JP5564431B2 - ゼアラレノンアナログ化合物ががんを処置する能力を予測する方法 - Google Patents
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Description
この出願は2007年10月29日に出願された米国仮出願第61/000,796号(名称は「Methods for Prognosing the Ability of a Zearalenone Analog Compound to treat Cancer」)に対し優先権を主張する。この出願の全容が本明細書において援用される。
米国内、さらに実際は世界中で報告されたがんの症例の増加した件数は、重大な関心事である。現在、特定の型のがんに対し利用可能な処置はわずかに一握りであり、さらにこれらは成功の完全な保証を提供してはいない。最も有効にするために、これらの処置はがんの初期での検出だけでなく、そのがんが公知の化合物を用いて効果的に処置され得るか否かの信頼できる評価、およびある被験者のあるがんが処置に対して感受性であるか否かの信頼できる決定を必要とする。
本発明はゼアラレノンアナログ化合物が被験者のがんを処置する(例えば、増殖を阻害する)能力を予測する方法を提供する。本発明は、活性化されたMAPKシグナル伝達、野生型PI3Kシグナル伝達、または活性化されたMAPKシグナル伝達および野生型PI3Kシグナル伝達を有するがん細胞株が、ゼアラレノンアナログ化合物を用いた処置に対し感受性であるという発見を、少なくとも一部基礎としている。本発明は、サイトカイン(例えば、IL−8)のレベルまたは特定の他の応答マーカー(例えば、フォスフォERK、Cyclin D、フォスフォpRB、およびp27)のレベルが、被験者のがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いた処置に対し感受性であるか否かを決定するために用いられ得るという発見もまた、少なくとも一部基礎としている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は:
a)該被験者に由来するサンプルが、コントロールサンプルと比較して、活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程;および
b)該サンプルが、コントロールサンプルと比較して、野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程、を含み、
ここで、工程a)およびb)において決定される該サンプルにおける活性化されたMAPKシグナル伝達および野生型PI3Kシグナル伝達は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目2)
項目1の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてBRAF遺伝子内の変異を同定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおけるBRAF遺伝子内の変異の存在は活性化されたMAPKシグナル伝達の指標である、方法。
(項目3)
項目2の方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異が、V600E、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、L597SおよびV600Dからなる群から選択される、方法。
(項目4)
項目1の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてBRAF活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるBRAF活性の上昇は活性化されたMAPKシグナル伝達の指標である、方法。
(項目5)
項目1の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてMEK1、MEK2、ERK1およびERK2からなる群から選択される一つまたはそれより多いタンパク質の活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプル中の一つまたはそれより多い該タンパク質の活性における上昇は活性化されたMAPKシグナル伝達の指標である、方法。
(項目6)
項目1の方法であって、ここで前記サンプルが野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおけるPTEN遺伝子の変異の状態を決定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおいてPTEN遺伝子の変異が無いことは野生型PI3Kシグナル伝達の指標である、方法。
(項目7)
項目1の方法であって、ここで前記サンプルが野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の低から中程度のレベルは野生型PI3Kシグナル伝達の指標である、方法。
(項目8)
項目7の方法であって、ここでAKTリン酸化のレベルがウェスタンブロッティング、免疫組織化学(IHC)または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)によって決定される、方法。
(項目9)
項目1の方法であって、ここで前記サンプルが野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおけるAKTタンパク質の活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるAKTタンパク質の活性の低から中程度のレベルは野生型PI3Kシグナル伝達の指標である、方法。
(項目10)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は:
a)該被験者に由来するサンプルが、BRAF遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程;および
b)該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程、を含み、
ここで、BRAF遺伝子内の変異の存在および工程b)において決定される該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目11)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は:
a)該被験者に由来するサンプルが、BRAF遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程;および
b)該サンプルが野生型PTEN配列を提示するか否かを決定する工程、を含み、
ここで、該サンプルにおけるBRAF遺伝子内の変異の存在および野生型PTEN配列は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目12)
前記被験者からのサンプルにおいてAKTタンパク質の活性を測定する工程をさらに含む項目11の方法であって、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるAKTタンパク質の活性の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の前記がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目13)
前記被験者からのサンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む項目11の方法であって、ここで該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の前記がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目14)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は:
