DE19920352A1

DE19920352A1 - Substituiertes Pyrazolderivat

Info

Publication number: DE19920352A1
Application number: DE19920352A
Authority: DE
Inventors: Alexander Straub; Achim Feurer; Cristina Alonso-Alija; Elke Stahl; Johannes-Peter Stasch; Elisabeth Perzborn; Klaus Dembrowsky; Armin Kern
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 1999-05-04
Publication date: 2000-11-09
Also published as: UY26133A1; AU4554500A; GT200000062A; PE20010111A1; WO2000066582A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat der Formel (I), DOLLAR F1 ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazolderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arznei mittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte-Heteroaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1). WO 98/16 223 offenbart die Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituiertes-Hetaryl)- kondensierten Pyrazolderivaten zur Behandlung von speziellen Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems und des Zentralnervensystems.

WO 98/16 507 offenbart Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate und ihre Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

WO 98/23 619 offenbart ebenfalls substituierte Pyrazolderivate zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein substituiertes Pyrazol-Derivat der Formel (I)

sowie deren Isomere und Salze.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann auch in Form ihrer Salze vor liegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können Salze des erfindungsgemäßen Stoffes mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindung sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindung kann in stereoisomeren Formen (Enantiomere) existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch deren Gemisch. Die Racemformen lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zeigt ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Insbesondere führt sie zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations hemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem ver stärkt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) die Wirkung von Sub stanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF. (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie kann daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Throm bolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan trans luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenital systems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verbindung der Formel (I) stellt auch einen Wirkstoff zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere ist sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignet sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdys funktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignet sich der Wirkstoff auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellt somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignet er sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Ver bindung der Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allge meinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre thera peutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.

Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11, S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakolo gische Effekt gesteigert.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) läßt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die Verbindung der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß
die Verbindung der Formel (II)

mit Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in Toluol unter Erhitzen zu der Ver bindung der Formel (III)

umgesetzt wird, und diese anschließend durch Reaktion mit elementarem Samarium in Gegenwart von Diiodmethan in THF unter Erwärmen in die Verbindung der Formel (I) überführt wird.

Die Verbindung der Formel (II) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literatur bekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen und Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man den 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester, der durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridin derivat cyclisiert. Dieses Pyridinderivat 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]py ridin-3-carbonsäureethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäurean hydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natrium ethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung der Formel (II) überführt.

Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel näher erläutert, auf welches sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders ange geben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Beispiele

1. Herstellung von 5-Amino-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester

100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.

2. Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethyl ester

Die aus 1. erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylamino acrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ver dampft, der Rückstand in 21 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 l Essigester extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man chromatographiert auf 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester = 4 : 1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9% d. Th. über zwei Stufen).
Smp. 85°C
R_f(SiO₂, T1E1): 0.83.

3. Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid

10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 2 erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0-10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
R_f (SiO₂, T1E1): 0.33.

4. Herstellung von 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin

36.1 g (133 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 3 werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Tri fluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 l Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N HCl gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und einrotiert.
Ausbeute: 33.7 g (100% d. Th.)
Smp: 81°C
R_f (SiO₂, T1E1): 0.74.

5. Herstellung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäure methylester

Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 l Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 4) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.

6. Herstellung von 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin

Die aus Beispiel 5 erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rück stand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 l Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 1 l Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4% d. Th. über zwei Stufen)
Smp.: 86°C
R_f (SiO₇, T1EtOH1): 0.08.

7. Herstellung von Ethyl 4-amino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]py ridin-3-yl]-5-pyrimidincarboxylat

10 g 1-(2-Fluorbenzyl)1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamidin aus Beispiel 6 werden mit 24.8 g (146.84 mmol) Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in 250 ml Toluol 5 h lang gekocht, mit 250 ml Toluol versetzt und siedend heiß filtriert. Die bei Raumtemperatur ausfallenden Kristalle werden erneut in heißem Toluol gelöst, mit 30 g Kieselgel versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rück stand wird auf Kieselgel mit einem Toluol → Essigestergradienten chromato graphiert. Man erhält 3.11 g (21.3% d. Th.) Kristalle mit einem Smp. von 231°C.

8. Herstellung von 1-{4-Amino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]py ridin-3-yl]-5-pyrimidinyl}cyclopropanol (I)

Man überschichtet unter Argon 300 mg Samarium mit 1 ml trockenem THF, er wärmt auf 50°C und gibt eine erwärmte Lösung von 150 mg Ethyl 4-amino-2-[1-(2- fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidincarboxylat aus Beispiel 7 und 400 mg Diiodmethan in 8 ml THF innerhalb von 70 min hinzu. Anschließend wird abgekühlt, mit 1 N HCl behandelt und mit Essigester extrahiert. Der Eindampf rückstand wird auf RP 18 Kieselgel mit Acetonitril/Wasser als Eluenten chromato graphiert. Man erhält 1 mg der Zielverbindung.

1H-NMR (500 MHz, d₄-Methanol)

Claims

1. Verbindung der Formel (I)
sowie deren Isomere und Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß
die Verbindung der Formel (II)
mit Ethoxymethylencyanessigsäureethylester in Toluol unter Erhitzen zu der Verbindung der Formel (III)
umgesetzt wird, und diese anschließend durch Reaktion mit elementarem Samarium in Gegenwart von Diiodmethan in THF unter Erwärmen in die Verbindung der Formel (I) überführt wird.

3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.

4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen in eine geeignete Applikationsform über führt.

5. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren.

6. Arzneimittel enthaltend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin monophosphat (cGMP) inhibieren.

7. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her stellung von Arzneimitteln.

8. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Her stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkran kungen.

9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosin monophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.

10. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Her stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Er krankungen und Ischämien.

11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombina tion mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophos phat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.

12. Verwendung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Her stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.

13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung der Formel (I) in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombina tion mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmono phosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt wird.