JP5463034B2 - ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬 - Google Patents
ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬 Download PDFInfo
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Description
本願は、2005年11月9日出願の米国暫定特許出願第60/734991号; 2005年8月8日出願の米国暫定特許出願第60/706465号;2005年5月20日出願の米国暫定特許出願第60/683470号(これらのそれぞれの内容は、参照によって本明細書に組み込まれる)からの優先権を主張するものである。
C1〜C4アルキル;
C2〜C4アルケニル;
C2〜C4アルキニル;
CF3;
ハロ;
OH;
O−(C1〜C4アルキル);
OCH2F;
OCHF2;
OCF3;
ONO2;
OC(O)−(C1〜C4アルキル);
OC(O)−(C1〜C4アルキル);
OC(O)NH−(C1〜C4アルキル);
OC(O)N(C1〜C4アルキル)2;
OC(S)NH−(C1〜C4アルキル);
OC(S)N(C1〜C4アルキル)2;
SH;
S−(C1〜C4アルキル);
S(O)−(C1〜C4アルキル);
S(O)2−(C1〜C4アルキル);
SC(O)−(C1〜C4アルキル);
SC(O)O−(C1〜C4アルキル);
NH2;
N(H)−(C1〜C4アルキル);
N(C1〜C4アルキル)2;
N(H)C(O)−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(O)−(C1〜C4アルキル);
N(H)C(O)−CF3;
N(CH3)C(O)−CF3;
N(H)C(S)−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(S)−(C1〜C4アルキル);
N(H)S(O)2−(C1〜C4アルキル);
N(H)C(O)NH2;
N(H)C(O)NH−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(O)NH−(C1〜C4アルキル);
N(H)C(O)N(C1〜C4アルキル)2;
N(CH3)C(O)N(C1〜C4アルキル)2;
N(H)S(O)2NH2);
N(H)S(O)2NH−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)S(O)2NH−(C1〜C4アルキル);
N(H)S(O)2N(C1〜C4アルキル)2;
N(CH3)S(O)2N(C1〜C4アルキル)2;
N(H)C(O)O−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(O)O−(C1〜C4アルキル);
N(H)S(O)2O−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)S(O)2O−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(S)NH−(C1〜C4アルキル);
N(CH3)C(S)N(C1〜C4アルキル)2;
N(CH3)C(S)O−(C1〜C4アルキル);
N(H)C(S)NH2;
NO2;
CO2H;
CO2−(C1〜C4アルキル);
C(O)N(H)OH;
C(O)N(CH3)OH:
C(O)N(CH3)OH;
C(O)N(CH3)O−(C1〜C4アルキル);
C(O)N(H)−(C1〜C4アルキル);
C(O)N(C1〜C4アルキル)2;
C(S)N(H)−(C1〜C4アルキル);
C(S)N(C1〜C4アルキル)2;
C(NH)N(H)−(C1〜C4アルキル);
C(NH)N(C1〜C4アルキル)2;
C(NCH3)N(H)−(C1〜C4アルキル);
C(NCH3)N(C1〜C4アルキル)2;
C(O)−(C1〜C4アルキル);
C(NH)−(C1〜C4アルキル);
C(NCH3)−(C1〜C4アルキル);
C(NOH)−(C1〜C4アルキル);
C(NOCH3)−(C1〜C4アルキル);
CN;
CHO;
CH2OH;
CH2O−(C1〜C4アルキル);
CH2NH2;
CH2N(H)−(C1〜C4アルキル);
CH2N(C1〜C4アルキル)2;
アリール;
ヘテロアリール;
シクロアルキル;および
複素環
から選択される1以上の基で置換されていても良い。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、複素環アルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、複素環アルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、複素環アルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキル縮合ヘテロアリールアルキルから選択され;アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、ビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロアルキル、スピロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル縮合アリール、複素環アルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合ヘテロアリール、複素環アルキル縮合ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキルアルキル、ビシクロアルキルアルキル、ヘテロビシクロアルキルアルキル、スピロアルキルアルキル、スピロヘテロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル縮合アリールアルキル、複素環アルキル縮合アリールアルキル、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキル縮合ヘテロアリールアルキルは1回以上置換されていても良く;
R2は、水素およびアルキルから選択され、アルキルは1回以上置換されていても良く、またはR1およびR2がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、O、S(O)xもしくはNR50から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、1回以上置換されていても良い3〜8員環を形成しており;
R3はNR20R21であり;
R4は各場合で独立に、R10、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、CF3、(C0〜C6)−アルキル−COR10、(C0〜C6)−アルキル−OR10、(C0〜C6)−アルキル−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NO2、(C0〜C6)−アルキル−CN、(C0〜C6)−アルキル−S(O)yOR10、(C0〜C6)−アルキル−S(O)yNR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10CONR11SO2R30、(C0〜C6)−アルキル−S(O)xR10、(C0〜C6)−アルキル−OC(O)R10、(C0〜C6)−アルキル−OC(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(=NR10)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10C(=NR11)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)OR10、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10SO2R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)−NR11−CN、O−(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、S(O)x−(C0〜C6)−アルキル−C(O)OR10、S(O)x−(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10−(C0〜C6)−アルキル−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)R10、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)OR10、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−S(O)yNR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−S(O)yR10、O−(C0〜C6)−アルキル−アリールおよびO−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各R4基は1以上のR14基によって置換されていても良く;
R10およびR11は各場合で独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは1回以上置換されていても良く、あるいはR10およびR11がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、O、S(O)xまたはNR50から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、1回以上置換されていても良い3〜8員環を形成しており;
R14は独立に、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびハロから選択され、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび複素環アルキルは1回以上置換されていても良く;
R20は、水素およびアルキルから選択され、アルキルは1回以上置換されていても良く;
R21は二環式または三環式縮合環系であり、少なくとも1個の環が部分飽和であり、二環式または三環式縮合環系は1回以上置換されていても良く;
R22は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、NO2、NR10R11、CN、SR10、SSR10、PO3R10、NR10NR10R11、NR10N=CR10R11、NR10SO2R11、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO2R10、SO2NR10R11およびフルオロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルおよびフルオロアルキルは1回以上置換されていても良く;
R30は、アルキルおよび(C0〜C6)−アルキル−アリールから選択され、アルキルおよびアリールは置換されていても良く;
R50は各場合で独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)R80、C(O)NR80R81、SO2R80およびSO2NR80R81から選択され、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは1回以上置換されていても良く;
R80およびR81は各場合で独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、フルオロアルキル、複素環アルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアルキルは置換されていても良いか、あるいはR80およびR81がそれらが結合している窒素と一体となった場合に、炭素原子を含み、O、S(O)x、−NHおよび−N(アルキル)から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、1回以上置換されていても良い3〜8員環を形成しており;
Qは、アリールおよびヘテロアリールから選択される5または6員環であり、アリールおよびヘテロアリールはR4で1回以上置換されていても良く;
Dは、CR22およびNから選択される構成要素であり;
xは、0〜2から選択され;
yは、1および2から選択される。
R5は独立に、水素、アルキル、C(O)NR10R11、アリール、アリールアルキル、SO2NR10R11およびC(O)OR10から選択され、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは1回以上置換されていても良く;
R7は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、R4およびNR10R11から選択され、アルキルおよびシクロアルキルは1回以上置換されていても良く、あるいは同一炭素原子で一体となった2個のR7基が=O、=Sまたは=NR10を形成していても良く;
R9は各場合で独立に、R10、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CHF2、CF3、OR10、COOR10、CH(CH3)CO2H、(C0〜C6)−アルキル−COR10、(C0〜C6)−アルキル−OR10、(C0〜C6)−アルキル−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NO2、(C0〜C6)−アルキル−CN、(C0〜C6)−アルキル−S(O)yOR10、(C0〜C6)−アルキル−P(O)2OH、(C0〜C6)−アルキル−S(O)yNR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10CONR11SO2R30、(C0〜C6)−アルキル−S(O)xR10、(C0〜C6)−アルキル−OC(O)R10、(C0〜C6)−アルキル−OC(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(=NR10)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10C(=NR11)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10C(=N−CN)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(=N−CN)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10C(=N−NO2)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(=N−NO2)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)OR10、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリール、C(O)NR10−(C0〜C6)−アルキル−アリール、S(O)2NR10−(C0〜C6)−アルキル−アリール、S(O)2NR10−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリール、S(O)2NR10−アルキル、S(O)2−(C0〜C6)−アルキル−アリール、S(O)2−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリール、(C0〜C6)−アルキル−C(O)−NR11−CN、O−(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、S(O)x−(C0〜C6)−アルキル−C(O)OR10、S(O)x−(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10−(C0〜C6)−アルキル−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)R10、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)OR10、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−S(O)yNR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−S(O)yR11、O−(C0〜C6)−アルキル−アリールおよびO−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各R4基は1以上のR14基で置換されていても良く;
Eは、結合、CR10R11、O、NR5、S、S=O、S(=O)2、C(=O)、N(R10)(C=O)、(C=O)N(R10)、N(R10)S(=O)2、S(=O)2N(R10)、C=N−OR11、−C(R10R11)C(R10R11)−、−CH2−W1−および
W1は、O、NR5、S、S=O、S(=O)2、N(R10)(C=O)、N(R10)S(=O)2およびS(=O)2N(R10)から選択され;
Uは、C(R5R10)、NR5、O、S、S=OおよびS(=O)2から選択され;
AおよびBは独立に、CR9、CR9R10、NR10、N、OおよびSから選択され;
G、L、MおよびTは独立に、CR9およびNから選択され;
gおよびh独立に0〜2から選択され;
mおよびnは独立に0〜3から選択され、ただし
Eが存在する場合は、mおよびnが両方とも3である場合は排除され;
Eが−CH2−W1−である場合、mおよびnは3以外であり;
Eが結合である場合、mおよびnは0以外であり;
pは0〜6から選択され;
点線は、炭素「a」とA、または炭素「a」とBのいずれかの間の二重結合を表す。
Rは、C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3およびCON(CH3)2から選択され、C(O)NR10R11、COR10、SO2NR10R11、SO2R10、CONHCH3およびCON(CH3)2は1回以上置換されていても良く;
rは1〜4から選択される。
R52は、水素、ハロ、CN、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、C(O)NR10R11およびSO2NR10R11から選択され、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびハロアルキルは1回以上置換されていても良い。
R25は、水素、アルキル、シクロアルキル、C(O)NR10R11およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびハロアルキルは1回以上置換されていても良く;
B1はNR10、OおよびSから選択され;
D2、G2、L2、M2およびT2は独立に、CR18およびNから選択され;
Zは、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される5〜8員環であり、シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは1回以上置換されていても良い。
R12およびR13は独立に、水素、アルキルおよびハロから選択され、アルキルは1回以上置換されていても良く、またはR12およびR13が一体となって=O、=Sまたは=NR10を形成していても良く;
R18は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、OH、ハロ、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11およびNR10R11からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは1回以上置換されていても良く;
R19は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、OH、ハロ、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11およびNR10R11からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは1回以上置換されていても良く、または2個のR19基がある1個の炭素原子において一体となって=O、=Sまたは=NR10を形成していても良く;
R25は、水素、アルキル、シクロアルキル、C(O)NR10R11およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは1回以上置換されていても良く;
JおよびKは独立に、CR10R18、NR10、OおよびS(O)xから選択され;
A1は、NR10、OおよびSから選択され;
D2、G2、L2、M2およびT2は独立に、CR18およびNから選択される。
R5は独立に、水素、アルキル、C(O)NR10R11、アリール、アリールアルキル、SO2NR10R11およびC(O)OR10から選択され、アルキル、アリールおよびアリールアルキルは1回以上置換されていても良く;
R18は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、OH、ハロ、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11およびNR10R11からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは1回以上置換されていても良く;
R19は独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、OH、ハロ、CN、C(O)NR10R11、CO2R10、OR10、OCF3、OCHF2、NR10CONR10R11、NR10COR11、NR10SO2R11、NR10SO2NR10R11、SO2NR10R11およびNR10R11からなる群から選択され、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリールは1回以上置換されていても良く、またはある1個の炭素原子において2個のR1基が一体となって=O、=Sまたは=NR10を形成していても良く;
R25は、水素、アルキル、シクロアルキル、CONR10R11およびハロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは1回以上置換されていても良く;
L2、M2およびT2は独立に、CR18およびNから選択され;
L3、M3、T3、D3およびG3は独立に、N、CR18および
B1は、NR10、OおよびSからなる群から選択され;
Xは、結合および(CR10R11)wE(CR10R11)wから選択され;
Eは、結合、CR10R11、O、NR5、S、S=O、S(=O)2、C(=O)、N(R10)(C=O)、(C=O)N(R10)、N(R10)S(=O)2、S(=O)2N(R10)、C=N−OR11、−C(R10R11)C(R10R11)−、−CH2−W1−および
W1は、O、NR5、S、S=O、S(=O)2、N(R10)(C=O)、N(R10)S(=O)2およびS(=O)2N(R10)からなる群から選択され;
Uは、C(R5R10)、NR5、O、S、S=O、S(=O)2から選択され;
gおよびhは独立に、0〜2から選択され;
wは、0〜4から選択され;
Q2は、R19で1回以上置換されていても良いシクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる5〜8員環である。
R1は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり;
R2は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり;
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
R6は、R9、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OR10、CH(CH3)CO2H、(C0〜C6)−アルキル−COR10、(C0〜C6)−アルキル−OR10、(C0〜C6)−アルキル−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NO2、(C0〜C6)−アルキル−CN、(C0〜C6)−アルキル−S(O)yOR10、(C0〜C6)−アルキル−P(O)2OH、(C0〜C6)−アルキル−S(O)yNR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10CONR11SO2R30、(C0〜C6)−アルキル−S(O)xR10、(C0〜C6)−アルキル−OC(O)R10、(C0〜C6)−アルキル−OC(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(=NR10)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10C(=NR11)、NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10C(=N−CN)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(=N−CN)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10C(=N−NO2)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(=N−NO2)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)OR10、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリール、C(O)NR10−(C0〜C6)−アルキル−アリール、S(O)2NR10−(C0〜C6)−アルキル−アリール、S(O)2NR10−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリール、S(O)2NR10−アルキル、S(O)2−(C0〜C6)−アルキル−アリール、S(O)2−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリール、(C0〜C6)−アルキル−C(O)−NR11−CN、O−(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、S(O)x−(C0〜C6)−アルキル−C(O)OR10、S(O)x−(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−C(O)NR10−(C0〜C6)−アルキル−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)R10、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)OR10、(C0〜C6)−アルキル−NR10−C(O)−NR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−S(O)yNR10R11、(C0〜C6)−アルキル−NR10−S(O)yR11、O−(C0〜C6)−アルキル−アリールおよびO−(C0〜C6)−アルキル−ヘテロアリールから選択され、各R6基は1以上のR14基によって置換されていても良く;
D4、G4、L4、M4およびT4は独立に、CR6またはNから選択され;
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
R9は、各場合で独立に、水素、フルオロ、クロロ、CH3、CF3、CHF2、OCF3およびOCHF2から選択され;
R25は、水素、CH3、COOMe、COOHおよびCONH2から選択される。
A)式(II)のR1の第1のものは、下記の置換基群13:
Wは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される5または6員環であり、アリールおよびヘテロアリールはR4で1回以上置換されていても良く;
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
R1は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり;
R2は各場合で同一であるか異なっていることができ、本明細書で上記で定義の通りであり;
残りの可変要素はいずれも本明細書で上記で定義の通りである。
