JP5537421B2 - 置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用 - Google Patents
置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5537421B2 JP5537421B2 JP2010512559A JP2010512559A JP5537421B2 JP 5537421 B2 JP5537421 B2 JP 5537421B2 JP 2010512559 A JP2010512559 A JP 2010512559A JP 2010512559 A JP2010512559 A JP 2010512559A JP 5537421 B2 JP5537421 B2 JP 5537421B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- ring
- compound
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)(C)CC(C)(C)N(*)* Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N(*)* 0.000 description 11
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1ccccc1 Chemical compound CC(C)c1ccccc1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGZVMPSPBKIMHQ-SFHVURJKSA-N CCCc(cc(cc1)N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)c1N(C=CC=C1OCCCl)C1=O Chemical compound CCCc(cc(cc1)N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)c1N(C=CC=C1OCCCl)C1=O UGZVMPSPBKIMHQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KGZKZOVSDAAPHI-UHFFFAOYSA-N CNC(N)(N(C)C)[O-]c1ccccc1 Chemical compound CNC(N)(N(C)C)[O-]c1ccccc1 KGZKZOVSDAAPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTOCUBLUPKBTM-UHFFFAOYSA-N COCc(cc(cc1)[N+]([O-])=O)c1F Chemical compound COCc(cc(cc1)[N+]([O-])=O)c1F XHTOCUBLUPKBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVYKLDWLWDPMZ-JLPGSUDCSA-N COCc1cc(N(C/C(/O2)=C/NC(c([s]3)ccc3Cl)=O)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCNC(CC2)CCC2O)C1=O Chemical compound COCc1cc(N(C/C(/O2)=C/NC(c([s]3)ccc3Cl)=O)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCNC(CC2)CCC2O)C1=O FMVYKLDWLWDPMZ-JLPGSUDCSA-N 0.000 description 1
- UAMTVBZPTLWCNA-UHFFFAOYSA-N COCc1cc(N(CC(CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCNCCO)C1=O Chemical compound COCc1cc(N(CC(CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCNCCO)C1=O UAMTVBZPTLWCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJSTVWCQBAMNR-LFKXIUMZSA-N COc1cc(N(CC(CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCN[C@H](CC2)CC[C@@H]2O)C1=O Chemical compound COc1cc(N(CC(CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCN[C@H](CC2)CC[C@@H]2O)C1=O MCJSTVWCQBAMNR-LFKXIUMZSA-N 0.000 description 1
- NCSCBHCRRDPAEI-INIZCTEOSA-N COc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCO)C1=O Chemical compound COc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCO)C1=O NCSCBHCRRDPAEI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RWRJXBJGFJBXEB-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)[N+]([O-])=O)c1N(C=CC=C1OC)C1=O Chemical compound Cc(cc(cc1)[N+]([O-])=O)c1N(C=CC=C1OC)C1=O RWRJXBJGFJBXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUQFTQBDKCCLW-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(N(CC(CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCCO)C1=O Chemical compound Cc1cc(N(CC(CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCCO)C1=O WLUQFTQBDKCCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUYWMKHHPTQBE-FQEVSTJZSA-N Cc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCCNCCO)C1=O Chemical compound Cc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CCCNCCO)C1=O ACUYWMKHHPTQBE-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QGFDDMPEQGUIST-INIZCTEOSA-N Cc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CO)C1=O Chemical compound Cc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1CO)C1=O QGFDDMPEQGUIST-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PSCVAJNAUNPHSE-LBAQZLPGSA-N Cc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1OCCNCC2OCCC2)C1=O Chemical compound Cc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1OCCNCC2OCCC2)C1=O PSCVAJNAUNPHSE-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- GLIHLPCVJHXRSN-INIZCTEOSA-N Cc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1OCCO)C1=O Chemical compound Cc1cc(N(C[C@H](CNC(c([s]2)ccc2Cl)=O)O2)C2=O)ccc1N(C=CC=C1OCCO)C1=O GLIHLPCVJHXRSN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
R1は、塩素、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシ、メトキシメチルまたはエトキシメチルを表し、
R2は、水素またはメチルを表し、
そして、
R3は、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2、3または4の数を表し、
mは、1または2の数を表し、
R4は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R5は、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成しており、
R6は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R7は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成している}]
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
R1が、塩素、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素またはメチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2または3の数であり、
mは、1または2の数を表し、
R4は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R5は、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成しており、
R6は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R7は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成している}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素またはメチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2または3の数であり、
mは、1または2の数を表し、
R4は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R5は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R7は、水素、メチルまたはエチルを表す}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素を表すか、
または、
R1が、メチルを表し、
R2が、メチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2または3の数を表し、
mは、1または2の数を表し、
R4は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R5は、水素を表し、
R6は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R7は、水素を表す}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メチル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素を表すか、
または、
R1が、メチルを表し、
R2が、メチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、2の数を表し、
mは、1の数を表し、
R4は、2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R5は、水素を表し、
R6は、2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R7は、水素を表す}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メチルまたはメトキシを表し、
R2が、水素を表すか、
または、
R1が、メチルを表し、
R2が、メチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、2の数を表し、
mは、1の数を表し、
R4は、2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R5は、水素を表し、
R6は、2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R7は、水素を表す}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メチル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素を表すか、
または、
R1が、メチルを表し、
R2が、メチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、2の数を表し、
R4は、2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R5は、水素を表す}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メトキシメチルを表し、
R2が、水素を表すか、
または、
R1が、メチルを表し、
R2が、メチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、2の数を表し、
R4は、2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R5は、水素を表す}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メチルを表し、
R2が、水素を表すか、
または、
R1が、メチルを表し、
R2が、メチルを表し、
そして、
R3が、式
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
mは、1の数を表し、
R6は、2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表し、
R7は、水素を表す}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
好ましいのは、また、式中、mが1の数を表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R1がメチル、メトキシまたはメトキシメチルを表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R2が水素を表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R1がメチルを表し、R2が水素を表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R1がメチルを表し、R2がメチルを表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R4が2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R5が水素を表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R6が2−ヒドロキシエト−1−イルまたは4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イルを表す、式(I)の化合物である。
好ましいのは、また、式中、R7が水素を表す、式(I)の化合物である。
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素またはメチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2または3の数を表し、
mは、1または2の数を表し、
R4は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R5は、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成しており、
R6は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R7は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成している}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素を表すか、
または、
R1が、メチルを表し、
R2が、メチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2または3の数を表し、
mは、1または2の数を表し、
R4は、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R5は、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成しており、
R6は、シクロプロピル、シクロブチル、2−メトキシエト−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R7は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環または4−メチルピペラジン−1−イル環を形成している}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
R1が、メチル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素を表すか、
または、
R1が、メチルを表し、
R2が、メチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2または3の数を表し、
mは、1または2の数を表し、
R4は、メチルまたはシクロプロピルを表し、