a)該被験者に由来するサンプルが、BRAF遺伝子内にV600E変異を提示するか否かを決定する工程;および
b)該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程、を含み、
ここで、BRAF遺伝子内のV600E変異の存在および工程b)において決定される該サンプルにおけるリン酸化されたAKTの低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目15)
項目1、10、11および14の何れか一つの方法であって、ここで前記被験者由来の前記サンプルが腫瘍生検である、方法。
(項目16)
項目10または11の何れか一つの方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がV600Eである、方法。
(項目17)
項目10または11の何れか一つの方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がBRAFのキナーゼドメイン内の変異である、方法。
(項目18)
項目10または11の何れか一つの方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異が、V600E、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、L597SおよびV600Dからなる群から選択される、方法。
(項目19)
項目10または11の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルがBRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅反応、逆転写酵素PCR分析、一本鎖高次構造多型分析(SSCP)、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
(項目20)
項目10または14の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルが、ウェスタンブロット、免疫組織化学(IHC)または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)によって決定される、方法。(項目21)
項目10または14の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルが決定され、そしてここで該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の前記低から中程度のレベルが、該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較して約レベル1から約レベル4である、方法。
(項目22)
項目1、10、11および14の何れか一つの方法であって、ここで前記ゼアラレノンアナログ化合物が:
である化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである、方法。
(項目23)
項目1、10、11および14の何れか一つの方法であって、ここで前記ゼアラレノンアナログ化合物が:
である化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステルである、方法。
(項目24)
被験者におけるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であるか否かを決定する方法であって、該方法は:
a)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に、該被験者から得られるサンプルにおけるサイトカインの発現レベルを測定する工程;
b)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に、該被験者から得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルを測定する工程;
c)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルを、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルと比較する工程
を含み、ここで、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける発現レベルと比較して、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおける発現レベルの低下は、該被験者の該がんが、ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に感受性であることの指標である、方法。
(項目25)
項目24の方法であって、ここで工程a)およびb)においてサイトカインの発現レベルが、該サイトカインのmRNAのレベルを測定することによって測定される、方法。
(項目26)
項目24の方法であって、ここで工程a)およびb)においてサイトカインの発現レベルが、サイトカインタンパク質のレベルを測定することによって測定される、方法。
(項目27)
項目24の方法であって、ここで前記サイトカインがIL−8である、方法。
(項目28)
項目24の方法であって、ここで前記サイトカインがIL−6である、方法。
(項目29)
被験者におけるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であるか否かを決定する方法であって、該方法は:
a)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に、該被験者から得られるサンプルにおける応答マーカーのレベルを測定する工程、ここで応答マーカーはフォスフォERK、Cyclin D1、フォスフォpRB、および(p27)からなる群から選択されるマーカーである;
b)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に、該被験者から得られるサンプルにおける該応答マーカーのレベルを測定する工程;
c)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルを、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルと比較する工程、
を含み、ここで該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルと比較して、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおけるフォスフォERK、Cyclin D1、およびフォスフォpRBからなる群から選択される該応答マーカーのレベルの低下、または応答マーカー(p27)のレベルの上昇は、該被験者の該がんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であることの指標である、方法。
(項目30)
被験者におけるがんを処置する方法であって:
a)活性化されたMAPKシグナル伝達について、コントロールサンプルと比較して該被験者由来のサンプルの評価の結果を見きわめる工程および野生型PI3Kシグナル伝達について、コントロールサンプルと比較して該被験者由来のサンプルの評価の結果を見きわめる工程;ならびに
b)該評価の結果、該サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達および野生型PI3Kシグナル伝達を示す場合、該被験者へ治療上有効な量のゼアラレノンアナログ化合物を含む組成物を投与する工程
を含む、方法。
(項目31)
項目1、10、11、14および30の何れか一つの方法であって、ここで前記がんがBRAFが変異したがんである、方法。
(項目32)
