성 중합체 담체는 본원에 기술된 바와 같은 연결기를 통해 서로 결합될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 치료제 및 양이온성 중합체 담체의 작동적 연합은 당업자에게 공지된 다수의 상이한 방법으로 실시될 수 있다. 치료제와 양이온성 중합체 담체를 작동적으로 연합시키는 한 방법은 열(예: 마이크로파를 이용한 가열)을 사용하는 것이다. 한 양태에서, 반응은 약 100 내지 약 150℃ 범위의 온도로 가열될 수 있다. 다른 양태에서, 물질을 가열하는 시간은 약 5 내지 약 40분 범위이다. 바람직한 경우, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킬 수 있다. 이 단계는 수동적으로, 자동화된 시스템, 또는 이 둘다를 사용하여 실시될 수 있다.
전술한 반응은 임의의 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 일어날 수 있다. 당업자에게 일반적으로 공지된 바와 같은 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 적합한 용매, 커플링제, 촉매 및/또는 완충제가 치료제, 표적화제 및 양이온성 중합체 담체를 작동적으로 연합시키는 데 사용될 수 있다.
더욱이, 당업자에게 공지된 적합한 방법이 치료 조성물을 분리하고/분리하거나 정제하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 산성 수용액으로 여과시킬 수 있다. 형성된 임의의 침전물을 이후 여과하고, 물로 세정한다. 임의로, 침전물을 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 정제할 수 있다. 예를 들어, 침전물을 아세톤 내로 이동시키고, 용해시키고, 생성된 용액을 중탄산나트륨 용액 중으로 재여과할 수 있다. 바람직하다면, 생성된 반응 용액을 세룰로스 막을 사용하여 물로 투석하고, 중합체를 동결건조하고 분리시킨다. 치료 조성물의 형성 이후, 담체와 작동적으로 연합하지 않은 임의의 유리 양의 표적화제 또는 치료제가 또한 측정될 수 있다. 예를 들어, 박층 크로마토그래피(TLC)가 치료 조성물 내 잔존하는 유리 치료제의 실질적 부재를 확인하는 데 사용될 수 있다.
표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체에 대해 다양한 위치에서 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합될 수 있다. 이러한 위치로는 고정되거나(예: 양이온성 중합체 담체의 중앙, 말단 또는 측쇄에서) 상대적, 예를 들어 양이온성 중합체 담체가 특정 매질(수성 매질과 같은)에서 배열을 나타내어 내부 및 외부 부분을 가질 수 있다. 한 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체의 분지형 잔기와 작동적으로 연합될 수 있다. 다른 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체의 종단 또는 말단 반복 단위와 작동적으로 연합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체의 중앙과 작동적으로 연합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체의 백본(backbone)과 작동적으로 연합될 수 있다. 한 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체의 외부 잔기 또는 표면과 작동적으로 연합될 수 있다. 특정 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체의 내부 잔기 또는 표면과 작동적으로 연합될 수 있다. 한 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체 내부에 적어도 부분적으로 함유될 수 있다. 다른 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 실질적으로 완전히 양이온성 중합체 담체 내부에 함유될 수 있다.
특정 양태에서, 한 유형의 제제(예: 치료제 또는 표적화제)가 한 부분에서 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합되는 반면, 다른 유형의 제제(예: 치료제 또는 표적화제)가 다른 부분에서 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합될 수 있다. 일예로써, 표적화제는 양이온성 중합체 담체의 외부 잔기 또는 표면과 작동적으로 연합될 수 있으며, 치료제는 양이온성 중합체 담체의 내부 잔기 또는 표면과 작동적으로 연합될 수 있다. 또는, 치료제가 양이온성 중합체 담체의 외부 표면과 작동적으로 연합되고 표적화제가 양이온성 중합체 담체의 내부 표면 또는 코어와 작동적으로 연합될 수 있다. 다른 양태에서, 한 유형의 제제(예: 치료제 또는 표적화제)가 대략적으로 동일한 부분에서 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합될 수 있다. 일예로써, 2개의 제제 모두 양이온성 중합체 담체의 내부 잔기 또는 표면에 연합될 수 있다. 또는, 2개 제제 모두 양이온성 중합체 담체의 외부 잔기 또는 표면에 연합될 수 있다. 하나 이상의 제제가 내부 잔기 또는 표면에 연합될 때, 각 제제는 양이온성 중합체 담체 내부에 부분적으로 또는 완전히 캡슐화될 수 있다. 당업자는 연합의 위치 및 방향이 특정 표적화제, 치료제 및 양이온성 중합체 담체의 특성에 따라 달라질 수 있음을 인식할 수 있을 것이다.
특정 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체가 형성되기 전에 아미노산과 작동적으로 연합될 수 있으며, 여기서 아미노산은 양이온성 중합체 담체의 일부를 형성한다. 다른 양태에서, 하나 이상의 표적화제 및 치료제는 양이온성 중합체 담체가 형성된 후 양이온성 중합체 담체와 작동적으로 연합될 수 있다. 특정 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 당해 담체가 치료제와 작동적으로 연합되기 전에 표적화제와 작동적으로 연합될 수 있다. 다른 양태에서, 양이온성 중합체 담체는 치료제와 작동적으로 연합된 후 표적화제와 작동적으로 연합될 수 있다. 특정 양태에서, 표적화제 및 치료제는 모두 양이온성 중합체 담체에 정전기적으로 연합될 수 있다. 다른 양태에서, 치료제 및 표적화제는 모두 양이온성 중합체 담체에 공유적으로 결합될 수 있다. 또 다른 양태에서, 한 유형의 제제(예: 표적화제 또는 치료제)는 양이온성 중합체 담체에 정전기적으로 연합되고 다른 유형의 제제(예: 치료제 또는 표적화제)는 양이온성 중합체 담체에 공유적으로 결합될 수 있다.
본원에 기술된 치료 조성물은 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본원에 기술된 양이온성 중합체 담체는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본원에 기술된 다수의 양이온성 중합체 담체들, 예를 들어, 폴리-L-리신 및 폴리에틸렌이민(PEI)이 시판되고 있거나, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 수용성 분해성 가교결합된 양이온성 중합체 담체는 양이온 화합물들 사이의 링커 분자로서 디아크릴레이트를 사용하는 문헌[Lynn, et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8155-8156]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 양태에서, (a) 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 반복 단위, (b) 양이온성 폴리에틸렌이민(PEI) 반복 단위, 및 (c) 분지형 지질기를 포함하는 분해성 반복 단위를 포함할 수 있는 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체는 에틸렌이민 반복 단위를 포함하는 제1 반응물을 유기 용매에 용해시켜 용해되거나 부분적으로 용해된 중합체 반응물을 생성하는 단계; 상기 용해되거나 부분적으로 용해된 중합체 반응물을 분해성 단량체 반응물과 반응시켜 분해성 가교결합된 중합체를 형성하는 단계(여기서, 상기 분해성 단량체 반응물은 지질기를 포함한다); 및 상기 분해성 가교결합된 중합체를 제3 반응물과 반응시키는 단계(여기서 제3 반응물은 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위를 포함한다)에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 백본 분해성 반복 단위를 포함하는 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체는 아래 도시된 한 방법에 의해 합성될 수 있다. 반응식 A에 도시된 바와 같이, 화학식 VIIb의 화합물은 PEI와 반응하여 화학식 VIIc의 하나 이상의 잔기를 포함하는 분해성이며 가교결합된 양이온 중합체를 형성할 수 있다.
반응식 A
Figure pct00016
반응식에서, A1, A2, R1 및 R2는 화학식 VII에 대해 본원에 기술된 것과 동일한 의미를 가진다.
반응식 A에 도시된 반응은 에탄올, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 공동 용매(mutual solvent) 중에 교반하면서 바람직하게 실온에서 수시간 동안, PEI와 화학식 VIIb의 화합물을 혼합(intermixing)함으로써 실시될 수 있다. 생성된 중합체를 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 회수할 수 있다. 예를 들어 용매를 증발시켜 생성된 중합체를 회수할 수 있다. 본 발명은 작동 이론에 구속되는 것은 아니지만, PEI와 화학식 VIIb의 화합물 사이의 반응은 PEI의 하나 이상의 아민과 화학식 VIIb의 화합물의 이중 결합(들) 사이의 미카엘 반응이 관여한다고 여겨진다[참조예: J. March, Advanced Organic Chemistry 3rd Ed., pp. 711-712 (1985)]. 반응식 A에 도시된 화학식 VIIb의 화합물은 미국 공개 특허 제2006/0258751호에 기술된 방식으로 제조될 수 있으며, 당해 문헌은 참조에 의해 모든 도면을 포함하여전체가 본원에 혼입된다.