R5は、水素またはメチルを表すか、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成しており、
R6は、シクロプロピル、シクロブチルまたは2−メトキシエト−1−イルを表し、
R7は、水素またはメチルを表し、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環または4−メチルピペラジン−1−イル環を形成している}、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
上述の好ましい範囲の2つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
[A]式
Xは、ヒドロキシルまたは臭素を表す)
の化合物を、式
の化合物と反応させ、式
の化合物を得る、
または、
[B]式
Yは、ヒドロキシルまたは塩素を表す)
の化合物を、式
の化合物と反応させ、式
の化合物を得る。
式(Ia)および(Ib)の化合物は、式(I)の化合物を構成する。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ニトロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはアセトニトリルである;好ましいのは、ジクロロメタンである。
塩基は、例えば、2,6−ジメチルピリジン、ピリジン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、トリメチルアミンであり、好ましいのは、2,6−ジメチルピリジンである。
不活性溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミドである。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ニトロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはアセトニトリルである;好ましいのは、ジクロロメタンである。
塩基は、例えば、2,6−ジメチルピリジン、ピリジン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、トリメチルアミンであり、好ましいのは、2,6−ジメチルピリジンである。
不活性溶媒は、例えば、1,2−ジメトキシエタンである。
ハロゲン塩は、例えば、ヨウ化ナトリウムである。
の化合物と反応させ、式
の化合物を得、第2工程で、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で環化し、
そして、第3工程で、シリル基を除去し、式(II)の化合物を得ることにより製造できる。
不活性溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタンまたはクロロホルムである;好ましいのは、アセトニトリルである。
ルイス酸は、例えば、過塩素酸マグネシウム、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネート、臭化リチウム、マグネシウムトリフレートまたは、三塩化アルミニウムである;好ましいのは、過塩素酸マグネシウムである。
不活性溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたはブチロニトリルである。
塩基は、例えば、強い第三級アミン塩基、例えば、4−N,N−ジメチルアミノピリジンである。
好ましいのは、炭酸等価物としてのN,N'−カルボニルジイミダゾールを用いて、塩基として4−N,N−ジメチルアミノピリジンを添加する反応である。
の化合物を、式
の化合物と反応させ、続いてシリル基を除去することにより製造できる。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドであり、好ましいのはテトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンである;好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
HATUまたはEDCを用いる縮合は、好ましくは、HOBtの存在下で実施する。
還元剤は、例えば、パラジウム/炭素、水素、二塩化スズ、三塩化チタン、または、エタノールと酢酸エチルの混合物中のギ酸アンモニウムおよびパラジウム/炭素である;好ましいのは、パラジウム/炭素および水素または二塩化スズである。
不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である;好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または、二塩化スズの場合、ジメチルホルムアミドである。
Aは、メチルまたは(2−メトキシエトキシ)メチルを表す)
の化合物を、第1工程で、メトキシ−または(2−メトキシエトキシ)メトキシ基を除去し、式
の化合物を得、そして、第2工程で、式
Eは、臭素またはヨウ素を表す)
の化合物と反応させることにより、製造できる。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンである;好ましいのは、ジクロロメタンである。
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンである;好ましいのは、ジクロロメタンであるである。
不活性溶媒は、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−2−ピロリジンである;好ましいのは、N,N−ジメチルホルムアミドである。
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
Aは、メチルを表すか、または、(2−メトキシエトキシ)メチルを表す)
の化合物と反応させ、式
Aは、メチルを表すか、または、(2−メトキシエトキシ)メチルを表す)
の化合物を得、そして、第2工程で、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で環化し、式(X)の化合物を得る。
第2工程の反応は、式(II)の化合物を与える式(VIII)の化合物の反応について記載した方法に従って実施する。
Aは、メチルを表すか、または、(2−メトキシエトキシ)メチルを表す)
の化合物のニトロ基を還元することにより製造できる。
式(XV)の化合物は、知られているか、または、対応する出発物質から既知方法により合成できる。
の化合物を得、そして、第2工程で、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で環化し、式(XVIII)の化合物を得ることにより製造できる。
第2工程の反応は、式(II)の化合物を与える式(VIII)の化合物の反応について記載した方法に従って実施する。
式(XIX)の化合物は、知られているか、または、既知方法により、対応する出発物質から合成できる。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明の化合物は、特に、抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Xaおよびトロンビン(IIa因子)のデュアル阻害剤である。これらの化合物は、トロンビンおよびXa因子の両方を阻害し、血餅上のトロンビン生成および活性を阻害することにより、それらの可能性のある成長を防止し、広い治療の幅を有する。
加えて、本発明による化合物は、例えば、水および生理的媒体における良好な溶解性などの、好都合な物理化学的特性を有し、それは、治療的適用に有利である。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および/または血栓塞栓性合併症の処置および/または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
用語「肺高血圧」には、例えば世界保健機関(WHO)により定められる、ある種の形態の肺高血圧が含まれる(Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003)。言及し得る例は、肺動脈高血圧、左心障害に関連する肺高血圧、肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧、および、慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧(CTEPH)である。
肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧(CTEPH)には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症(腫瘍、寄生生物、異物)が含まれる。
さらに、本発明による物質は、肺および肝臓の線維症の処置にも好適であり得る。
・抗菌治療
計画的治療(微生物の診断の存在に先立つ)または敗血症治療として、様々な抗生物質または抗真菌剤の組み合わせが適する。
・流体治療
例えば、晶質またはコロイド状流体
・昇圧剤
例えば、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはバソプレシン
・変力性治療
例えばドブタミン
・コルチコステロイド
例えば、ヒドロコルチゾンまたはフルドロコルチゾン
・組換えヒト活性化プロテインC
ザイグリス
・血液製剤
例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮な凍結血漿
・敗血症に誘導される急性肺傷害(ALI)または急性呼吸促迫症候群の場合、人工呼吸
例えば、許容的な高炭酸ガス血症、一回換気量の減少
・鎮静、鎮痛および神経筋遮断
鎮静:例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール。オピオイド:例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルヒネ、メペリジンまたはレミフェンタニル。NSAID:例えば、ケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン。神経筋遮断:例えば、パンクロニウム
・グルコース制御
例えば、インシュリン、グルコース
・腎置換方法
例えば、連続的静静脈血液濾過、または、間欠的血液透析。腎臓保護のための低用量ドーパミン。
・抗凝血剤
例えば、血栓症予防または腎置換方法のための、例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン。
・重炭酸塩療法
・ストレス潰瘍予防
例えばH2−受容体阻害剤、制酸剤。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および/または予防方法を提供する。
・脂質低下物質、特に、HMG−CoA−(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン(メバコル(Mevacor);US4,231,938)、シンバスタチン(ゾコル(Zocor);US4,444,784)、プラバスタチン(プラバコール(Pravachol);US4,346,227)、フルバスタチン(レスコール(Lescol);US5,354,772)およびアトルバスタチン(リピトール;US5,273,995);
AVE5026(Sanofi-Aventis, Company Presentation 2008, February 12)、
M118(Momenta Pharmaceuticals Inc., Press Release 2008, February 14)、
ORG42675(Organon International Inc., Company World Wide Website 2007, April)、
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−N−[(1S)−1−(ジヒドロキシボリル)−4−メトキシブチル]−D−プロリンアミド[WO2005/084685]
MPC−0920[Press Release: "Myriad Genetics Begins Phase 1 Trial of Anti-Thrombin Drug MPC-0920", Myriad Genetics Inc, 02. Mai 2006] および
リバロキサバン(BAY59−7939):5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド[WO2001/47919]
タノギトラン(tanogitran)(BIBT−986、プロドラッグ:BIBT−1011):N−[(1R)−1−{2−[({4−[アミノ(イミノ)−メチル]フェニル}アミノ)メチル]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−1−メチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル]グリシン[American Chemical Society - 226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003]
YM−150[Y. Iwatsuki et al. Blood 2006, 108, abstract 911 (ASH 2006)]、
N−{4−ブロモ−2−[(5−クロロピリジン−2−イル)カルバモイル]−6−ヒドロキシフェニル}−1−イソプロピルピペリジン−4−カルボキサミド[JP2005/179272]
AZ12300547:6−[4−({(2S)−4−[(3−クロロ−1H−インドール−6−イル)スルホニル]−2−メチル−6−オキソピペラジン−1−イル}メチル)フェニル]−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン[K.L Granberg et al. American Chemical Society - 232th National Meeting, San Francisco, USA, 2006, MEDI 391]
ラザキサバン(razaxaban)(DPC−906):1−(3−アミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル)−N−(4−{2−[(ジメチルアミノ)−メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}−2−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744]
N−(5−クロロピリジン−2−イル)−N'−[(1S,2R,4S)−4−(ジメチルカルバモイル)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]エタンジアミド[US2005/0020645、WO2005/47296]
LY517717:N−{(1R)−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}−1H−インドール−6−カルボキサミド[WO2000/76971、WO2002/100847]
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド[N.S. Watson et al. Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 3784;WO2002/100830;WO2002/100886]
EMD−503982[Merck KGaA Annual Report 2006, 48-49]、
EMD−495235:5−クロロ−N−[(1R)−1−(メトキシメチル)−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)−フェニル]アミノ}−2−オキソエチル]チオフェン−2−カルボキサミド[Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817-5822]
WO2006/002099に開示の化合物、
オタミキサバン(otamixaban)(FXV−673、RPR−130673):メチル(2R,3R)−2−{3−[アミノ(イミノ)メチル]ベンジル}−3−{[4−(1−オキシドピリジン−4−イル)ベンゾイル]アミノ}ブタノエート[V. Chu et al. Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K.R. Guertin et al. Bioorg Med.Chem.Lett. 2002, 12, 1671-1674]
SAR377142(SSR−7142)[Sanofi Aventis Company Presentation, Paris 2007, February 13]、
HMR−2906[XVIIth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis, Washington D.C., USA, 14-21 Aug 1999; Generating greater value from our products and pipeline. Aventis SA Company Presentation, 05 Feb 2004]、
イドラパリナックス[Harry R. Bueller et al. Blood, 2006, 108, abstract 571 (ASH 2006)] および
フォンダパリナックス;
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(糖タンパク質−IIb/IIIaアンタゴニスト)、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン(lamifiban)、レフラダフィバン(lefradafiban)およびフラダフィバン(fradafiban);
・並びに、抗不整脈薬。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
方法1(HPLC):装置:DAD検出を備えた HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;移動相A:過塩素酸(濃度70%)5ml/水1l、移動相B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→6.5分90%B→6.7分2%B→7.5分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;検出:UV210nm。
3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.53 (br. s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.28 (d, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 0.27 分.
