JP2018521654A - Nmt2の後成的なサイレンシング - Google Patents
Nmt2の後成的なサイレンシング Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018521654A JP2018521654A JP2018502095A JP2018502095A JP2018521654A JP 2018521654 A JP2018521654 A JP 2018521654A JP 2018502095 A JP2018502095 A JP 2018502095A JP 2018502095 A JP2018502095 A JP 2018502095A JP 2018521654 A JP2018521654 A JP 2018521654A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- etoposide
- sample
- doxorubicin
- pcr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101000979544 Homo sapiens Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 105
- 102100023122 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 104
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 title description 10
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 title description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 249
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 166
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 143
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 100
- 108010016306 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase Proteins 0.000 claims abstract description 97
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 65
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 102100028085 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 37
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 204
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 125
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 117
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 117
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 106
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 101
- 101150102069 NMT2 gene Proteins 0.000 claims description 99
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 94
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 89
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 88
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 78
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 78
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 73
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 73
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 66
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 65
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 63
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 60
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 56
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 56
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 56
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 56
- 238000007855 methylation-specific PCR Methods 0.000 claims description 51
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 49
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 49
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 43
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 43
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 42
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 42
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 42
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 42
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 42
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 claims description 35
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 claims description 35
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 31
- -1 RN 1 dihydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 28
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 28
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 28
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 28
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 28
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 28
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 27
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 27
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 24
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 23
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 22
- 229940122680 Demethylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 21
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 21
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 21
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 21
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 21
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 21
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 21
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 20
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 20
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 20
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 19
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 19
- 108010074870 Histone Demethylases Proteins 0.000 claims description 19
- 102000008157 Histone Demethylases Human genes 0.000 claims description 19
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 18
- XMBSZPZJLPTFMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-piperazin-1-ylpyridin-4-yl)-n-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C(C=2C=C(N=CC=2)N2CCNCC2)C=C1Cl XMBSZPZJLPTFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 claims description 17
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical group OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 17
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 17
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 17
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 16
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 15
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 229940122597 Histone acetyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims description 14
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 14
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 14
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 14
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 14
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 13
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 claims description 13
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 12
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 12
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 12
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims description 11
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 11
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 claims description 11
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 11
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 claims description 11
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 10
