JP5466814B2 - 治療用化合物 - Google Patents
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Description
図1:AA8細胞ライン、Isr1SF細胞ライン及びCxR3細胞ラインにおける構造式 III のPARP反応抑制剤の存在の下での細胞の生存率を示すグラフ
図2:V79細胞ライン、VC8細胞ライン及びVC8B2 細胞ラインにおける構造式 III のPARP反応抑制剤の存在の下での細胞の生存率を示すグラフ
図3:V79 細胞ライン、VC8細胞ライン及びVC8B2細胞ラインにおける構造式 I のPARP反応抑制剤の存在の下での細胞の生存率を示すグラフ
図4:構造式 III のPARP反応抑制剤の存在の下でのVC8、V79、VC8#13とVC8及びVC8#13とVC8+B2の各細胞ラインのPARP活性を示す棒グラフ
図5:浸透させられたL1210細胞(上のグラフ)及び損なわれていないL1210細胞(下のグラフ)において、構造式 I 及び III のPARP反応抑制剤の存在の下での細胞のPARP活性阻害を示す一組のグラフ
図6: SW620異種移植片を有するマウスに1mg/kg(上のグラフ)及び10mg/kg(下のグラフ)の構造式 Iのリン酸塩を与えた血液及び腫瘍の薬物動態学及び薬力学を示す一組の棒グラフ
図7: SW620異種移植片を有するマウスにおける構造式 IIIによる薬物動態学及び薬力学を示す棒グラフ
図8: 構造式 IIIの薬剤とテルノゾロマイド(TMZ)の組合せによる治療及びTMZのみによる治療を受けた後に、 SW620異種移植片を有するマウスにおける腫瘍の成長(腫瘍の相対量の中央値)を示すグラフ
図9: 構造式 Iのリン酸塩とテルノゾロマイド(TMZ)の組合せによる治療、構造式 Iのリン酸塩及びTMZのみによる治療を受けた後に、 SW620異種移植片を有するマウスにおける腫瘍の成長(腫瘍の相対量の中央値)を示すグラフ
細胞ライン
HR(XRCC3又はBRCA2)において欠陥のある細胞に対するPARP反応抑制剤の細胞毒性
AA8、irs1SF及びCXR3の細胞ラインは、Larry Thompson [41]によって提供された。
6筒のプレートにおいて指数的に成長する細胞が、24時間にわたり、1%のDMSO中で図2において指示された濃度の構造式IIIの化合物又は媒体中で1%のDMSOのみにさらされる。
指数的に成長する細胞は、培養媒体(対照群)中で1%のDMSOに、又は図4においてディジトニンによって浸透させられた細胞若しくは洗浄及びディジトニン浸透の前に20分間について無傷の細胞に指示された濃度で1%のDMSO中で構造式I若しくはIIIの化合物にさらされた。PARP活性は、末端が鈍いオリゴヌクレオチドの追加による励起後に[32p]ラベル付きNAD+基質をTCA沈殿可能ポリマーに取り入れることによって計測され、非オリゴヌクレオチドによって励起された細胞と比較された。構造式IIIの処置を受けたマウスからの腫瘍のホモジェネートにおけるPARP活性(等張バッファーにおいて40中1)は、同じ方法で計測される。構造式 I−リン酸塩構造式Iの処置を受けたマウスからのpbls及び腫瘍ホモジェネートにおけるPARP活性は、10H抗体を用いたポリマーの免疫学的検出によって計測された。手短に言えば、等張バッファーにおいて1対1000まで希釈された腫瘍のホモジェネートは、6分間で350 μM NADとともに培養され、ニトロセルローズ膜に投影された。(PAR)ポリマー形成は、PARに対する10H 抗体による培養及び二次的反マウス抗体に続いて、PAR基準の連続希釈を参照することによって、Fuji LAS3000 UV照明機を用いた化学発光の検出によって定量化された。この結果は、ホモジェネートの計測された蛋白質の内容を参照することによって標準化された。
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- 相同遺伝子組換えを媒介する遺伝子における遺伝子欠陥によってもたらされる癌の治療のための細胞毒性薬剤の製造工程における構造式I、構造式II、または構造式IIIの化合物又は薬学的に受入れ可能なその塩剤の治療量の使用であって、
前記遺伝子がXRCC1、CTPS、RPA、RPA1、RPA2、RPA3、XPD、ERCC1、XPF、MMS19、RAD51、RAD51β、RAD51C、RAD51D、DMC1、XRCC2、XRCC3、BRCA1、BRCA2、RAD52、RAD54、RAD50、MRE11、NB51、WRN、BLM KU70、KU80、ATM、ATR CHK1、CHK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、RAD1 及び RAD9からなるグループから選ばれる使用。
- 請求項1の使用で、前記化合物が構造式Iの化合物の場合の使用。
- 請求項2の使用で、構造式Iの前記化合物がリン酸塩の形態にある化合物の場合の使用。
- 請求項1から3までのいずれかの使用で、前記癌が乳癌である場合の使用。
- 請求項1から4までのいずれかの使用で、前記遺伝子欠陥が相同遺伝子組換えに含まれる蛋白質をコード化する遺伝子の不存在である場合の使用。
- 請求項1から4までのいずれかの使用で、前記遺伝子欠陥が相同遺伝子組換えに含まれる蛋白質をコード化する遺伝子の発現にある場合の使用。
- 請求項6の使用で、相同遺伝子組換えを媒介する前記遺伝子が腫瘍抑制遺伝子である場合の使用。
- 請求項7の使用で、腫瘍抑制遺伝子がBRCA1 及び/又は BRCA2である使用。
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