MS (ESIpos, m/z): 148 (M+Na)+.
3−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.69-7.52 (m, 5H), 7.51-7.38 (m, 6H), 7.30 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 1.05 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.27 分.
MS (DCI, m/z): 364 (M+H)+.
3−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−1−(2−クロロ−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.52 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 6H), 6.54 (dd, 1H), 4.56 (br. s, 2H), 1.07 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 6.05 分.
MS (DCI, m/z): 519 (M+H)+.
1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−3−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−2(1H)−オン
HPLC (方法 1): Rt = 5.55 分.
MS (ESIpos, m/z): 489 (M+H)+.
N−{[(5S)−3−{4−[3−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−クロロ−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.70-7.63 (m, 5H), 7.58 (dd, 1H), 7.53-7.38 (m, 8H), 7.19 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.55 (br. s, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 6.07 分.
MS (ESIpos, m/z): 732 (M+H)+.
3−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.29 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.51-7.41 (m, 6H), 6.52 (t, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
HPLC (方法 4): Rt = 3.39 分.
MS (ESIpos, m/z): 499 (M+H)+.
1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.70-7.63 (m, 5H), 7.51-7.41 (m, 6H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.47-6.41 (m, 2H), 6.38 (t, 1H), 5.22 (s, ブロード, 2H), 4.59-4.48 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
HPLC (方法 5): Rt = 3.20 分.
MS (ESIpos, m/z): 469 (M+H)+.
N−[((5S)−3−{4−[3−({[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチル−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.74-7.63 (m, 6H), 7.58-7.41 (m, 9H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
HPLC (方法 4): Rt = 3.39 分.
MS (ESIpos, m/z): 712/714 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[3−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 5.14 (s, ブロード, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.01 (s, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 1.66 分.
MS (ESIpos, m/z): 474/476 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
N−{[(5S)−3−{4−[3−(ブロモメチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
3−ブロモ−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.34 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 6.36 (t, 1H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.72 分
MS (ESIpos): m/z = 309 (M+H)+
1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−3−ビニルピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.35 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.30 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.86 分
MS (ESIpos): m/z = 257 (M+H)+
3−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.33 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.15 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.57 分
MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+
3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
LC-MS (方法 5): Rt = 3.18 分
MS (ESIpos): m/z = 483 (M+H)+
1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ピリジン−2(1H)−オン
LC-MS (方法 7): Rt = 1.84 分
MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+
N−[((5S)−3−{4−[3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチル−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
LC-MS (方法 5): Rt = 3.31 分
MS (ESIpos): m/z = 700 (M+H)+
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.26 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.01 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.87 分
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+
3−ブロモ−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.05 (dd, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.3 (t, 1H), 3.9 (s, 3H).
MS (ESIpos): m/z = 342 (M+NH4)+
1−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)−3−ビニルピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.0 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 6.7 (q, 1H), 6.4 (t, 1H), 6.1 (dd, 1H), 5.3 (dd, 1H), 3.9 (s, 3H).
MS (ESIpos): m/z = 273 (M+H)+
3−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.0 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 4.6 (t, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.6 (m, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−1−(2−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.0 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.6-7.5 (m, 5H), 7.5-7.4 (m, 8H), 6.35 (t, 1H), 3.8 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 1.0 (s, 9H).
1−(4−アミノ−2−メトキシフェニル)−3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 6H), 7.3 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.2 (dd, 1H), 6.1 (t, 1H), 5.3 (b, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 1.0 (s, 9H).
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+
N−{[(5S)−3−{4−[3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メトキシ−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.0 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.5-7.3 (m, 9H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.2 (t, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (b, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 1.0 (s, 9H).
LC-MS (方法 8): Rt = 4.53 分
MS (ESIpos): m/z = 742 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メトキシフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.00 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.19 (t, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+
2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.57-8.52 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 4.62 (s, 2H).
GC-MS (方法 9): Rt = 7.79 分
MS (ESIpos): m/z = 154 (M-Br)+
1−フルオロ−2−(メトキシメチル)−4−ニトロベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.41-8.36 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
GC-MS (方法 9): Rt = 6.52 分
MS (ESIpos): m/z = 154 (M-OCH3)+
3−ブロモ−1−[2−(メトキシメチル)−4−ニトロフェニル]ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.37 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 6.35 (t, 1H), 4.3 (q, 2H), 3.3 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.88 分
MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H+)+
1−[2−(メトキシメチル)−4−ニトロフェニル]−3−ビニルピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.36 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.26 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.07 分
MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H+)+
3−(2−ヒドロキシエチル)−1−[2−(メトキシメチル)−4−ニトロフェニル]ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.36 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.62 (t, 2H).
LC-MS (方法 8): Rt = 1.60 分
MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H+)+
3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−1−[2−(メトキシメチル)−4−ニトロフェニル]ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.35 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.65-7.35 (m, 13H), 6.35 (t, 1H), 4.32-4.14 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
LC-MS (方法 8): Rt = 4.59 分
MS (ESIpos): m/z = 543 (M+H+)+
1−[4−アミノ−2−(メトキシメチル)フェニル]−3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.65-7.20 (m, 12H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.20 (t, 1H), 5.46-5.25 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
LC-MS (方法 6): Rt = 3.22 分
MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H+)+
N−{[(5S)−3−{4−[3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(メトキシ−メチル)フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.00 (t, 1H), 7.73-7.35 (m, 15H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.28 (t, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.28-3.80 (m, 6H), 3.62 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
LC-MS (方法 6): Rt = 3.39 分
MS (ESIpos): m/z = 756 (M+H+)+
N−{[(5S)−3−{4−[3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(メトキシ−メチル)フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.27-4.08 (m, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.60 (t, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.96 分
MS (ESIpos): m/z = 518 (M+H+)+
3−アリル−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.96 (dddd, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.15 (s, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.05 分.
MS (ESIpos, m/z): 271 (M+H)+.
3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.31 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.66-7.51 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.46-3.38 (q, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.51 分.
MS (DCI, m/z) = 289 (M+H)+
1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2(1H)−オン
HPLC (方法 1): Rt = 2.82 分.
MS (DCI, m/z): 259 (M+H)+.
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.42 (ddd, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.67 (ddd, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.92 分
MS (DCI, m/z) = 502 (M+H)+
3−メトキシ−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): δ = 8.35 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.32 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.45 分
MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
3−ヒドロキシ−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): δ = 9.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.45 分
MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.32 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.3 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.79 分
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
1−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.12-7.05 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.51-6.42 (m, 2H), 6.17 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.10 分
MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): δ = 9.0 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.24 (t, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 3H), 3.52-3.25 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.91 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.13 分
MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−メチルフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.2 (br. s, 1H), 9.00 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.2 (t, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.04 (s, 3H).
LC-MS (方法 4) Rt = 2.09 分
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.00 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.0 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.93 分
MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−(2−クロロエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.01 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.31 分, 2.36 分
MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+
(2−フルオロ−5−ニトロベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.30-8.23 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 4H), 7.81-7.70 (m, 12H), 7.45 (t, 1H), 5.32 (d, 2H).
1−フルオロ−4−ニトロ−2−[プロプ−1−エン−1−イル]ベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.47-8.05 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 1H), 6.70-6.05 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 3H).