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 10
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 10
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- NEHSERYKENINRH-UHFFFAOYSA-N 3-[9-cyclopropylnonanoyl(hydroxy)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN(O)C(=O)CCCCCCCCC1CC1 NEHSERYKENINRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AVZCPICCWKMZDT-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-pyridinyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]propanoic acid Chemical compound N=1C(NCCC(=O)O)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CC=N1 AVZCPICCWKMZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WBKCKEHGXNWYMO-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-pyridinyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]propanoic acid ethyl ester Chemical compound N=1C(NCCC(=O)OCC)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CC=N1 WBKCKEHGXNWYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LJIFOCRGDDQFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(3-pyridinyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]propanoic acid Chemical compound N=1C(NCCC(=O)O)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CN=C1 LJIFOCRGDDQFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YHHFKWKMXWRVTJ-XLNRJJMWSA-N 5-chloro-n-[(z)-[phenyl(pyridin-2-yl)methylidene]amino]pyridin-2-amine Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1N\N=C(C=1N=CC=CC=1)\C1=CC=CC=C1 YHHFKWKMXWRVTJ-XLNRJJMWSA-N 0.000 claims description 7
- JGRPKOGHYBAVMW-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-5-quinolinecarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(O)C2=N1 JGRPKOGHYBAVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 claims description 7
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 7
- 101710090986 Calcium vector protein Proteins 0.000 claims description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 7
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 7
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 7
- 108700034306 PROMACE-CytaBOM protocol Proteins 0.000 claims description 7
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 claims description 7
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 claims description 7
- KAOMOVYHGLSFHQ-UTOQUPLUSA-N anacardic acid Chemical group CCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O KAOMOVYHGLSFHQ-UTOQUPLUSA-N 0.000 claims description 7
- 235000014398 anacardic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- ADFWQBGTDJIESE-UHFFFAOYSA-N anacardic acid 15:0 Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O ADFWQBGTDJIESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 7
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 7
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 7
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims description 7
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims description 7
- YYTHPXHGWSAKIZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene-[4-(4-chlorophenyl)thiazol-2-yl]hydrazone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CSC(NN=C2CCCC2)=N1 YYTHPXHGWSAKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims description 7
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims description 7
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 7
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LQPGVGSKBNXQDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-pyridin-3-yl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]propanoate Chemical compound N=1C(NCCC(=O)OCC)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CN=C1 LQPGVGSKBNXQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 7
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 7
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 7
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 7
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 7
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 7
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 7
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BASFYRLYJAZPPL-UONOGXRCSA-N n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]piperidin-4-amine Chemical compound N([C@@H]1C[C@H]1C=1C=CC=CC=1)C1CCNCC1 BASFYRLYJAZPPL-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 7
- ZJZCTCNQTXBBFZ-PLMZOXRSSA-N n-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-n-[(z)-5-hydroxy-3-[3-(4-methylphenyl)-3-oxopropyl]sulfanylpent-2-en-2-yl]formamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)CCSC(/CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N ZJZCTCNQTXBBFZ-PLMZOXRSSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 claims description 7
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 7
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 6
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 6
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 claims description 6
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000009612 pediatric lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 6
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 claims description 5
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030315 diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004227 gastric diffuse adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 claims description 5
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 5
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 claims description 4
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 4
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 claims description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 7
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims 4
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims 4
- SQQCWHCJRWYRLB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-[4-[4-[(2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-sulfohexyl)amino]phenyl]sulfonylanilino]hexane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(NC(C(O)C(O)C(O)C(O)CO)S(O)(=O)=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(C(O)C(O)C(O)C(O)CO)S(O)(=O)=O)C=C1 SQQCWHCJRWYRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 claims 2
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000029382 endometrium adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000001142 lung small cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 19
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract description 8