R9は独立に、水素、フルオロ、クロロ、CH3、CF3、CHF2、OCF3、およびOCHF2から選択され;
R25は、水素、CH3、COOMe、COOH、およびCONH2から選択される。
A)式(V)のR1の第1のものは下記の置換基群13:
A)有効量の式(I)の化合物ならびにそれのN−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体;
B)製薬上許容される担体;および
C)(a)疾患改善抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択的阻害薬;(d)COX−1阻害薬;(e)免疫抑制剤;(f)ステロイド;(g)生物反応修飾物質;および(h)小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
A)有効量の式(II)の化合物ならびにそれのN−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体;
B)製薬上許容される担体;および
C)(a)疾患改善抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択的阻害薬;(d)COX−1阻害薬;(e)免疫抑制剤;(f)ステロイド;(g)生物反応修飾物質;および(h)小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
A)有効量の式(III)の化合物ならびにそれのN−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体;
B)製薬上許容される担体;および
C)(a)疾患改善抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択的阻害薬;(d)COX−1阻害薬;(e)免疫抑制剤;(f)ステロイド;(g)生物反応修飾物質;および(h)小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
A)有効量の式(IV)の化合物ならびにそれのN−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体;
B)製薬上許容される担体;および
C)(a)疾患改善抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択的阻害薬;(d)COX−1阻害薬;(e)免疫抑制剤;(f)ステロイド;(g)生物反応修飾物質;および(h)小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
A)有効量の式(V)の化合物ならびにそれのN−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体;
B)製薬上許容される担体;および
C)(a)疾患改善抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択的阻害薬;(d)COX−1阻害薬;(e)免疫抑制剤;(f)ステロイド;(g)生物反応修飾物質;および(h)小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
A)有効量の式(VI)の化合物ならびにそれのN−オキサイド、製薬上許容される塩、プロドラッグ、製剤、多形体、ラセミ混合物および立体異性体;
B)製薬上許容される担体;および
C)(a)疾患改善抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択的阻害薬;(d)COX−1阻害薬;(e)免疫抑制剤;(f)ステロイド;(g)生物反応修飾物質;および(h)小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬から選択される構成要素
を含む医薬組成物を提供する。
本発明のヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物の各種メタロプロテアーゼに対する阻害活性は、当業界で公知の好適なアッセイを用いて測定することができる。メタロプロテアーゼ阻害活性測定のための標準的なイン・ビトロアッセイは、実施例1700〜1704に記載している。ヘテロ二環式メタロプロテアーゼ阻害性化合物は、MMP−3、MMP−8、MMP−12、MMP−13、ADAMTS−4および/またはADAMTS−5に対して活性を示す。
下記に、本発明の化合物を提供することができる図式を示してある。本明細書に記載の図式において、RARBおよびRCRDはそれぞれ同一であるか異なっていることができ、それぞれ独立に本明細書で上記で定義のR1R2およびR20R21から選択することができる。下記の図式に示したXa、YaおよびZaはそれぞれ、同一であるか異なっていることができ、それぞれ独立にNおよびCR4から選択することができる。下記の図式に示したXbは各場合で、同一であるか異なっていることができ、独立にO、SおよびNR51から選択される。下記の図式に示したYbは各場合で、同一であることができ、独立にCR4およびNから選択される。
試薬および溶媒は全て、商業的入手先から得たものであり、それ以上精製せずに用いた。プロトンスペクトラム(1H−NMR)は、重水素化溶媒中にて400MHzおよび250MHzのNMRスペクトル装置で記録した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、等級60の0.06〜0.2mmシリカゲル(クロマトグラフィー用)または等級60の0.04〜0.063mmシリカゲル(フラッシュクロマトグラフィー用)および具体的な実施例に示した好適な有機溶媒を用いて行った。分取薄層クロマトグラフィーは、UV検出を用いてシリカゲルでのプレートで行った。
窒素雰囲気下に、1M BH3・THF錯体のTHF溶液(140mL)を、3時間かけて氷冷した市販の3−ブロモ−2−メチル−安息香酸(20.0g)の脱水THF(200mL)溶液に滴下した。ガス発生が休止してから、冷却浴を外し、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を1N HCl水溶液(500mL)および氷の混合物に投入し、Et2Oで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(18.1g、97%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.50(d、1H)、7.30(d、1H)、7.10(t、1H)、4.70(s、2H)、2.40(s、3H)。
窒素雰囲気下に、PBr3(5.52mL)を、氷冷した上記段階Aからの標題化合物(18.1g)の脱水CH2Cl2(150mL)溶液に10分間かけて加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を冷却し(0〜5℃)、MeOH(20mL)を滴下することで反応停止し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(150mLで2回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を粘稠油状物として得た(23.8g、97%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.50(d、1H)、7.25(d、1H)、7.00(t、1H)、4.50(s、2H)、2.50(s、3H)。
窒素雰囲気下に、1.5Mリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン溶液(63mL)を、冷却した(−78℃、アセトン/ドライアイス)tBuOAcの脱水THF(200mL)溶液に滴下した。混合物を−78℃で1時間攪拌し、上記段階Bからの標題化合物(23.8g)のTHF(30mL)溶液を加え、混合物を昇温させて室温としながら12時間攪拌した。混合物を濃縮し、Et2O(300mL)で希釈し、0.5N HCl水溶液で洗浄し(100mLで2回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色粘稠油状物として得た(21.5g、80%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.50(d、1H)、7.25(d、1H)、7.00(t、1H)、3.00(t、2H)、2.50(t、2H)、2.40(s、3H)、1.50(s、9H)。
上記段階Cからの標題化合物(21.5g)およびポリリン酸(250g)の混合物を、時々スパーテルで粘稠スラリーを混合しながら、予め加熱しておいた油浴(140℃)に10分間入れた。油浴を外し、氷およびH2O(1リットル)を加え、混合物を2時間攪拌した。沈澱を濾過によって単離し、H2Oで洗浄し(100mLで2回)、乾燥させて、標題化合物を得た(16.7g、96%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.50(d、1H)37.20(d、1H)、7.00(t、1H)、3.00(t、2H)、2.65(t、2H)、2.40(s、3H)。
窒素雰囲気下に、オキサリルクロライド(12.0mL)を、氷冷した上記段階Dからの標題化合物(11.6g)の脱水CH2Cl2(100mL)溶液に滴下した。得られた混合物を3時間攪拌し、濃縮した。残った暗色残留物を脱水CH2Cl2(300mL)に溶かしおよびAlCl3(6.40g)を加えた。混合物を4時間加熱還流し、冷却し、氷水(500mL)に投入した。水相を分離し、CH2Cl2で抽出した(100mLで2回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色固体として得た(10.6g、98%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.65(d、1H)、7.50(d、1H)、3.05(t、2H)、2.70(t、2H)、2.40(s、3H)。
シリンジポンプを用い、上記段階Eからの標題化合物(9.66g)の脱水CH2Cl2(70mL)の溶液を、10時間かけて冷却した(−20℃、内部温度)1M(S)−(−)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンのトルエン溶液(8.6mL)および1M BH3・Me2S錯体のCH2Cl2溶液(43.0mL)のCH2Cl2(200mL)中混合物に加えた。混合物をMeOH(100mL)を加えることで−20℃で反応停止し、昇温させて室温とし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、Et2O/CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(8.7g、90%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.50(d、1H)、7.20(d、1H)、5.25(m、1H)、3.10(m、1H)、2.90(m、1H)、2.50(m、1H)、2.35(s、3H)、2.00(m、1H)。
次に、窒素雰囲気下に、NEt3(15.9mL)およびメタンスルホニルクロライド(4.5mL)を順次、冷却した(−78℃、アセトン/ドライアイス)上記段階Fからの標題化合物(8.7g)の脱水CH2Cl2(200mL)溶液に加えた。混合物を−78℃で90分間攪拌し、NH3(約150mL)をドライアイス凝縮装置を用いて約3mL/分の速度で混合物中に凝縮させ、−78℃での攪拌を2時間続けた。次に、混合物を徐々に昇温させて室温として、NH3を蒸発させた。1N NaOH水溶液(200mL)を加え、有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(100mLで2回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残った明褐色油状物をEt2O(200mL)に溶かし、4M HClの1,4−ジオキサン溶液(10mL)を加えた。生成した沈澱を回収し、乾燥させて、標題化合物を得た(9.0g、90%)。[M−NH3Cl]+=209/211。
氷冷した上記段階Gからの標題化合物(5.2g)の脱水CH2Cl2(50mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(5.0g)およびNEt3(9.67mL)を順次加えた。得られた混合物を3時間攪拌し、濃縮し、Et2O(250mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)および飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(7.28g、97%)。1H−NMR(CDCl3、遊離塩基)□=7.40(m、H)、7.00(d、1H)、4.30(t、1H)2.90(m、1H)、2.80(m、1H)、2.60(m、1H)、2.30(s、3H)、1.80(m、1H)。
窒素雰囲気下に、上記段階Hからの標題化合物(7.2g)、Zn(CN)2(5.2g)およびPd(PPh3)4(2.6g)の脱水DMF(80mL)中混合物を加熱して100℃として18時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/EtOAc)によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(4.5g、75%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.50(d、1H)、7.20(d、1H)、5.15(m、1H)、4.75(m、1H)、2.95(m、1H)、2.80(m、1H)、2.70(m、1H)、2.40(s、3H)、1.90(m、1H)、1.50(s、9H)。
製造例1段階Iからの標題化合物(1.0g)を、6N HCl水溶液(20mL)に懸濁させ、加熱して100℃として12時間経過させ、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(834mg、>99%)。[M−NH3Cl]+=175。
無水HClガスを、氷冷した上記段階Aからの標題化合物(1.0g)の脱水MeOH(20mL)溶液に2〜3分間に吹き込んだ。冷却浴を外し、混合物を加熱して12時間還流し、冷却して室温とし、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(880mg、83%)。[M−NH3Cl]+=189。
市販の5−ブロモ−インダン−1−オン(1.76g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(636mg)およびNaOAc(751mg)のMeOH(40mL)中混合物を、室温で16時間攪拌し、H2O(100mL)で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し(20mLで3回)、乾燥させて、標題化合物を無色固体として得た(1.88g、>99%)。[MH]+=226/228。
アルゴン雰囲気下に1M LiAlH4のEt2O溶液(42.4mL)を、冷却した(−78℃、アセトン/ドライアイス)上記段階Aからの標題化合物(1.88g)のEt2O(20mL)溶液にゆっくり加えた。次に、冷却浴を外し、混合物を加熱して5時間還流した。混合物を冷却し(0〜5℃)、H2O(1.6mL)、15%NaOH水溶液(1.6mL)およびH2O(4.8mL)を注意深く、順次加えた。得られた混合物をセライト(登録商標)層で濾過し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た(1.65g、94%)。[MH]+=212/214。
沸騰した上記段階Bからの標題化合物(1.13g)のMeOH(2.3mL)溶液に、市販のN−アセチル−1−ロイシン(924mg)の熱MeOH(3mL)溶液を加えた。その溶液を放冷して室温としたところ、白色沈澱が得られた。沈澱を濾過によって回収し、MeOH(2mL)で洗浄し、MeOHから再結晶させた(2回)。得られた固体を10%NaOH水溶液(20mL)およびEt2O(20mL)の混合物に溶かし、有機相を分離し、水相をEt2Oで抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た(99mg、18%)。[MH]+=212/214。
上記段階Cからの標題化合物(300mg)のTHF(10mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(370mg)およびNEt3(237μL)を順次加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た(460mg、>99%)。[MNa]+=334/336。
アルゴン雰囲気下に、上記段階Dからの標題化合物(460mg)、Zn(CN)2(200mg)およびPd(PPh3)4(89mg)の脱水DMF(5mL)中混合物を、密閉バイアル中で加熱して110℃として18時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、Et2O(20mL)およびH2O(20mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をEt2Oで抽出した(10mLで4回)。合わせた有機相をH2O(10mLで3回)および飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を透明油状物として得た(170mg、47%)。[MH]+=259。
製造例3段階Eからの標題化合物(1.0g)を6N HCl水溶液(50mL)に懸濁させ、密閉雰囲気下に加熱して110〜112℃として20時間経過させ、濃縮して、標題化合物を得た(827mg、>99%)。[M−Cl]+=178。
上記段階Aからの標題化合物(827mg)を脱水MeOH(150mL)に溶かし、無水HClガスで飽和させた。得られた混合物を20時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残った油状物をCH2Cl2に取り、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それは徐々に結晶化して明褐色固体となった(660mg、89%)。[MH]+=192。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.78g)の脱水MeOH(100mL)溶液に、30重量%NaOMeのMeOH溶液(7.27mL)を加えた。得られた白色懸濁液を室温で15分間攪拌し、製造例3段階Eからの標題化合物(5.17g)の脱水MeOH(100mL)溶液を加えた。混合物を20時間加熱還流し(変換の完了はHPLC/MSによって調べた。[MH]+=292)、冷却して室温とした。炭酸ジエチル(48.2g)および30重量%NaOMeのMeOH溶液(7.27mL)をその順で加え、得られた混合物を24時間加熱還流した。混合物を濃縮し、1M NH4Cl水溶液(200mL)で希釈し、CH2Cl2/MeOH(60:40、500mL)およびCH2Cl2(200mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(3.89g、61%)[MNa]+=340。
氷冷した製造例2段階Bからの標題化合物(5.94g)の脱水CH2Cl2(50mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.6g)およびNEt3(1mL)を順次加えた。混合物を3時間攪拌し、濃縮し、Et2Oで希釈し(250mL)、飽和NaHCO3水溶液(100mL)および飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(7.28g、97%)。[MNa]+=328。
上記段階Aからの標題化合物(7.28g)のTHF(60mL)の中合物に、1M LiOH水溶液(60mL)を加えた。混合物を50℃で2時間攪拌し、濃縮し、H2Oで希釈し、HClでpH5に調節し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物をとして無色固体得た(1.87g、27%)。[MNa]+=314。
80℃で、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(6.2mL)を、上記段階Bからの標題化合物(1.87g)の脱水トルエン(15mL)溶液に加えた。混合物を80℃で3時間攪拌し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(820mg、38%)。[MNa]+=370。
上記段階Cからの標題化合物(820mg)のtBuOAc(40mL)溶液に、濃H2SO4(0.65mL)を加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(640mg、99%)。[M−NH2]+=231.
(製造例8)
製造例3段階Eからの標題化合物(153mg)のEtOH(10mL)溶液にNEt3(0.16mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(81mg)を加えた。混合物を4時間加熱還流し、濃縮し、THF(5mL)およびピリジン(0.19mL)に溶かし、冷却して0℃とした。無水トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加え、混合物を16時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)による精製によって、標題化合物を白色固体として得た(217mg、>99%)。[MNa]+=392。
製造例4段階Aからの標題化合物(33.7mg)の1,4−ジオキサン/H2O(1:1、2mL)溶液に、NaOH(97.4mg)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(68.7mg)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、白色固体を得た(34.6mg、71%)。[MNa]+=300。
上記段階Aからの標題化合物(34.6mg)のCH2Cl2(1mL)溶液に、オキサリルクロライド(33μL)およびDMF(2μL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮した。残った残留物をCH2Cl2(1mL)に溶かし、冷やした(−78℃)飽和NH3のCH2Cl2溶液(1mL)に加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌し、昇温させて室温とし、濃縮し、CH2Cl2(5mL)に再溶解させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た(25.9mg、75%)。[MNa]+=299。
製造例7段階Bからの標題化合物(536mg)および臭化アリル(1.6mL)のCHCl3/THF(1:1、20mL)中混合物に、Bu4NHSO4(70mg)および1M LiOHのH2O溶液(10mL)を加え、得られた2相混合物を40℃で終夜攪拌した。有機相を分離し、濃縮し、CHCl3で希釈し、H2Oで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(610mg、>99%)。[MNa]+=354。
製造例9段階Aからの標題化合物(97mg)の脱水DMF(5mL)溶液に、K2CO3(97mg)および臭化アリル(22μL)を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(81mg、68%)。[MNa]+=340。
市販の2−アミノ−4−クロロ−フェノール(5.0g)およびNaHCO3(7.7g)のアセトン/H2O溶液に、2−ブロモプロピオニルブロマイド(4mL)を室温でゆっくり加えてから、混合物を3時間加熱還流した。アセトンを留去し、生成した沈澱を濾過によって単離し、H2Oで洗浄し、脱水して、標題化合物を褐色結晶として得た(6.38g、93%)。[MH]+=198。
市販の2−アミノ−4−クロロ−フェノール(5.0g)およびNaHCO3(7.7g)のアセトン/H2O(4:1、200mL)溶液に、2−ブロモ−2−メチルプロピオニルブロマイド(8.3mL)を室温でゆっくり加えてから、混合物を約90℃で終夜加熱した。アセトンを留去し、生成した沈澱を濾過し、H2O(100mL)で洗浄し、アセトン/H2O(1:1)から再結晶させて、標題化合物を淡褐色固体として得た(4.8g、33%)。[MH]+=212。
市販の7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(1.63g)のTHF(20mL)溶液に、NaH(95%、0.28g)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌し、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(4.0g)を加え、攪拌を室温で2時間続けた。混合物を冷却して0℃とし、H2O(40mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(2.29g、78%)。[MH]+=296。
市販の5−クロロ−2−メチルベンゾオキサゾール(1.5g)、KCN(612mg)、ジピペリジノメタン(720μL)、Pd(OAc)2(80mg)および1,5−ビス−(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(315mg)を脱水トルエン(20mL)に溶かし、脱気し、160℃で密閉圧力管中にてアルゴン雰囲気下で24時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(372mg、26%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.90(s、1H)、7.48〜7.58(s、2H)、2.63(s、3H)。
5−ブロモ−2−フルオロベンジルアミン塩酸塩(5.39g)、K2CO3(7.74g)およびクロルギ酸ベンジル(3.8mL)のTHF/H2O溶液を室温で90分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、しEtOAcで希釈、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、ペンタン中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を無色針状物として得た(7.74g、>99%)。[MH]+=338/340。
市販の5−ブロモ−2−フルオロ−安息香酸(4.52g)の脱水トルエン(200mL)懸濁液に、NEt3(3.37mL)およびジフェニルホスホリルアジド(5.28mL)を加えた。得られた透明溶液を16.5時間加熱還流し、ベンジルアルコール(2.51mL)を加え、加熱還流を3時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(2.96g、46%)。[MH]+=324/326。
市販の4−ブロモフェノール(3.36g)、3−クロロ−ブタン−2−オン(2.2mL)およびK2CO3(4g)のアセトン(40mL)溶液を3時間加熱還流した。次に、追加量の3−クロロ−ブタン−2−オンおよびK2CO3を加え、加熱還流を終夜続けた。混合物を濃縮し、EtOAcに溶かし、H2O、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた無色油状物を100℃でオキシ塩化リン(4.7mL)に滴下した。得られた混合物を100℃で1時間攪拌し、冷却して室温とし、氷、次にEtOAcを加えた。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で順次洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン)によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た(2.55g、58%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.50(s、1H)、7.20〜7.30(m、2H)、2.33(s、3H)、2.10(s、3H)。