項目30の方法であって、ここで前記BRAFが変異したがんが、転移性メラノーマ、乳頭甲状腺癌、結腸直腸癌、および原発性脳腫瘍からなる群から選択される、方法。
(項目33)
項目1、10、11、14および30の何れか一つの方法であって、ここで前記がんがメラノーマ、甲状腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳腫瘍、卵巣がん、白血病、神経がん、神経膠腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、多発性骨髄腫およびB細胞リンパ腫からなる群から選択される、方法。
(項目34)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測するためのキットであって、該キットは:
a)サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程のための試薬;および
b)該サンプルが、野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程のための試薬、
を含む、キット。
(項目35)
項目34のキットであって、ここで前記サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が、BRAF変異を同定するためのプローブである、キット。
(項目36)
項目34のキットであって、ここで前記サンプルが野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が、野生型PTEN配列を同定するためのプローブである、キット。
(項目37)
項目34のキットであって、ここで前記サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬が抗体である、キット。
(項目38)
項目34のキットであって、ここで前記サンプルが野生型のシグナル伝達を提示するか否かを決定するための前記試薬がPTEN抗体である、キット。
(項目39)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は、該被験者由来のサンプルがBRAF遺伝子内の変異を提示するか否かを提示する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるBRAF遺伝子内の変異の存在は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目40)
項目39の方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がV600Eである、方法。
(項目41)
項目39の方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がBRAFのキナーゼドメイン内の変異である、方法。
(項目42)
項目39の方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がV600E、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、L597SおよびV600Dからなる群から選択される、方法。
(項目43)
項目39の方法であって、ここで前記サンプルがBRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅反応、逆転写酵素PCR分析、一本鎖高次構造多型分析(SSCP)、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
(項目44)
項目39の方法であって、ここで前記サンプルがBRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が該サンプルにおけるBRAF活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるBRAF活性の上昇はBRAF遺伝子内の変異の指標である、方法。
(項目45)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は、該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程を含み、ここで該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目46)
項目45の方法であって、ここでAKTリン酸化のレベルがウェスタンブロッティング、免疫組織化学(IHC)または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)によって決定される、方法。
(項目47)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は、該被験者からのサンプルにおけるAKTタンパク質の活性を測定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるAKTタンパク質の低から中程度の活性レベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目48)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法は、該被験者からのサンプルにおけるPTENの変異の状態を決定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるPTEN内に変異が存在しないことは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
(項目49)
項目48の方法であって、ここで前記サンプルはPTEN内に変異が存在しないことを提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅反応、逆転写酵素PCR分析、一本鎖高次構造多型分析(SSCP)、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
(項目50)
ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する方法であって、該方法はa)該被験者に由来するサンプルが、BRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程;およびb)コントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるAKTタンパク質の発現レベルを決定する工程、を含み、ここでBRAF遺伝子内の変異の存在および工程b)において決定されるAKTタンパク質の低から中程度の発現レベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示し、これによってゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を予測する、方法。
et al.、Curr.Cancer Drug Targets、8(3):187−98(2008);Mirmohammadsadegh et al., Cancer Res.、66(13):6546−52(2006)もまた参照のこと)。メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応(Hou et al.、Cancer.、113(9):2440−7(2008))または定量的位置メチル化分析(パイロシークエンシング)(Mirmohammadsadegh et al.、Cancer Res.、66(13):6546−52(2006))などのあらゆる適した方法が、DNA高度メチル化またはCpGアイランド高度メチル化を検出するため用いられ得る。
RAS/RAF/MEK/ERK MAPKシグナル伝達経路は、多様な型の細胞における細胞増殖を調節している。この経路における変異は、形質転換された細胞株においてしばしば観察され、かつ、ヒトのがんと頻繁に関連付けられる(例えば、Wallace