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- WKTSLVQYGBHNRV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-[1,5-dimethyl-3-(2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]-4-(2-piperazin-1-ylpyridin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)CC1=NN(C)C(C)=C1NS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C(C=2C=C(N=CC=2)N2CCNCC2)C=C1Cl WKTSLVQYGBHNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 23
- 108091029523 CpG island Proteins 0.000 description 20
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 16
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 15
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- 101100278318 Dictyostelium discoideum dohh-2 gene Proteins 0.000 description 11
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 10
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 9
- 101000578329 Homo sapiens Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 1 Proteins 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 7
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 6
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 4
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 4
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 4
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 238000011789 NOD SCID mouse Methods 0.000 description 4
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001369 bisulfite sequencing Methods 0.000 description 4
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 4
- 238000007847 digital PCR Methods 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 description 3
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSMJXEUHAZUICY-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CON=N1 PSMJXEUHAZUICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010076804 DNA Restriction Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100038587 Death-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 101000956145 Homo sapiens Death-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012352 Spearman correlation analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000006467 TATA-Box Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010044281 TATA-Box Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N chidamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 description 1
- 235000004911 (-)-epigallocatechin gallate Nutrition 0.000 description 1
- AFWRJOYNLMVZQO-GMFATLNBSA-N (1r,2r,4as,8as)-1-[(1e,3e)-5-hydroxy-3-methylpenta-1,3-dienyl]-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-2-ol Chemical compound CC1(C)CCC[C@]2(C)[C@@H](/C=C/C(=C/CO)/C)[C@](C)(O)CC[C@H]21 AFWRJOYNLMVZQO-GMFATLNBSA-N 0.000 description 1
- BYNNMWGWFIGTIC-LLVKDONJSA-N (2r)-3-naphthalen-1-yloxypropane-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2C(OC[C@H](O)CO)=CC=CC2=C1 BYNNMWGWFIGTIC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 1
- JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol monoethoxylate Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCO)C=C1 JYCQQPHGFMYQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 108010005512 Cytosine 5-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000035131 DNA demethylation Effects 0.000 description 1
- 230000030933 DNA methylation on cytosine Effects 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010022894 Euchromatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000034353 G alpha subunit Human genes 0.000 description 1
- 108091006099 G alpha subunit Proteins 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000016624 JmjC domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006228 JmjC domains Proteins 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000034452 Methionyl aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical group NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 101000596402 Mus musculus Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000800539 Mus musculus Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLCOVKAEUNWGN-LWPQGVMLSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[(2R,3S)-9-(dimethylamino)-5-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-3-methyl-6-oxo-2,3,4,7-tetrahydro-1,5-benzoxazonin-2-yl]methyl-methylamino]methyl]benzamide Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)CN(C(CC2=CC(=CC=C2O1)N(C)C)=O)[C@@H](CO)C)N(C)CC(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N ZBLCOVKAEUNWGN-LWPQGVMLSA-N 0.000 description 1
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150023438 NMT gene Proteins 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101000781972 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein wos2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 101001009610 Toxoplasma gondii Dense granule protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 241000096130 Toxopus brucei Species 0.000 description 1
- 102100040250 Transcription elongation factor A protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010072912 YM753 compound Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 1
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000033590 base-excision repair Effects 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229950009221 chidamide Drugs 0.000 description 1
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 description 1
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 description 1
- 230000019113 chromatin silencing Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011304 droplet digital PCR Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N epi-Gallocatechin 3-O-gallate Natural products Oc1ccc2C(=O)C(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)C(Oc2c1)c4cc(O)c(O)c(O)c4 VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000632 euchromatin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000012268 genome sequencing Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 108010039490 largazole Proteins 0.000 description 1
- AXESYCSCGBQJBL-SZPBEECKSA-N largazole Chemical compound O=C([C@@]1(C)N=C2SC1)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@H](/C=C/CCSC(=O)CCCCCCC)CC(=O)NCC1=NC2=CS1 AXESYCSCGBQJBL-SZPBEECKSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000007834 ligase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- FXKGVLUVYSWHHN-UHFFFAOYSA-N n-(4-anilinophenyl)-n'-hydroxyoctanediamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCCCCCC(=O)NO)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 FXKGVLUVYSWHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTCSXAUJBQZZSN-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-2-(2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]-3-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzamide Chemical compound C=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C)(C)CNC(=O)C(C=1)=CC=CC=1C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 QTCSXAUJBQZZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100001221 nontumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003707 ovarian clear cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960003253 procainamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N procainamide hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000001350 reed-sternberg cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- XFLBOEMFLGLWFF-HDXRNPEWSA-N spiruchostatin Chemical compound C1SSCC\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C2 XFLBOEMFLGLWFF-HDXRNPEWSA-N 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012033 transcriptional gene silencing Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/154—Methylation markers