2.5M BuLiのヘキサン溶液(13.6mL)をTHF(50mL)で希釈し、冷却して−78℃(ドライアイス/アセトン)とした。この溶液に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.8g)および市販の2−(トリフルオロメチル)ピリジン(5g)を順次加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、ヨウ素(17.3g)のTHF(50mL)溶液を加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を1M Na2S2O3水溶液(50mL)で反応停止し、有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(6.3g、68%)。1H−NMR(CDCl3)□=8.63(dd、1H)、8.36(d、1H)、7.20(dd、1H)。
2.5M BuLiのヘキサン溶液(7.2mL)をTHF(30mL)で希釈し、冷却して−78℃(ドライアイス/アセトン)とした。この溶液に、iPr2NH(2.5mL)および上記段階Aからの標題化合物(4.9g)を順次滴下した。混合物を−78℃で2時間攪拌し、MeOH(2mL)によって−78℃で反応停止し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を黄色針状物として得た(1.6g、32%)。1H−NMR(CDCl3)□=8.40(d、1H)、8.06(s、1H)、7.90(d、1H)。
市販の6−クロロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(3.2g)およびCuCN(2.9g)の脱水N−メチル−ピロリジン−2−オン(15mL)懸濁液を予め加熱しておいた油浴(約250℃)に入れた。この温度で終夜攪拌後、混合物を濃縮し、H2O(200mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機層をH2O(200mLで2回)および飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残った残留物をEtOAc/トルエンから結晶化させて、標題化合物を黄褐色固体として得た(720mg、24%)。[MH]+=175。
下記の表I−1に示した中間体を用いた以外は実施例20に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例18段階Aからの標題化合物(2.55g)、Zn(CN)2(1.0g)およびPd(PPh3)4(653mg)の脱水DMF(10mL)中混合物を脱気し、85℃でアルゴン雰囲気下に40時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た(1.05g、54%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.72(s、1H)、7.35〜7.50(m、2H)、2.40(s、3H)、2.18(s、3H)。
下記の表I−2に示した中間体を用いた以外は実施例25に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
市販の3−シアノ−ベンゼンスルホニルクロライド(1.07g)の33%NH3/H2O溶液(40mL)中の溶液を室温で1時間攪拌し、次に濃縮して約20mLとし、氷浴に入れた。生成した沈澱を濾過によって分離し、H2Oで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を無色固体として得た(722mg、75%)。[MH]+=183。
市販の2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(1.0g)を7M NH3のMeOH溶液に溶かし、密閉圧力管中加熱して50℃として16時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することによって、標題化合物を得た(941mg、>99%)。[MH]+=192。
2M オキサリルクロライドのCH2Cl2溶液(520μL)をDMF(3mL)で希釈し、冷却して0℃とした。ピリジン(168μL)および上記段階Aからの標題化合物(100mg)のDMF(1mL)溶液を加え、混合物を0℃で3時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(60mg、65%)。1H−NMR(CDCl3)□=9.20(d、1H)、7.85(d、1H)。
市販の7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(103mg)およびスルファミド(69mg)の脱水1,2−ジメトキシエタン(10mL)溶液を終夜加熱還流し、濃縮し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(165mg、>99%)。[MH]+=238。
氷冷した製造例33段階Aからの標題化合物(165mg)の脱水MeOH(20mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(300mg)およびNiCl2・6H2O(20mg)を加え、次にNaBH4(220mg)を注意深く少量ずつ加えた。得られた黒色混合物を0〜5℃(氷浴)で20分間攪拌し、氷浴を外し、室温で攪拌を終夜続けた。ジエチレントリアミンを加え、混合物を濃縮して乾固させた。残った残留物をEtOAcに懸濁させ、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(109mg、46%)。[MNa]+=364。
市販の7−シアノ−1,2,3、4−テトラヒドロイソキノリン(407mg)の脱水CH2Cl2(10mL)の溶液に、ヨードソベンゼン(iodosobenzene)(1.13g)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、CH2Cl2で希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製した。得られた中間体(240mg)を脱水DMF(7mL)に溶かし、冷却して0℃とした。過剰のNaHおよびヨウ化メチルを順次加え、混合物を2時間攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物をゆっくり結晶化する油状物として得た(104mg、22%)。[MH]+=187。
市販の7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(158mg)の無水酢酸(5mL)溶液に、ピリジン(0.2mL)を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮して、粗標題化合物を得た。[MNa]+=223。
製造例20段階Aからの標題化合物(549mg)を脱水DMF(7mL)に溶かし、冷却して0℃とした。過剰のNaHおよびヨウ化メチルを順次加え、混合物を2時間攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た(311mg、52%)。[MH]+=189。
アルゴン雰囲気下に市販の4−フルオロ−3−メトキシベンゾニトリル(5.0g)、AlCl3(8.8g)およびNaCl(1.94g)の混合物を加熱して(溶融)190℃として45分間経過させ、冷却し、氷(200mL)に注ぎ、CHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た(3.45g、76%)。[MH]+=138。
上記段階Aからの標題化合物(883mg)およびK2CO3(980mg)の脱水DMF(15mL)懸濁液を加熱して50℃として10分間経過させ、冷却して−40℃とした。クロロジフルオロメタン(50g)を混合物中に凝縮させ、得られたスラリーを80℃でドライアイス凝縮装置を用いて6時間攪拌し、次に凝縮装置なしで室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)による精製によって、粗標題化合物を無色油状物として得た(1.31g)。[MH]+=188。
冷却した(−30℃)iPr2NH(16.9mL)のTHF(140mL)溶液に、2.5M BuLiのヘキサン溶液(43.2mL)を滴下した。混合物を−20℃〜−30℃で20分間攪拌し、冷却して−78℃とした。この溶液に、混合物の温度が−70℃を超えないようにしながら、脱水HMPA(72mL)を滴下した。得られた混合物を再度冷却して−78℃とし、市販のシクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸ジメチル(20g)のTHF(20mL)溶液を約10分間かけて滴下した。−78℃での攪拌を40分間続け、1−ブロモ−2−クロロエタン(10mL)を5分間かけて加え、冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、揮発分を留去によって除去し、混合物をシクロヘキサンおよびH2Oで希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した(2回)。合わせた有機相をH2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残った残留物を蒸留して(10−3kPa(10−2ミリバール)、100℃)、標題化合物を淡黄色油状物として得た(17g、65%)。[MH]+=263。
冷却した(−30℃)iPr2NH(18.7mL)のTHF(180mL)溶液に、2.5M BuLiのヘキサン溶液(53.6mL)を滴下した。混合物を−20℃〜−30℃で20分間攪拌し、冷却して−78℃とした。この溶液を、冷却した(−78℃)上記段階Aからの標題化合物(32g)およびHMPA(90mL)のTHF(440mL)中混合物に、混合物の温度が−70℃を超えないようにしながら、カニューレで30分間かけて加えた。−78℃での攪拌を25分間続け、混合物を1.5時間かけて昇温させて室温とした。混合物を1.5時間室温で維持し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。揮発分を留去によって除去し、混合物をシクロヘキサンおよびH2Oで希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した(3回)。合わせた有機相をH2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残った残留物をシクロヘキサンから再結晶させて、標題化合物を得た(13.8g、50%)。[MH]+=227。
上記段階Bからの標題化合物(20g)およびKOH(5.5g)のMeOH/H2O(10:1、106mL)中混合物を終夜加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N NaOH水溶液で抽出した(100mLで2回)。有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、原料を白色固体として得た。合わせた水相を2N HCl水溶液でpH1〜2に調節し、EtOAcで抽出した(250mLで4回)。合わせた濁った有機相を溝付きフィルターで濾過し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(13.1g、70%)。[MH]+=213。
冷却した(−40℃)上記段階Cからの標題化合物(500mg)およびNEt3(1.23mL)のTHF(50mL)溶液に、クロルギ酸エチル(0.67mL)をゆっくり加えた。混合物を昇温させて−25℃とし、この温度で1時間攪拌した。7N NH3のMeOH溶液(10mL)を加え、混合物を−20℃で30分間攪拌した。冷却浴を外し、混合物を室温で15分間攪拌してから、それを濃縮した。残った残留物に、H2O(10mL)およびCH2Cl2(20mL)を加え、有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(10mLで2回)。合わせた有機相を1N KOH水溶液(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(458mg、92%)。[MH]+=212。
冷却した(0℃)製造例39段階Aからの標題化合物(228mg)およびイミダゾール(147mg)のピリジン(10mL)中混合物に、POCl3(0.40mL)をゆっくり加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、氷、NaClおよびEtOAcの混合物に加えた。有機相を分離し、残った水相が酸性となるまで1N HCl水溶液で洗浄した。脱水(MgSO4)、濾過および濃縮によって、標題化合物を得た(137mg、72%)。[MH]+=194。
製造例41段階Aからの標題化合物(2.0g)のMeOH(10mL)溶液に、KOH(753mg)のH2O(2mL)溶液を加えた。混合物を15時間加熱還流し、濃縮して体積を約半量とし、H2O(50mL)で希釈した。EtOAc(100mL)を加え、有機相を分離した。水相を、pH4.5の酸性とし、EtOAcで抽出した(40mLで3回)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(1.1g、56%)。[MNa]+=306。
市販のノルボルネン(15g)およびRuCl3(0.3g)のCHCl3(100mL)中混合物を室温で5分間攪拌した。NaIO4(163g)のH2O(1200mL)溶液を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)層で濾過し、有機相を分離した。水相をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した(500mLで3回)。合わせた有機相をMgSO4および活性炭で処理し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を粘稠なやや紫色の液体として得た(13.5g、53%)。[MH]+=159。
上記段階Aからの標題化合物(11.2g)のMeOH(250mL)溶液に、濃H2SO4(0.5mL)を室温で加えた。混合物を15時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残った残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mLで3回)および飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(8.43g、64%)。[MH]+=187。
冷却した(−20℃)iPr2NH(17.3mL)のTHF(230mL)溶液に、2.5M BuLiのヘキサン溶液(45.3mL)を滴下した。混合物を−20℃〜−30℃で20分間攪拌し、冷却して−78℃とした。この溶液に、混合物の温度が−70℃を超えないようにしながら、脱水HMPA(63.2mL)を滴下した。得られた混合物を再度冷却して−78℃とし、上記段階Bからの標題化合物(8.43g)のTHF(40mL)溶液を20分間かけて滴下した。次に、混合物を0℃で20分間攪拌し、再度冷却して−78℃とした。1−ブロモ−2−クロロエタン(6.32mL)を40分間かけて加え、冷却浴を外し、混合物を2時間かけて昇温させて室温とした。混合物を飽和NH4Cl水溶液(60mL)で反応停止し、濃縮して1/5容量とし、H2O(120mL)で希釈した。水相を分離し、シクロヘキサンで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機相をH2O(100mL)および飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(7.86g、82%)。[MH]+=213。
上記段階Cからの標題化合物(3.5g)のMeOH(15mL)溶液に、KOH(1.6g)のH2O(1.75mL)溶液を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を140℃で25分間加熱してから、H2O(30mL)を加えた。水系混合物をシクロヘキサンで洗浄し(30mLで2回)、1N HCl水溶液でpH1に調節し、CH2Cl2で抽出した(30mLで2回)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(2.3g、70%)。[MH]+=199。
市販のトランス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸(262mg)の脱水THF(5mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(243mg)を加えた。得られた透明無色溶液を室温で1時間攪拌し、0.5M NH3の1,4−ジオキサン溶液(20mL)を加え、攪拌を室温で5時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(250mg、97%)。[MNa]+=279。
製造例7段階Bからの標題化合物(35mg)のDMF(3mL)溶液に、HATU(60mg)、HOAt(20mg)および2M MeNH2のTHF溶液(150μL)を加えた。混合物を16時間攪拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/アセトン)によって精製して、標題化合物を得た(35mg、95%)。[MH]+=291。
下記の表I−3に示した酸およびアミンを用いた以外は製造例39(方法A)、44(方法B)または45(方法C)に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例39段階Cからの標題化合物(1.0g)のアセトン(7.5mL)懸濁液に、フェノールフタレイン(結晶1個)を加えた。この混合物に、溶液の色が赤色に変化するまで(pH約8.5)、1M NaOH水溶液を加えた。次に、AgNO3(850mg)のH2O(1.25mL)溶液を加えた。生成した沈澱(Ag塩)を濾過によって回収し、H2O、アセトンおよびEt2Oで洗浄し、減圧下に室温で6時間および100℃で18時間乾燥させた。得られた固体(1.28g)をヘキサン(15mL)に懸濁させ、臭素(643mg)を滴下し、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、混合物を予め加熱しておいた油浴(80℃)に入れ、その温度でさらに30分間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEt2Oで洗浄した(30mLで2回)。合わせた濾液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し(25mLで2回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(817mg、70%)。[MH]+=247/249。
製造例55段階Aからの標題化合物(600mg)に、1%NaOH水溶液(65mL)を加えた。混合物を100℃(油浴温度)で18時間攪拌し、濃縮して15mLとし、1N HCl水溶液(20mL)で希釈した。得られた混合物を、12N HCl水溶液でpH1の酸性とし、EtOAcで抽出した(75mLで2回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それはそれ以上精製しなかった(340mg、82%)。[M−CO2]+=188/190。
冷却した(−30℃)製造例56段階Aからの標題化合物(540mg)およびNEt3(375μL)のTHF(25mL)溶液に、クロルギ酸エチル(200μL)を加えた。混合物を−30℃で1時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をTHF(15mL)で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−20℃とし、33%NH3のH2O溶液(7mL)を加えた。混合物を−20℃で20分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を濃縮し、THF(12mL)に溶かした。ピリジン(690μL)を加え、混合物を冷却して0℃とした。無水トリフルオロ酢酸(600μL)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮して5mLとし、MeOH(10mL)および10%K2CO3水溶液(5mL)で希釈し、室温で2.5時間攪拌した。MeOHを留去し、Et2O/EtOAc(9:1、80mL)、H2O(10mL)、飽和NaCl水溶液(10mL)および飽和NH4Cl水溶液(15mL)を加えた。有機相を分離し、0.1N HCl水溶液(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった(222mg、86%)。[MH]+=214/216。
下記の表I−4に示したニトリルを用いた以外は実施例34に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例55段階Aからの標題化合物(677mg)に、10%NaOH水溶液(65mL)を加えた。混合物を100℃(油浴の温度)で42時間攪拌し、濃縮して15mLとし、1N HCl水溶液(30mL)で希釈した。得られた混合物を、12N HCl水溶液でpH1の酸性とし、EtOAcで抽出した(70mLで5回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(540mg、89%)。[MH]+=171。
冷却した(−30℃)製造例81段階Aからの標題化合物(540mg)およびNEt3(590μL)のTHF(35mL)溶液に、クロルギ酸エチル(320μL)を加えた。混合物を−30℃で1時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をTHF(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−20℃とし、33%NH3のH2O溶液(10mL)を加えた。混合物を−20℃で20分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を濃縮し、THF/CH3CN(4:1、25mL)に溶かした。ピリジン(1.26mL)を加え、混合物を冷却して0℃とした。無水トリフルオロ酢酸(1.10mL)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮して5mLとし、MeOH(18mL)および10%K2CO3水溶液(9mL)で希釈し、室温で終夜攪拌し、濃縮して10mLとし、1N HCl水溶液でpH1とし、CH2Cl2で抽出した(75mLで4回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(433mg、90%)。[MH]+=152。
LiAlH4(219mg)のTHF(12mL)懸濁液に、製造例82段階Aからの標題化合物(433mg)のTHF(35mL)溶液を20分間かけて加えた。混合物を36時間加熱還流し、冷却して0℃とした。1N NaOH水溶液(1mL)を加え、混合物を終夜攪拌しながら昇温させて室温とした。混合物をセライト(登録商標)層で濾過し、フィルターケーキをEt2O(250mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た(410mg、92%)。[MH]+=156。
製造例83段階Aからの標題化合物(390mg)のTHF(80mL)溶液に、iPr2NEt(0.66mL)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(740mg)をその順で加えた。混合物を室温で3日間攪拌し、濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(15mL)、0.1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(196mg、30%)。[MNa]+=278。
冷却した(−78℃)上記段階Aからの標題化合物(85mg)のCH2Cl2(4mL)溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(73μL)のCH2Cl2(4mL)溶液を加えた。混合物を−78℃で15分間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(40mL)に注いだ。有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(40mLで3回)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(28mg、32%)。[MNa]+=280。
製造例42段階Aからの標題化合物(50mg)のDMF(1.6mL)溶液に、HATU(67mg)、iPr2NEt(68μL)およびN−ヒドロキシアセトアミジン(約60%、22mg)を加えた。マイクロ波を用い、混合物を封管中にて加熱して130℃として30分間経過させた。追加のHATU(130mg)およびN−ヒドロキシアセトアミジン(50mg)を加え、混合物を再度加熱して130℃(マイクロ波)として30分間経過させた。追加のHATU(130mg)およびN−ヒドロキシアセトアミジン(59mg)を加え、混合物を加熱して140℃(マイクロ波)として30分間経過させた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(18mg、32%)。[MNa]+=322。
製造例49からの標題化合物(150mg)のTHF(6mL)溶液に、メチルN−(トリエチルアンモニオスルホニル)カーバメート[「バージェス試薬」](316mg)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、EtOAc(15mL)で希釈し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(77mg、55%)。[MH]+=265。
冷却した(−40℃)製造例42段階Aからの標題化合物(60mg)およびNEt3(40μL)のTHF(5mL)溶液に、クロルギ酸エチル(24μL)を加えた。混合物を−40℃で1時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をTHF(30mL)で洗浄した。合わせた濾液を冷却して0℃とし、NaBH4(24mg)のH2O(430μL)溶液を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)および飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(22mg、39%)。[MH]+=292。
氷冷した製造例42段階Aからの標題化合物(95mg)のCH2Cl2(5mL)溶液に、DMAP(61mg)、EDCI(96mg)およびメタンスルホンアミド(32mg)の順で加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で24時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、1Mクエン酸水溶液(15mL)および飽和NaCl水溶液(15mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(63mg、51%)。[MNa]+=383。
製造例42段階Aからの標題化合物(95mg)を、4−メトキシ−フェニルスルホンアミド(64mg)を用いた以外は製造例88段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(58mg、38%)。[MH]+=453。
市販の(4−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(229mg)の脱水CH2Cl2(1mL)溶液に、iPrOH(100μL)およびトリメチルシリルイソシアネート(154μL)をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で17.5時間攪拌した。追加のトリメチルシリルイソシアネート(154μL)を加え、攪拌を室温で75時間続けた。得られた反応混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(263mg、99%)。[MH]+=266。
市販の(4−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(229mg)の脱水CH2Cl2(1mL)溶液に、iPr2NEt(349μL)およびN−スクシニミジルN−メチルカーバメート(355mg)をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で72時間攪拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、0.1MNaOH水溶液で洗浄し(10mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(269mg、96%)。[MH]+=280。