GC-MS (方法 10): Rt = 2.64 および 2.70 分
MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H+)+
3−メトキシ−1−{4−ニトロ−2−[プロプ−1−エン−1−イル]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.50 (d, 0.75H), 8.17 (dd, 0.25H), 8.22-8.13 (m, 1H), 7.17 (d, 0.25H), 7.57 (d, 0.75H), 7.09 (dd, 1H), 6.96 (dd, 0.75H) 6.91 (d, 0.25H), 6.59 (m, 0.75H), 6.35-6.23 (m, 1H), 6.09-5.85 (m, 1.25H), 3.78 (s, 2.25H), 3.75 (s, 0.75H), 1.81 (dd, 2.25H), 1.73 (dd, 0.75H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.75 分, 2.79 分
MS (ESIpos): m/z = 273 (M+H)+
3−ヒドロキシ−1−{4−ニトロ−2−[プロプ−1−エン−1−イル]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.43 (br. s, 1H), 8.50 (d, 0.75H), 8.27 (dd, 0.25H), 8.22-8.13 (m, 1H), 7.19 (d, 0.25H), 7.59 (d, 0.75H), 6.99 (dd, 1H), 6.85 (d, 0.75H) 6.81 (d, 0.25H), 6.58 (m, 0.75H), 6.31-6.19 (m, 1H), 6.11-5.85 (m, 1.25H), 1.81 (dd, 2.25H), 1.73 (dd, 0.75H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.78 分
MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+
3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]−1−{4−ニトロ−2−[プロプ−1−エン−1−イル]フェニル}ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.50 (d, 0.5H), 8.27 (dd, 0.5H), 8.22-8.13 (m, 1H), 7.19 (d, 0.5H), 7.59 (d, 0.5H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.58 (m, 0.5H) 6.85-6.25 (m, 1H), 6.60-5.85 (m, 1.5H), 5.28 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.80 (dd, 1.5H), 1.72 (dd, 1.5H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.09 分
MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+
1−(4−アミノ−2−プロピルフェニル)−3−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]ピリジン−2(1H)−オン
LC-MS (方法 6): Rt = 1.73 分, 1.81 分
MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)+
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−プロピルフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
LC-MS (方法 11): Rt = 3.26 分
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−(2−クロロエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−プロピルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
LC-MS (方法 6): Rt = 2.36 分
MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+
1−(4−アミノ−2−プロピルフェニル)−3−メトキシピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.97 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.15 (t, 1H), 5.22 (s, 2H) 3.71 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.53 分
MS (ESIpos): m/z = 259 (M+H)+.
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(3−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−プロピルフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.19 分
MS (ESI pos, m/z) = 502 (M+H)+
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3−プロピルフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.21 (s, 1H), 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.62 (dd, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.21 分
MS (DCI): m/z = 488 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−(2−クロロエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−プロピルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.61 (dd, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.44 分
MS (ESIpos): m/z = 550 (M+H)+
3−ブロモ−1−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.19 (s, 2H), 8.14 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 6.43 (t, 1H), 2.11 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.13 分.
MS (ESIpos, m/z): 323 (M+H)+.
3−ブロモピリジン−2(1H)−オン(O. S. Tee, M. Pavent, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4142-4146.)150g(750mmol)および炭酸カリウム207g(1.50mol)を、ジメチルスルホキシド2.9lに溶解し、120℃に加熱する。この温度で、ジメチルスルホキシド700ml中の1−フルオロ−2,5−ジメチル−4−ニトロベンゼン317g(750mmol)の溶液を、60分間かけて滴下して添加し、混合物を120℃で3.5時間撹拌する。冷却後、反応溶液を水/塩酸混合物中に撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、相を分離し、水相を酢酸エチルでもう一度抽出する。次いで、合わせた有機相を水で洗浄する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン1:20)で精製する。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。これにより、所望の化合物112g(理論値の46%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.19 (s, 2H), 8.14 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 6.43 (t, 1H), 2.11 (s, 6H).
HPLC (方法 13): Rt = 1.59 分.
MS (ESIpos, m/z): 323 (M+H)+.
1−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)−3−ビニルピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.17 (s, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 2.10 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.25 分
MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
実施例59A(代替的合成)の化合物132g(408mmol)を、無水ジオキサン1.27lに溶解し、トリブチルビニルスズ136g(428mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム9.44g(8.17mmol)を添加し、混合物を100℃で4時間撹拌する。混合物を放冷し、珪藻土で濾過する。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル9:1、次いで8:2、次いで7:3)により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、残渣を石油エーテル/ジエチルエーテル(10:1)でトリチュレートする。これにより、所望の生成物83g(理論値の75%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.17 (s, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 2.10 (s, 6H).
HPLC (方法 13): Rt = 1.70 分
MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
1−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.15 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.25 (d, 1H), 2.62 (dd, 2H), 2.08 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.59 分
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
氷冷しながら、テトラヒドロフラン中の0.5モル濃度9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液1.15l(575mmol)を、実施例60A(代替的合成)の化合物70.7g(262mmol)に、内部温度が10−15℃を超えないように添加する。次いで、混合物を室温に温め、室温で1.5時間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、0℃−5℃で、2モル濃度水酸化ナトリウム水溶液653ml(1.31mol)を添加する。混合物を短時間撹拌し、次いで、30%濃度過酸化水素溶液296g(2.51mol)を、温度が30℃を超えず、25℃より下がらないように添加する。添加終了後、混合物をさらに30分間撹拌する。水および酢酸エチルを反応混合物に添加する。相分離後、水相をもう一度酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水性重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を除去し、減圧下で蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:2、次いで酢酸エチル)により精製する。これにより、所望の生成物66.5g(理論値の88%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): δ = 8.07 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H), 6.98 (ddd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 3.88 (ddd, 2H), 3.55 (dd, 1H), 2.89 (dd, 2H), 2.19 (s, 6H).
HPLC (方法 14): Rt = 0.83 分
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−1−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
HPLC (方法 2): Rt = 5.97 分
MS (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+
実施例61A(代替的合成)の化合物100g(346mmol)およびイミダゾール30.7g(450mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド1lに溶解する。N,N−ジメチルホルムアミド150ml中のtert−ブチル(クロロ)ジフェニルシラン117g(416mmol)の溶液を滴下して添加し、混合物を室温で3時間撹拌する。次いで、水および酢酸エチルを添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を石油エーテル/ジエチルエーテル(10:1)でトリチュレートする。濾過後、残渣を石油エーテルで洗浄し、次いで空気乾燥させる。これにより、所望の生成物150g(理論値の82%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): δ = 8.04 (s, 2H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.46-7.33 (m, 7H), 6.92 (dd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 3.95 (dd, 2H), 2.86 (dd, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.02 (s, 9H).
HPLC (方法 13): Rt = 2.98 分
MS (ESIpos): m/z = 527 (M+H)+
1−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)−3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ピリジン−2(1H)−オン
HPLC (方法 2): Rt = 4.99 分
MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+
実施例62A(代替的合成)の化合物143g(271mmol)を、テトラヒドロフラン1.43lに溶解し、アルゴンを流し込む。パラジウム/炭素(50%、水で湿らせたもの)17gを添加し、次いで混合物を、室温で、水素雰囲気中、大気圧下で水素化する。次いで、混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物(134g)を、さらに精製せずにさらに反応させる。
HPLC (方法 6): Rt = 3.11 分
MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+
N−[((5S)−3−{4−[3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチル−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロチオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63-7.45 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, 9H), 7.28 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.32 (t, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.62 (t, 2H), 2.76 (dd, 2H), 1.94 (s, 6H), 0.95 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.92 分
MS (ESIpos): m/z = 740 (M+H)+
実施例68Aの化合物102g(171mmol)を、ジクロロメタン1.45lに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン44.7ml(257mmol)を添加する。少量のジクロロメタン中の5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド37.1g(205mmol)の溶液をゆっくりと滴下して添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。次いで、水を添加し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で蒸発乾固する。残渣をさらに精製せずにさらに反応させる。
HPLC (方法 6): Rt = 3.33 分
MS (ESIpos): m/z = 740 (M+H)+
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.95 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.92 分
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+
実施例64A(代替的合成)の化合物157g(174mmol)を、ジクロロメタン1.44lに溶解する。15−20℃で、濃塩酸453ml(5.32mol)を滴下して添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。相を分離し、有機相を廃棄する。水相をジクロロメタンで2回洗浄する。次いで、ジクロロメタンを水相に添加し、混合物を冷却しながら、1:1希釈水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH=10に調節する。相を分離し、有機相を水で2回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をアセトンでトリチュレートし、10℃に冷却し、この温度で濾過し、冷たいアセトンで洗浄する。乾燥させ、所望の生成物75g(理論値の85%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 1.95 (s, 6H).