화학식 VIII, IX, X 및 XI의 반복 단위는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII 및 IX의 반복 단위는 비스(아크릴레이트 에스테르)에 비스(2급 아민) 또는 1급 아민의 콘쥬게이트 첨가를 통해 제조될 수 있다. 일반 반응식이 아래 반응식 B 및 C에 도시되어 있다.
반응식 B
Figure pct00017
반응식 C
Figure pct00018
반응식 B 및 C에서, 그룹 RA 및 RB는 독립적으로 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 아릴, 헤테로시클릭, 방향족 헤테로시클릭, 시아노, 아미드, 카바모일, 카복실산, 에스테르, 알킬티오에테르, 티올 및 우레이도기를 포함한, 임의의 화학기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 VIII, IX, X 및 XI의 반복 단위의 추가적인 예 및 이의 제조 방법이 미국 특허 제6,998,115호(발명의 명칭: "생분해성 폴리(β-아미노 에스테르) 및 이의 용도", 등록일: 2006년 2월 14일); 및 미국 특허 공보 제2008/0145338호(발명의 명칭: "가교결합된 분해성 중합체 및 이의 용도", 출원일: 2007년 6월 5일)에 기술되어 있으며, 상기 문헌들은 적합한 양이온성 중합체 담체 및 이의 제조 방법을 기술하는 특정 목적에 대해 참조에 의해 본원에 혼입된다. 화학식 VIII, IX, X 및/또는 XI의 반복 단위를 포함하는 양이온성 중합체 담체의 합성에 관한 추가적인 설명은 미국 특허 제6,998,115호(발명의 명칭: "생분해성 폴리(β-아미노 에스테르) 및 이의 용도", 출원일: 2001년 10월 2일) 및/또는 미국 특허 공보 제2008/0145338호(발명의 명칭: "가교결합된 분해성 중합체 및 이의 용도", 출원일: 2007년 6월 5일)에 기술되어 있다.
본원에 기술된 표적화제는 시판되는 것이거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 더욱이, 본원에 기술된 치료제는 당업자에게 공지된 바와 같은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 치료제, 예를 들어, 파클리탁셀이 시판될 수 있다. 특정 양태에서, 치료제는 핵산(예: siRNA, DNA, RNA 또는 안티센스 핵산)을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 핵산은 특정 분자의 분해를 촉진하도록 특이적으로 조정될 수 있다. 이러한 분자는 예를 들어 메탈로프로테이나제 조직 억제제(TIMP) 또는 분자 샤페론(chaperone)일 수 있다. 표적 기관 또는 조직에 치료제를 전달함으로서 억제되는 분자 샤페론은 열 쇼크 단백질 47 (HSP47)과 같이 콜라겐 특이적일 수 있다. 특정 양태에서, siRNA는 HSP47을 인식하는 특정 서열로 고안될 수 있다. 당업자는, 이러한 방식으로 핵산을 고안하는 다양한 기술을 이용할 수 있으며, 화학적으로 합성된 핵산을 상업적으로 이용할 수 있음을 인식할 것이다.
다른 양태는 본원에 기술된 하나 이상의 치료 조성물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 제2 담체(본원에 기술된 양이온성 중합체 담체에 추가하여), 및 희석제로부터 선택된 적어도 하나를 추가 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 화합물(예: 표적화제 및 치료제를 포함할 수 있는 치료 조성물)의 프로드럭, 대사체, 입체이성체, 수화물, 용매화물, 다형태 및 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
약제학적 조성물의 제조에 약제학적 부형제 및 이의 염 형태의 활성 성분을 밀접하게 혼합하는 것이 포함된다면, 비-염기성, 즉, 산성이거나 중성인 약제학적 부형제를 사용하는 것이 바람직하다.
다양한 양태에서, 본원에 기술된 조성물(예: 표적화제 및 치료제를 포함할 수 있는 치료 조성물)은 단독으로 사용되거나 본원에 기술된 다른 화합물과 배합하여 사용되거나 본원에 기술된 치료 분야의 하나 이상의 다른 제제와 배합 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 표면 활성제, 추가적 담체, 희석제, 부형제, 스무딩제(smoothing agent), 현탁제, 필름 형성제, 및 코팅 보조제 또는 이들의 배합; 및 본원에 기술된 조성물(예: 표적화제 및 치료제를 포함할 수 있는 치료 조성물)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 치료적 용도를 위한 허용되는 추가적 담체 또는 희석제는 약제학적 기술 분야에서 익히 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)] 에 기술되어 있으며, 이 문헌은 참조에 의해 전체가 본원에 혼입된다. 보존제, 안정화제, 염료, 감미제, 방향제, 향료 등이 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들어, 벤조산나트륨염, 아스코르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 보존제로서 첨가될 수 있다. 추가로 항산화제 및 현탁화제가 사용될 수 있다. 다양한 양태에서, 알코올, 에스테르, 황산화된 지방족 알코올 등이 표면 활성제로서 사용될 수 있다. 수크로스, 글루코스, 락토스, 전분, 결정화된 셀룰로오스, 만니톨, 경질 무수 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산일수소칼슘, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스 등이 부형제로 사용될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 경화된 오일 등이 스무딩제로 사용될 수 있다. 코코넛 오일, 올리브 오일, 참깨유, 땅콩유, 대두가 현탁제 또는 윤활제로 사용될 수 있다. 셀룰로오스 또는 슈거와 같은 탄수화물의 유도체로서, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트나, 폴리비닐 유도체로서 메틸아세테이트-메타크릴레이트 공중합체가 현탁제로서 사용될 수 있다. 에스테르 프탈레이트 등과 같은 가소제가 현탁제로서 사용될 수 있다.
용어 "약제학적 조성물" 은 본원에 기술된 조성물 (예: 표적화제 및 치료제를 포함할 수 있는 치료적 조성물)과 희석제 또는 담체와 같은 기타 화학 성분과의 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물을 투여하는 많은 기술이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만, 경구, 주입, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여가 존재한다. 또한, 약제학적 조성물은 화합물을 무기 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
용어 "담체" 는 화합물의 세포나 조직에로의 유입을 용이하게 하는, 양이온성 중합체 담체와는 상이하고 당해 담체 외의 성분인 제2 화학적 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)가 많은 유기 화합물의 유기체의 세포나 조직내로의 흡수를 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다.
용어 "희석제" 는 관심 화합물 (예: 표적화제 및 치료제를 포함할 수 있는 치료적 조성물)을 용해시킬 뿐만 아니라, 화합물의 생리적으로 활성인 형태를 안정화시키는 물로 희석된 화학적 화합물을 나타낸다. 완충된 용액에 용해된 염은 해당 기술 분야에서 희석제로서 사용될 수 있다. 통상적으로 사용되는 완충 용액중 하나는 인산염 완충 염수로서 이 완충 용액은 사람의 혈액의 염 조건과 유사하다. 완충 염이 저농도에서 용액의 pH 를 조절할 수 있기 때문에 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 개질시키지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "부형제"는 조성물에 첨가되어 당해 조성물에 이에 제한되는 것은 아니지만, 부피감, 항상성, 안정성, 결합능, 윤활성, 붕해능 등을 부여하는 불활성 성분을 나타낸다.
용어 "생리학적으로 허용되는" 은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소멸시키지 않는 담체 또는 희석제를 나타낸다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 환자에게 조성물 자체로 투여되거나, 배합 요법으로서 기타 활성 성분과 혼합되거나, 적합한 담체나 부형제와 혼합된, 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형화 기술 및 투여 기술은 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Science," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990] 에 기술되어 있다.