市販の(4−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(222mg)の脱水ピリジン(1mL)溶液に、N,N−ジメチルカルバモイルクロライド(103μL)を加えた。得られた暗赤色反応混合物を室温で17.5時間攪拌し、H2O(10mL)およびEtOAc(20mL)で希釈した。有機相を分離し、1M NH4Cl水溶液で洗浄した(10mLで2回)。水相を合わせ、EtOAcで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(284mg、97%)。[MH]+=294。
市販の(3−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(236mg)のDMF(3mL)溶液に、ジメチル−N−シアノ−ジチオイミノカーボネート(146mg)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、7M NH3のMeOH溶液(5mL)およびHgCl2(300mg)を加え、攪拌を室温で2日間続けた。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH)による精製によって、標題化合物を白色固体として得た(260mg、85%)。[MH]+=304。
市販の(3−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(97mg)のDMF(5mL)溶液に、N−シアノ−メチルチオイミノカーボネート(50mg)およびHgCl2(120mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH)によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(53mg、43%)。[MH]+=290。
市販の7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(2.75g)、K2CO3(3.60g)およびクロルギ酸ベンジル(2.7mL)のTHF/H2O溶液を終夜攪拌し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物をMeOH(100mL)に溶かし、ジ−tert−ブチルジカーボネート(7.60g)およびNiCl2・6H2O(400mg)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、NaBH4(2.60g)を少量ずつ加えた。混合物を室温に到達させ、終夜高攪拌した。ジエチレントリアミン(2mL)を加えた後、混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た(1.81g、26%)。[MH]+=397。
製造例95段階Aからの標題化合物(1.4g)およびPd/C(10重量%、200mg)のMeOH(40mL)中混合物を大気圧で終夜水素化し、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(960mg、>99%.)。[MH]+=263。
製造例96段階Aからの標題化合物(100mg)の脱水CH2Cl2(5mL)溶液に、iPrOH(500μL)およびトリメチルシリルイソシアネート(100μL)をその順で加えた。得られた混合物を室温で70時間攪拌し、MeOH(5mL)で希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(80mg、69%)。[MNa]+=328。
製造例96段階Aからの標題化合物(100mg)の脱水CH2Cl2(5mL)溶液に、iPr2NEt(132μL)およびN−スクシニミジルN−メチルカーバメート(131mg)をその順で加えた。得られた混合物を室温で72時間攪拌し、EtOAc(5mL)で希釈し、0.1M NaOH水溶液で洗浄し(10mLで3回)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(92mg、76%)。[MNa]+=342。
製造例96段階Aからの標題化合物(100mg)の脱水ピリジン(2mL)溶液に、N,N−ジメチルカルバモイルクロライド(38μL)を加えた。得られた混合物を室温で70時間攪拌し、MeOH(5mL)で希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(40mg、32%)。[MNa]+=356。
製造例96段階Aからの標題化合物(100mg)およびN−メチルモルホリン(145μL)の脱水CH2Cl2/THF(5:1、12mL)懸濁液に、メタンスルホニルクロライド(88μL)を加えた。混合物を2時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(96.3mg、74%)。[MNa]+=363。
製造例96段階Aからの標題化合物(84mg)およびiPr2NEt(70μL)の脱水THF(10mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下に−20℃でトリフルオロメタンスルホニルクロライド(50μL)を加えた。冷却浴を外し、混合物を4時間攪拌し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た(47mg、37%)。[MNa]+=417。
製造例26からの標題化合物(242mg)のMeOH/H2O(2:1、30mL)溶液に、ペルオキソホウ酸ナトリウム・4水和物(470mg)を加えた。混合物を加熱して50℃として終夜経過させ、濃縮し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た(220mg、85%)。[MNa]+=279。
市販のtert−ブチル−N−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]カーバメート(2.0g)、Pd(OAc)2(76mg)、dppp(282mg)およびNEt3(2.9mL)を脱水DMSO/MeOH(3:1、60mL)に溶かし、0.7MPa(7バール)の一酸化炭素雰囲気下に80℃で週末にかけて攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、1N HCl水溶液、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)による精製によって、標題化合物を無色結晶として得た(1.73g、94%)。[MNa]+=294。
氷冷した市販の5−エチル−チオフェン−3−カルボン酸(3.0g)のCH2Cl2(50mL)溶液に、オキサリルクロライド(2.3mL)およびDMF(0.4mL)を順次加えた。混合物を0℃で1時間、次に室温で3時間攪拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2(3mL)で希釈し、濃NH3(約30mL)に約−40℃でゆっくり加えた。得られた混合物を約−30℃で1時間攪拌し、約10時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た(2.0g、68%)。[MH]+=156。
上記段階Aからの標題化合物(1.0g)およびBu4NBH4(4.9g)の脱水CH2Cl2(30mL)中混合物を高攪拌したものを、55〜62℃で24時間加熱し、濃縮した。残った油状物を冷却して0℃とし、1N HCl水溶液(15mL)をゆっくり1時間かけて加えた。混合物を加熱して100℃として1時間経過させ、冷却して室温とし、Et2O(100mL)で洗浄し、濃KOH水溶液でpH約10に調節し、Et2O(100mL)で抽出した。有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た(0.25g、27%)。[MH]+=142。
氷冷した市販の5−ブロモ−1−インダノン(29.84g)のMeOH(300mL)中混合物に、NaBH4(2.67g)を加えた。10分後、混合物を昇温させて室温とした。混合物を1.5時間攪拌し、濃縮した。得られた油状物をEtOAc(300mL)に取り、1N NaOH水溶液(200mL)および飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、白色固体を得た(30.11g、>99%)。[M−OH]+=195。
上記段階Aからの標題化合物(9.03g)および4−トルエンスルホン酸・1水和物(150mg)のベンゼン(300mL)溶液を、ディーン・スタークトラップを用いて1時間加熱還流した。冷却した後、反応溶液をH2Oで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た(7.86g、95%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.60(s、1H)、7.40(dd、J=8.0、1.7Hz、1H)、7.26(d、J=8.0Hz、1H)、6.83(dtd、J=5.7、2.1、1.1Hz、1H)、6.55(dt、J=5.5、2.1Hz、1H)、3.39(brs、2H)。
氷冷高撹拌した製造例105段階Bからの標題化合物(9.99g)、(S,S)−(+)−N,N′−ビス(3,5−ジ−tert−ブチル−サリチジンデン)−1,2−シクロヘキサン−ジアミノマンガン(III)クロライド(390mg)および4−フェニルピリジンN−オキサイド(526mg)のCH2Cl2(6.2mL)中混合物に、NaOH(425mg)の1.25M NaClO水溶液(53.2mL)中の溶液を、滴下漏斗によって2.5時間かけて加えた。添加完了後、0℃で攪拌をさらに3時間続けた。ヘキサン(30mL)を加え、得られた二相混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをCH2Cl2で洗浄した(20mLで3回)。上清を分液漏斗に入れ、水層を除去し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた固体をEtOH(100mL)に溶かし、28%NH3のH2O溶液(200mL)を加えた。溶液を110℃で30分間攪拌し、冷却して室温とし、CH2Cl2で洗浄した(200mLで4回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、暗色褐色固体を得た(7.50g)。[M−NH2]+=211。この固体をCH2Cl2(150mL)に溶かし、NEt3(5.5mL)およびジ−tert−ブチル−ジカーボネート(7.87g)を順次加えた。得られた溶液を室温で4時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、オフホワイト固体を得た(6.87g、41%)。[MNa]+=350。
上記段階Aからの標題化合物(6.87g)、Pd(PPh3)4(1.20g)のMeOH(100mL)、DMSO(100mL)およびNEt3(14mL)溶液を、一酸化炭素雰囲気下に(1気圧)80℃で18時間攪拌した。混合物を冷却して室温としてから、それを分液漏斗に入れ、EtOAc(200mL)および1N HCl水溶液(200mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(200mL)で洗浄した。有機層を合わせ、1N HCl水溶液(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)および飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)による精製によって、オフホワイト固体(1.45g、23%)を得た。[MNa]+=330。
氷冷高撹拌した製造例105段階Bからの標題化合物(3.92g)、(R,R)−(−)−N,N′−ビス(3,5−ジ−tert−ブチル−サリチリンデン)−1,2−シクロヘキサン−ジアミノマンガン(III)クロライド(76.2mg)および4−フェニルピリジンN−オキサイド(103mg)のCH2Cl2(2.4mL)中混合物に、NaOH(122mg)の1.25M NaClO水溶液(15.3mL)中の溶液を滴下漏斗によって2.5時間かけて加えた。添加完了後、攪拌を0℃でさらに3時間続けた。ヘキサン(20mL)を加え、得られた二相混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをCH2Cl2で洗浄した(20mLで3回)。上清を分液漏斗に入れ、水層を除去し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残った褐色固体を−40℃でCH3CN(10mL)に懸濁させ、トリフルオロメタンスルホン酸(1.2mL)を加え、得られた混合物を−40℃で1.5時間攪拌した。H2O(20mL)を加え、混合物を110℃で5時間攪拌しながら、CH3CNを留去した。反応混合物を冷却して室温としたら、水層をCH2Cl2で洗浄した(50mLで2回)。有機層を廃棄し、水層を3N NaOH水溶液で塩基性とし、EtOAcで洗浄した(50mLで3回)。EtOAc相を合わせ、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。[M−NH2]+=211。残った固体残留物をCH2Cl2(30mL)に溶かし、NEt3(515μL)およびジ−tert−ブチル−ジカーボネート(707g)を順次加えた。得られた溶液を室温で6時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、オフホワイト固体を得た(774mg、12%)。[MNa]+=350。
上記段階Aからの標題化合物(774mg)、Pd(PPh3)4(136mg)のMeOH(10mL)、DMSO(10mL)およびNEt3(1.6mL)溶液を、80℃で一酸化炭素雰囲気下に(1気圧)18時間攪拌した。混合物を冷却して室温としたら、それを分液漏斗に入れ、EtOAc(30mL)および1N HCl水溶液(30mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(30mL)で洗浄した。有機層を合わせ、1N HCl水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)および飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)による精製によって、オフホワイト固体を得た(333mg、46%)。[MNa]+=330。
上記の製造例107段階Aからの標題化合物(406mg)を、溶媒としてEtOH(10mL)を用いた以外は製造例107段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(353mg、89%)。[MNa]+=344。
市販のトランス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸(262mg)の脱水THF(5mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(243mg)を加えた。得られた透明無色溶液を室温で1時間攪拌し、ヒドラジン・1水和物(219μL)を加え、攪拌を室温で17時間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製した。単離した白色固体をEtOAc(50mL)に溶かし、0.01M HCl水溶液(50mLで2回)および飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄した。合わせたHCl層をNaClで飽和させ、EtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせたEtOAc層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(264mg、97%)。[MNa]+=294。
製造例109段階Aからの標題化合物(136mg)の脱水MeOH(12.5mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(104μL)およびiPr2NEt(130μL)をその順で加えた。得られた反応混合物を室温で23時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(66mg、43%)。[MNa]+=390。
上記段階Aからの標題化合物(66mg)の脱水THF(3.6mL)溶液に、メチルN−(トリエチルアンモニオスルホニル)カーバメート[「バージェス試薬」](88mg)を加えた。得られた反応混合物を封管中にて加熱して150℃(マイクロ波)として15分間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(52mg、83%)。[MNa]+=372。
製造例109段階Aからの標題化合物(54.3mg)のオルトギ酸トリメチル(2mL)懸濁液に、脱水MeOH(200μL)を加えた。得られた透明溶液を封管中にて加熱して150℃(マイクロ波)として24時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(45.6mg、81%)。[MNa]+=304。
市販のトランス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸(262mg)およびN−ヒドロキシアセトアミジン(19mg)のDMF/CH2Cl2(9:1、2mL)溶液に、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(33mg)およびHOBt(36mg)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、EtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液、0.5N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(255mg、80%)。[MH]+=314。
上記段階Aからの標題化合物(55mg)のEtOH(3mL)溶液に、NaOAc(12mg)のH2O(270μL)溶液を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて120℃で50分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た(24mg、46%)。[MH]+=296。
市販のトランス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸(520mg)および酢酸ヒドラジド(178mg)のDMF(10mL)溶液に、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(303mg)およびHOBt(326mg)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、EtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(400mg、64%)。[MH]+=314。
上記段階Aからの標題化合物(216mg)の脱水THF(10mL)溶液に、メチルN−(トリエチルアンモニオスルホニル)カーバメート[「バージェス試薬」](300mg)を加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて150℃で15分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た(143mg、70%)。[MH]+=296。
製造例44段階Aからの標題化合物(552mg)の脱水THF(11mL)懸濁液に、メチルN−(トリエチルアンモニオスルホニル)カーバメート[「バージェス試薬」](375mg)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(160mg、31%)。[MH]+=239。
ヒドロキシルアミン塩酸塩の脱水MeOH(1mL)溶液に、30重量%NaOMeのMeOH溶液(250μL)および上記段階Aからの標題化合物(160mg)の脱水MeOH(3mL)溶液をその順で加えた。混合物を24時間加熱還流し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた(170mg、93%)。[MH]+=272。
上記段階Bからの標題化合物(170mg)のトルエン(5mL)溶液に、iPr2NEt(132μL)および無水トリフルオロ酢酸(280μL)をその順で加えた。混合物を2.5時間加熱還流し、濃縮し、EtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(46mg、20%)。[MH]+=350。
製造例44段階Aからの標題化合物(266mg)のTHF(5mL)懸濁液に、2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド[「ローソン試薬」](311mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(190mg、67%)。[MH]+=273。
上記段階Aからの標題化合物(190mg)のDMF(5mL)溶液に、4M HClの1,4−ジオキサン溶液(6μL)および2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタン(323μL)を加えた。マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて100℃で25分間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(50mg、24%)。[MH]+−297。
市販のN−(tert−ブトキシカルボニル)アラニン(227mg)のDMF(3mL)溶液に、2−オキイイミノオキサミド酸エチル(158mg)およびHATU(684mg)をその順で加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、EtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(163mg、45%)。[MH]+=304。
上記段階Aからの標題化合物(163mg)のEtOH(15mL)溶液に、NaOAc(78mg)のH2O(1mL)溶液を加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて120℃で50分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た(46mg、30%)。[MH]+=286。
市販の3−クロロ−5−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル(263mg)およびBu4NBH4のCH2Cl2(2mL)中混合物を12時間加熱還流した。1M NaOH水溶液で反応停止し、CH2Cl2で抽出し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。[MH]+=226。
市販の3−シアノベンズアルデヒド(263mg)、KCN(130mg)および(NH4)2CO3(769mg)のEtOH/H2O(1:1、12mL)中混合物を、加熱して55℃として終夜経過させ、冷却し、濾過し、濃縮した。残った水系混合物をEt2Oで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(347mg、86%)。[MH]+=202。
下記の表I−5に示したニトリルを用いた以外は、実施例119に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
市販の3−シアノベンズアルデヒド(262mg)、ヒダントイン(220mg)およびKOAc(380mg)のAcOH(2mL)中の混合物を3時間加熱還流し、氷(20g)に注いだ。無色沈澱を濾過によって回収し、氷水で洗浄し、脱水して、標題化合物を黄色固体として得た。[MH]+=216。
上記の製造例119段階Aからの標題化合物(347mg)、50%AcOH水溶液(2mL)およびPd/C(10重量%、200mg)のEtOH中混合物を約0.34MPa(50psi)で終夜水素化し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色固体として得た(458mg、>99%)。[M−OAc]+=206。
下記の表I−6に示したニトリルを用いた以外は実施例123に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
市販の2−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセトアルデヒド(250mg)のMeOH/H2O(1:1、10mL)溶液に、KCN(130mg)および(NH4)2CO3(650mg)を加えた。混合物を55℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、3N HCl水溶液で酸性とし(pH2)、EtOAcで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、白色固体を得た(75mg、21%)。[MH]+=230。
製造例7段階Bからの標題化合物(100mg)、N−メチル−N−メトキシアミン塩酸塩(42.2mg)のCH2Cl2(3mL)およびDMF(1mL)溶液に、EDCI(84.3mg)、HOBt(58mg)およびNaHCO3(121mg)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、飽和Na2CO3水溶液(5mL)および1N HCl水溶液(5mL)で洗浄し、濃縮して所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた(97mg、84%)。[MH]+=321。
上記段階Aからの標題化合物(256mg)の脱水Et2O(10mL)溶液に、1M LiAlH4のEt2O溶液(4mL)を加えた。混合物を20分間攪拌し、冷却して0℃とした。1M NaOH水溶液(5mL)を滴下し、次にEt2O(10mL)を加えた。有機相を分離し、水相をEt2Oで抽出した(5mLで2回)。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、白色固体を得た(178mg、85%)。[MH]+=262。
上記段階Bからの標題化合物(178mg)のMeOH/H2O(1:1、10mL)溶液に、KCN(67mg)および(NH4)2CO3(262mg)を加えた。混合物を55℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、3N HCl水溶液で酸性とし(pH2)、EtOAcで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、白色固体を得た(170mg、73%)。[MH]+=346。
市販の4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキサンカルボン酸(515mg)、N−メチル−N−メトキシアミン塩酸塩(390mg)のCH2Cl2(20mL)溶液に、PyBOP(1.04g)およびNEt3(0.84mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、飽和Na2CO3水溶液(5mL)および1N HCl水溶液(5mL)で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、白色固体を得た(544mg、91%)。[MH]+=323。
上記段階Aからの標題化合物(544mg)の脱水Et2O(10mL)溶液に、1M LiAlH4のEt2O溶液(1.8mL)を加えた。混合物を20分間攪拌し、冷却して0℃とした。1M NaOH水溶液(5mL)を滴下し、次にEt2O(10mL)を加えた。有機相を分離し、水相をEt2Oで抽出した(5mLで2回)。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、白色固体を得た(440mg、>99%)。[MH]+=242。