et al.(2005)Current Topics in Medicinal
Chemistry5:215−219)。本発明の局面は、活性化されたMAPKシグナル伝達、野生型PI3Kシグナル伝達、または活性化されたMAPKシグナル伝達および野生型PI3Kシグナル伝達を有するがん細胞株が、ゼアラレノンアナログ化合物(例えば、化合物106)を用いる処置に対し感受性であるという発見を、少なくとも一部基礎としている。本発明は、とりわけ、ゼアラレノンアナログ化合物が被験者のがんを処置する能力を予測する方法を提供する。
本明細書で用いられる場合、単数形「ある、一つの(a、an)」および「この、その(the)」は、異なる明記がなされない限り、「少なくとも一つの(at least
one)」および「一つまたはそれより多い(one or more)」を含む。したがって、例えば、参考として「ある薬理学的に許容可能な担体」は、二つまたはそれより多い担体の混合物および一つの担体を含み得る。
本発明は、ゼアラレノンアナログ化合物が、BRAFが変異したがん(例えば、メラノーマ(例えば、転移性メラノーマ)、甲状腺がん(例えば、乳頭甲状腺癌)、結腸直腸がん(例えば、結腸直腸癌)、脳腫瘍(例えば、原発性脳腫瘍、神経膠芽腫)、卵巣がん、白血病(例えば、慢性骨髄性白血病および/または急性リンパ球芽性白血病(ALL))、乳がん、神経がん(例えば、神経膠腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫)、多発性骨髄腫、ならびにB細胞リンパ腫などのがんを処置する能力を予測するための方法を提供する。
(表1)
本発明は、被験者のがんが、ゼアラレノンアナログ化合物を用いる方法に対し感受性であるか否か決定する方法もまた提供する。一つの実施形態において、この方法は、a)処置前の被験者から得られるサンプル中の応答マーカーのレベルを測定すること、ここで応答マーカーは、サイトカイン、フォスフォERK、Cyclin D1、フォスフォpRB、またはp27である;b)処置後の被験者から得られるサンプル中の応答マーカーのレベルを測定すること;およびc)ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られるサンプル中の応答マーカーのレベルを、ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られるサンプル中の応答マーカーのレベルと比較することを含む。ここで、処置前に得られるサンプル中の応答マーカーのレベルと比較して、処置後に得られるサンプル中のサイトカイン(例えば、IL−6、IL−8)、フォスフォERK、Cyclin D1、もしくはフォスフォpRB応答マーカーのレベルの低下、または応答マーカーp27のレベルの上昇は、被験者のがんが、ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であることを示す。一つの実施形態において、この方法は、処置に対する感受性を決定するため、一つまたはそれより多いこれらのマーカーのいずれかの使用を含む。応答マーカーのレベルは、発現レベルを測定することによって測定され得る。一つの実施形態において、応答マーカーのレベルは、タンパク質のレベルを測定することによって測定される。別の実施形態において、応答マーカーのレベルは、mRNAに対応するレベルを測定することによって測定される。いくつかの実施形態において、Ki−67または細胞増殖核抗原(PCNA)などの増殖マーカーの発現レベルがモニターされ、これによって、応答マーカーの発現の低下が、処置の結果としての細胞の増殖の低下と関連付けされ得る(例えば、Ki−67レベルは増殖が低下すると、低下する)。
本発明は、ゼアラレノンアナログ化合物が被験者のがんを処置する能力を予測するための方法に対し、向けられる。ゼアラレノンアナログ化合物は当該分野で周知であり、かつ、2007年7月25日に出願された米国出願番号第60/951,901号、2007年7月25日に出願された60/951,906号、2008年7月25日に出願された米国出願番号第12/180,408号、2007年7月25日に出願された米国出願番号第60/951,892号、2008年7月25日に出願された米国出願番号第12/180,423号、米国特許出願第10/507,067号、米国出願公開第2004/0224936号、GB323845、EP606044、WO00/38674、JP840893、WO96/13259、米国特許第5,728,726号、米国特許第5,674,892号および米国特許第5,796,910号にて開示されているものを含む。上記出願のそれぞれの全容が本明細書において援用される。最近、ゼアラレノンアナログ化合物が特有の複数キナーゼ阻害プロフィールを有すること、および血液脳関門を通り抜け得ることが発見された。このことは、特異的ながんに対して有益であり得る。例えば、ゼアラレノンアナログ化合物は、MEK1およびMEKK1、増殖因子受容体チロシンキナーゼ(例えば、FLT−3、TRKB、EPHA2)、ABLチロシンキナーゼ、ならびにPAN−SRCチロシンキナーゼファミリーの一員(例えば、C−src、Fyn、Lyn、Lck、Yes)を含むMAPKKを阻害し得る。
本発明の方法を実施するために有益であるゼアラレノンアナログ化合物は、例えば2007年7月25日に出願された米国出願番号第60/951,901号、2007年7月25日に出願された米国出願番号第60/951,906号、2008年7月25日に出願された米国出願番号第12/180,408号、2007年7月25日に出願された米国出願番号第60/951,892号、2008年7月25日に出願された米国出願番号第12/180,423号、WO05/023792(例えば、ページ32−38)、およびWO03/076424(例えば、ページ28−36)に記載されている合成方法を用いて調製され得る。上記出願のそれぞれの全容が本明細書において援用される。本明細書に含まれる情報に組合わせたこれらの参考文献ならびにマクロライド化学に関する知識の更なる集合体は、当業者に合成の戦略、保護基、ならびに本発明の方法において用いられ得るゼアラレノンアナログ化合物の合成に有益な他の物質および方法についての案内を提供する。例えば、上記の特許文書は、本明細書に記載されているゼアラレノンアナログ化合物に類似の化合物または関連する中間体の調製における背景情報、ならびにそのような化合物の製造、使用、および投与についての情報を提供する。
ゼアラレノンアナログ化合物は、薬学的組成物を用いて被験者に投与され得る。適切な薬学的組成物は、本明細書に記載されているあらゆる化合物の一つ(またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくはエステル)を含み、かつ薬学的に許容可能な担体を必要に応じて含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、一つまたはそれより多い更なる治療の薬剤を必要に応じてさらに含む。
本発明は、ゼアラレノンアナログ化合物が被験者のがんを処置する能力を予測する、または被験者のがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に感受性であるか否かを決定するのための組成物およびキットもまた提供する。これらのキットは以下のものの一つまたはそれより多くのものを含む:例えば腫瘍生検もしくは血液サンプルなどのサンプルを取得するおよび/または調製するのための試薬;サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定するための試薬;サンプルが野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定するための試薬;サンプルが例えばRAF遺伝子、例えばBRAF遺伝子内の変異を提示するか否かを決定するためのプローブおよび試薬;サンプルが例えばPTEN遺伝子の野生型配列を提示するか否かを決定するためのプローブおよび試薬;サンプル中のDNA高度メチル化を決定するための試薬;サンプル中のリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定するための試薬;サンプル中のAKTタンパク質の発現レベルを決定するための試薬;例えば、RAF活性(例えば、BRAF活性)、MEK1活性、ERK1活性、MEK2活性、ERK2活性、またはAKT活性などのタンパク質活性を決定するための試薬;サンプル中の例えばIL−8、IL−1、IL−2、IL−6、またはTNFαなどのサイトカインのレベルを測定するための試薬;サンプル中の例えばフォスフォERK、Cyclin D1、フォスフォpRB、またはp27などの他の応答マーカーのレベルを測定するための試薬;および使用のための指示書。