Abstract
Description
本出願は、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる2015年7月17日に出願された米国仮特許出願第62/194,109号の優先権を主張するものである。
本明細書中で使用する、用語「癌」は、細胞の異常で制御不能な成長によって引き起こされる様々な状態を指す。「癌細胞」と呼ばれ癌を引き起こし得る細胞は、制御不能な増殖、不死性、転移能力、急激な成長及び増殖率、並びに/又は幾つかの典型的な形態学的特徴等の特徴的性質を有する。癌細胞は腫瘍の型であり得るが、このような細胞は対象内に単独で存在する可能性もあり、又は非腫瘍形成癌細胞である可能性がある。(例えば、臨床的又は放射線医学的手段による)1つ又は複数の腫瘍の存在の検出、腫瘍内又は別の生物サンプル由来の(例えば、組織生検由来の)細胞検査、癌を示す血中マーカーの測定、及び癌を示す遺伝子型の検出だけには限られないが、これらを含めた任意の幾つかの方法で、癌を検出することができる。しかしながら、前述の検出法の1つ又は複数における陰性結果が癌の不在を必ずしも示すわけではなく、例えば、癌治療に対して完全な応答を示した患者が、後の再発によって証明されるように、依然として癌を有する可能性がある。
具体的な態様では、前記NMT阻害剤は、小分子、抗体、ペプチド断片、核酸、又はそれらの組合せを含む。
他の例では、対象に投与するのに適した薬学的に有効な量の化合物及び/又は組成物を提供する。
患者における癌、例えば、リンパ腫の場合、公知の治療は、治療する対象、疾患の型、及びその段階に依存する。例えば、リンパ腫を含む様々な癌に関する既存の治療モダリティは当業者公知である。したがって、癌に対する公知の治療は、本明細書に開示するNMT阻害剤と一緒に使用することができる。
上記の通り、特定の癌、一例では、リンパ腫において、後成的なメカニズムによりNMT2発現(すなわち、NMT2遺伝子発現)が低減又は排除されることを本明細書中で示す。NMT2発現の低減又は排除は、癌をNMTの阻害剤に感受性にする。
本明細書中の幾つかの例では、NMT2遺伝子のメチル化状態の決定は、NMT阻害剤による治療に応答する癌を同定するために使用することができる。
NMT2のメチル化状態の決定は、治療レジメン、例えば、化学療法剤又はNMTの阻害剤等の生物学的作用物質の有効性をモニタリングするために使用することができる。
上述の通り、幾つかの例では、後成的修飾はヒストンアセチル化である。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)は、ヒストンタンパク質にある保存リジンアミノ酸をアセチルCoAからアセチル基を転移してe-N-アセチルリジンを形成することによりアセチル化する酵素である。ヒストンアセチル化は、一般的に転写活性化と関連する。これらは、一般的にユークロマチンと関連付けられる。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)は、転写共役因子として働く。ヒストンアセチル化は、クロマチン構造を制御する際に重要な役割を果たし、2つのクラスの酵素、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)によって厳重に制御される。
967の癌細胞系に関する専門書(CCLE)のデータベース及びThe Cancer Genome Atlas(TCGA)の8178の原発性腫瘍におけるNMT発現レベル。
本発明者らは、次に、腫瘍の進行を緩和することができるかどうかを判断するためにin vivoにおけるDDD86481の治療上の可能性を調査した。
DLBCL異種移植結果
Table 2(表2)のDOHH-2-e225プロトコールに従って、雌のSCIDマウスの7つの群(n=10/群)に終了までs.c.投与した。
対照マウス(1群)における腫瘍成長
1群のマウスには、1日目から開始してqd×16のスケジュールで媒体を与え、これは、パーセントTGIの算出及び統計的比較のための対照群の役割を果たした。16日目に、1群に関する腫瘍体積中央値(MTV)は2213mm3であり、1764から2944mm3の範囲であった(図4A)。10匹全ての対照マウスに腫瘍が生着した。1群対照に関する腫瘍成長中央値は、元の腫瘍サイズ123.4+/-6.1mm3から進行した。
2群及び4群をそれぞれ、s.c. qd×16で10mg/kg及び20mg/kgの活性用量のCCI-002で処置し、16日目に1895及び922mm3のMTVを得た。これらの腫瘍体積中央値(MTV)は、2群に関しては14%の有意でないTGI(P>0.05)及び4群に関しては58%の有意なTGI(P<0.001)に対応し、これは、両群とも可能性のある治療活性閾値より低いままであった。全ての処置マウスに腫瘍が生着した。
3群をs.c. qd×16での10mg/kgの活性用量のCCI-002及びi.v. qwk×3でのドキソルビシンの組合せにより処置し、16日目に864mm3のMTVを得た。3群には11日目に過度の体重減少のため安楽死させた動物が1匹いた。プロトコールに従って、その動物のサンプルを採取し、NTR死亡として分類し、全ての分析から除いた。3群のMTVは61%の有意なTGI(P<0.001)に対応する864mm3であり、これは、可能性のある治療活性閾値を上回った(図4A)。3群の併用は、対応するCCI-002単剤療法(3群対2群、P<0.001)よりも有意に効果的であったが、対応するドキソルビシン処置群(3群対7群、P>0.05)よりは有意に効果的ではなかった。全ての処置マウスに腫瘍が生着した。
5群及び6群を、それぞれ、s.c. 1日おきqod×8又はqd×4/5日間休薬/qd×14で50mg/kgの活性用量のCCI-002により処置し、16日目に1018及び226mm3のMTVを得た。これらのMTVは、5群に関する54%の有意なTGI(P<0.01)及び6群に関する90%(P<0.001)に対応し、6群は可能性のある治療活性閾値より高かった(図4A)。全ての処置マウスに腫瘍が生着した。
7群をi.v. qwk×3で3mg/kgのドキソルビシンにより処置し、16日目に43%の有意なTGIに対応する1268mm3のMTVを得た(P<0.05)。全ての処置マウスに腫瘍が生着した。
この調査は、単剤療法として及びドキソルビシンと組み合せて投与された場合のCCI-002活性を評価した。調査の最終日(23日目)まで、週に3回腫瘍を測定した。TGI解析を16日目に実施した。
バーキットリンパ腫
(下記)Table 3(表3)のDOHH-2-e225プロトコールに従って、雌のNOD SCIDマウスの7つの群(n=10/群)に終了までs.c.投与した。この調査に対する元の処置計画はTable 3(表3)に見出すことができる。図5は、0日目からの平均(群当たりn=10)腫瘍体積を示す(A.単剤療法及びBドキソルビシンとの併用療法)。
対照マウスにおける腫瘍成長(1群)
1群のマウスに1日目に開始してqd×9のスケジュールで媒体を与え、これは、パーセントTGIの算出及び統計的比較のための対照群の役割を果たした。9日目に、1群に関する平均腫瘍体積(ATV)は1492mm3であり、685から2742mm3の範囲であった。10匹全ての対照マウスに腫瘍が生着した。1群対照に関する腫瘍成長中央値は、255mm3の最初の腫瘍体積から進行した。
2群、6群及び7群を、それぞれ、s.c. qd×16で20mg/kg、50mg/kg及び60mg/kgの活性用量のCCI-002により処置し、9日目に918、74及び72mm3のMTVを得た。これらの平均腫瘍体積(ATV)は、2群に関しては38%の有意な相対的腫瘍成長抑制(P<###)及び6群及び7群に関しては95%の非常に有意な相対的腫瘍成長抑制(P<0.001)に対応し、これは6群及び7群ともに可能性のある治療活性閾値(TGI>60%)内のままであった(図4A)。全ての処置マウスに腫瘍が生着した。これらの群の平均腫瘍成長を図4Aに示す。腫瘍体積中央値は、調査の13日目までに0mm3に達し、したがって6群及び7群の処置はCCI-002が100%の腫瘍退縮をもたらしたことを示す。
3群をi.v. qwk×3で4mg/kgのドキソルビシンにより処置し、9日目に29%の有意なTGI(P<0.05)に対応する1061mm3のMTVを得た。全ての処置マウスに腫瘍が生着した。これらの群の腫瘍成長中央値を図4Aに示す。
4群を、s.c. qd×16での10mg/kgの活性用量のCCI-002及びi.v. qwk×3でのドキソルビシンの組合せにより処置し、9日目に36%の有意なTGI(P<0.001)に対応する952mm3の平均腫瘍体積(ATV)を得た(図5)。4群の組合せは、対応するドキソルビシン単剤療法よりも有意に効果的ではなかった(4群対3群、P<>0.05##)。5群を、s.c. qd×16での20mg/kgの活性用量のCCI-002及びi.v. qwk×3でのドキソルビシンの組合せにより処置し、9日目に68%の有意なTGI(P<0.001)に対応する471mm3の平均腫瘍体積(ATV)を得た(図3.1)。5群の組合せは、対応するドキソルビシン単剤療法よりも有意に効果的であった(5群対3群、P<0.05##)。
全般に、20mg/kg、50mg/kg及び60mg/kg処置群の試験物CCI-002は、皮下BL-2バーキットリンパ腫皮下異種移植モデルの処置において有意な抗腫瘍活性をもたらした。
細胞培養
L0、IM9、ラモス、BL2、Daudi、KMH2、ジャーカット及びCEM細胞をAmerican Type Culture Collection(ATCC; Manassas、VA、U.S.A)から購入し、10% FBS、100U/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシン、1mMピルビン酸ナトリウム及び2mM L-グルタミンを補充したRPMI媒地中に維持した。使用した全ての細胞を加湿インキュベーター中で37℃及び5% CO2に維持した。
細胞を冷却PBS中で洗浄し、回収し、15分間4℃で固定することによって0.1% SDS-RIPAバッファー[50mMトリス、pH8.0、150Mm NaCl、1% Igepal CA-630、0.5% NaDC、2mM MgCl2、2mM EDTAと1×完全プロテアーゼ阻害剤(Roche Diagnostics社)]に溶解させた。細胞溶解物を、その後、16,000g、10分間、4℃において遠心分離し、***後期核の上清を回収した。
2×106細胞[CEM(T細胞白血病)、L0(「正常な」B細胞)、BL2及びラモス]を、6ウェルプレートで増殖させ、多量(0、1、2及び5μg/ml)のトリス-DBA(25)と共に24時間インキュベートした。トリス-DBAはDr. Jack Arbiser(Emory大学、GA、USA)からの親切な提供物であった。1×105細胞[KMH2(ホジキンリンパ腫)、IM9(「正常な」B細胞)、BL2、ラモス]を96ウェルプレートに平板培養し、多量のDDD85646、DDD73228及びDDD86481で24、48及び72時間処理した。DDD85646、DDD73228及びDDD86481は、ダンディー大学、スコットランド、UKのDrs. David Gray及びPaul Wyattからの親切な提供物であった。
トリス-DBA、DDD73228、及びDDD85646で処理した細胞の生存率を、製造業者の説明書に従ってTC10TMトリバンブルー色素(Biorad社、Hercules、CA、USA)を使用してトリス-DBAで処理した細胞をインキュベートすることによって測定した。細胞生存率を、その後、TC10TM自動セルカウンター(Biorad社)を使用して定量化した。DDD86481で処理した細胞の生存率を、製造業者の説明書に従ってPromega社の(Madison、WI、USA)のCellTiter 96 AQueous Non-Radioactive細胞増殖アッセイ(MTS)を使用して測定した。
製造者のプロトコールに従いTRIzol(登録商標)試薬を使用してIM9、KMH2、ラモス及びBL2細胞からRNAを単離した。次に、Applied Biosciences社からのランダムプライマースキームを備える高性能cDNA逆転写キットを使用して、製造業者の説明書に従い単離したRNAからcDNAを合成した。定量リアルタイムPCR(qRT PCR)反応を、TaqMan(登録商標)Universal Master Mix II、及びNMT1、NMT2、及びLife Technologies社(Carlsbad、CA)から購入した18のTaqman(登録商標)プローブを使用して設定し、三反復の各反応を供給者のガイドラインに従い設定した。qRT PCRはMastercycler(登録商標)ep realplex thermocycler(Eppendorf社)を使用して実施し、結果はRealplexソフトウエア(Eppendorf社)を使用して分析した。
IM9、BL2及びラモス細胞を、1ウェル当たり3×106細胞で6ウェルディッシュに平板培養し、1Mスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)により24時間処理した。等量のDMSOを対照サンプルに添加した。細胞を溶解させ、SDS-PAGEに供した。ウエスタンブロッティングをNMT1、NMT2、p21/WAF-1及びGAPDHに対する抗体を用いて実施した。