上記段階Bからの標題化合物(440mg)のMeOH/H2O(1:1、12mL)溶液に、KCN(178mg)および(NH4)2CO3(670mg)を加えた。混合物を55℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、3N HCl水溶液で酸性とし(pH2)、EtOAcで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮して、白色固体を得た(454mg、81%)。[MH]+=312。
市販の4−N−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−シクロヘキサノン(0.26g)のEtOH/H2O(1:1、20mL)溶液に、NaCN(0.10g)および(NH4)2CO3(0.56g)を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流し、部分濃縮し、H2Oで希釈し、濾過して、白色固体を得た(0.19g、56%)。[MNa]+=320。
3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(1.3mL)のEtOH(40mL)溶液に、市販の(3−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.39g)を加えた。混合物を2時間攪拌し、28%NH3のH2O溶液(40mL)を加え、攪拌を2時間続けた。次に、混合物を濃縮し、MeOH(20mL)中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を得た(1.6g、82%)。[MNa]+=354。
市販の(3−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.11g)のEtOH(20mL)溶液に、3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(1.30g)を加えた。混合物を2.5時間加熱還流し、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。残った固体残留物を還流EtOHから結晶化させて、標題化合物を得た(687mg、40%)。[MNa]+=369。
上記段階Aからの標題化合物(346mg)を約7N NH3のMeOH溶液(14.3mL)に溶かした。反応混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た(316mg、>99%)。[MNa]+=340。
製造例110段階Bからの標題化合物(52mg)のEtOAc(600μL)懸濁液に、4M HClの1,4−ジオキサン溶液(600μL)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た(43mg、99%)。[M−Cl]+=250。
下記の表I−7に示した保護アミンを用いた以外は実施例133に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
氷冷した製造例73からの標題化合物(89mg)のCHCl3(3mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)のCHCl3(1.5mL)溶液を加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、CH3CN(5mL)に溶かし、再度濃縮し、減圧下に脱水して、標題化合物を得た(93mg、>99%)。[M−TFA]+=218/220。
下記の表I−8に示した保護アミンを用いた以外は実施例208に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
市販の3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩(500mg)を、33%NH3のH2O溶液(50mL)に溶かし、密閉圧力管中にて加熱して90℃として20時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することで、標題化合物を得た(469mg、>99%)。[M−Cl]+=151。
市販の3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩(100mg)を40%MeNH2のH2O溶液(20mL)に溶かし、密閉圧力管中にて加熱して90℃として20時間経過させた。冷却して室温とし、濃縮することで、標題化合物を得た(107mg、>99%)。[M−Cl]+=165。
市販の2−ヒドロキシ−5−メチルアニリン(5.2g)およびN,N′−カルボニルジイミダゾール(6.85g)の脱水THF(60mL)中混合物を6時間加熱還流し、冷却して室温とし、氷に注ぎ、6N HCl水溶液でpH4に調節した。生成した沈澱を濾過によって単離し、乾燥させ、トルエンから再結晶させて、標題化合物を灰色固体として得た(4.09g、65%)。
上記段階Aからの標題化合物(1.5g)、K2CO3(1.7g)およびヨウ化メチル(6mL)を脱水DMF(15mL)に溶かした。混合物を50℃で2時間攪拌し、濃縮し、1N HClでpH4の酸性とした。沈澱を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た(1.48g、90%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.05(s、1H)、6.90(d、1H)、6.77(s、1H)、3.38(s、3H)、2.40(s、3H)。
上記段階Bからの標題化合物(1.1g)、N−ブロモコハク酸イミド(1.45g)およびα,α′−アゾビスブチロニトリル(150mg)をCCl4(50mL)に懸濁させ、アルゴンで脱気し、1時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、脱水DMF(20mL)に溶かした。NaN3(1g)を加え、混合物を3時間高撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た(963mg、70%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.07(s、1H)、6.98(d、1H)、6.88(s、1H)、4.25(s、2H)、3.36(s、3H)。
上記段階Cからの標題化合物(963mg)およびPPh3(1.36g)のTHF(30mL)中混合物を14時間攪拌し、H2Oを加え、攪拌を2時間続けた。混合物を濃縮し、トルエンで2回共留去した。残った残留物を脱水ジオキサンで希釈し、4M HClの1,4−ジオキサン溶液(1.5mL)を加えた。生成した沈澱を濾過によって単離し、脱水して、標題化合物を無色固体として得た(529mg、52%)。[M−Cl]+=179。
製造例95段階Aからの標題化合物(1.81g)およびPd/C(10重量%、200mg)のEtOH(50mL)中混合物を、大気圧下にて終夜水素化し、濾過し、濃縮して約20mLの容量とした。3,4−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン(0.68mL)およびNEt3(0.5mL)を加え、混合物を4時間加熱還流した。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)による精製によって、徐々に結晶化する無色油状物を得た。この油状物をEtOH(20mL)に溶かし、28%NH3のH2O溶液(100mL)を加えた。混合物を3時間攪拌し、濃縮し、H2O中でスラリーとし、濾過し、減圧下に乾燥させた。残った残留物を4M HClの1,4−ジオキサン溶液(20mL)に溶かし、14時間攪拌し、濃縮し、Et2Oに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た(1.08g、92%)。[M−Cl]+=258。
下記の表I−9に示した中間体を用いた以外は実施例214に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
市販の5−アセチル−チオフェン−2−カルボニトリル(2.5g)を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.6g)およびNaOAc(0.6g)とともに脱水MeOH(30mL)中にて1.5時間攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカに吸収させた。クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)による精製によって、標題化合物を無色固体として得た(844mg、31%)。[MH]+=167。
上記段階Aからの標題化合物(844mg)のAcOH(30mL)溶液に、亜鉛末(1.7g)を加えた。混合物を5時間攪拌し、濾過し、濃縮し、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した。4M HClの1,4−ジオキサン溶液(2mL)での処理および濃縮によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た(617mg、64%)。[M−NH3Cl]+=136。
市販の2,5−ジブロモベンゼンスルホニルクロライド(1.0g)、Na2SO3(0.46g)およびNaOH(0.27g)のH2O(10mL)懸濁液を、加熱して70℃として5時間経過させた。その冷却した溶液に、ヨウ化メチル(4mL)およびMeOHを加えた。得られた二相系を50℃で終夜高攪拌し、濃縮し、H2Oに懸濁させた。濾過によって、標題化合物を無色針状物として得た(933mg、99%)。[MH]+=313/315/317。
アルゴン雰囲気下に封管中にて、上記段階Aからの標題化合物(8.36g)およびCuCN(7.7g)の脱気N−メチルピロリドン(30mL)中混合物を加熱して160℃として終夜経過させた。濃縮、シリカでの吸収およびクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)による精製によって、標題化合物をベージュ結晶(1.08g、20%)として得た。
上記段階Bからの標題化合物(980mg)および1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.72mL)の脱気DMSO中混合物を、アルゴン雰囲気下で50℃にて45分間加熱した。溶液をEtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た(694mg、71%)。1H−NMR(CD3CN)□=8.00〜8.10(m、2H)、7.72(d、1H)、5.75(brs、2H)、5.70(s、1H)。
上記段階Cからの標題化合物(892mg)およびPd/C(10重量%、140mg)のDMF(10mL)中混合物を大気圧下に2時間水素化し、濾過した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(440mg)を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)による精製によって無色固体を得て、それを4M HClの1,4−ジオキサン溶液(20mL)中で終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た(69mg、8%)。[M−Cl]+=209。
市販の4−ブロモ安息香酸(24g)のクロロスルホン酸(50mL)溶液を室温で2時間攪拌し、加熱して150℃として3時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、氷(600mL)に注いだ。生成した沈澱を濾過によって回収し、H2Oで洗浄した。得られた固体材料に、H2O(300mL)、Na2SO3(20g)およびNaOH(17g)を加え、得られた混合物を80℃で5時間攪拌した。次に、混合物を冷却して室温とし、MeOH(250mL)で希釈した。ヨウ化メチル(100mL)をゆっくり加え、混合物を終夜加熱還流した。濃縮、酸性化、冷却および濾過によって、標題化合物を白色粉末として得た(28.0g、84%)。[MH]+=279/281。
上記段階Aからの標題化合物(5.0g)の脱水MeOH(120mL)溶液に、SOCl2(4mL)をゆっくり加えた。得られた混合物を4時間加熱還流し、濃縮し、NMP(20mL)で希釈した。CuCN(1.78g)を加え、得られた混合物を封管中にてアルゴン雰囲気下で加熱して160℃として終夜経過させた。混合物を濃縮し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色針状物として得た(976mg、23%)。[MH]+=240。
上記段階Bからの標題化合物(1.89g)のMeOH(40mL)溶液に、NaOMe(1.3g)を加えた。混合物を90分間加熱還流し、冷却して室温とし、濃HCl(2mL)およびH2O(10mL)で希釈し、再度加熱して還流させて30分間経過させた。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を無色結晶として得た(682mg、36%)。[MH]+=241。
上記段階Cからの標題化合物(286mg)、NaOAc(490mg)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(490mg)の脱水MeOH(20mL)溶液を、2.5時間加熱還流した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶かし、飽和NaCl水溶液で洗浄し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(302mg、99%)。1H−NMR(DMSO):□=12.62(s、1H)、8.25〜8.28(m、2H)、8.04(d、1H)、4.57(s、2H)、3.90(s、3H)。
上記段階Dからの標題化合物(170mg)をMeOH(50mL)に溶かし、加熱して60℃とした。亜鉛末(500mg)および6N HCl水溶液(5mL)を、30分間かけて少量ずつ加えた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た(128mg、80%)。[MH]+=242。
市販の2−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)チオ]酢酸(2.1g)のDMF(3滴)溶液に、オキサリルクロライド(5mL)を滴下した。1.5時間後、混合物を濃縮し、1,2−ジクロロエタン(20mL)に再溶解させ、冷却して−10℃とした。AlCl3(1.6g)を加え、冷却浴を外した。混合物を1時間攪拌し、氷に注ぎ、CH2Cl2で抽出して、粗標題化合物を褐色固体として得た(2.01g)。[MH]+=199。
上記段階Aからの標題化合物(1.01g)のCH2Cl2(40mL)溶液に、mCPBA(70〜75%、1.14g)を室温で加えた。混合物を1時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。による精製クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって、標題化合物を無色固体として得た(668mg)。[MH]+=231。
上記段階Bからの標題化合物(430mg)、NaOAc(800mg)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(800mg)の脱水MeOH(20mL)中混合物を2時間加熱還流した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶かし、飽和NaCl水溶液で洗浄し、濃縮して、標題化合物を無色結晶として得た(426mg、93%)。[MH]+=246。
上記段階Cからの標題化合物(426mg)をMeOH(50mL)に溶かし、加熱して60℃とした。次に、亜鉛末(1.3g)および6N HCl水溶液(20mL)を30分間かけて少量ずつ加えた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(313mg、78%)。[MH]+=232。
市販の1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−4−カルボニトリル(0.5g)、AcOH(1mL)およびPd/C(10重量%、200mg)のTHF(20mL)中混合物を大気圧下に終夜水素化し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を褐色固体として得た。[M−OAc]+=141。
上記段階Aからの標題化合物(1.35g)を、製造例217段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色固体として得た(36.5mg)。[M−NH3Cl]+=135。
氷冷した市販のシス−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(330mg)のCH2Cl2/ピリジン(3:1、4mL)溶液に、4−トルエンスルホン酸クロライド(0.49g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、冷却して0℃とし、2N HCl水溶液(35mL)で反応停止し、CH2Cl2で抽出した(40mLで3回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(643mg、>99%)。[MH]+=327。
上記段階Aからの標題化合物(643mg)およびNaN3(636mg)のDMA(5mL)中混合物を70℃で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAc(25mL)、H2O(5mL)および飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈した。有機相を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(299mg、77%)。[MNa]+=220。
上記段階Bからの標題化合物(299mg)およびPd/C(10重量%、50mg)のMeOH(10mL)中混合物を大気圧下に4時間水素化し、濾過し、濃縮した。残った残留物をMeOH(7mL)に取り、1N HClのEt2O溶液(6mL)で処理し、濃縮して、粗標題化合物を得た(248mg、95%)。[MH]+=172。
市販のシス−3−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(330mg)を、製造例223段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(606mg、97%)。[MH]+=327。
上記段階Aからの標題化合物(606mg)を、製造例223段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(318mg、87%)。[MNa]+=220。
上記段階Bからの標題化合物(318mg)を、製造例223段階Cに記載の方法と同様にして処理して、粗標題化合物を得た(345mg、>99%)。[MH]+=172。
市販の(3−シアノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg)のCHCl3(2mL)懸濁液に、トリエチルシラン(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)をその順で加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮して、粗標題化合物を得た。[M−TFA]+=134。
KOH(1.2g)のEtOH(10mL)溶液を攪拌しながら、それに市販のビス(tert−ブチルジカルボニル)アミン(4.5g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、Et2Oで希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄して(10mLで3回)、標題化合物を得た(3.4g、64%)。
製造例226段階Aからの標題化合物(160mg)のDMF(2mL)溶液を攪拌しながら、それに市販の5−ブロモメチル−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール(115mg)のDMF(1mL)溶液を加えた。混合物を50℃で2時間攪拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得た(180mg、71%)。[MH]+=366。
上記段階Aからの標題化合物(180mg)のトリフルオロ酢酸(2mL)溶液を室温で1時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た(140mg、>99%)。[M−TFA]+=166。
市販の(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン(2.0g)を、製造例3段階Dに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を白色固体として得た(2.5g、92%)。1H−NMR(CDCl3)□=7.43(d、2H)、7.17(d、2H)、4.72(brs、2H)、1.35(brs、12H)。
上記段階Aからの標題化合物(4.0g)を、製造例3段階Eに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(2.0g、60%)。[MH]+=247。
上記段階Bからの標題化合物(2.0g)を、製造例2段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(1.8g、>99%)。[M−Cl]+=166。
上記段階Cからの標題化合物(1.0g)を、製造例2段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(310mg、35%)。[MH]+=180。
(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンに代えて市販の(R)−(+)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを用いる以外は製造例229に記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
市販の4−ブロモ−2−メチル−安息香酸(1.5g)の脱水CH2Cl2(10mL)溶液に、2,2,2−トリクロロアセトイミド酸tert−ブチル(3.0mL)を加えた。得られた混合物を24時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2)によって精製して、所望の標題化合物を得た(1.0g、52%)。[MH]+=271。
上記段階Aからの標題化合物(1.0g)、Zn(CN)2(1.0g)およびPd(PPh3)4(1.0g)の脱水DMF(15mL)中混合物を、110℃で窒素雰囲気下に18時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/CH2Cl2)によって精製して、所望の標題化合物を得た(0.6g、75%)。[MH]+=218。
上記段階Bからの標題化合物(0.55g)の脱水CH2Cl2(30mL)溶液に、Bu4NBH4(1.30g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下に12時間加熱還流し、冷却して室温とした。1N NaOH水溶液(5mL)を加え、混合物を20分間攪拌してから、それを濃縮した。残った残留物をEt2O(150mL)に取り、1N NaOH水溶液(25mL)および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(0.50g、89%)。[MH]+=222。
市販の(R)−アミノ−チオフェン−3−イル−酢酸(0.50g)、2−(tert−ブトキシカルボニルオキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(0.86g)およびNEt3(0.65mL)の1,4−ジオキサン/H2O(3:2、7mL)溶液を24時間攪拌し、濃縮して1/3容量とし、H2O(100mL)で希釈した。得られた水系混合物をEt2O(100mL)で抽出し、1N HCl水溶液で酸性とし、Et2Oで抽出した(80mLで2回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の標題化合物を得た(0.7g、86%)。[MH]+=258。
上記段階Aからの標題化合物(0.43g)および(NH4)2CO3(0.48g)の1,4−ジオキサン/DMF(6:1、3.5mL)中混合物を攪拌しながら、それにピリジン(0.4mL)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(0.50g)を加えた。混合物を48時間攪拌し、EtOAc(40mL)で希釈し、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった(0.35g、86%)。[MH]+=257。
上記段階Bからの標題化合物(0.35g)を4M HClの1,4−ジオキサン溶液(10mL)に取った。混合物を終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た(0.15g、n.d.)。[MH]+=157。
下記の表I−10に示したアミノ酸を用いた以外は実施例232に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
上記段階Aからの標題化合物(370mg)を、製造例232段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た.[MNa]+=267。
上記段階Bからの標題化合物を、製造例208段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(30mg、2段階で14%)。[M−TFA]+=145。
段階Aで(R)−アミノ−チオフェン−3−イル−酢酸に代えて市販の(R)−アミノ−(4−ブロモ−フェニル)−酢酸を用いた以外は製造例232段階Aおよび段階Bに記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
(R)−アミノ−チオフェン−3−イル−酢酸に代えて製造例237段階Aからの標題化合物を用いた以外は製造例229段階B〜段階Dに記載のものと同様の手順に従った場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
市販の1H−ピラゾール−5−アミン(86.4g)のMeOH(1.80リットル)溶液に、市販のアセトピルビン酸メチル(50.0g)を加えた。混合物を5時間加熱還流し、終夜にて冷却して室温とした。沈澱黄色針状物を濾過によって回収し、上清を40℃で減圧下に濃縮して、追加の沈澱が生成し始めるまで約2/3の容量とした。混合物を冷却して室温とし、沈澱を濾過によって回収した。この濃縮/沈澱/濾過手順を繰り返して3つのバッチを得た。この取得物を合わせ、MeOHから再結晶させて、標題化合物の主要異性体を得た(81.7g、72%)。[MH]+=192。
残った上清を合わせ、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物の少量異性体を得た(6.8g、6%)。[MH]+=192。
製造例239段階Aからの標題化合物の主要異性体(2.0g)のCH2Cl2(20mL)溶液に、アセチルクロライド(3.0mL)およびSnCl4(10.9g)を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流し、冷却し、H2O(10mL)で反応停止した。水相を分離し、CH2Cl2で抽出した(2回)。合わせた有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(1.2g、49%)。[MH]+=234。
無水トリフルオロ酢酸(4.6mL)を、氷冷した過酸化尿素(5.8g)のCH2Cl2(40mL)懸濁液に滴下した。混合物を30分間攪拌し、上記段階Aからの標題化合物(1.8g)のCH2Cl2(20mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。NaHSO3(1.0g)を加え、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈した。水相を分離し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(500mg、26%)。1H−NMR(CDCl3)□=8.40(s、1H)、7.47(d、1H)、4.03(s、3H)、2.84(d、3H)、2.42(s、3H)。