(実施例1:BRAF変異細胞は、化合物106を用いた処置に対し感受性である)
BRAFおよび/またはRAS中に変異を有する種々の組織型由来のがん性細胞株のパネルにおいて、ゼアラレノンアナログ化合物である化合物106を用いた処置後の細胞増殖阻害を評価した。21種の細胞株のパネルを、化合物106の濃度を変化させて検査した。全てのアッセイは、96ウェルフォーマット内で行った。細胞生存率は、処置後4日後に、評価した。細胞生存率を、変異を有しないまたはBRAF(V600E)および/もしくはRAS変異を有する細胞株のパネルにおいて、MTS Assay(CellTiter96(登録商標)AqueousOne Solution Cell Proliferation Assay、Promega)を用いて評価し、薬物感受性に対するBRAFおよびRAS遺伝子型の効果を決定した。
表2:31種のメラノーマ細胞株のパネルにおける、化合物106感受性に対するBRAF変異の効果
MEKインヒビターである化合物106を用いた処置後の、BRAFおよびPTEN内に種々の変異を有するメラノーマ細胞株のパネルにおいて、細胞生存率を評価した。8種の濃度の化合物106(濃度は10μmol/Lから0.0003μmol/Lの範囲である)を用いて、31種のメラノーマ細胞株のパネルを検査した。(細胞株のパネルは、がんに関連する一つまたはそれより多い遺伝子の変異もまた有する)。
表3:PTEN変異/欠失またはp−AKTのレベルは、BRAF変異を有する20種のメラノーマ細胞株の化合物106への感受性を調節する
化合物106耐性が、PI3Kシグナル伝達経路活性化の結果による恒常的AKTリン酸化と関連があるか否かを決定するため、10種のBRAF変異メラノーマ細胞株およびBRAF野生型神経膠芽腫がん細胞株SF−295のパネルを、種々の濃度の化合物106(10μmol/Lから0.0003μmol/Lの範囲である)を用いて、検査した。
IL−8がメラノーマ細胞によって産生されるか否かを決定するため、V600E BRAF変異を有する14種のメラノーマ細胞株について、IL−8サイトカイン発現レベルをELISAによってインビトロで評価した。図5に実証されているように、LOX、SK−MEL−24、UACC−62、およびCOLO−829細胞株(これらはBRAF変異を有する)は全て、タンパク質レベルでの高いIL−8発現を示した。
血漿IL−8レベルは腫瘍異種移植片を有するマウスにおいて測定可能か否か、および血漿IL−8レベルは化合物106を用いた処置後変化するか否かを決定するため、雌性のヌードマウスにおいて、COLO−829およびUACC−62メラノーマ異種移植片を化合物106感受性異種移植片として樹立した。雌性のヌードマウスにおいて、SF−295ヒト神経膠芽腫(BRAF野生型)異種移植片を化合物106耐性腫瘍モデルとして樹立した。雌性の無胸腺NU/NUマウスに、COLO−829、UACC−62ヒトメラノーマがん細胞、またはSF−295ヒト神経膠芽腫細胞を、皮下接種した。これらの動物から約250mm3の腫瘍を発生した動物を選び出し、無作為に2群に分けた。実験は、処置の1日目において、各群あたり、ビヒクル(vehicle)処置をした8匹のマウスおよび40mg/kgの化合物106で処置をした8匹のマウスからなった。化合物106を、QD×4(合計4回の注射を毎日行う)の投与計画で、静脈内に(i.v.)投与した。皮下腫瘍の体積を、処置の1日目および4回目の処置後24時間後に測定した。へパリン添加血液を、化合物106を用いた4回目の処置後24時間後のマウスから、心穿刺によって収集し、また血漿を分離した。血漿中のヒトIL−8のレベルは、ELISAによって決定した。
血漿IL−8を、ヒトがん患者由来の血漿または血液中で検出できるか否かを決定するため、メラノーマ患者由来の6種の血漿サンプルを、腫瘍組織バンク(Asterand)から取得した。転移部位由来の6種のメラノーマ組織もまた、同じ患者から取得した。コントロールとして、6種の血漿サンプルもまた、健康なボランティアから取得した。IL−8血漿レベルを、ELISAによって決定した。BRAF変異を、PCR分析によって検出した。
表4:進行メラノーマ患者における血漿IL−8レベル
本研究の目的は、BRAF変異LOXメラノーマ細胞によるIL−8およびIL−6の分泌に対する、インビトロでのゼアラレノンアナログ化合物(化合物106など)の効果を調査することであった。(Davies H.et al.、「Mutations of the BRAF gene in human cancer」、Nature、417:949−954(2002))。
表5:IL−6およびIL−8の分泌を決定するためのサンプルの組合せ
Diego、CAおよびHuman IL−6 ELISA Set、カタログ番号555220、BD Biosciences、San Diego、CA)をキットから提供されているアッセイ手順書を用いて使用し、ヒトIL−6またはIL−8の存在を決定した。吸光度は、VERSAMAXTM(Molecular Devices、合併したため現在はMDS Analytical Technologiesの一部門である、Sunnyvale CA)上で読んだ。
5mL中の細胞の総数=C×104/mL×5mL(C:1mm2内での実際の細胞数)IL−6またはIL−8のレベルを、ng/1×106細胞として決定した。化合物106によるIL−6またはIL−8分泌の阻害を、以下の式を用いたコントロールのパーセントとして表した:
コントロールのパーセント=(処置したサンプルの値−ブランクの平均値)/(コントロールの値−ブランクの平均値)×100
ソフトウェアであるGraphpad Prism(登録商標)(バージョン4、San
Diego、CA)を、平均IC50値の計算のために用いた。
表6:3回の別々の実験における、IL−6の自然分泌に対する化合物106の阻害効果
あるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いた処置に対し感受性であるか否かを決定するために、様々な時点の血漿中IL−6またはIL−8のレベルを、ELISAアッセイを用いて評価した。採血は処置前、処置中および処置後に行った。例えば、採血は注入前、注入終了の直前、注入終了後8、24、48および72時間経過後に行った。これは、処置サイクルの一回またはそれより多い回数の注入において、行われ得る。
ある被験者のあるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いた処置に対して感受性であるか否かを決定するための応答マーカーとして働き得るマーカーを同定するために、化合物106に感受性である細胞株(例えば、SK−MEL−28)および化合物106に耐性である細胞株(例えば、AU−565)でのフォスフォERK、全ERKタンパク質、フォスフォpRB、全pRB、およびCyclin D1のタンパク質レベルを、ウェスタンブロッティングによって調べた。2×106のがん細胞(SK−MEL−28およびAU−565)を100mmディッシュ中にまき、2日間培養した。その後、テスト化合物(例えば、化合物106)を10nmol/Lから3μmol/Lの範囲の濃度で各ディッシュに添加し、24時間培養した。コントロールとして、培地を細胞に添加した。SK−MEL−28およびAU−565の細胞溶解タンパク質を、還元条件下でSDS−PAGEにかけ、そしてフォスフォERK1/2(カタログ番号9101、Cell Signaling Technology(登録商標)、Danvers、MA)、フォスフォpRB(カタログ番号9307、Cell Signaling Technology(登録商標)、Danvers、MA)、またはCyclin D1(カタログ番号sc−8396、Santa Cruz、CA)に対する抗体を用いてイムノブロット(immunoblot)した。ERK1(カタログ番号sc−93、Santa Cruz、CA)またはpRb(カタログ番号sc−102、Santa Cruz、CA)抗体は、タンパク質の全量の検出に用いた。