적합한 투여 경로는 예를 들어, 경구, 직장, 점막내, 국소 또는 장내 투여를 포함할 수 있으며, 또한 근육내, 피하내, 정맥내, 골수내 주입을 포함하는 비경구투여나, 경막내, 직접 뇌실내 주입, 복강내, 비강내 또는 안내 주입을 포함할 수 있다. 치료적 조성물(예: 표적화제 및 치료제를 포함할 수 있는 치료적 조성물)는 또한 소정 속도로 연장 및/또는 정시, 규칙적 투여되기 위해, 디포 (depot) 주입, 삼투 펌프, 환, 경피(전기적 수송 포함) 팻치 등을 포함하는 서방형 또는 조절된 방출 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체로 공지된, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 과립, 드라제-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 포장화 또는 정제화 공정에 따른 방법으로 제조될 수 있다.
따라서, 약제학적 조성물은, 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 공정을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 공지된 모든 기술, 담체 및 부형제가, 적합한 것으로서 또한 당업자에게 이해되는 것으로서 사용될 수 있다 [ 참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences].
주입 투여제는 액상 용액이나 현탁제, 주입되기 전 액상 중 용액 또는 현탁제에 적합한 고체 형태 또는 에멀젼으로서 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 나트륨 글루타메이트, 시스테인 히드로클로라이드 등이다. 추가로, 바람직한 경우, 주입용 약제학적 조성물은 소량의 비독성 보조 성분, 예를 들어 습윤제, pH 완충제 등을 포함할 수 있다. 생리적으로 허용되는 완충제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 한크스(Hanks's) 용액, 링거 용액 또는 생리식염수 완충액을 포함한다. 바람직한 경우, 흡수 촉진 제제가 사용될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용될 수 있다.
예를 들어 일시 주입 또는 계속 주입 제형과 같은 비경구 투여용 약제학적 제형은, 수용성 형태 중 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁제는 적합한 오일성 주입 현탁액으로서 제조될 수 있다. 수성 주입용 현탁제는 현탁액의 점성을 증가시키는 성분, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁제는 또한 적합한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 상승시켜 고농축된 용액의 제조를 가능케 하는 제제를 포함할 수 있다. 주입용 제형은 단일 용량 형태, 예를 들어 첨가된 보존제를 포함하는 앰플 또는 다용량 용기로 제조될 수 있다. 조성물은 현탁제 또는 용액 형태이거나, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼 같은 형태일 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 포함할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어 살균된 피로젠-비포함 물과 함께 구성되는 분말 형태일 수 있다.
경구 투여에서, 조성물은 관심 조성물(예: 표적화제와 치료제를 포함할 수 있는 치료적 조성물)을 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 양이온성 중합체 담체 외에 사용될 수 있는 이 담체는, 본 발명의 조성물이 투여 대상 환자에 의해 경구 섭취되는 정제, 환, 드라제(dragees), 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로서 제형화되는 것을 돕는다. 경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 과립 혼합물을 바람직한 경우 적합한 보조제 첨가 후 제조하여 정제 또는 드라제 핵을 생성시킴으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 슈거와 같은 충전제; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거컨트검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰로오스 제제이다. 바람직한 경우, 붕해제, 예를 들어 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염이 첨가될 수 있다. 드라제 핵을 적합한 피복제로 피복할 수 있다. 이 목적을 위해, 농축된 슈가 용액이 사용될 수 있으며, 이 슈가 용액은 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커용액 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있다. 염료 또는 색소가, 상이한 용량의 활성 화합물 배합을 확인하거나 특화하기 위해 정제 또는 드라제 피복물에 첨가될 수 있다. 이 목적을 위해, 농축된 슈가 용액이 사용될 수 있으며, 이 슈가 용액은 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있다. 염료 또는 색소가, 상이한 용량의 활성 화합물 배합을 확인하거나 특화하기 위해 정제 또는 드라제 피복물에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 젤라틴으로 만들어진 원터치-피팅(push-fit) 캡슐, 또는 글리세롤 또는 소비톨과 같은 가소화제 및 젤라틴으로 만들어진 연질의 봉합 캡슐을 포함한다. 원터치-피팅 캡슐은, 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의 성분인 안정화제와 혼합된, 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방성 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용액 내 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 용량이어야 한다.
구강 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제나 라진지(lozenge) 형태일 수 있다.
흡입 투여를 위해, 조성물은, 가압된 팩이나 네불라이저의 에어로졸 스프레이 형태로, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여, 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기나 현출기(insufflator) 에 사용되는, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가, 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
안내, 비강내 및 귀내 전달을 포함하는, 약제 분야 당업자에게 공지된 다양한 약제학적 조성물이 본원에 추가로 기술된다. 이 용도를 위한 적합한 침투제는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 약제학적 제형은 안정성과 순응도를 위해 빈번히 바람직하게 무균, 등장 및 완충되도록 제형화된다. 비강내 투여되는 약제학적 조성물은 또한 정상적인 섬모 작용을 유지시키기 위해 점액 분비를 여러 측면에서 자극하도록 제조된 드럽 및 스프레이를 포함할 수 있다. 참조에 의해 본원에 혼입되며 당업자에게 공지된 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)]에 기술된 바와 같이, 적합한 제형이 빈번히 바람직하게 등장의 pH 5.5 내지 6.5를 유지하는 약간 완충된 제형이며, 빈번히 바람직하게 항미생물 방부제 및 적합한 약물 안정화제를 포함한다. 귀내 투여되는 약제학적 조성물은 귀에서 국소적 적용을 위한 현탁제 및 연고를 포함한다. 이 귀 제형의 일반적 용매는 글리세릴 및 물을 포함한다.
조성물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은, 예를 들어 통상적인 좌제 기재(base)를 포함하는 좌제 또는 보유관장과 같은 직장 투여용 조성물로 제형화될 수 있다.
전술한 제형에 덧붙여, 조성물은 또한 디포(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 장시간 작용형 제형은 이식(예를 들어 피하 또는 근육) 또는 근육내 주입에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예: 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염과 함께 화합물을 제형화할 수 있다.
소수성 화합물에서, 적합한 약제학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수상을 포함하는 공용매 시스템일 수 있다. 사용되는 일반적인 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템으로, 이 시스템은 무수 에탄올 용적 중 3%(w/v) 벤질 알코올, 8%(w/v)의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80™, 및 65%(w/v)의 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액으로 구성된다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비율은 용해도 및 독성 특성을 소멸시키지 않으면서 크게 달라질 수 있다. 더욱이, 공용매 성분의 종류는 달라질 수 있으며, 예를 들어 폴리소르베이트 80™ 대신에 다른 저독성 비극성 계면활성제가 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분획물 크기가 달라질 수 있으며, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈과 같은 다른 생체이용률 중합체가 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있으며, 덱스트로스 대신에 다른 슈거 또는 다당류가 사용될 수 있다.
이상 섬유증을 특징으로 하는 상태(condition)를 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 당해 방법은 본원에 기술된 치료적 유효량의 치료 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이상 섬유증을 특징으로 하는 상태는 암 및/또는 섬유성 질환을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 치료 조성물로 치료되거나 호전될 수 있는 암 유형으로는 폐암, 췌장암, 유방암, 간암, 위암 및 결장암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 양태에서, 치료되거나 호전될 수 있는 암은 췌장암이다. 다른 양태에서, 치료되거나 호전될 수 있는 암은 폐암이다. 본원에 기술된 치료 조성물에 의해 치료되거나 호전될 수 있는 섬유성 질환 유형은 간 섬유증, 간경화, 췌장염, 췌장 섬유증, 낭포성 섬유증, 성대 상흔, 성대 점막 섬유증, 후두 섬유증, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 및 신장기원 전신성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 양태에서, 치료되거나 호전될 수 있는 상태는 간 섬유증이다.
본원에 기술된 조성물 또는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 방법의 비제한적인 예로는, (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 기타 형태로 투여를 포함하는 경구 투여; (b) 직장, 질, 요도, 안, 비강 또는 귀내와 같은 비경구 투여(이 투여는 수성 현탁제, 오일 제제 등 또는 드립(drip), 스프레이, 좌제, 고약(salve), 연고 등의 투여를 포함한다); (c) 주입 펌프 전달을 포함하는, 주입, 피하, 복강, 정맥, 근육, 경피, 안와, 수정막, 척수, 흉골 등 주입 투여; (d) 신장 또는 심장 부위에 직접 주입하는 것과 같은, 예를 들어 디포 이식에 의한 국소적 투여; 그리고 (e) 활성 화합물을 살아있는 조직과 접촉시키는 당업자에 의해 적합한 것으로 여겨지는 국소적 투여를 포함한다.