市販の5−アミノ−3−メチルピラゾール(1.44g)およびアセトピルビン酸メチル(0.97g)のMeOH(20mL)中混合物を2時間加熱還流し、冷却して0℃とした。生成した沈澱を濾過によって回収して、所望のエステルを得た(1.78g、87%)。[MH]+=206。
市販の5−アミノピラゾロン(5g)およびPOCl3(50mL)の混合物を加熱して210℃として5時間経過させ、濃縮し、MeOH(10mL)で0℃にて反応停止した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)による精製によって、所望の生成物(293mg、5%)を得た。[MH]+=118。
上記段階Aからの標題化合物(117mg)およびアセトピルビン酸メチル(144mg)のMeOH(5mL)の混合物を2時間加熱還流し、冷却して0℃とした。生成した沈澱を濾過によって回収して、所望のエステルを得た(200mg、89%)。[MH]+=226。
窒素雰囲気下に0℃で、1,4−ジオキサン(350mL)を、NaH(鉱油中60%品、9.6g)にゆっくり加え、次にCH3CN(12.6mL)をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温としてから、トリフルオロ酢酸エチル(23.8mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、100℃で5時間加熱し、冷却して室温とし、濃縮した。残った固体をH2O(400mL)に取り、Et2O(300mL)で洗浄し、濃HClでpH約2に調節し、CH2Cl2(300mL)で抽出した。CH2Cl2抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して褐色液体を得て、それをそれ以上精製しなかった(12.5g、74%)。[M−H]−=136。
上記段階Aからの標題化合物(12.5g)およびヒドラジン・1水和物(6.0g)の純粋EtOH(300mL)中混合物を、窒素雰囲気下に8時間にわたり加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。残った油状物をCH2Cl2(150mL)に取り、飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(0.25g、2%)。[MH]+=152。
マイクロ波を用い、上記段階Bからの標題化合物(150mg)および市販のアセトピルビン酸メチル(150mg)のMeOH(1mL)中混合物を、密閉バイアル中にて120℃で12分間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2)によって精製して、標題化合物を得た(0.15g、58%)。[MH]+=260。
二酸化セレン(9g)の1,4−ジオキサン(35mL)懸濁液に、市販の5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(3g)を加えた。混合物を24時間加熱還流し、冷却して室温とし、セライト(登録商標)層で濾過し、濃縮した。残った固体残留物をMeOH(50mL)に取り、オキソン(7g)を加え、混合物を24時間加熱還流し、冷却して室温とし、CH2Cl2(50mL)で希釈し、セライト(登録商標)層で濾過し、濃縮した。残った残留物を飽和HClのMeOH(150mL)溶液に溶かし、窒素雰囲気下に24時間加熱還流し、中多孔性フリットガラス漏斗で濾過し、濃縮し、部分的にクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製しなかった(0.2g、4%)。[MH]+=238。
ピルビン酸メチル(13.6mL)のtBuOMe(100mL)溶液を、冷却した(−10℃)ピロリジン(12.6mL)のtBuOMe(100mL)溶液に30分間かけて滴下した。混合物を−10℃で15分間攪拌し、ホウ酸トリメチル(8.0mL)を2分間かけて滴下し、−10℃で攪拌を2時間続けた。NEt3(55mL)を加え、次にメチルオキサリルクロライド(24.6mL)のtBuOMe(100mL)溶液を30分間かけて滴下した。得られた粘稠スラリーを30分間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(250mL)およびCH2Cl2(200mL)で希釈した。水相を分離し、CH2Cl2で抽出した(100mLで2回)。合わせた有機相を濃縮して油状物を得て、それをtBuOMeで磨砕して、標題化合物を黄色様固体として得た(15.75g、45%)。[MH]+=242。
上記段階Aからの標題化合物(6g)および市販の2−アミノピラゾール(2.1g)のMeOH(10mL)中混合物に、3N HCl水溶液(3mL)を加えた。混合物を終夜加熱還流し、冷却した。沈澱した標題化合物を濾過によって回収した。上清を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、追加の固体取得物を得て、それを上記の回収沈澱と合わせて、標題化合物を得た(3.7g、60%)。[MH]+=250。
市販の5−アミノ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸(20.3g)およびアセトピルビン酸メチル(20.0g)の氷AcOH(250mL)中混合物を加熱して95℃として3時間経過させた。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)およびCH2Cl2(500mL)で希釈した。有機相を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、淡橙赤色の位置異性体混合物(80:20、21.3g、80%)を得た。熱THF(110mL)からの粗取得物の再結晶によって、標題化合物の主要異性体を得た(13.0g、49%)。[MH]+=193。上清を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物の少量異性体を得た。[MH]+=193。
下記の表I−11に示したアミンを用いた以外は実施例246に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例239段階Aからの標題化合物の少量異性体(500mg)のCH3CN(10mL)溶液に、AcOH(2mL)および1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)[セレクトフルオル(selectfluor;登録商標)](551mg)を加えた。得られた混合物を70℃で7時間攪拌し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(149mg、27%)。[MH]+=210。
製造例239段階Aからの標題化合物の主要異性体(10.0g)のH2O(1.0リットル)懸濁液に、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)[セレクトフルオル(登録商標)](18.6g)を加えた。得られた混合物を50℃で18時間攪拌し、冷却して室温とし、CH2Cl2で抽出した(350mLで3回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/アセトン)によって精製して、標題化合物を得た(4.25g、39%)。[MH]+=210。
Bu4N(NO3)(1.39g)のCH2Cl2(10mL)溶液を攪拌しながら、それにトリフルオロ酢酸(579μL)を加えた。得られた混合物を冷却して0℃とし、氷冷した製造例239段階Aからの標題化合物の主要異性体(796mg)のCH2Cl2(10mL)溶液に加えた。混合物を終夜で室温に到達させ、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(200mg、20%)。[MH]+=237。
製造例239段階Aからの標題化合物の少量異性体(500mg)のCHCl3(10mL)懸濁液に、N−ブロモコハク酸イミド(465mg)を加えた。得られた混合物を1時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(599mg、85%)。[MH]+=270/272。
製造例239段階Aからの標題化合物の少量異性体(100mg)およびN−クロロコハク酸イミド(77mg)のCCl4(5mL)中混合物を24時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(98mg、83%)。[MH]+=226。
市販の2H−ピラゾール−3−イルアミン(2.0g)および2−フルオロ−3−オキソ−酪酸メチルエステル(4.4g)のMeOH(15mL)中混合物を80℃で16時間加熱し、冷却して室温とした。生成した沈澱を濾過によって単離し、乾燥させて、標題化合物を得た(4.2g、84%)。[MH]+=168。
上記段階Aからの標題化合物(1.67g)のCH3CN(150mL)混合物に、K2CO3(4.15g)およびPOBr3(8.58g)を加えた。混合物を16時間加熱還流し、濃縮し、CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(690mg、30%)。[MH]+=230/232。
上記段階Bからの標題化合物(28mg)を、製造例103段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(295mg、70%)。[MH]+=210。
製造例246段階Aからの標題化合物の主要異性体(1.34g)および二酸化セレン(1.78g)の1,4−ジオキサン(20mL)中混合物を、密閉雰囲気下に加熱して120℃として12時間経過させ、冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液に、オキソン(1.70g)およびH2O(400μL)を加え、得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した。濃縮およびにクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)よる精製によって、標題化合物を得た(1g、64%)。[MH]+=223。
下記の表I−12に示した中間体を用いた以外は実施例255に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
市販のアセトピルビン酸メチル(3.60g)のH2O(10mL)懸濁液を加熱して40℃とし、市販の1H−テトラゾール−5−アミン(2.10g)および濃HCl(2mL)のH2O(4mL)中混合物を加え、混合物を1時間加熱還流してから、それを冷却して0℃とした。生成した沈澱を濾過し、H2Oで洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/アセトン)によって精製して、標題化合物を位置異性体の混合物(約91:9、2.15g、45%)として得た。[MH]+=194。
二酸化セレン(780mg)の1,4−ジオキサン(10mL)中混合物に、5.5Mtert−ブチルヒドロペルオキシドのヘキサン溶液(5mL)を滴下した。混合物を室温で30分間攪拌し、上記段階Aからの標題化合物(600mg)を加え、混合物を24時間加熱還流した。混合物をセライト(登録商標)層で濾過し、濃縮し、H2O(10mL)で希釈し、CHCl3で抽出した。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。[MH]+=224。
市販の1H−テトラゾール−5−アミン(2.15g)を、アセトピルビン酸エチル(4.00g)を用いた以外は製造例271段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を淡橙赤色の位置異性体混合物として得た(約75:25、4.20g、80%)。[MH]+=208。
上記段階Bからの標題化合物(4.00g)を、製造例271段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物をとして得た橙赤色固体(1.30g、28%)。[MH]+=238。
(製造例273)
氷冷した市販の2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(20.05g)のMeOH(500mL)溶液に、NaBH4(8.10g)を3時間かけて少量ずつ加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で10時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液に投入し、EtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(17.26g、>99%)。[MH]+=159。
氷冷した上記段階Aからの標題化合物(17.08g)のCH2Cl2(300mL)懸濁液に、iPr2NEt(30mL)および(2−メトキシエトキシ)メチルクロライド(13.5mL)を順次加えた。混合物を室温で12時間攪拌し、追加のiPr2NEt(11mL)および(2−メトキシエトキシ)メチルクロライド(6.1mL)を加え、室温で攪拌を6時間続けた。次に、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た(10.75g、42%)。[MH]+=247。
窒素雰囲気下に、上記段階Bからの標題化合物(10.75g)のMeOH(60mL)溶液を、攪拌したヒドラジン水和物(10.60mL)のMeOH(300mL)溶液に70℃で滴下した。混合物を70℃で14時間攪拌し、冷却し、濃縮した。残った残留物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た(10.00g、95%)。[MH]+=243。
上記段階Cからの標題化合物(9.50g)の(EtO)3CH(200mL)懸濁液を6時間加熱還流した。次に、AcOH(5mL)を加え、加熱還流を6時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ)によって精製して、標題化合物の主要異性体(7.05g、71%)および少量異性体(2.35g、24%)を得た。[MH]+=253。
製造例273段階Dからの標題化合物の主要異性体(9.40g)のTHF(200mL)溶液に、4M HClの1,4−ジオキサン溶液(37mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た(8.53g、>99%)。[MH]+=165。
上記段階Aからの標題化合物(8.53g)およびNa2CO3(4.26g)をH2O(250mL)に溶かした。懸濁液を加熱して50℃とし、KMnO4(8.13g)を30分間かけて少量ずつ加えた。混合物を50℃で2時間攪拌し、冷却して室温とし、セライト(登録商標)層で濾過し、濃縮して粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた(13.42g)。[MH]+=179。
氷冷した上記段階Bからの標題化合物(13.4g)のMeOH(400mL)懸濁液に、SOCl2(10.9mL)を滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で12時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)による精製によって、標題化合物を橙赤色固体として得た(2.23g、16%)。[MH]+=193。
上記段階Cからの標題化合物(1.21g)および二酸化セレン(1.40g)の1,4−ジオキサン(20mL)中混合物を加熱して70℃として4時間経過させた。冷却して室温とし、セライト(登録商標)層で濾過し、濃縮することで、粗標題化合物を赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた(1.4g)。[MH]+=223。
上記段階Aからの標題化合物(1.53g)を、製造例274段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た.[MH]+=179。
上記段階Bからの標題化合物を、製造例274段階Cに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。[MH]+=193。
上記段階Cからの標題化合物を、製造例274段階Dに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た。[MH]+=223。
製造例255段階Aからの標題化合物(2.22g)の脱水トルエン(15mL)懸濁液を、予め加熱しておいた油浴(約80℃)に入れた。次にN,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール(9.60mL)を約10分間かけて注意深く加え、得られた黒色/褐色混合物を−80℃で1時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、EtOAc(150mL)で希釈し、H2O(150mLで2回)および飽和NaCl水溶液(150mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(1.39g、50%)。[MH]+=279。
上記段階Aからの標題化合物(1.39g)の脱水1,2−ジクロロエタン(50mL)溶液に、水酸化トリメチルスズ(1.01g)を加えた。得られた黄色懸濁液を予め加熱しておいた油浴(約80℃)に入れ、この温度で2時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、EtOAc(250mL)で希釈し、5%HCl水溶液(250mLで2回)および飽和NaCl水溶液(250mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、約15時間真空乾燥して、ベージュ固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた(756mg、57%)。[MH]+=265。
上記段階Aからの標題化合物(1.36g)を、製造例276段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物をベージュ固体として得た(1.20g、97%)。[MH]+=266。
製造例259からの標題化合物(94mg)のDMF(3mL)溶液に、製造例7段階Dからの標題化合物(94mg)、PyBrOP(216mg)およびiPr2NEt(123μL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/アセトン)によって精製して、標題化合物を得た(60mg、37%)。[MH]+=451。
氷冷した製造例255段階Aからの標題化合物(250mg)および製造例214段階Aからの標題化合物(329mg)のDMF(10mL)溶液に、N−メチルモルホリン(170μL)、HATU(570mg)およびHOAt(204mg)を加えた。混合物を終夜攪拌しながら昇温させて室温とし、濃縮した。残った残留物をCHCl3に溶かし、飽和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を黄色/褐色ガム状固体として得た(177mg、35%)。[MH]+=462。
製造例267からの標題化合物(236mg)の脱水CH2Cl2(5mL)溶液に、0℃でオキサリルクロライド(0.32mL)を加え、次に脱水DMF(0.1mL)を加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌し、濃縮した。残った赤色様固体残留物に、脱水CH2Cl2(5mL)を0℃で加え、次に製造例138からの標題化合物(231mg)およびNEt3(0.42mL)の脱水CH2Cl2(5mL)溶液を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た(150mg、34%)。[MH]+=449。
製造例271段階Bからの標題化合物(約670mg)、PyBOP(2.35g)およびiPr2NEt(780μL)のDMF(5mL)溶液を室温で1時間攪拌した。市販の4−フルオロ−3−メチルベンジルアミン(500mg)およびiPr2NEt(780μL)を加え、室温で攪拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/アセトン)によって精製して、標題化合物を単一の位置異性体として得た(200mg、2段階で19%)。[MH]+=345。
製造例260からの標題化合物(506mg)および製造例161からの標題化合物(555mg)のDMF(15mL)溶液に、N−メチルモルホリン(250μL)、EDCI(530mg)およびHOAt(327mg)を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をCHCl3に溶かし、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を橙赤色固体として得た(208mg、24%)。[MH]+=382。
下記の表I−13に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例279(方法A)、280(方法B)、281(方法C)、278(方法D)または282(方法E)に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
氷冷した製造例278段階Aからの標題化合物(75mg)の脱水THF(10mL)溶液に、NaH(95%、10mg)およびヨウ化メチル(250μL)をその順で加えた。冷却浴を外し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH)による精製によって、標題化合物を無色固体として得た(52mg、69%)。[MNa]+=473。
市販の2−アミノイミダゾールサルフェート(1.0g)、NH4OAc(1.2g)およびアセトピルビン酸メチル(1.1g)のAcOH(10mL)中混合物を、120℃で3時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/MeOH)によって精製して、オフホワイト固体を得た(396mg、14%)。[MH]+=192。
上記段階Aからの標題化合物(14mg)のTHF(100μL)、MeOH(100μL)および1N LiOH水溶液(80μL)溶液を、0℃で2時間攪拌し、濃縮して黄色残留物を得た。[MH]+=178。この残留物、PyBOP(42mg)、4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミン(11mg)およびNEt3(20μL)のDMF(200μL)およびTHF(400μL)中混合物を4時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/MeOH)によって精製して、オフホワイト固体を得た(12mg、55%)。[MH]+=299。
上記段階Bからの標題化合物(100mg)および二酸化セレン(93mg)のジオキサン(1.5mL)中混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、セライト(登録商標)で濾過した。フィルターケーキをジオキサン(1mLで3回)で洗浄した。上清に、オキソン(206mg)およびH2O(100μL)を加え、得られた混合物を4時間攪拌し、濾過した。上清を濃縮し、密閉バイアル中にて予め混合しておいたアセチルクロライド(100μL)のMeOH(2mL)溶液中で65℃で3時間攪拌した。溶液をシリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、黄色固体を得た(40mg、35%)。[MH]+=343。
予め混合しておいたアセチルクロライド(4mL)のMeOH(100mL)溶液中で、市販の4−ニトロイミダゾール(5g)およびPd/C(10重量%、500mg)の混合物を、約0.24MPa(35psi)でパールの振盪装置で5時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮して黒色油状物を得た。[MH]+=115。この油状物およびアセチルピルビン酸メチル(6.4g)をAcOH(70mL)およびMeOH(70mL)中にて65℃で18時間攪拌した。得られた混合物をシリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製した。得られた残留物のクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc)によるさらなる精製によって、橙赤色固体を得た(120mg、1.4%)。[MH]+=192。
上記段階Aからの標題化合物(50mg)および二酸化セレン(116mg)のジオキサン(1mL)中混合物を、封管中にて加熱して130℃として6時間経過させ、冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。上清を濃縮して橙赤色残留物を得た。[MH]+=222。この残留物を、THF(2mL)中にて4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミン(27μL)、PyBOP(150mg)およびNEt3(73μL)と3時間攪拌し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して黄色固体を得た(22mg、24%)。[MH]+=343。
製造例262からの標題化合物(0.5g)および4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジルアミン(1.6g)のDMF(2.5mL)溶液を48℃で10時間攪拌し、濃縮して油状物とした。油状物をEtOAc(120mL)に取り、1N HCl水溶液(70mLで2回)および飽和NaCl水溶液(70mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残った固体をヘキサン/Et2O(1:1)およびMeOHで洗浄して、黄色固体を得た(0.31g、35%)。[MH]+=401。
下記の表I−14に示した酸およびアミンを用いた以外は実施例324に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例245段階Bからの標題化合物(10mg)、市販の4−フルオロベンジルアミン(5.3mg)およびトリフ酸スカンジウム(1mg)の脱水DMF(1mL)中混合物を加熱して60℃として12時間経過させ、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(11.5mg、83%)。[MH]+=329。
製造例245段階Bからの標題化合物(10mg)を、4−フルオロベンジルアミンに代えて市販の3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを用いた以外は製造例328段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を黄色固体として得た(11.5mg、79%)。[MH]+=363。
アルゴン雰囲気下に、市販の[1,3,5]トリアジン−2,4,6−トリカルボン酸トリエチルエステル(818mg)および3−アミノピラゾール(460mg)の脱水DMF(8mL)溶液を加熱して100℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をCHCl3に溶かし、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(409mg、56%)。[MH]+=265。
上記段階Aからの標題化合物(203mg)および市販の3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン(160mg)の脱水DMF(3mL)中混合物を加熱して70℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をCHCl3に溶かし、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、実施例286からの標題化合物および標題化合物の分離された位置異性体を得た。[MH]+=378。
NaOH(24mg)の脱水MeOH(3.2mL)溶液に、製造例315からの標題化合物(170mg)を加えた。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌し、1N HCl水溶液で酸性とし、濃縮した。残った残留物をEtOAcに溶かし、1N HCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(130mg、80%)。[MH]+=330。