クロマチンDNAをQiagen社のQIAamp DNA and Blood Miniキットを使用して細胞から単離した。DNA(20μl;濃度、1ngから2μg/μl)をEpiTech Bisulfiteキット(Qiagen社)を用いて変換し、バイサルファイト特異的プライマーを用いて増幅した(Table 4(表4))。
Claims (81)
- NMT阻害剤による治療に対する癌患者における応答を予測する方法であって、前記癌患者の生物サンプルを準備する工程と、前記生物サンプル中のNMT2遺伝子のメチル化状態を決定する工程と、前記NMT2遺伝子において高メチル化が決定された場合に、前記NMT阻害剤による前記治療に対して陽性の臨床応答を予測する工程とを含む、方法。
- NMT阻害剤による治療に適した癌を有する患者、又は癌治療を受ける患者を同定及び/又は選択する方法であって、前記癌患者の生物サンプルを準備する工程と、NMT2遺伝子のメチル化状態を決定する工程と、NMT2遺伝子において高メチル化が決定された場合に、前記NMT阻害剤による治療のために癌患者を同定及び/又は選択する工程とを含む、方法。
- 癌患者の癌に適した治療レジメンを選択するための方法であって、前記癌患者の生物サンプルを準備する工程と、前記生物サンプル中のNMT2遺伝子のメチル化状態を決定する工程と、NMT2遺伝子の高メチル化が決定された場合、及び/又はNMT2遺伝子における低発現が決定された場合に、治療のためにNMT阻害剤を選択する工程とを含む、方法。
- 癌を有する患者をNMT阻害剤により治療する方法であって、前記癌患者の生物サンプルを準備する工程と、前記生物サンプル中のNMT2遺伝子のメチル化状態を決定する工程と、NMT2遺伝子において高メチル化が決定された場合に、治療のために前記NMT阻害剤を選択する工程とを含む、方法。
- a)癌を有する対象、又は癌を有する疑いがある対象からサンプルを得る工程と、b)サンプルを試薬と接触させて、サンプル中に存在するNMT2遺伝子のメチル化状態を示す生成物(幾つかの場合には、複合体)を形成する工程と、c)形成された生成物を測定して、サンプル中のNMT2遺伝子のメチル化状態を決定する工程と、d)前記対象における前記癌のNMT阻害剤治療の利点を決定する工程とを含む方法であって、NMT阻害剤治療の利点の決定が前記サンプル中のNMT2遺伝子の高メチル化によって決定される、方法。
- 工程b)において、前記試薬が、NMT2遺伝子における高メチル化を検出するためのプライマーを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記プライマーが、配列番号1及び/又は配列番号2を含む、請求項6に記載の方法。
- 癌を有する対象、又は癌を有する疑いがある対象を治療する方法であって、サンプル中のNMT2遺伝子が、場合によっては対照と比較して、高メチル化されている場合に、NMT阻害剤を前記対象に投与する工程を含む、方法。
- 対象における癌を治療するための方法であって、
a)対象由来のサンプルから核酸を得る工程と、
b)工程a)の核酸にバイサルファイト修飾を実施する工程と、
c)PCR、メチル化特異的PCR、定量メチル化特異的PCR(QMSP)、リアルタイムメチル化特異的PCR、メチル化DNA特異的結合タンパク質を使用したPCRアッセイ、定量PCR、DNAチップベースのアッセイ、ピロシーケンス、或いはNMT2遺伝子のプロモーター領域に特異的なPCRプライマー及び/又はプローブを使用した、工程b)からのバイサルファイト修飾核酸に対するバイサルファイトシーケンスから選択される方法を実施する工程と、
e)サンプル中のNMT2のプロモーター領域のプロモーターのメチル化レベルを、場合によっては対照と比較して、決定する工程と、
g)サンプル中のNMT2遺伝子のプロモーター領域のプロモーターのメチル化レベルが高メチル化であると決定された場合に、前記患者をNMTに対する阻害剤により治療する工程と
を含む、方法。 - 前記PCRプライマーが、配列番号1及び/又は配列番号2を含む、請求項9に記載の方法。
- メチル化状態を決定する工程が、a)前記サンプル中の核酸にバイサルファイト修飾を実施する工程と、b)工程a)からのNMT2遺伝子のプロモーター領域に特異的なPCRプライマー及び/又はプローブを使用してNMT2遺伝子のプロモーターのメチル化を決定する工程とを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程b)が、PCR、メチル化特異的PCR、定量メチル化特異的PCR(QMSP)、リアルタイムメチル化特異的PCR、メチル化DNA特異的結合タンパク質を使用したPCRアッセイ、定量PCR、DNAチップベースのアッセイ、ピロシーケンス、又は工程a)からのバイサルファイト修飾核酸に対するバイサルファイトシーケンスから選択される方法によって実施される、請求項11に記載の方法。
- NMT2遺伝子の高メチル化の検出が、配列番号1及び/又は配列番号2を含むプライマーにより実施される、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記NMT阻害剤が、小分子、抗体、ペプチド断片、核酸、又はそれらの組合せを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小分子が、DDD85646、DDD86481、又はそれらの誘導体を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項14に記載の方法。
- 前記核酸が、dsRNA分子、RNAi分子、miRNA分子、リボザイム、shRNA分子、又はsiRNA分子を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B-CLL/SLL、免疫細胞腫/ヴァルデンストレーム病、MALT型/単球B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小児リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性転化期慢性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、腸腺癌、肺混合型扁平上皮腺癌、肺小細胞癌、肺癌、食道扁平上皮細胞癌、骨癌、乳管癌、胃びまん性腺癌、甲状腺髄様癌、尿路移行上皮癌、骨髄腫、卵巣明細胞癌、移行細胞癌(尿管及び膀胱癌)、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ腫-CLL、乳癌、結腸直腸腺癌、膵腺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、黒色腫、胃腺癌、子宮内膜腺癌、食道扁平上皮癌である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NMT阻害剤が、DDD85646又はDDD86481を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療が、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、DNAデメチラーゼ阻害剤、及び/又はヒストンデメチラーゼ阻害剤による治療を更に含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤が、アナカルド酸、CPTH2、MB-3、及び/又はクルクミンである、請求項20に記載の方法。
- 前記ヒストンデメチラーゼ阻害剤が、ダミノジット、GSK J1、GSK J2、GSK J4、GSK J5、GSK LSD1二塩酸塩、IOX 1、JIB 04、RN 1二塩酸塩、TC-E 5002、及び/又はトラニルシプロミン塩酸塩である、請求項20に記載の方法。
- 前記癌がリンパ腫である場合、CHOP(すなわち、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニソン)、GAP-BOP(すなわち、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、及びプレドニソン)、m-BACOD(すなわち、メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、及びロイコボリン)、ProMACE-MOPP(すなわち、プレドニソン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリンと標準的なMOPP)、ProMACE-CytaBOM(プレドニソン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、シタラビン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、メトトレキサート、及びロイコボリン)、並びにMACOP-B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン、ブレオマイシン、及びロイコボリン)から選択される治療を施す工程を更に含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。再発侵襲性非ホジキンリンパ腫に関して、以下の化学療法剤の組合せ、IMVP-16(すなわち、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、MIME(すなわち、メチル-gag、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、DHAP(すなわち、デキサメタゾン、-16高用量シタラビン、及びシスプラチン)、ESHAP(すなわち、エトポシド、メチルプレドニソン、高用量シタラビン、及びシスプラチン)、CEFF(B)(すなわち、シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニソン、及びブレオマイシン)、又はCAMP(すなわち、ロムスチン、ミトキサントロン、シタラビン、及びプレドニソン)を本明細書に記載する化合物及び組成物と共に使用することができる。
- 前記癌がホジキン病である場合、VABCD(すなわち、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ダカルバジン、ロムスチン及びブレオマイシン)、ABDIC(すなわち、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダカルバジン、ロムスチン、及びプレドニソン)、CBVD(すなわち、ロムスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、デキサメタゾン)、PCVP(すなわち、ビンブラスチン、プロカルバジン、シクロホスファミド、及びプレドニソン)、CEP(すなわち、ロムスチン、エトポシド、及びプレドニムスチン)、EVA(すなわち、エトポシド、ビンブラスチン、及びドキソルビシン)、MOPLACE(すなわち、シクロホスファミド、エトポシド、プレドニソン、メトトレキサート、シタラビン、及びビンクリスチン)、MIME(すなわち、メチル-gag、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、MINE(すなわち、ミトクアゾン、イフォスファミド、ビノレルビン、及びエトポシド)、MTX-CHOP(すなわち、メトトレキサート及びCHOP)、CEM(すなわち、ロムスチン、エトポシド、及びメトトレキサート)、CEVD(すなわち、ロムスチン、エトポシド、ビンデシン、及びデキサメタゾン)、CAVP(すなわち、ロムスチン、メルファラン、エトポシド、及びプレドニソン)、EVAP(すなわち、エトポシド、ビンブラスチン、シタラビン、及びシスプラチン)、並びにEPOCH(すなわち、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びプレドニソン)から選択される治療を施す工程を更に含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が乳癌である場合、個々に又は組み合せてのいずれかで、パクリタキセル、ドセタキセル、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ドキソルビシン、エリブリン、ビノレルビン、トラスツズマブ、カルボプラチン、シスプラチン;タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルベストラントを含む内分泌療法、並びにパルボシクリブ、リボシクリブ、LEE001、及びエベロリムスを含む細胞周期阻害剤;ニボルマブ及びペンブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害薬から選択される治療を施す工程を更に含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が小細胞肺癌である場合、個々に又は組み合せてのいずれかで、カルボプラチン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカンから選択される治療を施す工程を更に含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が非小細胞肺癌である場合、個々に又は組み合せてのいずれかで、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、オシメルチニブ、ネシツムマブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、及びニボルマブ、ペンブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害薬から選択される治療を施す工程を更に含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が膀胱癌である場合、個々に又は組み合せてのいずれかで、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン;カルボプラチン及びパクリタキセル;ドセタキセル、ゲムシタビン及びシスプラチンから選択される治療を施す工程を更に含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- NMT2遺伝子における高メチル化の決定が、PCR、メチル化特異的PCR、リアルタイムメチル化特異的PCR、メチル化DNA特異的結合タンパク質を使用したPCRアッセイ、定量PCR、DNAチップベースのアッセイ、ピロシーケンス、及びバイサルファイトシーケンスからなる群から選択される方法によって実施される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物サンプルが、剥離した腫瘍細胞及び/若しくは遊離核酸を含む組織、細胞試料若しくは液体、血液サンプル、分画血液サンプル、骨髄サンプル、生検サンプル、凍結組織サンプル、新たな組織試料、細胞サンプル、並びに/又はパラフィン包埋切片を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を有する患者のために治療を選択するためのin vitroアッセイであって、