투여에 적합한 약제학적 조성물은 의도된 목적에 도달하는 데 효과적인 양으로 활성 성분을 포함하는 조성물을 포함한다. 투여량으로서 요구되는, 본원에 기술된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 사람을 포함한 동물 유형, 치료될 질환의 유형 및 특정 동물의 신체적 특성을 고려하여 달라질 것이다. 투여량은 바람직한 효과를 얻도록 결정될 수 있으나 체중, 식이, 투약중인 약물 및 의료 당업자가 인식할 기타 인자와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 더욱 특히, 치료적 유효량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 호전시키거나, 치료 대상체의 수명을 연장시키는 데 효과적인 화합물의 양을 나타낸다. 치료적 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 설명의 관점에서 볼 때 당업자의 역량 안에 있다.
당업자에게 용이하게 명백해지는 바와 같이, 투여되여야 하는 유용한 생체 내 투여량과 특정 투여 방식은 나이, 체중 및 치료 대상이 되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 효과적 투여량 수준의 결정, 즉, 목적하는 결과를 얻기 위해 요구되는 투여량 수준은 통상적인 약리학적 방법을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 사람에 대한 약제의 임상 적용은 낮은 투여량 수준에서 시작하여 목적하는 효과가 얻어질 때까지 투여량을 증가시킨다. 또 다르게는 허용되는 시험관 내 연구가, 확립된 약리학적 방법을 사용하는 본 방법에 의해 확인된, 조성물의 유용한 투여량 및 투여 경로를 확립하는 데 사용될 수 있다.
인간이 아닌 동물 모델에서, 목적하는 효과가 더 이상 달성되지 않을 때까지혹은 부작용이 사라질 때까지 투여량을 감소시키면서 보다 높은 투여 수준에서 유력한 물질의 적용이 시작된다. 투여량은 목적하는 효과와 치료 징후에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 전형적으로 투여량은 체중 kg당 약 10 마이크로그램 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 100 마이크로그램 내지 약 10 mg의 사이일 수 있다. 또 다르게는 투여량은 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이 환자의 표면적을 기초로 계산할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 의사 개인에 의해 선택될 수 있다[참조예: Fingl et at 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 특히 Ch. 1 p. 1 참조, 참조에 의해 이 문헌 전체가 본원에 혼입된다]. 일반적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량 범위는 환자의 체중당 약 0.5 내지 1000 mg/kg일 수 있다. 투여량은 환자가 원하는 형태에 따라 단일 형태 또는 1일 이상의 동안 2회 이상의 연속 투여일 수 있다. 예를 들어, 화합물의 사람 투여량은 적어도 특정 상태에 대해 확립되어 있으며, 본 발명은 이와 동일한 투여량을 사용하거나, 투여량이, 확립된 사람 투여량의 약 0.1 내지 약 500%, 더욱 바람직하게 약 25 내지 약 250%이다. 새롭게 개발된 약제학적 조성물과 같이, 사람에 대한 투여량에 대해 확립된 바가 없는 경우, 적합한 사람에 대한 투여량이 ED50 또는 ID50 수치나, 동물에서 독성 연구 및 효능 연구에 의해 검정되는 바와 같은, 시험관 내 또는 생체 내 연구를 통해 얻어진 기타 적합한 값으로부터 추정될 수 있다.
참여 의사는 독성 또는 기관 이상기능으로 인해 언제 그리고 어떻게 투여를 종결, 중단 또는 조정하는지를 알고 있음을 유의해야 한다. 역으로, 참여 의사는 임상 반응이 충분하지 않은 경우(독성을 배제하고), 투여량 수준을 늘려 치료를 조정할 줄 안다. 관심 질환의 관리를 위해 투여되는 투여 규모는 치료되어야 하는 증상의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 증상의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가법으로 일부 측정될 수 있다. 더욱이, 투여량 및 투여 빈도는 또한 연령, 체중 및 개별환자의 반응 정도에 따라 달라질 수 있다. 전술한 프로그램과 비교되는 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
비록 정확한 투여량은 개별 약물마다(drug-by-drug) 달리 결정될 것이나, 대부분의 경우에서 투여량과 관련하여 특정의 일반화가 가능하다. 성인 사람 환자의 일일 투여량은 예를 들어, 활성 성분의 경구 투여량으로 0.1 mg 내지 2000 mg, 바람직하게 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg일 수 있다. 다른 양태에서, 활성 성분의 정맥, 피하, 또는 근육 내 투여량이 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게 0.1 mg 내지 60 mg, 예를 들어 1 내지 40 mg으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 경우에 있어서, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 특정 양태에서, 조성물은 일일 1 내지 4회 투여된다. 또 다르게는, 본 발명의 조성물은, 바람직하게 1일 활성 성분이 1000 mg 이하의 투여량인 연속적 정맥 주입으로 투여될 수 있다. 당업자는, 특정 상황에서 본원에 기술된 화합물은 전술한 바람직한 투여량 범위를 초과하는 양으로, 또는 극초과하는 양으로 투여되어, 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적으로 또한 공격적으로 치료할 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 특정 양태에서, 본 화합물은 연속적 치료기간 동안, 예를 들어, 수주 동안 또는 수개월이나 수년 동안 투여될 수 있다.
투여량 및 투여 간격은, 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 양으로 활성 잔기의 혈장 농도가 제공되도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라지며, 시험관 내 실험 데이타로부터 측정될 수 있다. MEC를 달성하기 위해 요구되는 투여량은 개인 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나, HPLC 검사 또는 생검이 혈장 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다.
또한, 투여 간격은 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 10 내지 90%의 시간 동안, 바람직하게 30 내지 90%의 시간 동안 또는 가장 바람직하게 50 내지 90%의 시간 동안, 혈장 농도가 MEC를 초과하도록 하는 용량법을 사용하여 투여되어야 한다.
국소 투여 또는 선택적 흡수(uptake)의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
조성물의 투여량은 치료되어야 하는 대상체, 대상체의 체중, 질환의 중증도, 투여 방식 및 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본원에 기술된 조성물(예: 표적화제 및 치료제를 포함할 수 있는 치료 조성물)의 효능 및 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물 또는 특정 화학 잔기를 공유하는 하위집합 화합물들의 독성은 예를 들어 포유류, 바람직하게 사람의 세포주에 대해 시험관에서 (in vitro) 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 동물, 예를 들어 포유류, 더욱 바람직하게 사람에서 독성을 예측가능하게 한다. 또는, 동물 모델, 예를 들어 마우스, 랫트, 토끼 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 특정 공지된 방법, 예를 들어 시험관 내 방법, 동물 모델 또는 사람 임상시험을 사용하여 확립될 수 있다. 공지된 시험관내 모델은 이에 제한되는 것은 아니지만 암, 심혈관 질환 및 다양한 면역 부전을 포함하는 거의 모든 분류의 증상에 대해 존재한다. 유사하게, 허용되는 동물 모델은 전술한 증상을 치료하는 데 있어 화학 물질의 효능을 측정하는 데 사용될 수 있다. 효능을 측정하는 모델을 선택하는 경우, 당업자는 적합한 모델, 투여량 및 투여 경로 및 용법을 선택하는 해당 기술 상태를 참작할 수 있다. 물론, 사람 임상 시험이 사람에 있어서 화합물의 효능을 측정하는 데 사용될 수 있다.
바람직하다면, 본 조성물은 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 포함할 수 있는 팩이나 디스펜서(dispenser) 장치 내에 존재할 수 있다. 팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속이나 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩이나 디스펜서 장치는 투여를 위한 사용설명서를 수반할 수 있다. 또한, 팩이나 디스펜서는, 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 부처 규정에 따른 형태의 용기에 결합된 사용 설명서(notice)를 수반할 수 있으며, 이 사용 설명서는 사람이나 동물 투여용으로 이 약물의 형태가 정부 부처의 승인을 받았음을 나타낸다. 이 사용 설명서는, 예를 들어 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 FDA에 의해 승인되어 라벨링될 수 있다. 적합한 약제학적 담체 내 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제조되고, 적합한 용기 내 위치시키고, 적응증이 라벨링될 수 있다.