製造例280段階Aからの標題化合物(45mg)のジオキサン(3mL)溶液に、1M LiOH水溶液(0.12mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、pH2に調節し、濃縮して赤色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた(43mg、99%)。[MH]+=435。
製造例281段階Aからの標題化合物(23mg)および水酸化トリメチルスズ(30mg)の1,2−ジクロロエタン(2mL)中混合物を、80℃で3時間加熱し、濃縮し、EtOAc(5mL)で希釈し、10%KHSO4水溶液(5mL)および飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得た(22mg、95%)。[MH]+=331。
下記の表I−15に示したエステルを用いた以外は製造例331(方法A)、332(方法B)または333(方法C)に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を製造した。
製造例304からの標題化合物(142mg)をトリフルオロ酢酸/H2O(9:1、1.5mL)に溶かし、室温で1時間攪拌し、トルエンとの共留去によって濃縮して(10mLで3回)、緑黄色/白色固体を得て、それをそれ以上精製せずに用いた(114mg、91%)。[MNa]+=445。
下記の表I−16に示したエステルを用いた以外は、実施例373に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
NaOMe(5.40g)、チオ尿素(5.35g)および市販の2−フルオロ−3−オキソ−酪酸エチルエステル(6.27mL)の脱水MeOH(50mL)中混合物を、100℃(油浴の温度)で5.5時間攪拌し、放冷して室温とした。得られたベージュ懸濁液を濃縮し、H2O(50mL)で希釈した。得られた水溶液に、濃HCl(9mL)を加えた。生成した沈澱を濾過によって回収し、H2O(100mL)で洗浄して、標題化合物を淡ベージュ固体として得た(5.6g、70%)。[MH]+=161。
上記段階Aからの標題化合物(5.6g)およびラネー(登録商標)ニッケル(H2O中の50%スラリー、8mL)のH2O(84mL)懸濁液を16時間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濾過した。フィルターケーキをMeOHおよびEtOAcの順で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。得られた粘稠油状残留物をEtOAcで希釈し、濃縮して、標題化合物を赤色様固体として得た(3.6g、80%)。[MH]+=129。
上記段階Bからの標題化合物(3.6g)、K2CO3(11.6g)およびPOBr3(24.0g)の脱水CH3CN(200mL)中混合物を19時間加熱還流し、冷却して室温とし、濃縮した。氷(180g)およびH2O(30mL)の混合物を加え、混合物を30分間攪拌した。水系混合物をCHCl3(150mLで2回)およびEtOAc(150mLで2回)で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色液体として得た(3.15g、58%)。[MH]+=191/193。
一酸化炭素雰囲気(0.7MPa(7バール))下に、上記段階Cからの標題化合物(2.91g)、Pd(OAc)2(142mg)、1,1′−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(284mg)およびEt3N(4.2mL)の脱水DMA/MeOH(1:1、150mL)中混合物を80℃で17時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、シリカに吸収させ(500mg)、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物をベージュ固体として得た(1.53g、59%)。[MH]+=171。
上記段階Dからの標題化合物(473mg)を、製造例255段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(514mg、92%)。[MH]+=201。
製造例376段階Eからの標題化合物(360mg)を、製造例214段階Aからの標題化合物に代えて市販の3−クロロ−4−フルオロ−ベンジルアミンを用いた以外は製造例279段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(195mg、32%)。[MH]+=342。
上記段階Aからの標題化合物(195mg)を、製造例331段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(175mg、93%)。[MH]+=328。
上記段階Bからの標題化合物(175mg)を、製造例138からの標題化合物に代えて市販の0.5M NH3の1,4−ジオキサン溶液を用いた以外は製造例280段階Aに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を得た(160mg、92%)。[MH]+=327。
2MオキサリルクロライドのCH2Cl2溶液(450μL)をDMF(8mL)で希釈し、冷却して0℃とした。ピリジン(144μL)および上記段階Cからの標題化合物(146mg)のDMF(2mL)溶液を加え、混合物を0℃で3時間、次に室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(57mg、41%)。[MH]+=309。
上記段階Dからの標題化合物(9mg)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液を攪拌しながら、それに1Mヒドラジン水和物の1,4−ジオキサン溶液(45μL)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た(10mg、>99%)。[MH]+=321。
市販の3−アミノ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル塩酸塩(5.06g)および酢酸ホルムアミジン(4.20g)のEtOH(35mL)懸濁液を、終夜加熱還流し、冷却して室温とした。生成した沈澱を濾過によって回収し、EtOHで洗浄し、脱水して、標題化合物を無色針状物として得た(3.65g、>99%)。[MH]+=136。
上記段階Aからの標題化合物(491mg)およびPOBr3(4g)の混合物を加熱して80℃として2時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液に投入し、CHCl3で抽出した。有機抽出液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(276mg、38%)。[MH]+=198/200。
一酸化炭素雰囲気下に(0.7MPa(7バール))、上記段階Bからの標題化合物(276mg)、Pd(OAc)2(13mg)、1,1′−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(31mg)およびEt3N(370μL)の脱水DMA/MeOH(1:2、15mL)中混合物を加熱して80℃として3日間経過させた。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、シリカに吸収させ、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を褐色固体として得た(260mg、>99%)。[MH]+=178。
氷冷した上記段階Cからの標題化合物(120mg)に、濃HNO3(p=1.5、1mL)を加えた。混合物を0℃(氷浴)で30分間攪拌し、冷却浴を外し、攪拌を30分間続けた。氷を加え、生成した沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を褐色固体として得た(87mg、58%)。[MH]+=223。
上記段階Dからの標題化合物(87mg)に、LiOH(47mg)のH2O溶液を加えた。得られた混合物を2時間攪拌し、1N HCl水溶液で酸性とした。生成した沈澱を濾過によって回収し、脱水して、標題化合物を褐色固体として得た(93mg、>99%)。[MH]+=209。
上記の製造例378段階Eからの標題化合物(93mg)および製造例161からの標題化合物(110mg)のDMF(5mL)溶液に、N−メチルモルホリン(40μL)、EDCI (120mg)およびHOAt(60mg)を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。10%クエン酸水溶液を加え、生成した沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を褐色固体として得た(91.5mg、63%)。[MH]+=369。
上記段階Aからの標題化合物(91mg)、AcOH(200μL)およびPd/C(10重量%、55mg)のTHF/MeOH中混合物を、大気圧下に終夜水素化し、濾過し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2MeOH)によって精製して、標題化合物を褐色固体として得た(12mg、9%)。[MH]+=339。
上記段階Aからの標題化合物(475mg)を、製造例32段階Bに記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を無色固体として得た(316mg、73%)。[MH]+=298。
室温で市販の4−トリフルオロメチル安息香酸(4.90g)を90%HNO3溶液(10mL)にゆっくり加えた。H2SO4(12mL)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を氷(250g)およびH2O(50mL)の混合物に注いだ。30分後、沈澱を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、風乾した。クロマトグラフィー(CH2Cl2/シクロヘキサン/AcOH)による精製によって、標題化合物を位置異性体A(2.30g、38%)および位置異性体B(1.44g、23%)として得た。1H−NMR(アセトン−d6)位置異性体A:□=8.36(s、1H)、8.13〜8.25(m、2H)、位置異性体B:□=8.58(s、1H)、8.50(m、1H)、8.20(d、1H)。
上記段階Aからの位置異性体A(1.44g)およびPd/C(10重量%、400mg)のMeOH(150mL)中混合物を大気圧下に1時間水素化し、濾過した。フィルターケーキをMeOH(50mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た(1.20g、95%)。[MH]+=206。
上記段階Bからの標題化合物(1.2g)および濃H2SO4(6mL)のH2O(34mL)中混合物を冷却して(0〜5℃)とし、それにNaNO3(420mg)のH2O(6mL)溶液をゆっくり加えた。混合物を0〜5℃で45分間攪拌し、H2O(48mL)および濃H2SO4(6mL)の混合物に加え、それを135℃(油浴の温度)に維持した。得られた混合物を135℃(油浴の温度)で2.5時間攪拌し、冷却して室温とし、氷水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/シクロヘキサン/AcOH)によって精製して、標題化合物を得た(797mg、66%)。[MH]+=207。
冷却した(−30℃)上記段階Cからの標題化合物(790mg)およびNEt3(1.4mL)のTHF(45mL)溶液に、クロルギ酸エチル(790μL)を加えた。混合物を−30℃〜−20℃で1時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をTHF(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を冷却して−20℃とし、33%NH3のH2O溶液(20mL)を加えた。混合物を−20℃で20分間攪拌し、冷却浴を外し、混合物を室温で40分間攪拌した。混合物を濃縮し、THF(25mL)およびCH3CN(6mL)に溶かした。ピリジン(3.15mL)を加え、混合物を冷却して0℃とした。無水トリフルオロ酢酸(2.73mL)を加え、混合物を0℃で3時間攪拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、MeOH(22mL)および10%水溶液K2CO3(22mL)で希釈し、室温で48時間攪拌した。混合物を濃縮して約20mLとし、1N HCl水溶液で酸性とし(pH約1)、EtOAcで抽出した(100mLで2回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(490mg、67%)。[MH]+=188。
下記の表I−17に示したニトリルを用いた以外は実施例34に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例39段階Cからの標題化合物(1.0g)のSOCl2(5mL)の溶液を3時間加熱還流し、濃縮し、シクロヘキサンと数回共留去して、相当する酸塩化物を得た。マグネシウム削片(127mg)およびEtOH(100μL)の脱水ベンゼン(2mL)中混合物を、マグネシウムの溶解が始まるまで加熱還流した。マロン酸ジエチル(810μL)およびEtOH(700μL)のベンゼン(3mL)中混合物を30分間かけて加え、加熱還流を3時間続けた(マグネシウムの溶解完了)。新鮮なベンゼンとの共沸蒸留によってEtOHを除去し、ベンゼンを加えることで容量を約5mLとした。混合物を加熱還流し、その酸塩化物のベンゼン(5mL)溶液を30分間かけて加え、加熱還流を3.5時間続けた。得られた粘稠混合物を氷および6N HCl水溶液の混合物に注いだ。有機相を分離し、水相をベンゼンで抽出した(10mLで2回)。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残った残留物をAcOH(25mL)および濃HCl(25mL)で希釈し、16時間加熱還流し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(665mg、76%)。[MH]+=197。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(807mg)およびピリジン(4.5mL)のEtOH(4.5mL)中混合物を5分間加熱還流し、上記段階Aからの標題化合物(759mg)を加え、加熱還流を3時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、冷3N HCl水溶液(30mL)で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、風乾して標題化合物を得た(590mg、72%)。[MH]+=212。
上記段階Bからの標題化合物(440mg)、6N HCl水溶液(5mL)およびPtO2(95mg)の90%EtOH水溶液(40mL)中混合物を、大気圧下に36時間水素化し、濾過し、濃縮して、粗標題化合物を無色固体として得た(436mg、80%)。[M−Cl]+=226。
下記の表I−19に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例280に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
下記の表I−24に示した酸およびアミンを用いる以外は製造例279、280、281、278または282に記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例331、332または333に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bで下記の表I−25に示したアミンを用いる以外は製造例322段階Bおよび段階Cに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例331、332または333に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表I−26に示したアミンを用いる以外は製造例323段階Bに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例331、332または333に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表I−27に示したアミンを用いる以外は製造例330段階Bに記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られたエステルを製造例331、332または333に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
冷却した(−40℃)製造例39段階Cからの標題化合物(1.0g)およびNEt3(890μL)のTHF(50mL)溶液に、クロルギ酸エチル(490μL)をゆっくり加えた。混合物を−25℃で1時間攪拌し、濾過した。沈澱した塩をTHF(40mL)で洗浄した。合わせた濾液を冷却して0℃とし、NaBH4(528mg)のH2O(9.4mL)溶液を注意深く加えた。混合物を0℃で45分間攪拌し、冷却浴を外し、攪拌を室温で45分間続けた。次に、混合物を飽和NaHCO3水溶液(40mL)および飽和NaCl水溶液(40mL)で希釈した。有機相を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/アセトン)によって精製して、標題化合物を得た(910mg、97%)。[MH]+=199。
上記段階Aからの標題化合物およびIBX−ポリスチレン(1.75当量)のCH2Cl2中の混合物を室温で3時間攪拌し、混合物を濾過し、濃縮した場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
下記の表I−28に示したアミンを用いた以外は製造例377に記載のものと同様の手順に従ったら、下記の化合物が得られるものと考えられる。
製造例377段階Eからの標題化合物、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1当量)およびNEt3のTHF中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ)によって精製した場合、標題化合物が得られるものと考えられる。
上記段階Aからの標題化合物、ヨウ化メチルおよびK2CO3のDMF中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ)によって精製したら、分離された標題化合物の位置異性体が得られるものと考えられる。
下記の表I−29に示したアミンを用いる以外は製造例812に記載のものと同様の手順に従った場合、そして得られた保護アミンを製造例813に記載のものと同様に処置した場合には、下記の化合物が得られるものと考えられる。
製造例378段階Dからの標題化合物、ヨウ化メチルおよびK2CO3のDMF中混合物を室温で終夜攪拌し、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ)によって精製したら、標題化合物が得られるものと考えられる。
製造例378段階Eに記載の方法と同様にして上記段階Aからの標題化合物を処理したら、標題化合物が得られるものと考えられる。
下記の表I−30に示した酸およびアミンを用いた以外は、製造例379に記載のものと同様の手順に従うとしたら、下記の化合物が製造されるものと考えられる。
製造例335からの標題化合物(40mg)のDMF(2mL)溶液に、製造例4段階Bからの標題化合物(34mg)、PyBOP(84mg)およびiPr2NEt(46μL)を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(23mg、40%)。1H−NMR(CDCl3)δ=10.50(brd、1H)、9.00(s、1H)、8.85(s、1H)、8.30(brt、1H)、7.95(s、1H)、7.90(d、2H)、7.40(d、2H)、7.25〜7.10(m、2H)、6.95(m、1H)、5.80(m、1H)、4.65(d、2H)、3.90(s、3H)、3.20〜2.70(m、3H)、2.25(s、3H)、2.20〜2.00(m、1H)。
製造例373段階Aからの標題化合物(30mg)および製造例228段階Aからの標題化合物(30mg)のDMF(3mL)溶液に、N−メチルモルホリン(40μL)、EDCI(25mg)およびHOAt(13mg)を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(35mg、90%)。[MH]+=553。
製造例331段階Aからの標題化合物(31mg)および製造例218段階Dからの標題化合物(27mg)のDMF(5mL)溶液に、N−メチルモルホリン(13μL)、HATU(57mg)およびHOAt(16mg)を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(57mg、>99%)。[MH]+=520。
製造例349からの標題化合物(21.5mg)のDMF(3mL)溶液に、シクロヘキサンメチルアミン(30μL)、PyBrOP(29mg)およびHOAt(8mg)を加えた。混合物を週末にわたって攪拌し、濃縮した。残った残留物をCHCl3に溶かし、飽和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(11.9mg、46%)。[MH]+=543。
製造例324段階Aからの標題化合物(106mg)、DMF(20mL)およびCH2Cl2(2.5mL)の混合物に0℃で、オキサリルクロライド(116μL)を加えた。氷浴を外し、混合物を45分間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2(1.5mL)に取り、製造例176段階Aからの標題化合物(75mg)およびNEt3(122μL)のCH2Cl2(1mL)中混合物にカニューレで入れた。得られた混合物を16時間攪拌し、濃縮した。残った固体をMeOH(10mL)で洗浄した。上清を濃縮し、得られた固体をMeOH(10mL)で洗浄した。黄色固体を合わせて、標題化合物を得た(51mg、33%)。[M−H]−=588。
N−シクロヘキシル−カルボジイミド−N′−メチル−ポリスチレン(43mg)のDMF(100μL)中混合物に、0.2M製造例331段階Aからの標題化合物のDMF溶液(150μL)および0.5M HOBtのDMF溶液(60μL)を加えた。混合物を30分間攪拌し、0.5M (1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−メチルアミンのDMF(54μL)溶液を加え、攪拌を室温で12時間続けた。混合物を濾過し、濃縮し、1,2−ジクロロエタン(200μL)に溶かした。(ポリスチリルメチル)−トリメチルアンモニウムビカーボネート(16mg)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。濾過および濃縮によって、標題化合物を得た(13.1mg、95%)。[MH]+=461。
ポリスチレン−IIDQ(131mg)のDMF(800μL)中混合物に、製造例331段階Aからの標題化合物(39mg)および0.5M市販の4−アミノメチル−安息香酸溶液(40mg)を加えた。混合物を24時間攪拌し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(40mg、73%)。[MH]+=463。
下記の表II−1に示した酸およびアミンを用いた以外は、実施例1(方法A)、2(方法B)、3(方法C)、4(方法D)、5(方法E)、6(方法F)または7(方法G)に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例315からの標題化合物(67mg)の脱水DMF(500μL)溶液に、製造例229段階Dからの標題化合物(75mg)の溶液を加えた。得られた混合物を60℃で15時間加熱し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、所望の標題化合物を得た(39mg、41%)。[MH]+=491。
下記の表II−2に示したエステルおよびアミンを用いた以外は、製造例278に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例244段階Aからの標題化合物(200mg)の脱水DMF(2mL)溶液に、市販の4−フルオロ−3−メチル−ベンジルアミン(120mg)を加えた。得られた混合物を60℃で24時間加熱し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(30mg、8%)。[MH]+=452。
製造例330段階Aの標題化合物(203mg)および市販の3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン(160mg)の脱水DMF(3mL)中混合物を加熱して70℃として終夜経過させ、濃縮した。残った残留物をCHCl3に溶かし、10%クエン酸水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(111mg、29%)。[MH]+=492。
製造例331段階Aからの標題化合物(26mg)の7M NH3/MeOH溶液(1mL)中溶液を90℃で2時間加熱した。生成した沈澱を濾過によって単離して、標題化合物を無色固体として得た(8.6mg、34%)。[MH]+=329。
製造例294からの標題化合物(9.7mg)および市販の4−アミノメチル−フェニルアミン(10mg)をN−メチルピロリジン−2−オン(0.5mL)に溶かした。混合物を封管中にて160℃(マイクロ波)で15分間加熱し、EtOAcで希釈し、LiCl水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(9.6mg、84%)。[M−H]−=540。
製造例294からの標題化合物(154mg)および市販の3−アミノメチル−フェニルアミン(57mg)をN−メチルピロリジン−2−オン(3mL)に溶かした。混合物を封管中にて160℃(マイクロ波)で55分間加熱し、EtOAcで希釈し、LiCl水溶液で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(110mg、84%)。[M−H]−=540。
実施例289段階Aからの標題化合物(19.1mg)のCH2Cl2(1mL)溶液に、ピリジン(0.1mL)およびメタンスルホニルクロライド(8.1mg)をその順で加えた。混合物を1日間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(13.1mg、60%)。[M−H]−=618。
製造例342からの標題化合物(51mg)のTHF(5mL)溶液に、製造例149からの標題化合物、EDCI(53mg)、HOBt(38mg)およびK2CO3(44mg)を加えた。混合物を16時間攪拌し、シリカに吸収させ(500mg)、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を固体として得た(79.3mg、92%)。[M−H]−=616。
実施例291段階Aからの標題化合物(50mg)のMeOH/CH2Cl2(1:1、2mL)溶液に、ヒドラジン(26mg)を加えた。得られた混合物を1日間攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(37.1mg、74%)。[M−H]−=615。
実施例179からの標題化合物(2.5mg)のトルエン/MeOH(3:1、2mL)溶液に、2M(トリメチルシリル)ジアゾメタンのEt2O溶液(10μLの少量ずつ)を、原料の消費が完了するまで加えた。混合物を濃縮し、Et2Oで磨砕して(4回)、標題化合物を黄色固体として得た(1.0mg、40%)。[M−H]−=529。
実施例196からの標題化合物(52mg)およびPd/C(10重量%、20mg)のMeOH/EtOAc(1:1、4mL)中混合物を大気圧下に18時間水素化し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/アセトン)によって精製して、標題化合物を得た(19mg、43%)。[MH]+=450。