a)対象由来のサンプルから核酸を得る工程と、
b)工程a)の核酸にバイサルファイト修飾を実施する工程と、
c)PCR、メチル化特異的PCR、定量メチル化特異的PCR(QMSP)、リアルタイムメチル化特異的PCR、メチル化DNA特異的結合タンパク質を使用したPCRアッセイ、定量PCR、DNAチップベースのアッセイ、ピロシーケンス、或いはNMT2遺伝子のプロモーター領域に特異的なPCRプライマー及び/又はプローブを使用した、工程b)からのバイサルファイト修飾核酸に対するバイサルファイトシーケンスから選択される方法を実施する工程と、
e)サンプル中のNMT2のプロモーター領域のプロモーターのメチル化レベルを、場合によっては対照と比較して、決定する工程と
を含み、サンプル中のNMT2遺伝子のプロモーター領域が高メチル化されていると決定された場合、選択される治療が、NMT阻害剤である、アッセイ。 - 前記PCRプライマーが、配列番号1及び/又は配列番号2を含む、請求項23に記載の方法。
- 癌を有する患者のために治療を選択するための患者由来のサンプルのin vitroアッセイであって、
a)前記サンプル中の核酸にバイサルファイト修飾を実施する工程と、
b)工程a)からのNMT2遺伝子のプロモーター領域に特異的なPCRプライマー及び/又はプローブを使用してNMT2遺伝子のプロモーターのメチル化を決定する工程と、
を含む、アッセイ。 - 工程b)が、PCR、メチル化特異的PCR、定量メチル化特異的PCR(QMSP)、リアルタイムメチル化特異的PCR、メチル化DNA特異的結合タンパク質を使用したPCRアッセイ、定量PCR、DNAチップベースのアッセイ、ピロシーケンス、又は工程a)からのバイサルファイト修飾核酸に対するバイサルファイトシーケンスから選択される方法によって実施される、請求項34に記載のアッセイ。
- NMT2遺伝子の高メチル化の検出が、配列番号1及び/又は配列番号2を含むプライマーにより実施される、請求項34又は35に記載のアッセイ。
- サンプル中のNMT2遺伝子のプロモーター領域が高メチル化されていると決定された場合、選択される治療が、NMT阻害剤である、請求項34から36のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 前記NMT阻害剤が、小分子、抗体、ペプチド断片、核酸、又はそれらの組合せを含む、請求項34から37のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 前記小分子が、DDD85646、DDD86481、又はそれらの誘導体を含む、請求項38に記載のアッセイ。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項38に記載のアッセイ。
- 前記核酸が、dsRNA分子、RNAi分子、miRNA分子、リボザイム、shRNA分子、又はsiRNA分子を含む、請求項38に記載のアッセイ。
- 癌患者の癌に適した治療を選択するためのキットであって、
a)サンプル中のNMT2遺伝子のプロモーター領域が高メチル化されていると決定された場合に、選択される治療がNMT阻害剤である、前記癌患者のサンプルのNMT2遺伝子のメチル化状態を決定するための1つ又は複数の試薬と、
b)その使用説明書と
を含む、キット。 - 前記試薬が、NMT2遺伝子のプロモーター領域に特異的なPCRプライマー及び/又はプローブを含む、請求項42に記載のキット。
- 前記PCRプライマーが、配列番号1及び/又は配列番号2を含む、請求項43に記載のキット。
- NMT阻害剤を更に含む、請求項42〜44のいずれか一項に記載のキット。
- 前記NMT阻害剤が、小分子、抗体、ペプチド断片、核酸、又はそれらの組合せを含む、請求項45に記載のキット。
- 前記小分子が、DDD85646、DDD86481、又はそれらの誘導体を含む、請求項46に記載のキット。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項46に記載のキット。
- 前記核酸が、dsRNA分子、RNAi分子、miRNA分子、リボザイム、shRNA分子、又はsiRNA分子を含む、請求項46に記載のキット。
- ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、DNAデメチラーゼ阻害剤、及び/又はヒストンデメチラーゼ阻害剤を更に含む、請求項42から49のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤が、アナカルド酸、CPTH2、MB-3、及び/又はクルクミンである、請求項50に記載のキット。
- 前記ヒストンデメチラーゼ阻害剤が、ダミノジット、GSK J1、GSK J2、GSK J4、GSK J5、GSK LSD1二塩酸塩、IOX 1、JIB 04、RN 1二塩酸塩、TC-E 5002、及び/又はトラニルシプロミン塩酸塩である、請求項50に記載のキット。
- CHOP(すなわち、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニソン)、GAP-BOP(すなわち、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、及びプレドニソン)、m-BACOD(すなわち、メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、及びロイコボリン)、ProMACE-MOPP(すなわち、プレドニソン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリンと標準的なMOPP)、ProMACE-CytaBOM(プレドニソン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、シタラビン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、メトトレキサート、及びロイコボリン)、並びにMACOP-B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン、ブレオマイシン、及びロイコボリン)から選択される治療のための試薬を更に含む、請求項42から52のいずれか一項に記載のキット。再発侵襲性非ホジキンリンパ腫に関して、以下の化学療法剤の組合せ、IMVP-16(すなわち、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、MIME(すなわち、メチル-gag、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、DHAP(すなわち、デキサメタゾン、-16高用量シタラビン、及びシスプラチン)、ESHAP(すなわち、エトポシド、メチルプレドニソン、高用量シタラビン、及びシスプラチン)、CEFF(B)(すなわち、シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニソン、及びブレオマイシン)、又はCAMP(すなわち、ロムスチン、ミトキサントロン、シタラビン、及びプレドニソン)を本明細書に記載する化合物及び組成物と共に使用することができる。
- VABCD(すなわち、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ダカルバジン、ロムスチン及びブレオマイシン)、ABDIC(すなわち、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダカルバジン、ロムスチン、及びプレドニソン)、CBVD(すなわち、ロムスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、デキサメタゾン)、PCVP(すなわち、ビンブラスチン、プロカルバジン、シクロホスファミド、及びプレドニソン)、CEP(すなわち、ロムスチン、エトポシド、及びプレドニムスチン)、EVA(すなわち、エトポシド、ビンブラスチン、及びドキソルビシン)、MOPLACE(すなわち、シクロホスファミド、エトポシド、プレドニソン、メトトレキサート、シタラビン、及びビンクリスチン)、MIME(すなわち、メチル-gag、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、MINE(すなわち、ミトクアゾン、イフォスファミド、ビノレルビン、及びエトポシド)、MTX-CHOP(すなわち、メトトレキサート及びCHOP)、CEM(すなわち、ロムスチン、エトポシド、及びメトトレキサート)、CEVD(すなわち、ロムスチン、エトポシド、ビンデシン、及びデキサメタゾン)、CAVP(すなわち、ロムスチン、メルファラン、エトポシド、及びプレドニソン)、EVAP(すなわち、エトポシド、ビンブラスチン、シタラビン、及びシスプラチン)、並びにEPOCH(すなわち、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びプレドニソン)から選択されるホジキン病に対する治療のための試薬を更に含む、請求項42〜52のいずれか一項に記載のキット。
- 個々に又は組み合せてのいずれかで、パクリタキセル、ドセタキセル、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ドキソルビシン、エリブリン、ビノレルビン、トラスツズマブ、カルボプラチン、シスプラチン;タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルベストラントを含む内分泌療法、並びにパルボシクリブ、リボシクリブ、LEE001、及びエベロリムスを含む細胞周期阻害剤;ニボルマブ及びペンブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害薬から選択される乳癌に対する治療のための試薬を更に含む、請求項42〜52のいずれか一項に記載のキット。
- 個々に又は組み合せてのいずれかで、カルボプラチン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカンから選択される小細胞肺癌に対する治療のための試薬を更に含む、請求項42〜52のいずれか一項に記載のキット。
- 個々に又は組み合せてのいずれかで、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、オシメルチニブ、ネシツムマブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、及びニボルマブ、ペンブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害薬から選択される非小細胞肺癌に対する治療のための試薬を更に含む、請求項42〜52のいずれか一項に記載のキット。
- 膀胱癌に対する治療のための試薬を更に含み、前記方法が、個々に又は組み合せてのいずれかで、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン;カルボプラチン及びパクリタキセル;ドセタキセル、ゲムシタビン及びシスプラチンから選択される治療を施す工程を更に含む、請求項42〜52のいずれか一項に記載のキット。
- 癌を有する対象を治療するためのNMT阻害剤の使用であって、前記対象由来のサンプル中のNMT2遺伝子が、高メチル化されていると決定されている、使用。
- 癌を有する対象を治療するための医薬の製造のためのNMT阻害剤の使用であって、前記対象由来のサンプル中のNMT2遺伝子が、高メチル化されていると決定されている、使用。
- メチル化状態を決定する工程が、a)前記サンプル中の核酸にバイサルファイト修飾を実施する工程と、b)工程a)からのNMT2遺伝子のプロモーター領域に特異的なPCRプライマー及び/又はプローブを使用してNMT2遺伝子のプロモーターのメチル化を決定する工程とを含む、請求項59又は60に記載の使用。
- 工程b)が、PCR、メチル化特異的PCR、定量メチル化特異的PCR(QMSP)、リアルタイムメチル化特異的PCR、メチル化DNA特異的結合タンパク質を使用したPCRアッセイ、定量PCR、DNAチップベースのアッセイ、ピロシーケンス、又は工程a)からのバイサルファイト修飾核酸に対するバイサルファイトシーケンスから選択される方法によって実施される、請求項61に記載の使用。
- NMT2遺伝子の高メチル化の検出が、配列番号1及び/又は配列番号2を含むプライマーにより実施される、請求項59から62のいずれか一項に記載の使用。
- 前記NMT阻害剤が、小分子、抗体、ペプチド断片、核酸、又はそれらの組合せを含む、請求項59〜63のいずれか一項に記載の使用。
- 前記小分子が、DDD85646、DDD86481、又はそれらの誘導体を含む、請求項64に記載の使用。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体である、請求項64に記載の使用。
- 前記核酸が、dsRNA分子、RNAi分子、miRNA分子、リボザイム、shRNA分子、又はsiRNA分子を含む、請求項64に記載の使用。
- 前記癌が、リンパ腫、B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B-CLL/SLL、免疫細胞腫/ヴァルデンストレーム病、MALT型/単球B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、小児リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性転化期慢性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、プラスマ細胞骨髄腫、腸腺癌、肺混合型扁平上皮腺癌、肺小細胞癌、肺癌、食道扁平上皮細胞癌、骨癌、乳管癌、胃びまん性腺癌、甲状腺髄様癌、尿路移行上皮癌、骨髄腫、卵巣明細胞癌、移行細胞癌(尿管及び膀胱癌)、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ腫-CLL、乳癌、結腸直腸腺癌、膵腺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、骨肉腫、黒色腫、胃腺癌、子宮内膜腺癌、食道扁平上皮癌である、請求項59から67のいずれか一項に記載の使用。
- 前記NMT阻害剤が、DDD85646又はDDD86481を含む、請求項59〜68のいずれか一項に記載の使用。
- ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、DNAデメチラーゼ阻害剤、及び/又はヒストンデメチラーゼ阻害剤の使用を更に含む、請求項59から69のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤が、アナカルド酸、CPTH2、MB-3、及び/又はクルクミンである、請求項70に記載の使用。
- 前記ヒストンデメチラーゼ阻害剤が、ダミノジット、GSK J1、GSK J2、GSK J4、GSK J5、GSK LSD1二塩酸塩、IOX 1、JIB 04、RN 1二塩酸塩、TC-E 5002、及び/又はトラニルシプロミン塩酸塩である、請求項70に記載の使用。
- 前記癌がリンパ腫である場合、CHOP(すなわち、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニソン)、GAP-BOP(すなわち、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、及びプレドニソン)、m-BACOD(すなわち、メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、及びロイコボリン)、ProMACE-MOPP(すなわち、プレドニソン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリンと標準的なMOPP)、ProMACE-CytaBOM(プレドニソン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、シタラビン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、メトトレキサート、及びロイコボリン)、並びにMACOP-B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン、ブレオマイシン、及びロイコボリン)から選択される治療の使用を更に含む、請求項59〜72のいずれか一項に記載の使用。再発侵襲性非ホジキンリンパ腫に関して、以下の化学療法剤の組合せ、IMVP-16(すなわち、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、MIME(すなわち、メチル-gag、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、DHAP(すなわち、デキサメタゾン、-16高用量シタラビン、及びシスプラチン)、ESHAP(すなわち、エトポシド、メチルプレドニソン、高用量シタラビン、及びシスプラチン)、CEFF(B)(すなわち、シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニソン、及びブレオマイシン)、又はCAMP(すなわち、ロムスチン、ミトキサントロン、シタラビン、及びプレドニソン)を本明細書に記載する化合物及び組成物と共に使用することができる。
- 前記癌がホジキン病である場合、VABCD(すなわち、ビンブラスチン、ドキソルビシン、ダカルバジン、ロムスチン及びブレオマイシン)、ABDIC(すなわち、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダカルバジン、ロムスチン、及びプレドニソン)、CBVD(すなわち、ロムスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、デキサメタゾン)、PCVP(すなわち、ビンブラスチン、プロカルバジン、シクロホスファミド、及びプレドニソン)、CEP(すなわち、ロムスチン、エトポシド、及びプレドニムスチン)、EVA(すなわち、エトポシド、ビンブラスチン、及びドキソルビシン)、MOPLACE(すなわち、シクロホスファミド、エトポシド、プレドニソン、メトトレキサート、シタラビン、及びビンクリスチン)、MIME(すなわち、メチル-gag、イフォスファミド、メトトレキサート、及びエトポシド)、MINE(すなわち、ミトクアゾン、イフォスファミド、ビノレルビン、及びエトポシド)、MTX-CHOP(すなわち、メトトレキサート及びCHOP)、CEM(すなわち、ロムスチン、エトポシド、及びメトトレキサート)、CEVD(すなわち、ロムスチン、エトポシド、ビンデシン、及びデキサメタゾン)、CAVP(すなわち、ロムスチン、メルファラン、エトポシド、及びプレドニソン)、EVAP(すなわち、エトポシド、ビンブラスチン、シタラビン、及びシスプラチン)、並びにEPOCH(すなわち、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びプレドニソン)から選択される治療の使用を更に含む、請求項59〜72のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が乳癌である場合、個々に又は組み合せてのいずれかで、パクリタキセル、ドセタキセル、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、ドキソルビシン、エリブリン、ビノレルビン、トラスツズマブ、カルボプラチン、シスプラチン;タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、フルベストラントを含む内分泌療法、並びにパルボシクリブ、リボシクリブ、LEE001、及びエベロリムスを含む細胞周期阻害剤;ニボルマブ及びペンブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害薬から選択される治療の使用を更に含む、請求項59〜72のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が小細胞肺癌である場合、個々に又は組み合せてのいずれかで、カルボプラチン、シスプラチン、エトポシド、イリノテカンから選択される治療の使用を更に含む、請求項59〜72のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が非小細胞肺癌である場合、個々に又は組み合せてのいずれかで、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、オシメルチニブ、ネシツムマブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、及びニボルマブ、ペンブロリズマブを含む免疫チェックポイント阻害薬から選択される治療の使用を更に含む、請求項59〜72のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌が膀胱癌である場合、個々に又は組み合せてのいずれかで、メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン;カルボプラチン及びパクリタキセル;ドセタキセル、ゲムシタビン及びシスプラチンから選択される治療の使用を更に含む、請求項59〜72のいずれか一項に記載の使用。
- NMT2遺伝子における高メチル化の決定が、PCR、メチル化特異的PCR、リアルタイムメチル化特異的PCR、メチル化DNA特異的結合タンパク質を使用したPCRアッセイ、定量PCR、DNAチップベースのアッセイ、ピロシーケンス、及びバイサルファイトシーケンスからなる群から選択される方法によって実施される、請求項59〜72のいずれか一項に記載の使用。
- 前記生物サンプルが、剥離した腫瘍細胞及び/若しくは遊離核酸を含む組織、細胞試料若しくは液体、血液サンプル、分画血液サンプル、骨髄サンプル、生検サンプル、凍結組織サンプル、新たな組織試料、細胞サンプル、並びに/又はパラフィン包埋切片を含む、請求項59〜79のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象が、ヒトである、請求項59〜80のいずれか一項に記載の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021176651A JP2022023186A (ja) | 2015-07-17 | 2021-10-28 | Nmt2の後成的なサイレンシング |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562194109P | 2015-07-17 | 2015-07-17 | |
US62/194,109 | 2015-07-17 | ||
PCT/CA2016/050846 WO2017011907A1 (en) | 2015-07-17 | 2016-07-18 | Epigenetic silencing of nmt2 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021176651A Division JP2022023186A (ja) | 2015-07-17 | 2021-10-28 | Nmt2の後成的なサイレンシング |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018521654A true JP2018521654A (ja) | 2018-08-09 |
Family
ID=57833648
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018502095A Pending JP2018521654A (ja) | 2015-07-17 | 2016-07-18 | Nmt2の後成的なサイレンシング |
JP2021176651A Pending JP2022023186A (ja) | 2015-07-17 | 2021-10-28 | Nmt2の後成的なサイレンシング |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021176651A Pending JP2022023186A (ja) | 2015-07-17 | 2021-10-28 | Nmt2の後成的なサイレンシング |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11788145B2 (ja) |
EP (1) | EP3325662B1 (ja) |
JP (2) | JP2018521654A (ja) |
DK (1) | DK3325662T3 (ja) |
ES (1) | ES2964607T3 (ja) |
PL (1) | PL3325662T3 (ja) |
WO (1) | WO2017011907A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6270719B2 (ja) | 2011-07-22 | 2018-01-31 | パシレックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 合成致死性および癌の治療 |
MX2018013413A (es) | 2016-05-26 | 2019-06-06 | Zeno Royalties & Milestones Llc | Compuestos inhibidores de egfr. |
CN106868146B (zh) * | 2017-03-06 | 2020-01-24 | 新乡医学院 | 用于检测与结直肠癌长春新碱耐药相关的miRNA表达的引物、试剂盒、方法及应用 |
WO2018225062A1 (en) * | 2017-06-04 | 2018-12-13 | Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences | Method of predicting personalized response to cancer therapy and kit therefor |
WO2019204758A1 (en) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Zhiguo Zhang | Compositions and methods for treating glioblastoma by modulating a mgmt enhancer |
GB201820660D0 (en) | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Imperial Innovations Ltd | Cancer treatments |
GB201820659D0 (en) | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Imperial Innovations Ltd | Novel compostions and their use in therapy |
EP3902917A4 (en) * | 2018-12-27 | 2022-11-30 | bioAffinity Technologies, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER |
CN115697374A (zh) * | 2020-05-12 | 2023-02-03 | 得克萨斯州大学***董事会 | 用于治疗胶质母细胞瘤的方法 |
GB202014736D0 (en) | 2020-09-18 | 2020-11-04 | Imperial College Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
GB202017367D0 (en) | 2020-11-02 | 2020-12-16 | Imperial College Innovations Ltd | Novel use |
CN112516141A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-03-19 | 浙江大学 | Cd47表达抑制剂及其与免疫治疗药物联合使用 |
IL310769A (en) | 2021-08-11 | 2024-04-01 | Oncohost Ltd | Predicting patient response |
WO2023164776A1 (en) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Pacylex Pharmaceuticals Inc. | Oral pclx-001 in the treatment of human cancer |