실시예
다음 실시예는 본원에 기술된 양태를 추가로 기술할 목적으로 제공된다. 메탄올, 디클로로메탄(DCM), 폴리에틸렌 글리콜 메틸 에테르 아크릴레이트(PEG), 레티놀 및 기타 시약과 같은 화학물질은 시그마-알드리크 케미컬 컴퍼니로부터 구입하였다. 폴리에틸렌이민은 폴리사이언스, 인크.로부터 구입하였다. 화학식 VII의 분해성 단량체는 미국 특허 출원 공개 제2006/0258751호에 기술되고 본원에 기술된 에 일반 공정에 따라 합성되었다. 수용성이며 분해성인 가교결합된 양이온성 중합체는 미국 특허 출원 제12/126,721호(출원일: 2008년 5월 23일)에 기술된 일반 공정에 따라 합성되었으며, 상기 출원은 참조에 의해 도면을 포함한 전체가 본원에 혼입된다.
siRNA 서열 표적화 HSP-47은 암비온, 인크.로부터 구입하였다.
센스: GCAACUAAAGACCUGGAUGtt (SEQ ID NO: 1)
안티센스: ctCGUUGAUUUCUGGACCUAC (SEQ ID NO: 2)
HeLa 인간 자궁경관 선암 및 B16F0 마우스 피부 흑색종 세포를 ATCC로부터 구입하고 10% FBS와 함께 DMEM 배지에서 배양하였다. GFP-발현 안정 세포주를 GFP 발현 벡터를 세포내로 트랜스펙션하여 생성시키고, 히그로마이신 B(HeLa-GFP에 대해) 또는 네오마이신(B16F0-GFP에 대해)에 의해 선택되었다.
실시예 1
아크릴오일 레티놀을 다음과 같이 도 1에 도시된 일반식을 따라 제조하였다: 레티놀 (302 mg, 1 mmol)을 무수 디클로로메탄(CH2Cl2, 5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (Et3N, 0.25 mL, 1.8 mmol) 및 4-디(메틸아미노)피리딘 (DMAP, 12 mg, 0.1 mmol)을 레티놀 용액에 첨가하였다. 아크릴오일 클로라이드 (0.12 mL, 96%, 1.4 mmol)을 0℃에서 교반하면서 생성된 용액 내에 점적하였다. 첨가 후, 교반을 0℃에서 30분 동안 지속하였다. 이후, 용액을 CH2Cl2(15 mL)로 희석하고 물을 첨가하였다(10 mL). 유기 상을 추출하고 물, 염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 크로마토그래피 정제(헥산/에틸아세테이트 (EtOAc), 40:1)로 농축하여 아크릴오일 레티놀(160 mg, 47%)을 수득하였다. 크로마토그래피 후 농축 전, 0.8 mg (0.5% w/w)의 4-에톡시페놀을 헥산/EtOAc 중 아크릴오일 레티놀 용액에 첨가하여 중합화가 발생하는 것을 방지하였다. 생성된 용액을 빛으로부터 냉장고(-20℃)에 보관하였다. 생성물 동정은 NMR 분광법으로 확인하였다.
실시예 2
폴리-L-리신 (PLL)-레티놀 조성물을 다음과 같이 도 2에 도시된 일반식을 따라 제조하였다: 폴리-L-리신 (PLL, 100 mg)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 레티노익산 (5 mg), EDC (30 mg) 및 HOBt (5 mg)을 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 마이크로파 조건하에 위치시켰다. 반응 혼합물을 0.2N HCl 용액에 부었다. 백색 침전물을 원심분리로 분리하였다. 침전물을 0.5M 중탄산나트륨 용액에 재용해시켰다. 용액을 물에 대해 투석시켰다. 생성물 PLL-레티놀을 동결건조하였다. 생성물의 동정을 1H-NMR로 확인하였다.
실시예 3
폴리(에틸렌 이민) (PEI)-레티놀 조성물을 다음과 같이 도 3에 도시된 일반식에 따라 제조하였다: PEI600 (50 mg)을 에탄올 (4 mL)에 용해시켰다. 에탄올(1 mL) 중 아크릴오일 레티놀 (5 mg) 용액을 용액에 점적 첨가하였다. 에탄올 (1 mL)을 세척액으로서 생성 용액에 첨가하고, 이후 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 위치시켜 에탄올을 제거하여 PEI600-레티놀을 수득하였다. 생성물 동정을 1H-NMR로 확인하였다. 동일한 생성물, PEI600-레티놀이 또한 다양한 양의 출발 물질을 사용하여 수득되었고, 1H-NMR로 확인되었다. 예를 들어, PEI600 (50 mg) 및 아크릴오일 레티놀 (10 mg) 또는 PEI600 (1200 mg) 및 아크릴오일 레티놀 (10 mg).
실시예 4
PEI-레티놀 조성물을 다음과 같이 도 3에 도시된 일반식에 따라 제조하였다: PEI1200 (50 mg)을 에탄올 (4 mL)에 용해시켰다. 에탄올 (1 mL) 중 아크릴오일 레티놀 (5 mg) 용액을 상기 용액에 점적 첨가하였다. 에탄올 (1 mL)을 세척액으로서 생성 용액에 첨가하고, 이후 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 위치시켜 에탄올을 제거하여 PEI1200-레티놀을 수득하였다. 생성물 동정을 1H-NMR로 확인하였다.
실시예 5
PEI-레티놀 조성물을 아래와 같이 도 3에 도시된 일반식에 따라 제조하였다: PEI2000 (50 mg)을 에탄올 (4 mL)에 용해시켰다. 에탄올 (1 mL) 중 아크릴오일 레티놀 (5 mg) 용액을 상기 용액에 점적 첨가하였다. 에탄올 (1 mL)을 세척액으로서 생성 용액에 첨가하고, 이후 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 위치시켜 에탄올을 제거하여 PEI2000-레티놀을 수득하였다. 생성물 동정을 1H-NMR로 확인하였다. 동일한 생성물, PEI2000-레티놀이 또한 1200mg의 PEI2000을 출발 물질을 사용하여 수득되었고, 1H-NMR로 확인되었다.
실시예 6
Figure pct00019

중합체 1의 합성 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1.2 mL) 중 분해성 지질 링커의 용액 (A, 23.9 mg, 0.05 mmol)을 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 PEI600 (15.0 mg, 0.025mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 이후 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 아크릴오일 레티놀 (B, 3.4 mg, 0.01 mmol) 용액 및 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 아크릴오일 폴리에틸렌 글리콜 용액 (C, 18.2 mg, 0.04 mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 추가로 격렬히 교반한 후, 빙수로 냉각하고 교반하면서 2M HCl/에테르 (0.5 mL)로 퀀칭시키고 디에틸에테르 (-2O℃)로 45ml로 냉각시켰다. 침전물이 형성되었다. 고체 생성물을 원심분리 (5,000 rpm)하여 수득하였다. 디에틸에테르 (30 mL)를 고체에 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 추가 원심분리하였다. 최종 생성물을 실온에서 밤새 감압하 건조하여 목적하는 생성물 (60 mg, 80%)을 수득하였다. 생성물을 NMR 분광기로 확인하였다.
중합체 2의 합성 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1.8 mL) 중 분해성 지질 링커의 용액 (A, 47.8 mg, 0.075 mmol)을 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 PEI600 (15.0 mg, 0.025mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 이후 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 아크릴오일 레티놀 (B, 3.4 mg, 0.01 mmol) 용액 및 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 아크릴오일 폴리에틸렌 글리콜 용액 (C, 18.2 mg, 0.04 mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 추가로 격렬히 교반한 후, 빙수로 냉각하고 교반하면서 2M HCl/에테르 (0.5 mL)로 퀀칭시키고 디에틸에테르 (-2O℃)로 45ml로 냉각시켰다. 침전물이 형성되었다. 고체 생성물을 원심분리 (5,000 rpm)하여 수득하였다. 디에틸에테르 (30 mL)를 고체에 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 추가 원심분리하였다. 최종 생성물을 실온에서 밤새 감압하 건조하여 목적하는 생성물 (60 mg, 80%)을 수득하였다. 생성물을 NMR 분광기로 확인하였다.
중합체 3의 합성 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1.8 mL) 중 분해성 지질 링커의 용액 (A, 47.8 mg, 0.10 mmol)을 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 PEI600 (15.0 mg, 0.025mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 이후 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 아크릴오일 레티놀 (B, 3.4 mg, 0.01 mmol) 용액 및 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 아크릴오일 폴리에틸렌 글리콜 용액 (C, 18.2 mg, 0.04 mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 추가로 격렬히 교반한 후, 빙수로 냉각하고 교반하면서 2M HCl/에테르 (0.5 mL)로 퀀칭시키고 디에틸에테르 (-2O℃)로 45ml로 냉각시켰다. 침전물이 형성되었다. 고체 생성물을 원심분리 (5,000 rpm)하여 수득하였다. 디에틸에테르 (30 mL)를 고체에 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 추가 원심분리하였다. 최종 생성물을 실온에서 밤새 감압하 건조하여 목적하는 생성물 (60 mg, 80%)을 수득하였다. 생성물을 NMR 분광기로 확인하였다.
중합체 4의 합성 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1.8 mL) 중 분해성 지질 링커의 용액 (A, 47.8 mg, 0.125 mmol)을 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 PEI600 (15.0 mg, 0.025mmol)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 이후 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 아크릴오일 레티놀 (B, 3.4 mg, 0.01 mmol) 용액 및 CH2Cl2/Me0H (1:2, 1 mL) 중 아크릴오일 폴리에틸렌 글리콜 용액 (C, 18.2 mg, 0.04 mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 추가로 격렬히 교반한 후, 빙수로 냉각하고 교반하면서 2M HCl/에테르 (0.5 mL)로 퀀칭시키고 디에틸에테르 (-2O℃)로 45ml로 냉각시켰다. 침전물이 형성되었다. 고체 생성물을 원심분리 (5,000 rpm)하여 수득하였다. 디에틸에테르 (30 mL)를 고체에 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 추가 원심분리하였다. 최종 생성물을 실온에서 밤새 감압하 건조하여 목적하는 생성물 (60 mg, 80%)을 수득하였다. 생성물을 NMR 분광기로 확인하였다.
중합체 5의 합성 화학식 VIIb의 분해성 단량체 반응 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(1:2, 30 mL) 중 2.37mg을 용해시켜 제조하였다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(1:2, 30 mL) 중 분지된 PEI (MW = 1200, 360 mg)의 용액을 상기 분해성 단량체 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물 용매 (5 mL)를 반응 혼합물에 세척액으로 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(1:2, 2 mL) 중 PEG (MW = 454, 272.4 mg) 용액을 첨가하였다. 혼합물 용매 (3 mL)를 반응 혼합물 내에 세척액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 이후 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 이후 10분 동안 빙수로 냉각시키고, 교반하면서 에테르 (270 mL) 중 2M 염산 용액으로 퀀칭시켰다. 현탁액을 8개의 50mL 원추형 원심분리 튜브에 위치시키고, 추가의 냉각된 에테르(-2O℃)로 희석시켰다. 튜브 내 현탁액을 원심분리하였다. 액체를 버리고, 백색 고체 생성물을 추가의 에테르로 세척하고 2회 원심분리하였다. 생성물을 진공하에 건조하여 2.04 g의 생성물을 수득하였다(62%). 생성물인 중합체 5(분해성 지질 단위:mPEI:PEG (12:1:2))를 1H-NMR로 확인하였다.
중합체 1-5의 간단한 요약
Figure pct00020

실시예 7
siRNA 트랜스펙션:
세포 발현 녹색 형광 단백질(GFP)을 트랜스펙션 하루 전에 웰 당 1x104 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 씨딩하였다. siRNA (1.0 μg) 용액을 증류수에 용해시키고 OptiMEM (Invitrogen)과 함께 30μl로 추가 희석하였다. 이 실험에 사용된 siRNA는 항-GFP (CGAGAAGCGCGAUCACAUGUU (SEQ ID NO: 3)이다. 시험 중합체 및 대조 중합체를 적당한 양의 dH2O에 전달 시약을 용해시킴으로써 5 mg/mL의 농도로 제조하였다. 중합체 5에 대해, 중합체 및 레티놀을 혼합하고 전술한 바와 같이 5 mg/mL의 농도로 제조하였다. 전달 시약 용액을 OptiMEM으로 추가 희석하여 화합물과 siRNA 비에 따라 최종 용적 30 μL로 하였다. 희석된 siRNA 용액 및 전달 시약 용액을 혼합하고 실온에서 15분 동안 배양하였다. siRNA와 전달 시약 (15 μL)의 혼합물을 씨딩전 세포의 각 웰에 첨가하고, 혼합하고 5% CO2와 함께 37℃ 배양기에서 배양하였다. 48시간 후, 트랜스펙션 및 효율 세포 생존율을 측정하였다.
실시예 8
트랜스펙션 효율 평가:
트랜스펙션을 형광 현미경하에서 GFP 발현을 측정하여 평가하였다. GFP의 흡광도는 UV-vis 마이크로플레이트 리더로 485-528 nm에서 측정되었다.
실시예 9
세포 흡수:
1차적 간성상세포 (HSC) NRK-49F 세포를 공지된 과정을 사용하여 간 조직으로부터 분리하였다(Houglum et al. "Two Different cis-acting Regulatory Regions Direct Cell-specific Transcription of the Collagen al (1) Gene in Hepatic Stellate Cells and in Skin and Tendon Fibroblasts." J. Clin. Invest. 1995, 96, 2269-2276). 분리된 간성상세포를 적합한 배지에서 3xlO5/2 mL/well의 씨딩 밀도로 6-웰 플레이트에서 밤새 배양하였다. 중합체 1-4에 대해서는, 시험 중합체 용액을 Milli Q-H2O (5 mg/mL)에 용해시켰다. 중합체 5에 대해서는, 시험 중합체 용액을 Milli Q-H2O (5 mg/mL)에 용해시키고, 디메틸설폭시드 (DMSO, 28.65 mg/mL, 대략 100 mM)에 용해시킨 전부 트랜스인 레티놀 용액과, 레티놀:시험 중합체 중량 대 중량 비가 25:2.5로 혼합하였다. 모든 중합체에 대해, 혼합물을 5% 글루코스로 추가 희석하여 최종 농도를 0.17 mg/mL의 시험 중합체가 되게 하였다. 혼합물을 20초 동안 와류시키고, 실온에서 15분 동안 안정화시켰다. RNase-비함유수 (0.25 mg/mL, 대략 20 mM)에서 제조된 Cy3 표지된 siRNA 용액을 상기 혼합물(시험 중합체 1 : Cy3-siRNA가 중량 대 중량비로 2.5:1)에 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 와류시키고, 실온에서 15분간 추가 배양하였다. 혼합물 (100 μL)을 1차적 HSC 배양물에 첨가하고 4시간 동안 37℃의 배양기에서 계속해서 추가 배양하였다. 이후, 형광 현미경(Ex/Em: 532/554 nm)으로 이미지를 캡쳐하였다. 2개의 대조군에 있어, (a) DMSO (28.65 mg/mL) 중 레티놀 용액을, 레티놀 : Cy3-siRNA가 중량 대 중량비 25:1로 RNase-비함유수 (0.25 mg/mL, 대략 20 mM)에서 제조된 Cy3 표지된 siRNA 용액에 첨가하고, (b) Milli Q-H2O (5 mg/mL)에 용해된 시험 중합체 용액을, 시험 중합체:Cy3 siRNA의 중량대 중량비가 2.5:1가 되도록 RNase-비함유수 (0.25 mg/mL, 대략 20 mM)에서 제조된 Cy3 표지된 siRNA 용액에 첨가하였다. 이 2개의 혼합물을 5% 글루코스로 추가 희석하고 실온에서 15분간 배양하였다. 각 혼합물의 100 mL를 1차적 HSC 배양물에 별도로 첨가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하였다. 형광 현미경(Ex/Em: 532/554 nm)으로 이미지를 사진같이 캡쳐하였다. 결과를 도 4에 도시하였다. 도 4의 사진에서 볼 수 있는 바와 같이, 양이온 중합체 + siRNA + 레티놀로 처리된 세포가, 수용성이며 분해성인 양이온 중합체 + siRNA 또는 siRNA 단독으로 처리된 세포에 비해 Cy3 크로모포어를 더욱 많이 흡수하였다.
실시예 10
세포 생존력 검사:
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 용액을, 50 mL의 Dubecco PBS에 250 mg의 고체 MTT를 용해시킴으로써 제조하고 4℃에서 보관하였다. 트랜스펙션 48시간 후, MTT 용액 (5mg/mL의 10 μL)을 세포의 각 웰 당 첨가하고 자색 결정 성장이 관찰될 때까지 2-4시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후, 가용된 용액 (100 μL)을 첨가하고, 밤새 37℃에서 배양하였다. 참조로서 690nm에서의 흡광도와 함께 570nm에서 파장으로 흡광도를 측정하였다. 세포 생존력 검사 결과를 도 5에 제시하였다. 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 양이온 중합체 + siRNA + 레티놀이 양이온 중합체 + siRNA 및 siRNA 단독과 견줄만한 세포독성을 나타내었다.
실시예 11
정상적 랫트 신장 피브로블라스트 세포 (NRK-49f)를 ATCC로부터 구입하고 10% FBS, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 배지에서 3xlO5/2 mL/well의 씨딩 밀도로 6-웰 플레이트에 밤새 배양하였다. siRNA 서열 표적화 HSP-47(열 쇼크 단백질)은 암비온, 인크.로부터 구입하였다. 중합체 1-4에 대해는, 시험 중합체 용액을 Milli Q-H2O (5 mg/mL)에 용해시켰다. 중합체 5에 대해서는, 시험 중합체 용액을 Milli Q-H2O (5 mg/mL)에 용해시키고, 디메틸설폭시드 (DMSO, 28.65 mg/mL, 대략 100 mM)에 용해시킨 전부 트랜스인 레티놀 용액과 다양한 중량비로 혼합하였다. 모든 중합체에 대해, 혼합물을 5% 글루코스로 추가 희석하여 최종 농도를 0.17 mg/mL의 시험 중합체가 되게 하였다. 혼합물을 20초 동안 와류시키고, 실온에서 15분 동안 안정화시켰다. RNase-비함유수 (0.25 mg/mL, 대략 20 mM)에서 제조된 siHSP-47 용액을 상기 혼합물에 다양한 중량비로 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 와류시키고, 실온에서 15분간 추가 배양하였다. 혼합물 (200 μL)을 1차적 HSC 배양물에 첨가하고 48시간 동안 37℃의 배양기에서 계속해서 추가 배양하였다. 트랜스펙션 48시간 후에 세포를 수집하고 총 RNA를 RNeasy Mini 키트(Qiagen, Cat. No. #74104)으로 추출하고 RT-PCR에 대해 cDNA를 역전사 키트 Superscript III First-Strand Synthesis System으로 합성하였다(Invitrogen, Cat. No. #18080-051). HSP-47에 대한 정량적 PCR을, 프라이머: 5'-C AATGTGACCTGGAAACTGG-S' (포워드) (SEQ ID NO: 4) 및 5'-ATGAAGCCACGGTTGTCTAC-3' (SEQ ID NO: 5)로 Stratagene Mx3005P 시스템 상에서 Brilliant SYBR Green QPCR Mix (Stratagene, Cat. No. #600548)로 수행하였다. 결과를 도 6-8에 도시하였다. 도 6-8에 도시된 바와 같이, 생성된 mRNA의 양은, 양이온성 중합체 + siRNA 또는 siRNA 단독에 비해 양이온성 중합체 + siRNA + 레티놀이 포함된 조성물로 처리된 세포에서 감소되었다.
실시예 12
LD50
중합체 4를 50 μg/μl에서 Milli Q-수에 용해시켰다. siHSP47를 RNase-비함유수로 희석하여 2000 μM이 되게 하였다(대략 25 μg/μl에 상응하는). Nu/nu 수컷 마우스, 30 g에 다양한 용량의 siRNA로, 중합체 4/siRNA 복합체를 꼬리 정맥을 통해 단일 볼루스(bolus) 주사로 주입하였다(중합체 4/siRNA의 중량 대 중량비= 5/1, 200 μL): (1) 1 mg/kg, (2) 2.5 mg//kg, (3) 5 mg/kg, (4) 7.5 mg/kg, (5) 10 mg/kg, 및 (6) 15 mg/kg. 결과는 도 9에 도시되어 있다. LD50은 10mg/kg이 대략 2-3 mg/kg의 예시적 치료 수준보다 상당히 높은 것으로 관찰되었다.
실시예 13
용혈 검사
누드 마우스의 혈액 샘플을 헤파린처리된 튜브에 수집하고 10분간 700 x g 로 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 적혈구 세포 팰릿을 냉각된 PBS (pH 7.4)로 3회 세척하고 동일한 완충액에 재현탁시켰다. 상이한 농도의 중합체 및 siEGFP의 용액을 PBS 완충액 중 제조하고 100 μL/well에서 둥근 바닥 플레이트에 첨가하였다. 혈액 샘플 (10 μL)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 60분간 37°C에서 배양하였다. 헤모글로빈의 방출을 원심분리(10분간 70Og) 후 포토스펙트로메트리 분석으로 측정하였다. 각 웰로부터 상청액 (100 μL)을 플랫 바닥 플레이트로 이동시키고, 540nm에서 형광의 강도를 플레이트 리터로 측정하였다. 결과를 도 10에 나타내었다. 도 10에 도시된 바와 같이, 완전한 용혈(즉, 적혈구 사멸)이 540nm에서 고 흡광도로 나타내지는 바와 같이 100% 대조 값을 산출하는 0.2% TritonX-100 (혈액 샘플의 10 μL로 100 μL/well)을 사용하여 달성되었다. 본원에 기술된 중합체 및 siRNA 복합체는 상당히 낮은 흡광도로 입증되었으며, 이는 10% 미만의 용혈이 달성되는 것을 나타낸다. 이러한 낮은 정도의 용혈은 동물에서 본원의 중합체 및 siRNA 복합체가 상대적으로 안전함을 시사한다.
당업자는 본 발명의 취지를 이탈하지 않으면서 무수히 많은 다양한 변경이 행해질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 형태는 단시 예시만을 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하려고 한 것이 아님을 명백히 이해하여야 할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> NITTO DENKO CORPORATION <120> DRUG CARRIERS <150> 61/084,935 <151> 2008-07-30 <150> 61/016,431 <151> 2007-12-21 <150> 60/972,732 <151> 2007-09-14 <160> 5 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siRNA sequence derived from serine protease inhibitor <400> 1 gcaacuaaag accuggaugt t 21 <210> 2 <211> 21 <212> RNA <213> Artifical Sequence <220> <223> siRNA sequence derived from serine protease inhibitor <400> 2 ctcguugauu ucuggaccua c 21 <210> 3 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> siRNA synthetic sequence derived from Aequorea victoria <400> 3 cgagaagcgc gaucacaugu u 21 <210> 4 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HSP-47 Primer <400> 4 caatgtgacc tggaaactgg 20 <210> 5 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HSP-47 Primer <400> 5 atgaagccac ggttgtctac 20

Claims (72)

  1. 양이온성 중합체 담체;
    상기 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합된 표적화제; 및
    상기 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합된 치료제를 포함하는 치료 조성물로,
    상기 표적화제가 레티노이드를 포함하고,
    상기 치료제가 표적 기관 또는 조직에 전달시 치료 활성을 나타내고, 상기 치료 활성은 표적 기관 또는 조직 내 섬유증(fibrosis)의 억제, 및 표적 기관 또는 조직 내 암 세포의 성장 억제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 레티노이드가 레티놀, 레티날 및 레티노익산으로 이루어진 군으로부터 선택된, 치료 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 레티노이드가, 올-트랜스(all-trans) 레티놀, 올-트랜스 레티노익산, 레티닐 팔미테이트, 11-시스-레티날 및 13-시스-레티노익산으로 이루어진 군으로부터 선택된, 치료 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 표적 기관이 간, 췌장, 신장, 폐, 식도, 후두, 골수 및 뇌로 이루어진 군으로부터 선택된, 치료 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 표적화제가, 표적 기관 또는 조직에 전달시 치료 조성물의 전달 선택성에 있어서 표적화제 비함유 대응 치료 조성물에 비해 적어도 약 2배의 증가를 제공하는, 치료 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 전달 선택성에 있어서의 증가가 적어도 약 3배인, 치료 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 표적화제가 정전기적 연합에 의해 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합되는, 치료 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 표적화제가 공유 결합을 통해 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합되는, 치료 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체와 표적화제 사이에 연결기를 추가로 포함하는, 치료 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 상기 연결기를 통해 표적화제에 작동적으로 연합되는, 치료 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 조성물이 당해 치료 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50 %(중량/중량) 범위의 표적화제 양을 포함하는, 치료 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 조성물이 당해 치료 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 내지 약 30 %(중량/중량) 범위의 표적화제 양을 포함하는, 치료 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 조성물이 당해 치료 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 내지 약 40 %(중량/중량) 범위의 표적화제 양을 포함하는, 치료 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료제가 정전기적 연합에 의해 양이온성 중합체 담체에 작동적으로 연합되는, 치료 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 공유 결합을 통해 치료제에 작동적으로 연합되는, 치료 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체와 치료제 사이에 연결기를 추가로 포함하는, 치료 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 상기 연결기를 통해 치료제에 작동적으로 연합되는, 치료 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 호모폴리머(homopolymer)를 포함하는, 치료 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 호모폴리머가 선형 호모폴리머인, 치료 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 호모폴리머가 분지된 호모폴리머인, 치료 조성물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 공중합체를 포함하는, 치료 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 공중합체가 분지된 공중합체인, 치료 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 공중합체가 선형 공중합체인, 치료 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 적어도 2개의 중합체 혼합물을 포함하는, 치료 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 분해성인, 치료 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 비분해성인, 치료 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 수용성인, 치료 조성물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 수불용성인, 치료 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 가교결합된, 치료 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 화학식 I의 반복 단위를 포함하는, 치료 조성물.