ホルマリン固定し、パラフィン包理したヒトメラノーマ腫瘍サンプルを取得し、表10に記載されている抗体を用いて免疫組織化学(IHC)のための処理を行った。表10に示されているように、一次抗体とのインキュベーション(incubation)が1時間であった場合は、以下に記載されているIHC手順(1)を用いた。表10に示されているように、一次抗体とのインキュベーションが一晩であった場合は、以下に記載されているIHC手順(2)を用いた。
表10:免疫組織化学のための抗体、リトリーバル(retrieval)およびインキュベーション条件
2単一クローン性抗MAPキナーゼ抗体は、MAPキナーゼ(ERK−1およびERK−2)の二重にリン酸化された形態と特異的に反応する。
3AKT(pan)(C67E7)ウサギmAbは、全AKTタンパク質の内因性レベルを検出する。
4このウサギmAbは、Cyclin D1のC末端のエピトープを検出する。
5ウサギmAb 736E11は、セリン473でリン酸化されているAKT1を検出する。ならびに、対応する部位でリン酸化されているAKT2およびAKT3も検出する。6抗フォスフォ網膜芽細胞腫(pSer780)抗体は、Ser780でリン酸化されているRBを認識する。しかしリン酸化されていないRBとは反応しない。
7マウス抗RB mAb 4H1は、全RBタンパク質の内因性レベルを検出する。
IHC手順(1)は、室温で一時間のインキュベーションを必要とする全ての一次抗体に対して用いた。IHC法は、Lab Vision Autostainer 360およびLab Vision LP−AP検出キット(UltraVision LP Large Volume Detection System AP Polymer(Ready−To−Use)、カタログ番号TL−125−AL)を用いて実施した。ヒトメラノーマ切片(厚さ5μ)を脱パラフィン化(deparafinize)し、さらに再水和させた。エピトープのリトリーバルはLab Vision Pretreatment Module(96℃(沸騰しないサイクル)20分の後、20分間の冷却期間(75℃まで))にて行った。リトリーバル緩衝液は表10に示してあるようにEDTA緩衝液またはクエン酸緩衝液であった:(a)EDTA緩衝液、pH8.0(Lab
Vision、カタログ番号TA−250−PM2X);または(b)クエン酸緩衝液、pH6.0(Lab Vision、カタログ番号TA−250−PM1X)。
IHC手順(2)は、4℃で一晩(18時間)のインキュベーションを必要とする全ての一次抗体に対して用いた。
Vision、カタログ番号TA−125−AF);水中で1回リンス;および蒸留水中で2回リンス。
LOXヒトメラノーマ細胞(V600E BRAF変異を有している)は、DCTD腫瘍リポジトリ(Frederick、MD)からもともとは取得した。この細胞を37℃の5%CO2加湿インキュベーターにおいて、DCTDが推奨する増殖培地中に単層培養で増殖させた。細胞を皮下注射(s.c.)する日に、増殖培地を除去し、フラスコをPBSで洗い、そして細胞をトリプシン処理を用いて収集した。これらの細胞を洗い、遠心分離によって収集した。その後、氷冷PBS中に1×107細胞/mLの密度で、再懸濁した。細胞(1×106細胞)を、27ゲージ針を用いて0.1mL量を雌性の無胸腺NU/NUマウスの右腋窩領域付近に接種し、接種後のマウスを生育した。化合物106を静脈内(i.v.)に、単一用量で(投与レベルは40mg/kgであり、体重10gあたり0.1mLの注入量であった)投与した。その後、投与後0、1、2、4、8、12、24、48、72時間を含む種々の時点でマウスを安楽死させた。腫瘍組織を解剖し、免疫組織化学のために10%ホルマリンで固定した。
本研究の目的は、ヒトDBTRG−05MG神経膠芽腫異種移植片モデルにおける化合物106の抗がん活性を調査することであった。DBTRG−05MGヒト神経膠芽腫がん細胞(BRAF(V600E)変異を有する)を37℃の5%CO2加湿インキュベーターにおいて、ATCCが推奨する増殖培地中に単層培養で増殖させた。インビボでの研究のため、細胞をT225フラスコ中で拡大させた。注射する日に、増殖培地を除去し、フラスコをPBSで洗い、そして細胞をトリプシン処理を用いて収集した。これらの細胞を洗い、遠心分離によって収集し、そして氷冷PBS中に再懸濁した。
(l×w2)/2=mm3
ここで、lおよびwは各測定から得られた、大きい方の寸法、および小さい方の寸法をいう。
相対体重(RBW)を以下のように計算した:
RBW=測定日の体重/処置の一日目の体重
各実験群における腫瘍体積および相対体重の平均ならびに平均の標準誤差(SEM)を計算した。
本研究の目的は、LOXヒトメラノーマ異種移植片モデルにおける化合物106の抗がん活性を調査することであった。LOXヒトメラノーマ細胞(BRAF(V600E)変異を有する)を、DCTD腫瘍リポジトリ(Frederick、MD)から取得した。細胞を37℃の5%CO2加湿インキュベーターにおいて、RPMI−1640増殖培地を用いてT225フラスコ中に単層培養で増殖させた。インビボ研究のため、細胞をT225フラスコ内でさらに培養した。これらの細胞を皮下(s.c.)注射する日に、増殖培地を除去し、フラスコをPBSで洗い、そして細胞をトリプシン処理を用いて収集した。細胞を洗い、3分間遠心分離にかけ、そしてその後氷冷PBS中に再懸濁した。
当業者は、本明細書に記載された特定の実施形態および方法に対する多くの等価なものを認識し、すなわち、慣用された実験法のみを用いて確かめることが可能である。そのような等価なものが、以下の特許請求の範囲に含まれることを意図する。
Claims (43)
- ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は:
a)該被験者に由来するサンプルが、コントロールサンプルと比較して、活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程;および
b)該サンプルが、コントロールサンプルと比較して、野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程、を含み、
ここで、工程a)およびb)において決定される該サンプルにおける活性化されたMAPKシグナル伝達および野生型PI3Kシグナル伝達は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。 - 請求項1の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてBRAF遺伝子内の変異を同定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおけるBRAF遺伝子内の変異の存在は活性化されたMAPKシグナル伝達の指標である、方法。
- 請求項2の方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異が、V600E、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、L597SおよびV600Dからなる群から選択される、方法。
- 請求項1の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてBRAF活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるBRAF活性の上昇は活性化されたMAPKシグナル伝達の指標である、方法。