WO2024052684A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | MyricX Pharma Limited | Antibody drug conjugate comprising nmt inhibitor and its use |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014067002A1 (en) * | 2012-10-30 | 2014-05-08 | Pacylex Pharmaceuticals Inc. | Synthetic lethality and the treatment of cancer |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2657259A1 (fr) | 1990-01-25 | 1991-07-26 | Adir | Utilisation de la n-myristoyl-(s)-phenylalanine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des maladies faisant intervenir la myristoylation. |
US20030180292A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
US7449464B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
GB0305681D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
CA2517629C (en) | 2003-03-12 | 2011-07-12 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
KR101138471B1 (ko) | 2003-07-25 | 2012-04-25 | 화이자 인코포레이티드 | 트리시클로 parp 저해제 |
GB0317466D0 (en) | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Univ Sheffield | Use |
CN1905864B (zh) | 2003-12-01 | 2011-04-06 | 库多斯药物有限公司 | 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂 |
CN102107008B (zh) | 2003-12-01 | 2013-04-03 | 库多斯药物有限公司 | 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂 |
MXPA06008746A (es) | 2004-02-06 | 2007-01-23 | Elan Pharm Inc | Metodos y composiciones para tratamiento de tumores y enfermedad metastatica. |
BRPI0513534A (pt) | 2004-07-20 | 2008-05-06 | Genentech Inc | inibidores de proteìna 4 semelhante à angiopoietina, combinações, e seu uso |
WO2006086043A2 (en) | 2004-11-23 | 2006-08-17 | Science & Technology Corporation @ Unm | Molecular technologies for improved risk classification and therapy for acute lymphoblastic leukemia in children and adults |
US7892758B2 (en) | 2005-09-27 | 2011-02-22 | University Of Saskatchewan | Use of N-myristoyltransferase on non-tumor tissue for cancer diagnosis |
EP2099305B1 (en) | 2006-12-18 | 2015-07-15 | Jack L. Arbiser | Novel palladium complexes inhibit n-myristoyltransferase activity in vitro and cancer growth in vivo |
GB0815947D0 (en) | 2008-09-02 | 2008-10-08 | Univ Dundee | Compounds |
JP6270719B2 (ja) | 2011-07-22 | 2018-01-31 | パシレックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 合成致死性および癌の治療 |
-
2016
- 2016-07-18 EP EP16826961.1A patent/EP3325662B1/en active Active
- 2016-07-18 ES ES16826961T patent/ES2964607T3/es active Active
- 2016-07-18 PL PL16826961.1T patent/PL3325662T3/pl unknown
- 2016-07-18 WO PCT/CA2016/050846 patent/WO2017011907A1/en active Application Filing
- 2016-07-18 JP JP2018502095A patent/JP2018521654A/ja active Pending
- 2016-07-18 US US15/745,578 patent/US11788145B2/en active Active
- 2016-07-18 DK DK16826961.1T patent/DK3325662T3/da active
-
2021
- 2021-10-28 JP JP2021176651A patent/JP2022023186A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014067002A1 (en) * | 2012-10-30 | 2014-05-08 | Pacylex Pharmaceuticals Inc. | Synthetic lethality and the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LEUKEMIA, 2008, VOL. 22, PP. 1529-1538, JPN6020023101, ISSN: 0004691322 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL3325662T3 (pl) | 2024-02-26 |
EP3325662B1 (en) | 2023-08-30 |
JP2022023186A (ja) | 2022-02-07 |
EP3325662A1 (en) | 2018-05-30 |
US20180208990A1 (en) | 2018-07-26 |
US11788145B2 (en) | 2023-10-17 |
ES2964607T3 (es) | 2024-04-08 |
DK3325662T3 (da) | 2023-11-27 |
WO2017011907A1 (en) | 2017-01-26 |
EP3325662A4 (en) | 2019-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3325662B1 (en) | Epigenetic silencing of nmt2 | |
Qadir et al. | miR-185 inhibits hepatocellular carcinoma growth by targeting the DNMT1/PTEN/Akt pathway | |
Manfè et al. | miR-122 regulates p53/Akt signalling and the chemotherapy-induced apoptosis in cutaneous T-cell lymphoma | |
Lee et al. | Epigenetic regulation of the X‐linked tumour suppressors BEX1 and LDOC1 in oral squamous cell carcinoma | |
JP6081798B2 (ja) | miRNAに関連する癌を検出および処置するための方法および組成物およびmiRNAインヒビターおよび標的 | |
Megiorni et al. | DNMT3B in vitro knocking-down is able to reverse embryonal rhabdomyosarcoma cell phenotype through inhibition of proliferation and induction of myogenic differentiation | |
Yang et al. | DNMT3B overexpression by deregulation of FOXO3a-mediated transcription repression and MDM2 overexpression in lung cancer | |
JP2014531213A (ja) | 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるegfrキナーゼ阻害薬に対する応答 | |
US20200017856A1 (en) | Targeting human satellite ii (hsatii) | |
WO2020142629A1 (en) | Reverse transcriptase blocking agents and methods of using the same | |
Liang et al. | Epigenetically regulated miR-1247 functions as a novel tumour suppressor via MYCBP2 in methylator colon cancers | |
US20220064736A1 (en) | Urothelial cancer and methods of detection and targeted therapy | |
WO2011040613A1 (ja) | 腫瘍治療剤 | |
WO2016161058A1 (en) | Agents and methods for treating pancreatic ductal adenocarcinomas | |
WO2019052708A1 (en) | MAFG AS A POTENTIAL THERAPEUTIC TARGET TO RESTORE CHEMOSENSITIVITY IN PLATINUM RESISTANT CANCER CELLS | |
US20220372475A1 (en) | Inhibitors Of RNA Editing And Uses Thereof | |
WO2010020787A1 (en) | Diagnosis and treatment of tumours | |
Laird-Offringa et al. | Epigenetic Events in Lung Cancer: Chromatin Remodeling and DNA Methylation | |
Scullion | Investigation of the role of the epigenetic regulator UHRF1 in human cells | |
WO2013155371A1 (en) | MiRNA-31 AS A DIAGNOSTIC, PROGNOSTIC AND THERAPEUTIC AGENT IN CANCER | |
EP3946629A1 (en) | Therapeutic targets for oncogenic kras-dependent cancers | |
Budden | The Role of Nucleotide Excision Repair in Melanoma Development and Platinum Chemotherapy Resistance | |
Sun | Pharmacoepigenomics and Pharmacovigilance in Gynecological Cancers | |
Mody | Investigation of Micro-RNA-based Approaches to Overcome Epithelial-Mesenchymal Transition in Pancreatic Cancer | |
KR20190005727A (ko) | 난소과립막세포암 또는 자궁내막암의 진단 및 치료를 위한 마이크로rna-1236의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190712 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210106 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210628 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211028 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20211028 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20211108 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20211115 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20220128 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20220207 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20221011 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20230424 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230612 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231024 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240213 |