HPLC (方法 6): Rt = 1.93 分
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+
2−[(2R)−3−({4−[3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチル−フェニル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
HPLC (方法 14): Rt = 1.73 分
MS (ESIpos): m/z = 701 (M+H)+
2−{[(5S)−3−{4−[3−(2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチル−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.99-7.82 (m, 4H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.48-7.28 (m, 10H), 6.32 (t, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.94 (s, 6H), 0.95 (s, 9H).
HPLC (方法 14): Rt = 1.74 分
MS (ESIpos): m/z = 726 (M+H)+
1−{4−[(5S)−5−(アミノメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2,6−ジメチルフェニル}−3−(2−{[tert−ブチル−(ジフェニル)シリル]オキシ}エチル)ピリジン−2(1H)−オン
HPLC (方法 6): Rt = 2.05 分
MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+
1−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェニル)−3−メトキシピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.16 (s, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.08 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.84 分.
MS (DCI, m/z): 275 (M+H)+.
1−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)−3−メトキシピリジン−2(1H)−オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 6.93-6.83 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.19 (dd, 1H), 5.12 (br.s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.78 (s, 6H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.90 分.
MS (DCI, m/z): 245 (M+H)+.
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(3−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,5−ジメチルフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.28 (dd, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, 2H), 1.95 (s, 6H).
HPLC (方法 14): Rt = 1.02 分.
MS (ESIpos, m/z): 488 (M+H)+.
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(3−ヒドロキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−3,5−ジメチルフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)チオフェン−2−カルボキサミド
LC-MS (方法 6): Rt = 2.09 分.
MS (ESIpos, m/z) = 474 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−(2−クロロエトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
HPLC (方法 6): Rt = 2.26 分
MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+
実施例1
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチル−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (t, 1H), 8.28-8.15 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.71-3.45 (m, 6H), 2.68 (dd, 2H), 2.02 (s, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.71 分.
MS (ESIpos, m/z): 517/519 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{3−メチル−4−[3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.0 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.25 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.3-2.7 (m, 8H), 2.0 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.30 分
MS (ESIpos): m/z = 556 (M+H+)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メトキシフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): δ = 7.72-7.52 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.20 (t, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 6H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 5H), 1.33-1.05 (m, 4H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.40 分
MS (ESIpos): m/z = 602 (M+H+)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(メトキシ−メチル)フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.27-4.08 (m, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.45 (dt, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 4H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.34 分
MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H+)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(メトキシメチル)フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.27-4.07 (m, 3H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.19-1.06 (m, 2H), 1.03-0.91 (m, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.68 分
MS (ESIpos): m/z = 615 (M+H+)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{3−[(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]プロピル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 8.37-8.21 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.92-4.78 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.00-3.48 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.37-1.15 (m, 6H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.45 分
MS (ESIpos): m/z = 601 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチル−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 8.51-8.37 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.95-3.50 (m, 7H), 3.05-2.89 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.45 分
MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{3−メチル−4−[2−オキソ−3−{2−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]エトキシ}ピリジン−1(2H)−イル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.62 (d, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.57-1.96 (m, 1H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.45 分
MS (ESIpos): m/z = 587 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エトキシ}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−メチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.99-3.82 (m, 3H), 3.62 (t, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.80 (t, 4H), 1.53 (bs, 1H), 1.19-0.93 (m, 4H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.41 分
MS (ESIpos): m/z = 601 (M+H)+.
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(4−{3−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}−3−メチルフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.21(t, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.38 分
MS (ESIpos): m/z = 587 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エトキシ}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−プロピルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, δ/ppm): 7.61 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.42 (t, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.38-1.11 (m, 5H), 0.83 (t, 3H).
LC-MS (方法 8): Rt = 2.06 分
MS (ESIpos): m/z = 629 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−プロピル−フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.01 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.10-3.85 (m, 3H), 3.62 (dd, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.00 分
MS (ESIpos): m/z = 575 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.01 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.96 (s, 6H).
LC-MS (方法 12): Rt = 1.22 分
MS (ESIpos): m/z = 545 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.00 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.52 (dd, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.74-2.60 (m, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 3H). The spectrum contains signals of ギ酸 および/または the formate of 表題化合物.
LC-MS (方法 12): Rt = 1.24 分
MS (ESIpos): m/z = 599 (M+H)+
実施例65A600mg(1.19mmol)を、無水ジクロロメタン18mlに溶解し、−78℃に冷却し、2,6−ジメチルピリジン384mg(3.58mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物573mg(2.03mmol)を添加する。−78℃で1時間後、trans−4−アミノヘキサノール688mg(5.97mmol)を添加し、5分後に冷却を止め、混合物を室温で18時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCにより、アセトニトリル/水中の0.1%濃度ジイソプロピルエチルアミンの1:1混合物を使用して精製する。これにより、所望の化合物263mg(理論値の36%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.64-2.50 (m, 3H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.20-0.89 (m, 4H).
LC-MS (方法 14): Rt = 0.83 分
MS (ESIpos): m/z = 599 (M+H)+
実施例65A(代替的合成)39g(77mmol)を、無水ジクロロメタン1.17lに溶解し、−60℃より低温に冷却する。先ず2,6−ジメチルピリジン24.9g(233mmol)を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物22.3ml(132mmol)を滴下して添加する。次いで、−70℃で15分後、ジクロロメタン360mlおよびイソプロパノール360ml中のtrans−4−アミノヘキサノール46.1g(388mmol)の溶液を、迅速に−50℃より低温で添加する。混合物を乾燥氷浴中で15分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去する。3時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/25%濃度アンモニア溶液9:1:0.2)により精製する。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/25%濃度アンモニア溶液9:1:0.2)により再精製する。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去する。依然として存在するメタノールを除去するために、各場合で130mlの水を2回添加し、次いで溶媒を50℃で減圧下で除去し、生成物を高真空下で乾燥させる。これにより、所望の生成物34.1g(理論値の73%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.64-2.50 (m, 3H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.20-0.89 (m, 4H).