- 請求項1の方法であって、ここで前記サンプルが活性化されたMAPKシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおいてMEK1、MEK2、ERK1およびERK2からなる群から選択される一つまたはそれより多いタンパク質の活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプル中の一つまたはそれより多い該タンパク質の活性における上昇は活性化されたMAPKシグナル伝達の指標である、方法。
- 請求項1の方法であって、ここで前記サンプルが野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおけるPTEN遺伝子の変異の状態を決定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおいてPTEN遺伝子の変異が無いことは野生型PI3Kシグナル伝達の指標である、方法。
- 請求項1の方法であって、ここで前記サンプルが野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程を含み、そしてここで該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の低から中程度のレベルは野生型PI3Kシグナル伝達の指標である、方法。
- 請求項7の方法であって、ここでAKTリン酸化のレベルがウェスタンブロッティング、免疫組織化学(IHC)または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)によって決定される、方法。
- 請求項1の方法であって、ここで前記サンプルが野生型PI3Kシグナル伝達を提示するか否かを決定する工程は、該サンプルにおけるAKTタンパク質の活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるAKTタンパク質の活性の低から中程度のレベルは野生型PI3Kシグナル伝達の指標である、方法。
- ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は:
a)該被験者に由来するサンプルが、BRAF遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程;および
b)該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程、を含み、
ここで、BRAF遺伝子内の変異の存在および工程b)において決定される該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。 - ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は:
a)該被験者に由来するサンプルが、BRAF遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程;および
b)該サンプルが野生型PTEN配列を提示するか否かを決定する工程、を含み、
ここで、該サンプルにおけるBRAF遺伝子内の変異の存在および野生型PTEN配列の存在は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。 - 前記被験者からのサンプルにおいてAKTタンパク質の活性を測定する工程をさらに含む請求項11の方法であって、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるAKTタンパク質の活性の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の前記がんを処置する能力を有することを示す、方法。
- 前記被験者からのサンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程をさらに含む請求項11の方法であって、ここで該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の前記がんを処置する能力を有することを示す、方法。
- ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は:
a)該被験者に由来するサンプルが、BRAF遺伝子内にV600E変異を提示するか否かを決定する工程;および
b)該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較してまたはコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルを決定する工程、を含み、
ここで、BRAF遺伝子内のV600E変異の存在および工程b)において決定される該サンプルにおけるリン酸化されたAKTの低から中程度のレベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。 - 請求項1、10、11および14の何れか一つの方法であって、ここで前記被験者由来の前記サンプルが腫瘍生検である、方法。
- 請求項10または11の何れか一つの方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がV600Eである、方法。
- 請求項10または11の何れか一つの方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がBRAFのキナーゼドメイン内の変異である、方法。
- 請求項10または11の何れか一つの方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異が、V600E、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、L597SおよびV600Dからなる群から選択される、方法。
- 請求項10または11の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルがBRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅反応、逆転写酵素PCR分析、一本鎖高次構造多型分析(SSCP)、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
- 請求項10または14の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルが、ウェスタンブロット、免疫組織化学(IHC)または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)によって決定される、方法。
- 請求項10または14の何れか一つの方法であって、ここで前記サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較して、該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質のレベルが決定され、そしてここで該サンプルにおけるリン酸化されたAKTタンパク質の前記低から中程度のレベルが、該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルと比較して該サンプルにおける全AKTタンパク質のレベルの約10%から約40%である、方法。
- 被験者におけるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であるか否かの指標を提供する方法であって、該方法は:
a)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に、該被験者から得られるサンプルにおけるサイトカインの発現レベルを測定する工程;
b)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に、該被験者から得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルを測定する工程;
c)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルを、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られるサンプルにおける該サイトカインの発現レベルと比較する工程
を含み、ここで、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける発現レベルと比較して、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおける発現レベルの低下は、該被験者の該がんが、ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に感受性であることの指標であり、
該サイトカインが、IL−8またはIL−6である、方法。 - 請求項24の方法であって、ここで工程a)およびb)においてサイトカインの発現レベルが、該サイトカインのmRNAのレベルを測定することによって測定される、方法。
- 請求項24の方法であって、ここで工程a)およびb)においてサイトカインの発現レベルが、サイトカインタンパク質のレベルを測定することによって測定される、方法。
- 請求項24の方法であって、ここで前記サイトカインがIL−8である、方法。
- 請求項24の方法であって、ここで前記サイトカインがIL−6である、方法。
- 被験者におけるがんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であるか否かの指標を提供する方法であって、該方法は:
a)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に、該被験者から得られるサンプルにおける応答マーカーのレベルを測定する工程であって、ここで応答マーカーはCyclin D1、フォスフォpRB、およびp27からなる群から選択されるマーカーである工程;
b)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に、該被験者から得られるサンプルにおける該応答マーカーのレベルを測定する工程;
c)該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルを、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルと比較する工程、
を含み、ここで該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置前に得られる該サンプルにおける該応答マーカーのレベルと比較して、該ゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置後に得られる該サンプルにおけるCyclin D1、およびフォスフォpRBからなる群から選択される該応答マーカーのレベルの低下、または応答マーカーp27のレベルの上昇は、該被験者の該がんがゼアラレノンアナログ化合物を用いる処置に対し感受性であることの指標である、方法。 - 被験者におけるがんの処置の指標を提供する方法であって:
活性化されたMAPKシグナル伝達について、該被験者由来のサンプルとコントロールサンプルとの比較の結果、および野生型PI3Kシグナル伝達について、該被験者由来のサンプルとコントロールサンプルとの比較の結果を決定する、工程を含み、
活性化されたMAPKシグナル伝達および野生型PI3Kシグナル伝達を示す該サンプルは、該被験者が治療上有効な量のゼアラレノンアナログ化合物を含む組成物を投与されるのに適切であることを示す、方法。 - 請求項1、10、11、14および30の何れか一つの方法であって、ここで前記がんがBRAFが変異したがんである、方法。
- 請求項31の方法であって、ここで前記BRAFが変異したがんが、転移性メラノーマ、乳頭甲状腺癌、結腸直腸癌、および原発性脳腫瘍からなる群から選択される、方法。
- 請求項1、10、11、14および30の何れか一つの方法であって、ここで前記がんがメラノーマ、甲状腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳腫瘍、卵巣がん、白血病、神経がん、神経膠腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、多発性骨髄腫およびB細胞リンパ腫からなる群から選択される、方法。
- ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は、該被験者由来のサンプルがBRAF遺伝子内の変異を提示するか否かを決定する工程を含み、ここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるBRAF遺伝子内の変異の存在は、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。
- 請求項34の方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がV600Eである、方法。
- 請求項34の方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がBRAFのキナーゼドメイン内の変異である、方法。
- 請求項34の方法であって、ここでBRAF遺伝子内の前記変異がV600E、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、L597SおよびV600Dからなる群から選択される、方法。
- 請求項34の方法であって、ここで前記サンプルがBRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅反応、逆転写酵素PCR分析、一本鎖高次構造多型分析(SSCP)、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
- 請求項34の方法であって、ここで前記サンプルがBRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が該サンプルにおけるBRAF活性を測定する工程を含み、そしてここでコントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるBRAF活性の上昇はBRAF遺伝子内の変異の指標である、方法。
- ゼアラレノンアナログ化合物が被験者におけるがんを処置する能力を予測する指標を提供する方法であって、該方法は
a)該被験者に由来するサンプルが、BRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程;および
b)コントロールサンプルと比較して、該サンプルにおけるAKTタンパク質の発現レベルを決定する工程、
を含み、ここでBRAF遺伝子内の変異の存在および工程b)において決定されるAKTタンパク質の低から中程度の発現レベルは、ゼアラレノンアナログ化合物が該被験者の該がんを処置する能力を有することを示す、方法。 - 請求項40の方法であって、ここでAKTタンパク質の発現レベルがウェスタンブロッティング、免疫組織化学(IHC)または蛍光インサイチューハイブリダイゼーション(FISH)によって決定される、方法。
- 請求項40の方法であって、ここで前記サンプルはBRAF遺伝子内に変異を提示するか否かを決定する工程が、該サンプルの、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅反応、逆転写酵素PCR分析、一本鎖高次構造多型分析(SSCP)、ミスマッチ切断検出、ヘテロ二本鎖分析、サザンブロット分析、ウェスタンブロット分析、およびデオキシリボ核酸配列決定からなる群から選択される技術を用いて成し遂げられる、方法。
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