アルゴン雰囲気下に、市販の2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(9.38g)および二酸化セレン(8.93g)の1,4−ジオキサン(50mL)中混合物を105℃で12時間攪拌した。混合物をセライト(登録商標)で2回濾過し、フィルターケーキを1,4−ジオキサンで洗い(100mLで2回)、合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を粘稠橙赤色油状物として得た(8.0g、74%)。[MH]+=217。
氷冷した上記段階Aからの標題化合物(900mg)の脱水CH2Cl2(20mL)溶液に、オキサリルクロライド(870μL)およびDMF(3滴)を順次およびゆっくり加えた。冷却浴を外し、混合物をガス発生が停止するまで室温で攪拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2で希釈した。ピリジン(340μL)および市販の4−フルオロ−3−メチルベンジルアミン(530μL)を順次加え、混合物を室温で30分間攪拌した。濾過、シリカへの吸収およびクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAc)による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た(670mg、48%)。[MH]+=338。
氷冷した上記段階Bからの標題化合物(670mg)のTHF(20mL)溶液に、1M LiOH水溶液(3.98mL)をゆっくり加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、1M HCl水溶液(4.0mL)で反応停止し、昇温させて室温とし、濃縮した。残った残留物をTHFで磨砕し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙赤色固体として得た。[MH]+=324。
上記段階Cからの標題化合物(256mg)、市販の4−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩(160mg)、PyBOP(800mg)およびNEt3(202μL)をTHF/DMF(2:1、15mL)に溶かした。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/アセトン)によって精製して、標題化合物を得た(196mg、44%)。[MH]+=570。
上記段階Dからの標題化合物(50mg)の脱水THF(5mL)溶液を攪拌しながら、それにヒドラジン水和物(40μL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮した。残留物を脱水1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶かし、冷却して0℃とした。20%ホスゲンのトルエン溶液(500μL)を加え、冷却浴を外し、混合物を室温で2時間攪拌した。濃縮によって、2つの異性体の混合物としての粗標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。[MH]+=493。
上記段階Eからの標題化合物(30mg)のTHF/MeOH(2:1、1.5mL)溶液に、1N LiOH水溶液(0.2mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、2N HCl水溶液でpH4.5に調節し、EtOAcで抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を2つの異性体の混合物として得た(3mg、2段階で8%)。[MH]+=479。
製造例331段階Aからの標題化合物(329mg)のDMF(10mL)溶液に、HATU(427mg)、HOAt(153mg)、市販のトランス−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(291mg)およびiPr2NEt(191μL)をその順で加え、混合物を室温で5時間攪拌した。追加のHATU(427mg)、トランス−(4−アミノメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(291mg)およびiPr2NEt(191μL)をその順で加え、室温で攪拌を2時間続けた。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、0.01N HCl水溶液(100mLで3回)および飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過した。フィルターケーキをCH2Cl2/MeOH(95:5、500mL)で洗い、合わせた濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(493mg、91%)。[MNa]+=562。
上記段階Aからの標題化合物(436mg)のEtOAc(3.22mL)懸濁液に、4M HClの1,4−ジオキサン溶液(3.22mL)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、MeOH(10mL)で希釈し、濃縮し、CH3CN/MeOH(4:1、20mL)に懸濁させ、再度濃縮して、標題化合物を得た(384mg、99%)。[M−Cl]+=440。
下記の表II−3に示した保護アミンを用いた以外は、製造例296段階Bに記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
実施例296段階Bからの標題化合物(23.8mg)の脱水CH2Cl2(1mL)懸濁液に、1Mアセチルクロライドの脱水CH2Cl2溶液(50μL)およびiPr2NEt(26.1μL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物をベージュ/白色固体として得た(24.1mg、>99%)。[MH]+=482。
下記の表II−4に示したアミンおよび酸塩化物を用いた以外は、製造例299に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
実施例298(a)からの標題化合物(22.4mg)の脱水CH2Cl2(500μL)溶液に、iPr2NEt(17.4μL)およびスルファミド(10.8mg)を加えた。得られた反応混合物を封管中にて加熱して140℃(マイクロ波)として2時間経過させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(11.7mg、48%)。[MH]+=491。
実施例296段階Bからの標題化合物(23.8mg)の脱水CH2Cl2(500μL)懸濁液に、KOtBu(6.4mg)を加えた。得られた反応混合物を室温で5分間攪拌し、iPrOH(50μL)およびトリメチルシリルイソシアネート(13.9μL)を加え、室温で攪拌を19時間続けた。混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(15mg、62%)。[MH]+=483。
実施例296段階Bからの標題化合物(20mg)のDMF(2.5mL)溶液に、iPr2NEt(15μL)および2−ヨードエタノール(3.5μL)をその順で加えた。マイクロ波を用い、混合物を密閉バイアル中にて100℃で10分間加熱した。混合物を濃縮し、脱水THF(1mL)に溶かした。メチルN−(トリエチルアンモニオスルホニル)カーバメート[「バージェス試薬」](27mg)を加え、マイクロ波を用いて、混合物を密閉バイアル中にて130℃で7分間加熱した。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)による精製によって、標題化合物を無色固体として得た(1.7mg、6%)。[MH]+=603。
実施例297からの標題化合物(23.1mg)の脱水CH2Cl2(500μL)懸濁液に、KOtBu(6.4mg)を加えた。得られた反応混合物を室温で5分間攪拌し、iPrOH(50μL)およびトリメチルシリルイソシアネート(13.9μL)を加え、室温で攪拌を16時間続けた。混合物をMeOH(5mL)で希釈し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(10mg、43%)。[MH]+=469。
実施例25からの標題化合物(43.9mg)のTHF(10mL)溶液に、LiOH(18mg)のH2O(10mL)溶液を加えた。溶液を5時間攪拌し、酸性とし、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た(16.4mg、38%)。[MH]+=488。
マイクロ波を用い、実施例5からの標題化合物(51mg)および水酸化トリメチルスズ(236mg)の1,2−ジクロロエタン(2mL)中混合物を密閉バイアル中にて160℃で1時間攪拌した。内容物をシリカに乗せ、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して黄色固体を得た(18mg、35%)。[M−H]−=574。
下記の表II−5に示したエステルを用いた以外は実施例314(方法A)または315(方法B)に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
実施例184からの標題化合物(109mg)のTHF(4mL)溶液に、モルホリン(0.17mL)およびPd(PPh3)4(23.8mg)を加えた。混合物を室温で3.5時間攪拌し、4M HClの1,4−ジオキサン溶液(490μL)で希釈し、濃縮した。残った残留物をクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)および分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(39.4mg、39%)。[M−H]−=521。
下記の表II−6に示したエステルを用いた以外は実施例362に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
実施例83からの標題化合物(20mg)のトリフルオロ酢酸(100μL)およびCH2Cl2(100μL)混合物中溶液を30分間攪拌し、濃縮した。残った残留物をEt2O(200μL)で洗浄して、黄色固体を得た(17mg、92%)。[MH]+=502。
下記の表II−7に示したエステルを用いた以外は実施例436に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
実施例360からの標題化合物(50mg)のTHF(1.5mL)溶液に、N,N′−カルボニルジイミダゾール(26mg)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、0.5M NH3の1,4−ジオキサン溶液(5mL)を加え、室温で攪拌を2時間続けた。濃縮およびクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)による精製によって、標題化合物を無色固体として得た(29mg、60%)。[MH]+=468。
実施例321からの標題化合物(10mg)およびPd/C(10重量%、5mg)のEtOH中混合物を大気圧下に5時間水素化し、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、CHCl3/MeOH)によって精製して、標題化合物を得た(1mg、10%)。[MH]+=503。
実施例381からの標題化合物(26mg)のDMF(3mL)溶液に、モルホリン(80μL)、EDCI(10mg)およびHOAt(5mg)を加えた。混合物を終夜攪拌し、濃縮した。残った残留物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た(9.9mg、34%)。[MH]+=727。
密閉バイアル中に、実施例3段階Aからの標題化合物(54mg)、酸化ジブチルスズ(15mg)およびアジドトリメチルシラン(400μL)のトルエン(10mL)中混合物をアルゴン雰囲気下に110℃で18時間加熱した。反応混合物をMeOHで希釈し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2/MeOH)によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(8.6mg、15%)。[MH]+=563。
下記の表II−8に示したニトリルを用いた以外は、製造例469に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
実施例477からの標題化合物(80mg)のDMF(3mL)溶液に、ヨウ化メチル(9μL)およびK2CO3(19mg)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。追加のヨウ化メチル(8μL)を加え、室温で攪拌を2時間続けた。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、EtOAc)によって精製して、標題化合物の主要異性体(30mg、37%)および少量異性体(15mg、18%)を得た。[MH]+=597。
製造例377段階Eからの標題化合物(9mg)のMeOH(3mL)溶液を攪拌しながら、それにAcOH(数滴)、1M市販の4−フルオロベンズアルデヒドのMeOH溶液(30μL)およびNaBH(OAc)3(5mg)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(5mg、42%)。[MH]+=429。
下記の表II−9に示したアルデヒドを用いた以外は、製造例479に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
製造例379段階Gからの標題化合物(7mg)の脱水ピリジン(1mL)溶液に、Ac2O(1mL)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌し、濃縮し、MeOH中でスラリーとした。生成した沈澱を濾過によって回収し、脱水して、標題化合物を褐色固体として得た(5.1mg、64%)。[MH]+=381。
製造例377段階Gからの標題化合物(9mg)のMeOH/H2O/THF(3:2:1、6mL)溶液を攪拌しながら、3M NaOAc水溶液でpH6に調節した。4−ホルミル安息香酸(6mg)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。NaBH3CN(5mg)を加え、室温で攪拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、0.1N HCl水溶液(5mL)で希釈した。生成した沈澱を濾過によって回収し、0.1N HCl水溶液(8mL)で洗浄し、脱水し、標題化合物を橙赤色固体として得た(7.8mg、61%)。[MH]+=473。
製造例377段階Gからの標題化合物(9mg)を、4−ホルミル安息香酸に代えてシクロヘキサンカルボアルデヒド(0.04mL)を用いた以外は製造例484に記載の方法と同様にして処理して、標題化合物を赤色様ガラス状物として得た(6.5mg、45%)。[MH]+=531。
下記の表II−10に示した酸およびアミンを用いた以外は実施例1(方法A)、2(方法B)、3(方法C)、4(方法D)、5(方法E)、6(方法F)または7(方法G)に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
下記の表II−13に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例1、2、3、4、5、6または7に記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表II−14に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例1、2、3、4、5、6または7に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例314または315に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表II−15に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例1、2、3、4、5、6または7に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例436に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表II−16に示した酸およびアミンを用いる以外は実施例1、2、3、4、5、6または7に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例469に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−18に示したアミンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例314または315に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−19に示したアミンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例436に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−20に示したアミンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例469に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−21に示したアミンを用い、段階Eでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−22に示したアミンを用い、段階Eでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例314または315に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−23に示したアミンを用い、段階Eでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例436に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−24に示したアミンを用い、段階Eでホスゲンに代えてチオホスゲンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例469に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−25に示したアミンを用い、段階Eでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−26に示したアミンを用い、段階Eでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例314または315に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−27に示したアミンを用い、段階Eでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例436に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−28に示したアミンを用い、段階Eでヒドラジンに代えてヒドロキシルアミンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例469に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−29に示したアミンを用い、段階Eでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−30に示したアミンを用い、段階Eでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例314または315に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−31に示したアミンを用い、段階Eでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例436に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
段階Bおよび段階Dで下記の表II−32に示したアミンを用い、段階Eでヒドラジンおよびホスゲンに代えてヒドロキシルアミンおよびチオホスゲンを用いる以外は実施例295段階B〜段階Eに記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例469に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表II−34に示したカルボニル化合物を用いる以外は実施例479に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例314または315に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表II−35に示したカルボニル化合物を用いる以外は実施例479に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例469に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表II−37に示した酸塩化物を用いる以外は実施例299に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたエステルを実施例314または315に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
下記の表II−38に示した酸塩化物を用いる以外は実施例299に記載のものと同様の手順に従うと、そして得られたニトリルを実施例469に記載の方法と同様にして処理すると、下記の化合物が得られるものと考えられる。
MMP−13阻害測定のためのアッセイ
MMP−13活性の代表的アッセイを、50mM Tris、pH7.5、150mM NaCl、5mM CaCl2および0.05%Brij−35からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、50μL量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。MMP−13酵素(アラントス(Alantos)製造)の触媒ドメインの50nM原液10μLを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で10分間インキュベートする。インキュベーション完了後、MMP−13蛍光基質(カルバイオケム(Calbiochem)、カタログ番号444235)の12.5μM原液40μLを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、自動プレートマルチリーダーによって、励起320nmおよび発光390nmで測定する。IC50値を、初期反応速度から計算する。
MMP−3阻害測定のためのアッセイ
MMP−3活性の代表的アッセイを、50mM MES、pH6.0、10mM CaCl2および0.05%Brij−35からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、50μL量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。MMP−3酵素(バイオモル(Biomol)、カタログ番号SE−109)の触媒ドメインの100nM原液10μLを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で10分間インキュベートする。インキュベーション完了後、NFF−3蛍光基質(カルバイオケム、カタログ番号480455)の12.5μM原液40μLを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、自動プレートマルチリーダーによって、励起330nmおよび発光390nmで測定する。IC50値を、初期反応速度から計算する。
MMP−8阻害測定のためのアッセイ
MMP−8活性の代表的アッセイを、50mM Tris、pH7.5、150mM NaCl、5mM CaCl2および0.05%Brij−35からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、50μL量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。活性化MMP−8酵素(カルバイオケム、カタログ番号444229)の50nM原液10μLを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で10分間インキュベートする。インキュベーション完了後、OmniMMP蛍光基質(バイオモル、カタログ番号P−126)の10μM原液40μLを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、37℃で自動プレートマルチリーダーによって、励起320nmおよび発光390nmで測定する。IC50値を、初期反応速度から計算する。
MMP−12阻害測定のためのアッセイ
MMP−12活性の代表的アッセイを、50mM Tris、pH7.5、150mM NaCl、5mM CaCl2および0.05%Brij−35からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、50μL量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。MMP−12酵素(バイオモル、カタログ番号SE−138)の触媒ドメインの50nM原液10μLを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合し、室温で10分間インキュベートする。インキュベーション完了後、OmniMMP蛍光基質(バイオモル、カタログ番号P−126)の12.5μM原液40μLを加えることでアッセイを開始する。蛍光の時間依存性増加を、37℃で自動プレートマルチリーダーによって、励起320nmおよび発光390nmで測定する。IC50値を、初期反応速度から計算する。
アグリカナーゼ−1阻害測定のためのアッセイ
アグリカナーゼ−1活性の代表的アッセイを、50mM Tris、pH7.5、150mM NaCl、5mM CaCl2および0.05%Brij−35からなるアッセイ緩衝液中で行う。各種濃度の被験化合物を、50μL量ずつでアッセイ緩衝液溶液で調製する。アグリカナーゼ−1(インビテク(Invitek))の75nM原液10μLを、化合物溶液に加える。アッセイ緩衝液中の酵素および化合物の混合物を十分に混合する。アグリカン−IGD基質(インビテク)の250nM原液40μLを加え、37℃で正確に15分間インキュベートすることで、反応を開始する。EDTAを加えることで反応を停止し、供給者のプロトコールに従ってアグリカナーゼELISA(インビテク、InviLISA、カタログ番号30510111)を用いることで、サンプルの分析を行う。すなわち、各タンパク質分解反応液100μLを、室温で90分間にわたりプレコートマイクロプレートでインキュベートする。3回の洗浄後、抗体−ペルオキシダーゼ結合体を加えて、室温で90分間経過させる。5回洗浄後、プレートを室温にてTMB溶液とともに3分間インキュベートする。ペルオキシダーゼ反応を亜硫酸で停止し、吸光度を450nmで読み取る。残留アグリカナーゼ活性に相当する吸光度シグナルから、IC50値を計算する。
Claims (4)
- 治療的有効量の請求項1に記載の化合物と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
- a)有効量の請求項1に記載の化合物;
b)製薬上許容される担体;および
c)(a)疾患改善抗リウマチ薬;(b)非ステロイド系抗炎症薬;(c)COX−2選択的阻害薬;(d)COX−1阻害薬;(e)免疫抑制剤;(f)ステロイド;(g)生物反応修飾物質;および(h)小分子炎症性サイトカイン産生阻害薬からなる群から選択される構成要素、
を含む医薬組成物。 - 請求項1に定義された化合物、該化合物の製薬上許容される塩、ラセミ混合物および立体異性体からなる群から選択される少なくとも1種と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
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