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エトキシ}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.34 (t, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 3H), 3.92-3.65 (m, 1H), 3.61 (dd, 4H), 3.40-3.31 (m, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.41-130 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.84 分
MS (ESIpos): m/z = 615 (M+H)+
5−クロロ−N−{[(5S)−3−{4−[3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3,5−ジメチルフェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}チオフェン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.07 (t, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.31 (dd, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.92-3.86 (dd, 1H), 3.63-3.56 (m, 4H), 3.40-3.27 (m, 3H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 1.96 (s, 6H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.80 分
MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+
本発明による化合物の血栓塞栓性障害の処置に対する適合性は、以下のアッセイ系を使用して立証できる:
a)試験の説明(インビトロ)
a.1)バッファー中でのXa因子阻害の測定
上記で列挙した物質のXa因子阻害を測定するために、Xa因子基質の変換をヒトXa因子の酵素活性の測定に使用する生物学的試験系を構築する。ここで、Xa因子は、アミノメチルクマリンをペプチド基質から切り離し、これが蛍光により測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
上記で列挙した物質のトロンビン阻害を測定するために、トロンビン基質の変換をヒトトロンビンの酵素活性の測定に使用する生物学的試験系を構築する。ここで、トロンビンは、アミノメチルクマリンをペプチド基質から切り離し、これが蛍光により測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
トロンビンおよびXa因子の阻害に関して、物質の選択性を立証するために、XIIa因子、XIa因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。XIIa因子(10nmol/l、Kordia より)、XIa因子(0.4nmol/l、Kordia より)、トリプシン(83mU/ml、Sigma より)およびプラスミン(0.1μg/ml、Kordia より)の酵素活性の測定のために、これらの酵素を溶解し(50mmol/l トリスバッファー[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン]、100mmol/l塩化ナトリウム、0.1%BSA[ウシ血清アルブミン]、5mmol/l塩化カルシウム、pH7.4)、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、15分間インキュベートする。次いで、適当な基質(XIIa因子には、H−Pro−Phe−Arg−AMC、Bachem より、トリプシンには、5μmol/l Boc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、Bachem より、XIa因子には、5μmol/l Boc−Glu(OBzl)−Ala−Arg−AMC、Bachem より、プラスミンには、50μmol/l MeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC、Bachem より)の添加により酵素反応を開始する。22℃で30分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。測定された試験物質を含む試験バッチの発光を、試験物質を含まない対照バッチ(ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ)と比較し、濃度/活性関係から、IC50値を算出する。
Xa因子の阻害を血漿サンプルにおいて測定するために、血漿中に存在するX因子を、ガラガラヘビ毒素由来のプロテアーゼにより活性化する。次いで、Xa因子活性または可能性のある阻害剤によるその阻害を、発色基質の添加により測定する。
様々な濃度の試験物質を、ジメチルスルホキシドに溶解し、水で希釈する。白色、平底の96ウェルのプレート中で、物質希釈物20μlを、Caバッファー(200mM Hepes+560mM塩化ナトリウム+10mM塩化カルシウム+0.4%PEG)中のエカリン(ecarin)溶液(エカリン試薬、Sigma E-0504より、最終濃度20mU/バッチ)20μlまたはCaバッファー(刺激されない対照として)20μlと混合する。さらに、蛍光発生性トロンビン基質(Bachem I-1120 より、最終濃度50μmol/l)20μlおよびクエン酸血漿20μl(Octapharma より)を添加し、徹底的に均質化する。プレートを SpectraFluor Reader で、360nmの励起フィルターと465nmの発光フィルターを使用して、20分間にわたり毎分、測定する。最大シグナルの約70%に達するときに(約12分)、IC50値を測定する。
トロンボグラム(Hemker によるトロンビン生成アッセイ)に対する試験物質の効果を、インビトロで、ヒト血漿で測定する(Octaplas(登録商標)、Octapharma より)。Hemker によるトロンビン生成アッセイでは、凝固している血漿におけるトロンビンの活性を、基質I−1140(Z−Gly−Gly−Arg−AMC、Bachem)の蛍光切断生成物の測定により決定する。凝固反応を開始するために、Thrombinoscope の試薬(PPP試薬:30pM組換え組織因子、24μMリン脂質、HEPES中)を使用する。これらの反応を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で実施する。さらに、Thrombinoscope のトロンビン標準物質を使用する。そのアミド分解活性は、血漿サンプル中のトロンビン活性の算出に必要とされる。
試験物質の抗凝血活性を、インビトロで、ヒト血漿、ウサギ血漿およびラット血漿で測定する。この目的で、0.11モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム/血液の混合比1/9で、血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、15分間約4000gで遠心分離する。上清をピペットで取る。
Pentapharm のトロンボエラストグラフROTEMおよびその付属物、カップおよびピンを利用して、トロンボエラストグラフィーを実施する。測定は、事前に Sarstedt 社のクエン酸ナトリウムモノヴェット(monovettes)に採取した全血で実施する。モノヴェット中の血液を、シェーカーを使用して動かし続け、37℃で30分間、予めインキュベートする。塩化カルシウム水溶液の2モル濃度原液を調製する。これを濃度0.9%の塩化ナトリウム水溶液で1:10に希釈する。測定のために、この200mM塩化カルシウム溶液20μlを、先ず、カップに加える(塩化カルシウムの最終濃度12.5mM)。物質または溶媒3.2μlを添加する。全血300μlの添加により測定を開始する。添加後、ピペットのチップを使用して、気泡を生成させずに、混合物を短時間ピペットに吸い上げ、再度放出する。測定を2.5時間かけて実施するか、または、線維素溶解が起こったら停止する。評価のために、以下のパラメーターを測定する:CT(凝固時間/[秒])、CFT(凝固形成時間/[秒])、MCF(最大血餅硬度/[mm])およびアルファ角[°]。これらの測定事項を3秒毎に測定し、y軸にMCF[mm]、x軸に時間[秒]をとって図表化する。
血餅は、抗凝血剤による治療の開始前に、治療中断中に、または、治療にも拘わらず血栓形成の促進を利し得る多量の凝固因子を含有するときに、形成される。これらの凝固因子は、血栓に堅固に結合し、洗い流すことができない。ある種の臨床的状況では、これは、患者にとってのリスクをもたらし得る。下記で実施される試験は、生物学的(血栓促進性)活性を有するトロンビンとXa因子の両方を、ヒト血栓において実証できる。
血栓をインビトロでヒト血漿から形成させ、結合した凝固因子トロンビンおよびXa因子の活性について調べる。この目的で、血漿300μlを、脂質小胞30μlおよび塩化カルシウム水溶液30μlと、48ウェルMTPプレート中で混合し、30分間インキュベートする。この段階および後続の段階を、37℃で、一定の振動(300rpm)で実施する。形成される血栓を新しい48ウェルMTPプレートに移し、濃度0.9%の塩化ナトリウム溶液で10分間にわたり2回洗浄し、洗浄段階中に血栓を濾紙に押し当てる。血栓をバッファーB(Owens Veronal Buffer、1%BSA)に移し、15分間インキュベートし、濾紙に押し当て、バッファーB中の様々な濃度の試験物質中で30分間インキュベートする。次いで血餅を上記の通りに2回洗浄する。血栓を押し当て、バッファーD:(240μl Owren's Veronal Buffer、1%BSAおよび15.6mM塩化カルシウム)に移し、0.6μMプロトロンビンの存在下または非存在下で、45分間インキュベートする。1%EDTA溶液75μlの添加により反応を停止する。トロンビン活性を、血栓中、バッファーA(7.5mM Na2EDTAx2H2O、175mM塩化ナトリウム、1%BSA、pH8.4)中で、または最終段階の上清中で、別々に測定する。この目的で、基質I−1120を最終濃度50μMで使用し、得られる蛍光を蛍光プレートリーダー(360/465nm)で測定する。
これらの実験を、心臓外科手術中に患者の左心室から取り出された血栓で繰り返す。この目的で、血栓を解凍し、2片に分けた(湿重量10−100mg)。プロトコールに応じて、血栓を繰り返し洗浄した後に、または、洗浄せずに使用し、上記の方法と同様に、基質I−1120(最終濃度100μM)を使用してトロンビン活性を測定する。
トロンビン/アンチトロンビン複合体
トロンビン/アンチトロンビン複合体(以後、「TAT」と称する)は、凝血活性化により内因性に形成されるトロンビンの尺度である。TATは、ELISAアッセイを使用して測定される(Enzygnost TAT micro, Dade-Behring)。クエン酸血から遠心分離により血漿を得る。TATサンプルバッファー50μlを、血漿50μlに添加し、サンプルを短時間振盪し、室温で15分間インキュベートする。サンプルを吸引濾過し、ウェルを洗浄バッファー(300μl/ウェル)で3回洗浄する。洗浄中に、プレートを軽く叩いて液体を除去する。コンジュゲート溶液(100μl)を添加し、プレートを室温で15分間インキュベートする。サンプルを吸い出し、ウェルを洗浄バッファー(300μl/ウェル)で3回洗浄する。次いで、発色基質(100μl/ウェル)を添加し、プレートを暗所で、室温で、30分間インキュベートし、停止溶液を添加し(100μl/ウェル)、色の展開を492nmで測定する(Saphire プレートリーダー)。
LPSの投与による様々な内部臓器の機能の制限に関して結論を得ることを可能にし、そして、試験物質の治療効果の評価を可能にする、様々なパラメーターを測定する。クエン酸血、または、必要に応じて、リチウム/ヘパリン血を遠心分離し、血漿からパラメーターを測定する。典型的には、以下のパラメーターを測定する:クレアチニン、尿素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、総ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、総タンパク質、総アルブミンおよびフィブリノーゲン。これらの値は、腎臓、肝臓、心血管系および血管の機能に関する指標を与える。
エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応の程度は、血漿中の炎症メディエーター、例えば、インターロイキン(1、6、8および10)、腫瘍壊死因子アルファまたは単球走化性タンパク質−1の増加により検出できる。この目的で、ELISAまたはルミネックスシステムを使用し得る。
b.1)動静脈シャントおよび出血モデル(組み合わせモデル、ラット)
体重300−350gの絶食しているオスのラット(系統:HSD CPB:WU)を、イナクチン(150−180mg/kg)を使用して麻酔する。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ10cmのポリエチレンチューブ(PE60)を使用して、2本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このポリエチレンチューブを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ3cmのさらなるポリエチレンチューブ(PE160)に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を15分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定する。
必要な試薬:
・PBSバッファーpH7.4:NaCl p.a. 90.00g(例えば、Merck, Art. No. 1.06404.1000)、KH2PO4 p.a. 13.61g(例えば、Merck, Art. No. 1.04873.1000)および1N NaOH83.35g(例えば Bernd Kraft GmbH, Art. No. 01030.4000)を1lのメスフラスコ中に秤量し、フラスコを水で満たし、混合物を約1時間撹拌する;
・酢酸バッファーpH4.6:酢酸ナトリウム5.4gx3H2O p.a.(例えば、Merck, Art. No. 1.06267.0500)を、100mlのメスフラスコ中に秤量し、水50mlに溶解し、氷酢酸2.4gを添加し、混合物を水で100mlとし、pHを確認し、必要であればpH4.6に調節する;
・ジメチルスルホキシド(例えば Baker, Art. No. 7157.2500);
・蒸留水。
較正溶液の原液の調製:活性化合物約0.5mgを、2mlの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Art. No. 0030 120.094) に正確に秤量し、DMSOを600μg/mlの濃度まで(例えば活性化合物0.5mg+DMSO833μl)添加し、全てが溶解するまで混合物をボルテックスする。
較正溶液1(20μg/ml):DMSO1000μlを原液34.4μlに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液2(2.5μg/ml):DMSO700μlを較正溶液1 100μlに添加し、混合物をホモジナイズする。
PBSバッファーpH7.4中、10g/lまでの溶解度のためのサンプル溶液:活性化合物約5mgを、2mlの Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf より、Art. No. 0030 120.094)に正確に秤量し、PBSバッファーpH7.4を5g/lの濃度まで添加する(例えば、活性化合物5mg+PBSバッファーpH7.4 500μl)。
かくして調製されたサンプル溶液を、1400rpmで、温度調節可能な振盪機(例えば、互換性ブロック Art. No. 5362.000.019 を備えた Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011)中、20℃で24時間振盪する。これらの溶液から各場合で180μlを取り、Beckman Polyallomer 遠心管 (Art. No. 343621)に移す。これらの溶液を約223000*gで1時間(例えば Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、タイプ 42.2 Ti ローターを用いて、42000rpmで)遠心分離する。各サンプル溶液から、上清100μlを取り出し、使用した各溶媒(水、PBSバッファー7.4または酢酸バッファーpH4.6)で1:5、1:100および1:1000に希釈する。各希釈物から、サンプルをHPLC分析に適する容器に移す。
サンプルをRP−HPLCにより分析する。DMSO中の試験化合物の2点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をmg/lで表示する。