    [화학식 I]
    Figure pct00021
  31. 제30항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 폴리-L-리신을 포함하는, 치료 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 화학식 II, III, IV, V 및 VI로 이루어진 군으로부터 선택된 반복 단위를 포함하는, 치료 조성물.
    [화학식 II]
    Figure pct00022

    [화학식 III]
    Figure pct00023

    [화학식 IV]
    Figure pct00024

    [화학식 V]
    Figure pct00025

    [화학식 VI]
    Figure pct00026
  33. 제32항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 폴리에틸렌이민을 포함하는, 치료 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 선형 폴리에틸렌이민을 포함하는, 치료 조성물.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 분지된 폴리에틸렌이민을 포함하는, 치료 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가,
    (a) 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 반복 단위,
    (b) 양이온성 폴리에틸렌이민(PEI) 반복 단위, 및
    (c) 펜던트(pendant) 지질기를 포함하는 분해성 반복 단위를 포함하는, 치료 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 PEG 반복 단위가 약 50 내지 약 5,000 달톤 범위의 분자량을 갖는, 치료 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 PEG 반복 단위가 약 400 달톤 내지 약 600 달톤 범위의 분자량을 갖는, 치료 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 상기 PEG 반복 단위가 약 454 달톤의 분자량을 갖는, 치료 조성물.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 PEI 반복 단위가 약 200 달톤 내지 약 25,000 달톤 범위의 분자량을 갖는, 치료 조성물.
  41. 제36항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 PEI 반복 단위가 약 600 달톤 내지 약 2,000 달톤 범위의 분자량을 갖는, 치료 조성물.
  42. 제36항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 PEI 반복 단위가 약 1200 달톤의 분자량을 갖는, 치료 조성물.
  43. 제36항 내지 제39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 PEI 반복 단위가 약 600 달톤의 분자량을 갖는, 치료 조성물.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 PEI 반복 단위가 분지된 PEI 단위인, 치료 조성물.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 분해성 반복 단위가 화학식 VII의 반복 단위인, 치료 조성물.
    [화학식 VII]
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    A1 는 부재이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 -(CH2)n1-D-(CH2)n2- 로부터 선택되는 임의 치환된 치환기일 수 있고; 여기서 n1 및 n2는 각각 독립적으로 0일 수 있거나 1 내지 10의 범위의 정수일 수 있고; D는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 임의 치환된 치환기이고;
    A2 는 부재이거나 산소 원자 또는 -N(RN)(RN 은 H 또는 C1-6 알킬이다)이고;
    R1 은 전자쌍, 수소이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 임의 치환된 치환기일 수 있고, 여기서 만일 R1 이 수소이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 임의 치환된 치환기인 경우, R1 이 부착된 질소 원자는 양전하를 띄고;
    R2 은 C2-C50 알킬, C2-C50 헤테로알킬, C2-C50 알케닐, C2-C5O 헤테로알케닐, C2-C50 알키닐, C2-C50 헤테로알키닐, C5- C50 아릴, C5-C50 헤테로아릴, -(CH2)p1-E-(CH2)p2- 및 스테롤로부터 선택되고; 여기서 p1 및 p2 는 각각 독립적으로 0이거나 1 내지 40의 범위의 정수이고; E는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 임의 치환된 치환기이다.
  46. 제45항에 있어서, R2는 올레일, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 마가릴, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐, 리그노세릴 및 스테롤로 이루어진 군으로부터 선택된, 치료 조성물.
  47. 제45항에 있어서, R2가 올레일인, 치료 조성물.
  48. 제36항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 분해성 반복 단위가,
    Figure pct00028
    인, 치료 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 미세입자인, 치료 조성물.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양이온성 중합체 담체가 나노입자인, 치료 조성물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료제가 세포독성인, 치료 조성물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료제가 TGFβ 억제제, 기질 메탈로프로테이나제 (MMP) 촉진제(promotor), 간세포 성장 인자 (HGF) 촉진제, 메탈로프로테이나제 (TIMP) 생성 억제제, 감마형 페록시좀 증식-활성 수용체 (PPARγ) 리간드, 엔지오텐신 활성 억제제, 혈소판 유도 성장 인자 (PDGF) 억제제, 나트륨 채널 억제제, 및 아팝토시스 유도제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 조성물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료제가 표적 기관 또는 조직에 전달될 때 성상세포의 활성화를 실질적으로 억제하는, 치료 조성물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료제가 핵산을 포함하는, 치료 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 치료제가 표적 기관 또는 조직에 전달될 때 콜라겐의 생성을 실질적으로 억제하는, 치료 조성물.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 치료제가 표적 기관 또는 조직에 전달될 때 메탈로프로테이나제의 조직 억제제(TIMP) 및 분자 샤페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제의 활성을 실질적으로 억제하는, 치료 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 분자 샤페론이 HSP47인, 치료 조성물.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료제가 siRNA, DNA, RNA 및 안티센스 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 조성물.
  59. 제1항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료제가 항암제인, 치료 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 항암제가 파클리탁셀인, 치료 조성물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 조성물이 당해 조성물의 총 중량을 기준으로 약 25 내지 약 75%(중량/중량) 범위의 치료제 양을 포함하는, 치료 조성물.
  62. 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 조성물이 당해 조성물의 총 중량을 기준으로 약 30 내지 약 60%(중량/중량) 범위의 치료제 양을 포함하는, 치료 조성물.
  63. 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료 조성물이 당해 조성물의 총 중량을 기준으로 약 40 내지 약 70%(중량/중량) 범위의 치료제 양을 포함하는, 치료 조성물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 희석제로부터 하나 이상 선택된 것을 추가로 포함하는, 치료 조성물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 치료 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이상 섬유증을 적어도 부분적으로 특징으로 하는 상태의 치료 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 상태가 암 및 섬유성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  67. 제65항에 있어서, 상기 상태가 섬유성 질환인, 방법.
  68. 제65항에 있어서, 상기 상태가 간 섬유증, 간경화, 췌장염, 췌장 섬유증, 낭포성 섬유증, 성대 상흔, 성대 점막 섬유증, 후두 섬유증, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증 및 신장기원 전신성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  69. 제65항에 있어서, 상기 상태가 간 섬유증인 방법.
  70. 제65항에 있어서, 상기 상태가 암인 방법.
  71. 제65항에 있어서, 상기 상태가 폐암, 췌장암, 유방암, 간암, 위암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  72. 제65항에 있어서, 상기 상태가 췌장암인 방법.


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