分析順序:
1. 較正溶液2.5mg/ml
2. 較正溶液20μg/ml
3. サンプル溶液1:5
4. サンプル溶液1:100
5. サンプル溶液1:1000
DAD(G1315A)、定量ポンプ(G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A)を備えた Agilent 1100;カラム:Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ;温度:40℃;移動相A:水/リン酸pH2;移動相B:アセトニトリル;流速:0.7ml/分;グラジエント:0−0.5分85%A、15%B;傾斜:0.5−3分10%A、90%B;3−3.5分10%A、90%B;傾斜:3.5−4分85%A、15%B;4−5分85%A、15%B。
DAD(G1315A)、定量ポンプ(G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A)およびカラムサーモスタット(G1316A)を備えた Agilent 1100;カラム:VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ;温度:30℃;移動相A:水+5ml過塩素酸/l;移動相B:アセトニトリル;流速:0.75ml/分;グラジエント:0−0.5分98%A、2%B;傾斜:0.5−4.5分10%A、90%B;4.5−6分10%A、90%B;傾斜:6.5−6.7分98%A、2%B;6.7−7.5分98%A、2%B。
インビボの薬物動態を測定するために、試験物質を様々な製剤化組成物(例えば、血漿、エタノール、DMSO、PEG400など)またはこれらの可溶化剤の混合物に溶解し、マウス、ラット、イヌまたはサルに静脈内または経口投与する。静脈内投与は、ボーラス注射または点滴として実施する。投与する用量は、0.1ないし5mg/kgの範囲である。カテーテルを利用して、または、屠殺血漿として、様々な時点で26時間までの期間にわたり血液サンプルを取る。さらに、いくつかの場合では、臓器、組織および尿のサンプルも取る。試験サンプル中の物質の定量的測定は、問題のマトリックス中で調整した較正サンプルを使用して行う。サンプル中に存在するタンパク質をアセトニトリルまたはメタノールによる沈殿で除去する。次いで、サンプルをHPLCにより、2300 HTLC システム(Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA)で逆相カラムを使用して、分画する。HPLCシステムを、ターボイオンスプレーインターフェース(turbo ion spray interface)を介して、API 3000 Triple Quadropole 質量分析計(Applied Biosystems, Darmstadt, Germany)に繋ぐ。血漿濃度の時間経過を、検証済みの動態分析プログラムを使用して分析する。
ラットまたはマウスを使用して調査を実施する。マウスモデル(NMRI, 雄)では、LPS(大腸菌血清型055:B5、Sigma-Aldrich)を、50mg/kgで腹腔内注射する。尾静脈を介して静脈内に、皮下に、腹腔内に、または、胃管を使用して経口で、LPS注射の1時間前までに試験物質を投与する。LPS投与の4時間後、動物を麻酔し(Ketavet/Rompun)、腹部を外科手術により開く。クエン酸ナトリウム溶液(3.2%w/v)(式:体重(g)/13に100μlを掛ける)を下部大静脈に注射し、血液サンプル(約1ml)を30秒後に取る。様々なパラメーター、例えば、血液細胞成分(特に、赤血球、白血球および血小板)、乳酸塩濃度、凝固活性化(TAT)、または、臓器機能不全もしくは臓器不全のパラメーター、および、死亡率を、血液から測定する。
LPS(大腸菌O55 B5、Sigma により製造、PBSに溶解)を、雄の Wistar ラットに、250μg/kgの投与量で、尾静脈に静脈内投与する(投与体積2ml/kg)。試験物質をPEG400/H2O60%/40%に溶解し、LPS注射の30分前に経口投与する(投与体積5ml/kg)。LPS注射の1、5または4時間後に、終末的麻酔(Trapanal(登録商標)100mg/kg i.p.)で心臓の穿刺により動物を失血させ、フィブリノーゲン、PT、TATおよび血小板数の測定のために、クエン酸血漿を得る。場合により、肝臓酵素、腎機能パラメーターおよびサイトカインの測定のために、血清を得る。購入できるELISA(R&D Systems)により、TNFαおよびIL−6を測定する。
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、5%濃度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。ガイドラインとして、打錠力15kNを打錠に使用する。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム)400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明による化合物の単回用量100mgに相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物の単回用量100mgに相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒(例えば、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液5%および/またはPEG400溶液30%)に溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
Claims (18)
- 式
R1は、塩素、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシ、メトキシメチルまたはエトキシメチルを表し、
R2は、水素またはメチルを表し、
そして、
R3は、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2、3または4の数を表し、
mは、1または2の数を表し、
R4は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R5は、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成しており、
R6は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R7は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成している}]
の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
R1が、塩素、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素またはメチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2または3の数であり、
mは、1または2の数を表し、
R4は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R5は、水素、メチルまたはエチルを表すか、
または、
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成しており、
R6は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R7は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−1−イル環、2−メトキシメチルピロリジン−1−イル環、モルホリン−4−イル環、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル環、1,4−オキサゼパン−4−イル環、4−メチルピペラジン−1−イルまたは4−ヒドロキシピペリジン−1−イル環を形成している}、
請求項1に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 式中、
R1が、メチル、エチル、n−プロピル、メトキシまたはメトキシメチルを表し、
R2が、水素またはメチルを表し、
そして、
R3が、式
{ここで、
*は、オキソピリジン環への結合点であり、
nは、1、2または3の数であり、
mは、1または2の数を表し、
R4は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R5は、水素、メチルまたはエチルを表し、
R6は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、2−ヒドロキシエト−1−イル、3−ヒドロキシプロプ−1−イル、2−メトキシエト−1−イル、3−メトキシプロプ−1−イル、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イルメチルまたは1,4−ジオキサン−2−イルメチルを表し、
R7は、水素、メチルまたはエチルを表す}、
請求項1または請求項2に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つ。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の1つの製造方法であって、
[A]式
Xは、ヒドロキシルまたは臭素を表す)
の化合物を、式
の化合物と反応させ、式
の化合物を得る、
または、
[B]式
Yは、ヒドロキシルまたは塩素を表す)
の化合物を、式
の化合物と反応させ、式
の化合物を得る、
を特徴とする方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
- 疾患の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- インビトロでの血液凝固を防止するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む、医薬。
- 請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物を、さらなる活性化合物と共に含む、医薬。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防のための、請求項12または請求項13に記載の医薬。
- 抗凝血的に有効な量の請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロでの血液凝固の防止方法。
- 肺高血圧の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 敗血症、全身性炎症症候群(SIRS)、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、敗血性ショックおよび/またはDIC(「播種性血管内凝固」)の処置および/または予防用の医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 血栓塞栓性障害の処置および/または予防方法において使用するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102007028319A DE102007028319A1 (de) | 2007-06-20 | 2007-06-20 | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028319.0 | 2007-06-20 | ||
PCT/EP2008/004562 WO2008155032A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-06-07 | Substituierte (oxazolidinon-5-yl-methyl) -2-thiophen-carboxamide und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010530383A JP2010530383A (ja) | 2010-09-09 |
JP5537421B2 true JP5537421B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=39731148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010512559A Expired - Fee Related JP5537421B2 (ja) | 2007-06-20 | 2008-06-07 | 置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用 |
Country Status (43)
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102006039589A1 (de) * | 2006-08-24 | 2008-03-06 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs II |
DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028407A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102010028362A1 (de) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellverfahren |
CN102464658B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-04-16 | 天津药物研究院 | 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途 |
CA2824885A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Binding proteins to inhibitors of coagulation factors |
CN103626749A (zh) * | 2012-08-21 | 2014-03-12 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途 |
WO2014183667A1 (zh) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | 天津药物研究院 | 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途 |
CN103232446B (zh) * | 2013-05-17 | 2015-09-23 | 天津药物研究院 | 一种噁唑烷酮衍生物晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
CN103242307B (zh) * | 2013-05-17 | 2015-08-12 | 天津药物研究院有限公司 | 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
DE4319041A1 (de) | 1992-10-23 | 1994-04-28 | Bayer Ag | Trisubstituierte Biphenyle |
AU736303B2 (en) | 1996-10-14 | 2001-07-26 | Bayer Aktiengesellschaft | New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates |
DE19642255A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
DE19649460A1 (de) | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
AU6518299A (en) | 1998-10-16 | 2000-05-08 | Medical Solutions, Inc. | Temperature control system and method for heating and maintaining medical items at desired temperatures |
DE19920352A1 (de) | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituiertes Pyrazolderivat |
EP1192132B1 (en) | 1999-06-14 | 2005-09-07 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
DE19942809A1 (de) | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrimidinderivate |
DE19943634A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-04-12 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943635A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943636A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
DE19943639A1 (de) | 1999-09-13 | 2001-03-15 | Bayer Ag | Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften |
SK7572002A3 (en) * | 1999-12-21 | 2002-12-03 | Upjohn Co | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents |
DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
GB0114005D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0114004D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TWI257389B (en) | 2001-06-12 | 2006-07-01 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compound |
US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
EP1451164A2 (en) * | 2001-07-12 | 2004-09-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Amide derivatives having improved solubility |
GEP20074098B (en) | 2001-09-21 | 2007-05-10 | Bristol Myers Squibb Co | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
TW200303201A (en) | 2001-12-10 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones |
PE20040804A1 (es) | 2002-12-19 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa |
US7205318B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors |
DE10322469A1 (de) | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen |
US7265140B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-09-04 | Pfizer Inc | Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones |
KR101170179B1 (ko) | 2003-11-12 | 2012-07-31 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 티아졸 유도체의 제조법 |
DE10355461A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
JP2005179272A (ja) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルボキサミド誘導体のマロン酸塩結晶 |
DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
GB0405272D0 (en) | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Trigen Ltd | Compounds |
NZ552187A (en) * | 2004-06-18 | 2010-08-27 | Millennium Pharm Inc | Thiophene-2-carboxamide derivatives |
US20060069260A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Huiping Zhang | Preparation of N-aryl pyridones |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
WO2006106804A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 環内窒素原子にアシル基が結合した三環系スピロ化合物 |
US20080221063A1 (en) | 2005-07-08 | 2008-09-11 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic Sulfonamide Derivatives As Inhibitors Of Factor Xa |
AR057976A1 (es) * | 2005-08-29 | 2008-01-09 | Boehringer Ingelheim Int | Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos. |
DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
DE102005050377A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102005050497A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005050376A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-05-31 | Bayer Healthcare Ag | Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005050498A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-06-06 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
DE102005050375A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung |
DE102006025314A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Ag | Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung |
DE102006039589A1 (de) * | 2006-08-24 | 2008-03-06 | Bayer Healthcare Ag | Aminoacyl-Prodrugs II |
DE102007028319A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028407A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028406A1 (de) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
-
2007
- 2007-06-20 DE DE102007028319A patent/DE102007028319A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-06-06 UY UY31133A patent/UY31133A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-07 EP EP08773372A patent/EP2170877B1/de active Active
- 2008-06-07 WO PCT/EP2008/004562 patent/WO2008155032A1/de active Application Filing
- 2008-06-07 CA CA2692166A patent/CA2692166C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-07 PT PT87733721T patent/PT2170877E/pt unknown
- 2008-06-07 DK DK08773372.1T patent/DK2170877T5/da active
- 2008-06-07 BR BRPI0813736-6A2A patent/BRPI0813736A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-07 JP JP2010512559A patent/JP5537421B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-07 US US12/665,729 patent/US8383822B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-07 CN CN2008801031298A patent/CN101821259B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-07 RU RU2010101307/04A patent/RU2481345C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-07 MX MX2009013711A patent/MX2009013711A/es active IP Right Grant
- 2008-06-07 MY MYPI20095462 patent/MY150931A/en unknown
- 2008-06-07 NZ NZ581540A patent/NZ581540A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-06-07 SG SG2012045779A patent/SG182220A1/en unknown
- 2008-06-07 AU AU2008266525A patent/AU2008266525B8/en not_active Ceased
- 2008-06-07 RS RS20130039A patent/RS52639B/en unknown
- 2008-06-07 KR KR1020097026556A patent/KR101535312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-06-07 UA UAA201000550A patent/UA98793C2/ru unknown
- 2008-06-07 ES ES08773372T patent/ES2397799T3/es active Active
- 2008-06-07 SI SI200830882T patent/SI2170877T1/sl unknown
- 2008-06-07 PL PL08773372T patent/PL2170877T3/pl unknown
- 2008-06-09 CL CL2008001691A patent/CL2008001691A1/es unknown
- 2008-06-10 PE PE2008000978A patent/PE20090332A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-11 PA PA20088784301A patent/PA8784301A1/es unknown
- 2008-06-12 AR ARP080102515A patent/AR066981A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-17 JO JO2008282A patent/JO2798B1/en active
- 2008-06-19 TW TW097122783A patent/TWI413642B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-06-19 AR ARP080102607A patent/AR067057A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-26 IL IL202351A patent/IL202351A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-11-30 TN TNP2009000503A patent/TN2009000503A1/fr unknown
- 2009-12-15 EC EC2009009807A patent/ECSP099807A/es unknown
- 2009-12-15 CU CU20090216A patent/CU23820A3/es active IP Right Grant
- 2009-12-15 DO DO2009000285A patent/DOP2009000285A/es unknown
- 2009-12-15 CR CR11168A patent/CR11168A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-15 GT GT200900319A patent/GT200900319A/es unknown
- 2009-12-15 HN HN2009003424A patent/HN2009003424A/es unknown
- 2009-12-15 SV SV2009003435A patent/SV2009003435A/es unknown
- 2009-12-16 CO CO09144220A patent/CO6251281A2/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-01-19 MA MA32539A patent/MA31535B1/fr unknown
-
2011
- 2011-02-22 HK HK11101717.7A patent/HK1147991A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-28 HR HRP20130072AT patent/HRP20130072T1/hr unknown
- 2013-02-01 CY CY20131100095T patent/CY1113580T1/el unknown
- 2013-02-19 US US13/770,270 patent/US8846934B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5537421B2 (ja) | 置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用 | |
US8198267B2 (en) | Substituted oxazolidinones and their use | |
AU2008261277A1 (en) | 17beta-cyano-18A-homo-19-nor-androst-4-ene derivative, use thereof and medicaments containing said derivative | |
JP2010530385A (ja) | 置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用 | |
JP5537422B2 (ja) | 置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100810 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110602 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20130227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130709 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131008 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140408 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140425 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5537421 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |