JP2008526761A - 多環式ビス−アミドｍｍｐ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は一般に、医薬品を含むビス-アミド基、とりわけ、多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物に関する。よりとりわけ、本発明は、ＭＭＰ−１３阻害剤を含む既知のビス-アミド基に対して、増大した有効性、及び、溶解性を発揮する多環式部分と組み合わせてピリミジニルビス−アミド基を含む、新たな部類のＭＭＰ−１３阻害化合物を提供する。

Description

本発明は一般に、ＭＭＰを阻害する化合物を含むビス−アミドに関し、さらにとりわけ、多環式ビス−アミドＭＭＰ−１３阻害化合物に関する。
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）は、胚発生、生殖、及び、組織修復といった正常な生理的過程において、結合組織の破壊を介在することが報告されている構造的に関連する亜鉛を含む酵素のファミリーである。ＭＭＰｓの過剰発現、又は、ＭＭＰｓ間の不均衡は、細胞外マトリックス、又は、結合組織の破壊によって特徴付けられる炎症性の疾患過程、悪性の疾患過程、又は、変性の疾患過程における原因として示唆されている。ＭＭＰｓはそれ故に、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周病、多発性硬化症、歯肉炎、角膜上皮の、及び、胃の潰瘍、粥状動脈硬化、新生内膜増殖（再狭窄、及び、虚血性心不全の原因となる）、並びに、腫瘍転移といった、種々の炎症性疾患、悪性疾患、及び、変性疾患の治療的阻害剤への標的である。
哺乳類のＭＭＰファミリーは、少なくとも20の酵素を含むことが報告されている（Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776）。コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）は、同定されている三つのコラゲナーゼのうちの一つである。ＭＭＰファミリーの個々のメンバーに対するドメイン構造の同定に基づき、ＭＭＰｓの触媒ドメインが二つの亜鉛原子を含み、これらの亜鉛原子の一つが触媒機能を果たし、触媒ドメインの保存されたアミノ酸配列中に含まれる三つのヒスチジンと調和して働くことが確定されている。ＭＭＰ−１３は、関節リウマチ、変形性関節炎、腹部大動脈瘤、乳癌、頭部の、及び、頚部の扁平上皮癌、並びに、外陰部扁平上皮癌において過剰発現する。ＭＭＰ−１３の主要な基質は、繊維型コラーゲン（タイプI、II、III）、及び、ゼラチン、プロテオグリカン、サイトカイン、及び、他のＥＣＭ（細胞外マトリックス）構成要素である。
ＭＭＰｓの活性化は、不対のシステイン残基の触媒亜鉛（II）イオンを特色とするプロペプチド部分の除去を含む。ＭＭＰ−３触媒ドメインとＴＩＭＰ−１の間の、及び、ＭＭＰ−１４触媒ドメインとＴＩＭＰ−２の間の複合体のＸ線結晶構造もまた、システイン残基のチオールによる触媒亜鉛（II）イオンの連結を示す。効果的なＭＭＰ阻害化合物の開発の障害は、選択的 対 広域性のＭＭＰ阻害活性の選択、及び、当該化合物に経口投与を介した生物学的利用能を与えることを含む種々の要因により悪化される。
ピリジン環と組み合わせてビス−アミド官能基を含むＭＭＰ−１３阻害化合物のシリーズは、国際公開番号：WO 02/064568に開示され、一方で、国際公開番号：WO 03/049738は、ピリジン環、及び、ピリミジン環を含み、末端がフェニル環で置換され、ＭＭＰ−１３酵素の選択的阻害を示す、特定のビス−アミド化合物を開示する。しかしながら、これらの化合物の多くは比較的低い作用強度を示し、そのために、ＭＭＰ−１３に介在される症状、及び、疾患の治療に対してこれらの化合物の利用を可能にするために、効果的なＭＭＰ−１３阻害のためのより高い投与量を必要とする。
（発明の要約）
本発明は、医薬品を含む新たな部類の多環式ビス−アミドに関する。とりわけ、本発明は、一般に知られるＭＭＰ阻害剤と比較して、強力なＭＭＰ−１３阻害活性、及び、ＭＭＰ−１３に対する高い選択性を発揮する多環式部分と組み合わせて、ピリミジニルビス−アミド基を含む新たな部類のＭＭＰ−１３阻害化合物を提供する。
本発明は、下記一般式（I）で表される新たな部類の多環式ビス−アミドＭＭＰ−１３阻害化合物を提供する。
Figure 2008526761
（式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、ＮＲ20Ｒ21であって；
Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ20は、水素、及び、アルキルから選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ21は、二環式の、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式の、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ22、及び、Ｒ23は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｎ＝ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、フルオロアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及び、フルオロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81から選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
ｘは、0から2までから選択され；さらに、
これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
本発明の多環式ビス−アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、ＭＭＰ−１３に介在される変形性関節症の治療に使用されてもよいし、癌、並びに、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、粥状動脈硬化、腹部大動脈瘤、炎症、多発性硬化症、及び、慢性閉塞性肺疾患といった慢性炎症性疾患、並びに、炎症性疼痛、骨痛、及び、関節痛といった疼痛のような過剰な細胞外マトリックス分解、及び／又は、組織修復により特徴付けられる、他のＭＭＰ−１３に介在される症状、炎症性疾患、悪性疾患、及び、変性疾患へ使用されてもよい。
本発明はまた、ＭＭＰ−１３に介在される疾患の治療用、又は、予防用の医薬組成物中の活性成分として有用な多環式ビス−アミドＭＭＰ−１３阻害化合物も提供する。本発明はまた、本明細書に開示される一つ以上の多環式ビス−アミドＭＭＰ−１３阻害化合物を含む経口投与用、又は、非経口的投与用の医薬組成物中の当該化合物の使用をも熟慮する。
本発明はさらに、限定されるわけではないが、多環式ビス−アミドＭＭＰ−１３阻害化合物を含む、経口投与用配合物、静脈内投与用配合物、非経口的投与用配合物、又は、関節内投与用配合物であってもよい配合物の、医業界において既知の標準的方法による投与により、予防的処置、及び、治療的処置を含む、ＭＭＰ−１３に起因する、若しくは、これに関連する疾患、又は、症状の処置のためのＭＭＰ−１３の阻害方法を提供する。
本発明の多環式ビス−アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、疾患修飾抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、生物学的応答調節物質、又は、ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質と組み合わせて使用されてもよい。
（発明の詳細な説明）
”アルキル”又は、”アルク”（“alkyl” or “alk”）という用語は、単独で、又は、他の基の一部として本明細書で用いられるとおり、置換されていてもよい、直鎖、及び、分鎖の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは、直鎖中に1個から10個までの炭素を有し、最も好ましくは、低アルキル基である。未置換型の当該基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。置換基の例としては、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、ベンジル基を形成する）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、又は、保護されたヒドロキシ、カルボキシル（-ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ2-ＣＯ-）、置換型カルバモイル（(Ｒ10)(Ｒ11)Ｎ-ＣＯ-：Ｒ10、又は、Ｒ11の少なくとも一つが水素でないということを除き、Ｒ10、又は、Ｒ11は、下記で定義されるとおりである。）、アミノ、ヘテロシクロ、モノ-、若しくは、ジ-アルキルアミノ、又は、チオール（-ＳＨ）の一つ以上の基が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”低アルク”、又は、”低アルキル”（“lower alk” or “lower alkyl”）という用語は、本明細書で用いられるとおり、直鎖中に1個から4個までの炭素原子を有する、アルキルに対して上記で記載された置換されていてもよい基を意味する。
”アルコキシ”という用語は、酸素結合（-Ｏ-）を介して結合された、上記に記載されたとおりのアルキル基を意味する。
”アルケニル”という用語は、単独で、又は、他の基の一部として本明細書で用いられるとおり、直鎖中に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む、置換されていてもよい、直鎖、及び、分鎖の炭化水素基を意味し、好ましくは、直鎖中に2個から10個までの炭素を有している。未置換型の当該基の例としては、エテニル、プロペニル、イソブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。置換基の例としては、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、又は、保護されたヒドロキシ、カルボキシル（-ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ2-ＣＯ-）、置換型カルバモイル（(Ｒ10)(Ｒ11)Ｎ-ＣＯ-：Ｒ10、又は、Ｒ11の少なくとも一つが水素でないということを除き、Ｒ10、又は、Ｒ11は、下記で定義されるとおりである。）、アミノ、ヘテロシクロ、モノ-、若しくは、ジ-アルキルアミノ、又は、チオール（-ＳＨ）の一つ以上の基が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”アルキニル”という用語は、単独で、又は、他の基の一部として本明細書で用いられるとおり、直鎖中に少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む、置換されていてもよい、直鎖、及び、分鎖の炭化水素基を意味し、好ましくは、直鎖中に2個から10個までの炭素を有している。未置換型の当該基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。置換基の例としては、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、又は、保護されたヒドロキシ、カルボキシル（-ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル（ＮＨ2-ＣＯ-）、置換型カルバモイル（(Ｒ10)(Ｒ11)Ｎ-ＣＯ-：Ｒ10、又は、Ｒ11の少なくとも一つが水素でないということを除き、Ｒ10、又は、Ｒ11は、下記で定義されるとおりである。）、 アミノ、ヘテロシクロ、モノ-、若しくは、ジ-アルキルアミノ、又は、チオール（-ＳＨ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”シクロアルキル”という用語は、単独で、又は、他の基の一部として本明細書で用いられるとおり、置換されていてもよい、架橋環系であってもよい飽和環状炭化水素環系を意味し、好ましくは、1個から3個までの環、及び、一つの環につき3個から9個までの炭素を含んでいる。未置換型の当該基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、及び、アダマンチルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。置換基の例としては、上記に記載されたとおりの一つ以上のアルキル基、又は、アルキルの置換基として上記で記載された一つ以上の置換基が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”アル”、又は、”アリール”（“ar” or “aryl”）という用語は、単独で、又は、他の基の一部として本明細書で用いられるとおり、置換されていてもよい、同素環式芳香族基を意味し、好ましくは、1個、又は、2個の環を含み、一つの環につき6個から12個までの炭素を含んでいる。未置換型の当該基の例としては、フェニル、ビフェニル、及び、ナフチルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。置換基の例としては、一つ以上の、ニトロ基、上記に記載されたとおりのアルキル基、又は、アルキルの置換基として上記で記載された置換基が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”ヘテロ環”、又は、”ヘテロ環系”（“heterocycle” or “heterocyclic system”）という用語は、炭素原子、並びに、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及び、Ｓから選択された1個から4個のヘテロ原子を含む、本明細書で記載されるとおりのヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、又は、ヘテロアリール基を意味し、上記で定義されたあらゆるヘテロ環が一つ以上のヘテロ環、アリール、若しくは、シクロアルキル基に融合されたいずれの二環式の、又は、三環式の基であってもよい。窒素ヘテロ原子、及び、硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロ環は、いずれのヘテロ原子、又は、炭素原子におけるそのペンダント基へ連結されてもよく、これは結果として、安定的な構造をもたらす。本明細書に記載されるヘテロ環は、炭素原子上、又は、窒素原子上で置換されていてもよい。
ヘテロ環の例としては、1Ｈ-インダゾール、2-ピロリドニル、2Ｈ,6Ｈ-1,5,2-ジチアジニル、2Ｈ-ピロリル、3Ｈ-インドリル、4-ピペリドニル、4ａＨ-カルバゾール、4Ｈ-キノリジニル、6Ｈ-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4ａＨ-カルバゾリル、ｂ-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2Ｈ,6Ｈ-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1Ｈ-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4Ｈ-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6Ｈ-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”ヘテロシクレニル”は、およそ3個からおよそ10個までの原子の、好ましくは、およそ4個から8個までの原子の、非芳香族単環式の、又は、非芳香族多環式の炭化水素環系であって、環系中の一つ以上の炭素原子が、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素原子、酸素原子、又は、硫黄原子であって、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合、又は、炭素-窒素二重結合を含んでいるものを意味する。環系の環の大きさは、環に5個から6個までの原子を含んでいてもよい。ヘテロシクレニルの前の接頭語としてのアザ、オキサ、チアの表示は、少なくとも一つの窒素原子、酸素原子、又は、硫黄原子がそれぞれ、環の原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、本明細書で定義されるとおり一つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素原子、又は、硫黄原子はＮ-酸化物、Ｓ-酸化物、又は、Ｓ，Ｓ-酸化物に相当するように酸化されていてもよい。”ヘテロシクレニル”の例としては、本明細書で用いられるとおり、Paquette, Leo A." Principles of Modern Heterocyclic Chemistry "（W. A. Benjamin, New York, 1968）の、とりわけ、チャプター１、３、４、６、７、及び、９に記載されたもの；" The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs "（John Wiley & Sons、New York, 1950 to present）の、とりわけ、ボリューム１３、１４、１６、１９、及び、２８に記載されたもの；、及び、" J. Am. Chem. Soc. ", 82 : 5566 (1960) に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではなく、その全ての内容は参照によって、本明細書に取り込まれる。単環式のアザヘテロシクレニル基の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロヒドロピリジン、1,2-ジヒドロピリジル、1,4-ジヒドロピリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル等があげられるが、これらに限定されるわけではない。オキサヘテロシクレニル基の例としては、3,4-ジヒドロ-2Ｈ-ピラン、ジヒドロフラニル、及び、フルオロジヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。多環式のオキサヘテロシクレニル基の例は、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルである。
”ヘテロシクリル”、又は、”ヘテロシクロアルキル”は、およそ3個からおよそ10個まで、好ましくは、4個から8個までの炭素原子の非芳香族飽和単環式の、又は、非芳香族飽和多環式の環系であって、環系中の一つ以上の炭素原子が、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素、又は、硫黄であるものを意味する。環系の環の大きさは、5個から6個までの環の原子であってもよい。ヘテロシクリルの前の接頭語としてのアザ、オキサ、チアの表示は、少なくとも一つの窒素原子、酸素原子、又は、硫黄原子がそれぞれ、環の原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同一であっても異なっていてもよい一つ以上の置換基で置換されていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子、又は、硫黄原子はＮ-酸化物、Ｓ-酸化物、又は、Ｓ，Ｓ-酸化物に相当するように酸化されていてもよい。
”ヘテロシクリル”の例としては、本明細書で用いられるとおり、Paquette, Leo A." Principles of Modern Heterocyclic Chemistry "（W. A. Benjamin, New York, 1968）の、とりわけ、チャプター１、３、４、６、７、及び、９に記載されたもの；" The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs "（John Wiley & Sons、New York, 1950 to present）の、とりわけ、ボリューム１３、１４、１６、１９、及び、２８に記載されたもの；、及び、" J. Am. Chem. Soc. ", 82 : 5566 (1960) に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。単環式へテロシクリル環の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”ヘテロアリール”は、およそ5個からおよそ10個までの原子の芳香族多環式の、又は、芳香族多環式の環系であって、環系中の一つ以上の原子が、炭素以外のヘテロ元素、例えば、窒素、酸素、又は、硫黄であるものを意味する。環系の環の大きさは、環に5個から6個までの原子を含んでいてもよい。”ヘテロアリール”はまた、同一であっても異なっていてもよい一つ以上の置換基で置換されていてもよく、本明細書で定義されるとおりである。ヘテロアリールの前の接頭語としてのアザ、オキサ、チアの表示は、少なくとも一つの窒素原子、酸素原子、又は、硫黄原子がそれぞれ、環の原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、Ｎ-酸化物に相当するように酸化されていてもよい。”ヘテロアリール”の例としては、本明細書で用いられるとおり、Paquette, Leo A." Principles of Modern Heterocyclic Chemistry "（W. A. Benjamin, New York, 1968）の、とりわけ、チャプター１、３、４、６、７、及び、９に記載されたもの；" The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs "（John Wiley & Sons、New York, 1950 to present）の、とりわけ、ボリューム１３、１４、１６、１９、及び、２８に記載されたもの；、及び、" J. Am. Chem. Soc. ", 82 : 5566 (1960) に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。ヘテロアリール、及び、置換型へテロアリール基の例としては、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンズチアゾリル、ジオキソリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、テトラジニル、テトラゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、5-チオキソ-1,2,4-ジアゾリル、チオモルホリノ、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリル、及び、トリアゾロニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”アミノ”という用語は、一つの、又は、両方の水素原子が、置換されていてもよい炭化水素基で置き換えられていてもよい-ＮＨ2遊離基を意味する。アミノ基の例としては、n-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、メチルプロピルアミノ、及び、エチルジメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”シクロアルキルアルキル”という用語は、上記に記載されたとおりのシクロアルキルが上記で定義されたとおりのアルキルを介して結合されたシクロアルキル-アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、低アルキル部分を含んでいてもよい。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、及び、シクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”アリールアルキル”という用語は、上記で定義されたとおりのアルキル基を介して結合された、上記に記載されたとおりのアリール基を意味する。
”ヘテロアリールアルキル”という用語は、上記で定義されたとおりのアルキルを介して結合された、上記に記載されたとおりのへテロアリール基を意味する。
”ヘテロシクリルアルキル”、又は、”ヘテロシクロアルキルアルキル”という用語は、上記で定義されたとおりのアルキルを介して結合された、上記に記載されたとおりのヘテロシクリル基を意味する。
”ハロゲン”、”ハロ”、又は、”ハル”（“halogen”, “halo”, or “hal”）は、単独で、又は、他の基の一部として本明細書で用いられるとおり、塩素、臭素、フッ素、及び、ヨウ素を意味する。
”ハロアルキル”という用語は、上記で定義されたとおりのアルキルを介して結合された、上記に記載されたとおりのハロ基を意味する。フルオロアルキルは、例示的な基の一つである。
”アミノアルキル”という用語は、上記で定義されたとおりのアルキルを介して結合された、上記に記載されたとおりのアミノ基を意味する。
”少なくとも一つの環が部分的に飽和された二環式の融合環系”という言いまわしは、少なくとも一つの環が非芳香族である8員から13員までの融合された二環式の環基を意味する。この環基は、炭素原子を有し、さらにそれぞれ独立してＮ、Ｏ、及び、Ｓから選択された1個から4個のヘテロ原子を有していてもよい。実例となる例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリル、及び、ベンゾシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”少なくとも一つの環が部分的に飽和された三環式の融合環系”という言いまわしは、少なくとも一つの環が非芳香族である9員から18員までの融合された三環式の環基を意味する。この環基は、炭素原子を有し、さらにそれぞれ独立してＮ、Ｏ、及び、Ｓから選択された1個から7個までのヘテロ原子を有していてもよい。実例となる例としては、フルオレン、10,11-ジヒドロ-5Ｈ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン、及び、2,2a,7,7a-テトラヒドロ-1Ｈ-シクロブタ[a]インデンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
”製剤的に許容される塩”という用語は、親化合物が、その酸塩、又は、塩基塩にすることにより修飾された、開示された化合物の派生体を意味する。製剤的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機物の、又は、有機物の酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリの、又は、有機物の塩などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。製剤的に許容される塩は、例えば、無毒性無機物の、又は、無毒性有機物の酸から形成された親化合物の、従来の無毒性塩、又は、第四級アンモニウム塩であってもよい。当該の従来の無毒性塩の例としては、これらに限定されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から派生したもの、及び、これらに限定されるわけではないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製された塩が挙げられる。
本発明の製剤的に許容される塩は、塩基性部分、又は、酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的手法により合成することができる。通常、当該の塩は、これらの化合物の、遊離酸形態、又は、遊離塩基形態を、水中、又は、有機溶媒中、又は、これら二つの混合物中で、化学量論的な量の適切な塩基、又は、酸と反応させることにより調製することができる。有機溶媒は、エーテル類、エチルアセタート、エタノール、イソプロパノール、又は、アセトニトリルであってもよいが、これらに限定されるわけではない。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445 に見出されるが、その開示は、参照によって本明細書に取り込まれる。
”製剤的に許容される”という言いまわしは、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は、適度な利益／リスク率に比例した他の問題、若しくは、他の厄介な問題なしで、人間、及び、動物の組織と接触して使用するのに適した、それらの化合物、物質、組成物、及び／又は、剤形を意味する。
”Ｎ-酸化物”という用語は、窒素原子を含む（ピリジル基のような）本発明の化合物を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、3-クロロペルオキシ-安息香酸のような過酸化水素、又は、ペル酸と、およそ -10 ℃ から およそ 80 ℃ までの間の温度で、好ましくは、およそ 0 ℃ で反応させることによる既知の方法で得ることができる化合物を意味する。
”置換型”は、”置換型”を使用した表現で表示された原子上の一つ以上の水素が、表示された原子の通常の原子価を上回らずに、置換が結果として安定な化合物をもたらすことを提供する、望ましい基から選ばれたものに置き換えられることを表すことを目的とする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基である場合には、原子上の2個の水素が置き換えられる。
本発明の化合物の一部が、非置換型であるとして定義される場合を除いて、化合物の一部は置換されていてもよい。上記で与えられたいずれの置換基に加えて、本発明の化合物の一部は、下記からそれぞれ独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよい：
Ｃ1-Ｃ4アルキル；
Ｃ2-Ｃ4アルケニル；
Ｃ2-Ｃ4アルキニル；
ＣＦ3；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＯＣＨ2Ｆ；
ＯＣＨＦ2；
ＯＣＦ3；
ＯＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＯＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＯＣ(Ｏ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
ＯＣ(Ｓ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＯＣ(Ｓ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
ＳＨ；
Ｓ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｓ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＳＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＳＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＮＨ2；
Ｎ(Ｈ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)-ＣＦ3；
Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｓ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｓ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ2；
Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2；
Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(ＣＨ3)Ｓ(Ｏ)2ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｎ(ＣＨ3)Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(ＣＨ3)Ｓ(Ｏ)2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｓ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｎ(ＣＨ3)Ｃ(Ｓ)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｓ)ＮＨ2；
ＮＯ2；
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＯＨ；
Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＯＨ：
Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＯＨ；
Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｈ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｈ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｃ(ＮＣＨ3)Ｎ(Ｈ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(ＮＣＨ3)Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(ＮＨ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(ＮＣＨ3)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(ＮＯＨ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
Ｃ(ＮＯＣＨ3)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ2ＯＨ；
ＣＨ2Ｏ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＣＨ2ＮＨ2；
ＣＨ2Ｎ(Ｈ)-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)；
ＣＨ2Ｎ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2；
アリール；
ヘテロアリール；
シクロアルキル；、及び、
ヘテロシクリル。
本発明のいくつかの実施態様において、多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、下記一般式（I）で表される。
Figure 2008526761
（式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、ＮＲ20Ｒ21であって；
Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ20は、水素、及び、アルキルから選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ21は、二環式の、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式の、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ22、及び、Ｒ23は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｎ＝ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、フルオロアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及び、フルオロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81から選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
ｘは、0から2までから選択される。）
本発明のいくつかの実施態様は、一般式（I）の化合物の、Ｎ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。
本発明のいくつかの実施態様において、Ｒ3は、二環式の環系を含んでいてもよい。当該実施態様に従って、Ｒ3は、下記であってもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮから選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、及び、ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)WＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールから選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ30は、アルキル、及び(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールから選択され、；
Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)から選択され、；
Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2から選択され、；
Ａ、及び、Ｂはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及び、Ｓから選択され、；
Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎから選択され；
ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
（１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
（２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
（３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
ｐは、0から6までから選択され；
ｑは、0から4までから選択され；
ｒは、0から1までから選択され；
ｗは、0から4までから選択され；
ｘは、0から2までから選択され；
ｙは、1、及び、2から選択され；
ｚは、0から2までから選択され；さらに、
破線は、二重結合を表していてもよい。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施態様において、Ｒ10、及び、Ｒ11は、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、及び、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11からそれぞれ独立して選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、Ｒ20は、結合される窒素と共に取り入れられる場合には、Ｌと共に、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい、３員環から８員環までを形成してもよく、さらに前記の環は、一回以上置換されていてもよい。
さらに具体的に言うと、当該二環式の実施態様において、Ｒ3は、下記であってもよいが、これらに限定されるわけではない。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＲ10、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＣＨ3、及び、ＣＯＮ(ＣＨ3)2から選択され、前記のＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＲ10、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＣＨ3、及び、ＣＯＮ(ＣＨ3)2は、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ4は、
Figure 2008526761
から選択され；
Ｒ51は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ハロアルキルから選択され、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ52は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、Ｏ2ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、Ｏ2ＮＲ10Ｒ11は、一回以上置換されていてもよく；さらに、
ｒは、0から1までから選択される。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施態様において、Ｅが存在する際には、共に付加されたｍ、及び、ｎは、1から4までであってもよく、その結果、5員環から8員環までを形成する。より好ましくは、共に付加されたｍ、及び、ｎは、1から2までであってもよく、その結果、5員環から6員環までを形成する。
他の実施態様において、Ｅが結合である際には、共に付加されたｍ、及び、ｎは、2から5までであってもよく、その結果、5員環から8員環までを形成する。より好ましくは、共に付加されたｍ、及び、ｎは、2から3までであってもよく、その結果、5員環から6員環までを形成する。
あるいは、本発明のいくつかの実施態様において、Ｒ3は、三環式の環系を含んでいてもよい。当該実施態様において、Ｒ3は、下記であってもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮから選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)WＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールから選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ30は、アルキル、及び(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールから選択され；
Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)から選択され；
Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2から選択され；
Ｑは、3員から7員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員のアリールから選択され；
Ａ、及び、Ｂはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及び、Ｓから選択され；
Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎから選択され；
ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
ｑは、0から4までから選択され；
ｒは、0から1までから選択され；
ｗは、0から4までから選択され；
ｘは、0から2までから選択され；
ｙは、1、及び、2から選択され；
ｚは、0から2までから選択され；さらに、
破線は、二重結合を表していてもよい。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
さらに具体的に言うと、いくつかの二環式の実施態様において、Ｒ3は、下記であってもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され；
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施態様に従って、一つ以上のＲ4基は、ヘテロアリールであってもよい。さらに具体的に言うと、いくつかの実施態様において、Ｒ4は、それぞれ独立して、ジオキソール、イミダゾール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2-オキサジン、1,3-オキサジン、1,4-オキサジン、オキシラン、オキサゾール、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール、ピペルジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジン、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、チアトリアゾール、1,2-チアジン、1,3-チアジン、1,4-チアジン、チアゾール、5-チオキソ-1,2,4-ジアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアゾール、1,2,3-トリアゾール、及び、トリアゾロン類から選択され、これらは、置換されていてもよい、
本発明のいくつかの実施態様において、Ｒ1は、下記であってもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ18、及び、Ｒ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＯＲ10、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、及び、ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、アルキニル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキル
から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｂ1は、ＮＲ10、Ｏ、及び、Ｓから選択され；
Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎから選択され；さらに、
Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールから選択された5員環から6員環までであって、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは一回以上置換されていてもよい。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
さらに具体的に言うと、Ｒ1は、下記であってもよいが、これらに限定されるわけではない。：
Figure 2008526761
本発明のいくつかの実施態様において、Ｒ1は、二環式の環系を含んでいてもよい。例えば、Ｒ1は、下記であってもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ12、及び、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、及び、ハロから選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ12、及び、Ｒ13は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは、＝ＮＲ10を形成してもよく；
Ｒ18、及び、Ｒ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＯＲ10、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、及び、ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、アルキニル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、二つのＲ18基は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは、＝ＮＲ10を形成してもよく；
Ｊ、及び、Ｋはそれぞれ独立して、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10、Ｏ、及び、Ｓ(Ｏ)xから選択され；
Ａ1は、ＮＲ10、Ｏ、及び、Ｓから選択され；
Ｌ、及び、Ｍはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎから選択され；
ｑは、0から4までから選択され；さらに、
ｘは、0から2までから選択される。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
さらに具体的に言うと、Ｒ1は、下記であってもよいが、これらに限定されるわけではない。
Figure 2008526761
本発明のいくつかの実施態様において、Ｒ1は、下記であってもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮから選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＯＲ10、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、及び、ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、アルキニル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎから選択され；
Ｂ1は、ＮＲ10、Ｏ、及び、Ｓから選択され；
Ｘは、結合、及び、(ＣＲ10Ｒ11)wＥ(ＣＲ10Ｒ11)wから選択され；
Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され、；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)から選択され；
Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2から選択され；
ｎは、0から3までから選択され；
ｑは、0から4までから選択され；
ｗは、0から4までから選択され；
ｘは、0から2までから選択され；
Ｖは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールから選択された5員環から8員環までであって、一回以上置換されていてもよく；さらに、
Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールから選択された5員環から6員環までであって、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは一回以上置換されていてもよい。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
さらに具体的に言えば、Ｒ1は、下記であってもよいが、これらに限定されるわけではない。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ18、及び、Ｒ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＯＲ10、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、及び、ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、アルキニル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、二つのＲ18基は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは、＝ＮＲ10を形成してもよく；
ｎは、0から3までから選択され；
ｐは、0から6までから選択され；
ｑは、0から4までから選択され；、さらに、
ｘは、0から2までから選択される。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
さらに具体的に言うと、Ｒ1は、下記であってもよいが、これらに限定されるわけではない。：
Figure 2008526761
本発明のいくつかの実施態様に従って、一般式（I）を有する多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、下記一般式（II）で表されていてもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮから選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、及び、ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)WＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールから選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ30は、アルキル、及び(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールから選択され；
Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)から選択され；
Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2から選択され；
Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎから選択され；
ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
（１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
（２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
（３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
ｐは、0から6までから選択され；
ｑは、0から4までから選択され；
ｗは、0から4までから選択され；
ｘは、0から2までから選択され；
ｙは、1、及び、2から選択され；さらに、
ｚは、0から2までから選択される。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
本発明のいくつかの実施態様に従って、一般式（I）を有する多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、下記一般式（III）で表されていてもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮから選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)WＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールから選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ30は、アルキル、及び(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールから選択され；
Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)から選択され；
Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2から選択され；
Ｑは、3員から7員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員のアリールから選択され；
Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎから選択され；
ｑは、0から4までから選択され；
ｗは、0から4までから選択され；
ｘは、0から2までから選択され；
ｙは、1、及び、2から選択され；さらに、
ｚは、0から2までから選択される。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
さらに、多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、下記一般式（IV）で表されていてもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮから選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、および、ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環から選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)から選択され；
Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2から選択され；
ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
（１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
（２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
（３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
ｐは、0から6までから選択され；
ｘは、0から2までから選択され；、さらに、
破線は、二重結合を表していてもよい。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
さらに、一般式（I）を有する多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、下記一般式（V）で表されていてもよい。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮから選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環から選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)から選択され、；
Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2から選択され、；
Ｑは、3員から7員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員のアリールから選択され；
ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
ｘは、0から2までから選択され；さらに、
破線は、二重結合を表していてもよい。）
全ての残りの可変部分は、上記で定義されたとおりである。
さらに具体的に言うと、一般式（I）を有する化合物は、下記から選択されてもよいが、これらに限定されるわけではない。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
本発明のいくつかの実施態様に従って、多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、下記一般式（VI）で表される。：
Figure 2008526761
（式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21から選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮから選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)WＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールから選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロから選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ20は、水素、及び、アルキルから選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ30は、アルキル、及び(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールから選択され、；
Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81から選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルから選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11から選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
Figure 2008526761
から選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)から選択され、；
Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2から選択され、；
Ｙは、存在しないか、又は、3員から7員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員のアリールから選択され；
Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎから選択され；
ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
ｑは、0から4までから選択され；
ｗは、0から4までから選択され；
ｘは、0から2までから選択され；
ｙは、1、及び、2から選択され；、さらに、
ｚは、0から2までから選択される。）
上記で規定された定義に従って、一般式（VI）を有する化合物は、二環式の環系、又は、三環式の環系のどちらかを含んでいてもよい。少なくとも、二環式の環系中、又は、三環式の環系中の少なくとも一つの環は、少なくとも部分的に飽和されている。
上記に記載された一般式で表された本発明の化合物が、ラセミ混合物だけでなく、あらゆるジアステレオマー、及び、エナンチオマーであってもよいことが考慮される。
ラセミ混合物は、キラル塩分割により、又は、キラルカラムＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離されてもよい。
本発明はまた、上記に記載された本発明の多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物を含む医薬組成物にも向けられる。それに従って、本発明のいくつかの実施態様は、有効量の本発明の多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物、及び、製剤的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ＭＭＰ−１３の阻害方法、及び、ＭＭＰ−１３酵素に介在される疾患、若しくは、症状の治療方法にも向けられる。当該方法は、上記で定義された一般式（I）を有する化合物のような本発明の多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物、又は、そのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、若しくは、立体異性体を投与することを含む。ＭＭＰ−１３酵素に介在される疾患、又は、症状の例としては、関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼科疾患、神経疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染症、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜血管疾患、老化、認知症、心筋症、尿細管機能障害、糖尿病、精神障害、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症性、及び、繊維性症候群、腸管症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、ウイルス感染症、脳卒中、粥状動脈硬化、循環器疾患、再潅流障害、外傷、組織への化学物質曝露、又は、酸化的障害、疼痛、炎症性疼痛、骨痛、並びに、関節痛が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明のいくつかの実施態様において、上記で定義された多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、ＭＭＰ−１３酵素に介在される疾患の治療用薬物の製造のために用いられる。
いくつかの実施態様において、上記で定義された多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、これらに限定されるわけではないが、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、又は、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質、のような薬物、薬剤、又は、治療用物質と組み合わせて使用されてもよい。
疾患修飾抗リウマチ薬の例としては、メトトレキサート、アザチオプリンフルノミド、ペニシラミン、金塩類、ミコフェノール酸、モフェチル、及び、シクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
非ステロイド性抗炎症薬の例としては、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、及び、イブプロフェンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
ＣＯＸ−２選択的阻害剤の例としては、ロフェコキシブ、セレコキシブ、及び、バルデコキシブが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
ＣＯＸ−１阻害剤の例としては、ピロキシカムが挙げられるが、これに限定されない。
免疫抑制剤の例としては、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、タクロリムス、ラパマイシン、及び、スルファサラジンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
ステロイド剤の例としては、ｐ−メタゾン（p-Ｍｅthasone）、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、及び、デキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
生物学的応答調節物質の例としては、抗ＴＮＦ−抗体、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、及び、抗接着因子（anti-adhesion molecules）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
抗炎症薬、又は、治療用物質の例としては、ｐ３８リン酸化酵素阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、及び、炎症促進性サイトカイン産生の他の低分子阻害剤が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の他の実施態様に従って、医薬組成物は、有効量の本発明の化合物、製剤的に許容されるキャリア、並びに、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、又は、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、若しくは、治療用物質から選択された、薬物、薬剤、又は、治療用物質を含んでいてもよい。
本発明のいくつかの実施態様において、一般式（I）を有する化合物は、模式図１に示される一般的な方法で合成される。
Figure 2008526761
ジメチルピリミジン-4,6-ジカルボキシラート（Ｒ22＝Ｒ23＝Ｈ）を、適切な溶媒中で、わずかに過剰なモル量のＲ1Ｒ2ＮＨで処理し、加熱して、精製後に好ましい付加生成物を生じさせる。この化合物をさらに、適切な溶媒中で、わずかに過剰なモル量のＲ20Ｒ21ＮＨで処理し、加熱して、精製後に最終的な好ましい付加生成物を生じさせる。あるいは、当業者は、この最終付加生成物を、類似のカップリング反応により獲得することができる。
いくつかの実施態様において、一般式（I）を有する化合物は、模式図２に示される一般的な方法で合成される。
Figure 2008526761
ジメチルピリミジン-4,6-ジカルボキシラート誘導体を、１当量の水酸化ナトリウムで処理して、モノメチルピリミジン-4,6-ジカルボキシラート誘導体を生じさせる。適切な溶媒中のＲ20Ｒ21ＮＨの活性化された酸性カップリング（例えば、ＨＯBt/ＥＤＣＩ、ＨＯAt/ＨＡＴＵ、PyBroＰ、又は、エチルクロロホルマート）の結果、精製後に好ましい付加生成物を生じさせる。この化合物をさらに、１当量の水酸化ナトリウムで処理し、次に活性化された酸（例えば、ＨＯBt/ＥＤＣＩ、ＨＯAt/ＨＡＴＯ、PyBroＰ、又は、エチルクロロホルマート）によって、Ｒ1Ｒ2ＮＨと連結して、ピリミジン-4,6-ビス-アミドを生じさせる。必要に応じて、Ｒ基をさらに操作することができる（例えば、Ｒ中のＣＯＯＭｅ基の鹸化）。
本発明の多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物のＭＭＰ−１３阻害活性は、当業界において既知のいずれかの適切なアッセイを用いて測定されてもよい。ＭＭＰ−１３阻害活性用の標準的なin vitroアッセイ法は、実施例３０００に記載される。
本発明の多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は、およそ 1 nM からおよそ 20 μM までの範囲にわたる、典型的には、およそ 8 nM からおよそ 2 μM の範囲にわたるＭＭＰ−１３阻害活性（IC50 ＭＭＰ−１３）を有する。本発明の多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物は好ましくは、およそ 1 nM からおよそ 20 nM の範囲にわたるＭＭＰ阻害活性を有している。表１は、およそ 1 μMよりも低い、とりわけおよそ 1 nM からおよそ 300 nM までの、さらに具体的に言うと、およそ 1 nM からおよそ 260 nM までのＭＭＰ−１３活性を有する、本発明の多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物の代表的な例を載せたものである。
Figure 2008526761
本発明の多環式ビス-アミドＭＭＰ−１３阻害化合物の合成、及び、それらの生物活性アッセイが多少なりとも限定されることを意図されないで、下記の実施例に記載される。
（実施例、及び、方法）
全ての試薬、及び、溶媒は、市販の出所から取得され、さらなる精製をせずに用いた。プロトン（1Ｈ）スペクトルは、重水素化溶媒中、400 MHz ＮＭＲスペクトロメーターで記録した。フラッシュクロマトグラフィーを、特定の実施例において指示されたとおりの適切な有機溶媒を用い、Ｍｅrckシリカゲル、グレード60、70から230メッシュを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で、ＵＶ検出により行った。
予備的な実施例１、３、５、８、９ａ、１０−１５２、２００１−２０６７、及び、２１００−２１２５は、本発明の化合物の調製に有用な、中間体化合物を対象にしたものである。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＭｅＯＨ（40 mL）中の5-ブロモ-1-インダノン（1.76 g）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（636 mg）、及び、ＮａＯＡｃ（751 mg）の混合物を 22 ℃ で16時間攪拌した。水（100 mL）を加え、結果として生じた沈殿物を濾過し、水（20 mL）で3回洗浄して、無色の固体（1.88 g；＞ 99 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝226。
ステップＢ
Ｅｔ2Ｏ（20 mL）中の5-ブロモ-インダン-1-オンオキシム（1.88 g）に、アルゴンガス体下、-78 ℃ で、Ｅｔ2Ｏ中の水素化アルミニウムリチウムの 1 M 溶液（42.4 mL）をゆっくりと加えた。この混合物を加熱して還流し（40 ℃）、5時間攪拌した。この混合物を 0 ℃ まで冷却し、水（1.6 mL）、15 % のＮａＯＨ水溶液（1.6 mL）、及び、水（4.8 mL）を慎重に、そして順次加えた。結果として生じた混合物を、セライトを通して濾過し、この濾液を濃縮して、透明なオイル（1.65 g；94 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝212。
ステップＣ
ＴＨＦ（10 mL）中の5-ブロモ-インダン-1-イルアミン（300 mg）、ジ-tert-ブチル-ジカルボナート（370 mg）、及び、トリエチルアミン（237 μL）の溶液を、22 ℃ で、16時間攪拌した。この溶液を濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲルのショートカラム（ヘキサン：酢酸エチル 4：1、Ｒf＝0.3）を通して精製して、透明なオイル（460 mg；＞99 %）を生じさせた。
ステップＤ
密閉したバイアル中の(5-ブロモ-インダン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（460 mg）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（89 mg）、Ｚｎ(ＣＮ)2（200 mg）、及び、ＤＭＦ（5 mL）の混合物を、アルゴンガス体下、110 ℃ で、18時間攪拌した。この混合物を 22 ℃ まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（20 mL）、及び、水（20 mL）を加えた。この水層をＥｔ2Ｏ（10 mL）で4回洗浄した。この混合性有機質層を水（10 mL）で3回、かん水（10 mL）で1回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 4：1、Ｒf＝0.2）により精製して、透明なオイル（170 mg；47 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝259。
ステップＥ
(5-シアノ-インダン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（170 mg）に、ジオキサン中の、4 M ＨＣｌの溶液（2 mL）を加え、結果として生じた溶液を、22 ℃ で、3時間攪拌し、その時点で沈殿を形成させた。この混合物を濃縮して、無色の粉末（128 mg；＞99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ-]+＝159。
ステップＦ
ＴＨＦ（2 mL）中の、5-シアノ-インダン-1-イル-アンモニウムクロライド（50.6 mg）、予備的な実施例２１２０で調製された6-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルカルバモイル)-ピリミジン-4-カルボン酸（62.7 mg）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（124 mg）の混合物に、トリエチルアミン（67 μL）を加えた。この混合物を、22 ℃ で、18時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（10 mL）、及び、1N ＨＣｌ水溶液（10 mL）を加えた。この水層を、ＥｔＯＡｃ（10 mL）で2回洗浄した。この混合性有機質層を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（10 mL）、かん水（10 mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 1：1、Ｒf＝0.3）により精製して、オフホワイトの固体（75.8 mg；81 %）を生じさせた。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＴＨＦ（10 mL）中の、5-ブロモ-インダン-1-イルアミン（300 mg）、ジ-tert-ブチル-ジカルボナート（370 mg）、及び、トリエチルアミン（237 μL）の溶液を、22 ℃ で、16時間攪拌した。この溶液を濃縮し、結果として生じた残留物を、シリカゲルのショートカラム（ヘキサン：酢酸エチル 4：1、Ｒf＝0.3）を通して精製して、透明なオイル（460 mg；＞99 %）を生じさせた。
ステップＢ
ＭｅＯＨ（2.3 mL）中のラセミ化合物の5-ブロモ-インダン-1-イルアミン（1.13 g）の沸騰した溶液に、ＭｅＯＨ（3 mL）中のＮ-アセチル-Ｄ-ロイシン（924 mg）の熱い溶液を加えた。この溶液を 22 ℃ まで冷却し、白色の沈殿物を生じさせた。この固体物を、上清から分離し、ＭｅＯＨ（2 mL）で洗浄した。結果として生じた固体物に、10 % ＮａＯＨ水溶液（20 mL）、及び、Ｅｔ2Ｏ（20 mL）を加えた。この固体が溶解したら（5分間）すぐに、有機質層を除去して、水層をＥｔ2Ｏで2回洗浄した。この混合性有機質層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明なオイル（99 mg；18 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝212。
ステップＣ
密閉したバイアル中の、(5-ブロモ-インダン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（460 mg）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（89 mg）、Ｚｎ(ＣＮ)2（200 mg）、及び、ＤＭＦ（5 mL）の混合物を、アルゴンガス体下、110 ℃ で、18時間攪拌した。この混合物を 22 ℃ まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（20 mL）、及び、水（20 mL）を加えた。この水層を、Ｅｔ2Ｏ（10 mL）で4回洗浄した。この混合性有機質層を、水（10 mL）で3回、かん水（10 mL）で1回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 4：1、Ｒf＝0.2）により精製して、透明なオイル（170 mg；47 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝259。
ステップＤ
(5-シアノ-インダン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（170 mg）に、ジオキサン（2 mL）中の 4 M ＨＣｌの溶液を加え、結果として生じた溶液を、22 ℃ で、3時間攪拌し、その時点で沈殿を形成させた。この混合物を濃縮して、無色の粉末（128 mg；＞99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ-]+＝159。
ステップＥ
ＴＨＦ（2 mL）中の、5-シアノ-インダン-1-イル-アンモニウムクロライド（50.6 mg）、予備的な実施例２１２０で調製された6-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルカルバモイル)-ピリミジン-4-カルボン酸（62.7 mg）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（124 mg）に、トリエチルアミン（67 μL）を加えた。この混合物を、22 ℃ で、18時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（10 mL）、及び、1 N ＨＣｌ水溶液（10 mL）を加えた。この水層をＥｔＯＡｃ（10 mL）で2回洗浄した。この混合性有機質層を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（10 mL）、かん水（10 mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 1：1、Ｒf＝0.3）により精製して、オフホワイトの固体を生じさせた（75.8 mg；81 %）。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な2,2,2-トリフルオロ-N-(5,6-ジヒドロ-4Ｈ-シクロペンタ[b]チオフェン-4-イル)アセトアミド（95 mg）、及び、ＡｌＣｌ3（5 mg）を、アルミニウム箔の下で、2 mL のＡｃＯＨ中に溶解した。臭素（23 μL）をこの溶液に加え、この混合物を、室温で、3時間攪拌した。10 % Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（7 mL）をこの溶液に加え、この混合物を、10分間攪拌した。ＥｔＯＡｃをこの混合物に加え、有機質層をかん水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧して濃縮した。この残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフして、87 mg の茶褐色固体（95 %）を生じさせた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.20-2.38（m, 1 Ｈ）、2.83-3.15（m, 3 Ｈ）、5.37（m, 1 Ｈ）、6.50 （s, 1 Ｈ）、6.89（d, 1 Ｈ）、7.28（d, 1 Ｈ）。[ＭＨ]+＝314/316。
ステップＢ
N-(2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4Ｈ-シクロペンタ[b]チオフェン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（87 mg）、Ｐｄ2(dba)3（12.7 mg）、及び、dppf（30.8 mg）を、無水のＤＭＦ（6.5 mL）に加えた。この混合物を、80 ℃ まで加熱した。Ｚｎ(ＣＮ)2（39 mg）を、少しずつ加えた。この混合物を、24時間攪拌した。この溶媒を、減圧して濃縮した。この残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフして、48 mg の白色固体（66 %）を生じさせた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.35-2.40（m, 1 Ｈ）、2.95-3.25 （m, 3 Ｈ）、5.47（m, 1 Ｈ）、6.75（s, 1 Ｈ）、7.45（s, 1 Ｈ）。[MH+] 259。
ステップＣ
N-(2-シアノ-5,6-ジヒドロ-4Ｈ-シクロペンタ[b]チオフェン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（47 mg）、及び、Ｋ2ＣＯ3（142 mg）を、ＭｅＯＨ（5 mL）、及び、Ｈ2Ｏ（3 mL）に加えた。この混合物を、室温で、16時間攪拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機質層を、かん水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧して濃縮した。この残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフして、30 mg のオフホワイトの固体（100 %）を生じさせた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝1.65（s, 2 Ｈ）、2.00-2.18（m, 1 Ｈ）、2.75-3.15（m, 3 Ｈ）、4.35（m, 1 Ｈ）、7.44（s, 1 Ｈ）。
ステップＤ
予備的な実施例２１２０で調製された6-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルカルバモイル)-ピリミジン-4-カルボン酸（79 mg）、相当するシアノ-アミン（30 mg）、ＥＤＩＣ（53
mg）、及び、ＨＯＢｔ（37 mg）を、ＴＨＦ（5 mL）中に溶解した。この混合物を、16時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3、及び、かん水で洗浄した。この有機質層をかん水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧して濃縮した。この残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフして、43.8 mg の白色固体（56 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝436。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥メタノール（20 mL）中の、予備的な実施例１で得られた出発シアノ化合物（306 mg）を、0 ℃ において、ヒドロクロライドガスで処理して、表記化合物を得た。
ステップＢ
メタノール（20 mL）中に溶解した上記の表記化合物を、室温において、重炭酸ナトリウム（336 mg）で処理して、表記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例１から得られたシアノ化合物（42 mg）を、エタノール（3 mL）中で一晩、ヒドロキシルアミン（すりつぶした（grounded）水酸化カリウムで中和した、エタノール中の 69 mg の塩酸塩）と共に還流して、好ましいアミドキシムを得た。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた表記化合物を、テトラヒドロフラン中に溶解し、氷浴中で 0 ℃ まで冷却し、ピリジンに引き続き、塩化アセチルで処理して、好ましい化合物を得た。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた表記化合物を、クロロベンゼン中で還流して、好ましいオキサジアゾールを得た。
予備的な実施例１０−１５２
下記の表２に示されたアミンを、予備的な実施例２１１９から得られた中間体、実施例２３００のステップＡで要点をまとめた手順に従ったステップＡ（又は、そのエナンチオマー）、及び、実施例１のステップＦで要点をまとめた手順に従った予備的な実施例２１２０から得られた生成物と、それぞれカップリングして、下記の表２に示された生成物を得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な、1-ブロム-3-エチル-ベンゼン（1.1 g）、シアン化亜鉛（508 mg）、テトラキス-(トリフェニルホスピン)パラジウム（333 mg）を、乾燥トルエン（8 mL）中に溶解し、脱気し、密閉した圧力管中、アルゴン下において、80 ℃ で攪拌した。12時間後、この混合物を濃縮して、乾燥した。残った残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、95：5）により精製して、表記化合物を生じさせた（470 mg；62 %）。[ＭＨ]+＝132。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記の化合物（470 mg）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.56 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（85 mg）を、乾燥メタノール（30 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（948 mg）を、少量ずつ加えた。氷浴をはずし、この混合物を、4時間活発に攪拌した。次に、ジエチレントリアミン（385 μL）を加え、この混合物を濃縮して、乾燥した。この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄した。この有機質層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、95：5 から 9：1 まで）により精製して、無色のオイルとして中間体（341 mg、40 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝136。
ステップＣ
塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物の（341 mg）溶液を、室温で1時間攪拌した。この溶媒を、除去して、標記化合物（250 mg；計量可能分）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝136。
予備的な実施例２００２−２００３
下記の表３に示された予備的な実施例から得られた化合物を用いること以外は、予備的な実施例２００１に記載されたのと同様の手順に従って、次の化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥塩化メチレン（50 mL）中の、市販で入手可能な5-エチル-チオフェン-3-カルボン酸（3.0 g）に 0 ℃ で、塩化オキサリル（2.3 mL）に引き続き、ＤＭＦ（0.4 mL）を加え、この混合物を、0 ℃ で1時間、次に室温で3時間攪拌した。この反応物を次に、濃縮して、オイルを得た。このオイルを次に、塩化メチレン（3 mL）中に溶解し、次に、およそ -40 ℃ で、凝縮アンモニア（30 mL）にゆっくりと加えた。この反応混合物を、およそ -30 ℃ で、1時間攪拌し、次に、ゆっくりと室温まで暖めた（〜10時間）。この反応混合物の揮発性成分を、減圧下で除去して、中間体（2.0 g；68 %）を、黄褐色固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝156。
ステップＢ
乾燥塩化メチレン（30 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（1.0 g）、及び、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド（4.9 g）を、活発に攪拌して、24時間加熱し（55 ℃ - 62 ℃）、次に濃縮して、オイルを得た。冷却した（0 ℃）オイルに、1 N 塩酸（15 mL）を、1時間を越える時間ゆっくりと加えた。この水溶性混合物を次に、100 ℃ で1時間加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（100 mL）で洗浄し、高濃度ＫＯＨ水溶液で、およそ pH 10 まで塩基性化した。この水層を次に、ジエチルエーテル（100 mL）で抽出し、有機質層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物（0.25 g；27 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝142。
Figure 2008526761
ステップＡ
ジクロロメタン（5 mL）中の、市販で入手可能な3-メトキシ-ベンジルアミン（500 mg）の溶液に、0 ℃ で、ＢＢｒ3（ジクロロメタン中の 1 M、7.3 mL）を加えた。この混合物を、室温で16時間攪拌した。次に、メタノール（5 mL）を加え、この混合物を、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（740 mg、計量可能分）を生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝3.90（br s, 2 Ｈ）、6.70-6.85（m, 3 Ｈ）、7.18（t, 1 Ｈ）、8.10（br s, 3 Ｈ）。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（10 mL）中の、市販で入手可能な3-ブロモ-ベンジルアミン（938 mg）の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.10 g）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、室温で15時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（1.42 g；99 %）を生じさせた。[(Ｍ-イソブテン)Ｈ]+＝230/232、[ＭＮａ]+＝308/310。
ステップＢ
乾燥テトラヒドロフラン（10 mL）中の、水酸化ナトリウム（95 %、303 mg）の懸濁液に、注意深く、2,2,2-トリフルオロエタノール（719 μL）を加えた。次に、ヨウ化銅（I）（2.29 g）、及び、乾燥テトラヒドロフラン（2 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物（572 mg）の溶液を加え、結果として生じた懸濁液を、加熱して17時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、水（20 mL）、及び、メタノール（20 mL）で希釈し、酢酸エチル（3 x 50 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（330 mg；54 %）を生じさせた。[(Ｍ-イソブテン)Ｈ]+＝250、[ＭＮａ]+＝328。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた標記化合物（305 mg）を、ジオキサン（4 mL）中の 4 M 塩化水素溶液に溶解した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（239 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝206。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な(3-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（222 mg）を、ジオキサン（4 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液中に懸濁させた。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物を二塩酸塩（193 mg；99 %）として生じさせた。[Ｍ-ＨＣｌ2]+＝123。
Figure 2008526761
市販で入手可能な3-アミノメチル-安息香酸メチルエステルヒドロクロライド（500 mg）を、アンモニア水溶液（33 %、50 mL）中に溶解し、密閉した圧力管において、90 ℃ で20時間攪拌した。この溶媒を、除去して、標記化合物を無色の固体（469 mg；計量可能分）として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝151。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な(3-アミノベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（400 mg）を、ピリジン（8 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却し、塩化アセチル（154 μL）を加えた。この反応混合物を、一晩室温まで到達させた。この混合物を、0 ℃ まで冷却し、1 M 塩酸で中和し、水（15 mL）で希釈した。ジクロロメタン（3 x 50 mL）で抽出後、この有機質層を、回収し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、1：1）により精製して、中間体（333 mg；70 %）を黄白色オイルとして生じさせた。[ＭＮａ]+＝287。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（333 mg）に、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、5 mL）を加え、この懸濁液を、室温で1時間攪拌した。この反応混合物を、蒸発させて、標記化合物を無色の固体（251 mg；計量可能分）として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝165。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な(3-アミノベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（400 mg）を、ピリジン（5 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。この温度で、メタンスルホニルクロライド（170 μL）を加え、この混合物を、一晩室温まで到達させた。この反応混合物を次に、0 ℃ まで冷却し、1 M 塩酸で注意深く中和し、水で希釈した。この水層を、ジクロロメタンで抽出した。この混合性有機質層を、水、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、1：1）により精製して、中間体（407 mg；75 %）を無色の結晶として生じさせた。[ＭＮａ]+＝323。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（407 mg）に、塩化水素（ジオキサン中の 4 M、5 mL）を加え、この懸濁液を、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を、蒸発させて、標記化合物を、無色の固体（350 mg；計量可能分）として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝184。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ピリジン（1 mL）中の、市販で入手可能な(3-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（222 mg）の溶液に、N,N-ジメチルスルファモイルクロライド（110 μL）を加えた。結果として生じたえんじ色の反応混合物を、室温で、67時間攪拌し、次に水（10 mL）、及び、酢酸エチル（20 mL）で希釈した。この有機質層を、分離し、1 M 塩化アンモニウムで洗浄した（2 x 10 mL）。この水層を、混合し、酢酸エチル（2 x 10 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物を生じさせた（248 mg；75 %）。[(Ｍ-イソブテン)Ｈ]+＝274、[ＭＨ]+＝330。
ステップＢ
ジオキサン（2.8 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（1.4 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（184 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝230。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（1 mL）中の、市販で入手可能な(3-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（222 mg）の溶液に、イソプロパノール（100 μL）、及び、トリメチルシリルイソシアナート（279 μL）を連続的に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で、68時間攪拌し、次にメタノール（5 mL）で希釈し、濃縮した。残った固体物を、ジクロロメタン（3 x 20 mL）で洗浄し、メタノール（20 mL）中に溶解し、濃縮して、標記化合物を、無色の固体（187 mg；70 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝266、[ＭＮａ]+＝288。
ステップＢ
ジオキサン（2 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（1 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（100 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝166。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥テトラヒドロフラン（40 mL）中の、市販で入手可能な(3-アミノメチル-フェニル)-メチルアミン（1.84 g）の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（2.95 g）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、濃縮した。残った残留物を、tert-ブチルメチルエーテル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（3.19 g；＞99 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝237。
ステップＢ
乾燥ジクロロメタン（3 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（709 mg）の溶液に、イソプロパノール（300 μL）、及び、トリメチルシリルイソシアナート（836 μL）を連続的に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で、46時間攪拌し、次にメタノール（15 mL）で希釈し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（683 mg；82 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝280、[ＭＮａ]+＝302。
ステップＣ
ジオキサン（9.6 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（4.8 mL）中の上記のステップＢから得られた標記化合物（672 mg）の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（512 mg；99 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝180。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（1 mL）中の、市販で入手可能な(3-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（222 mg）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（349 μL）、及び、N-スクシンイミジルN-メチルカルバマート（355 mg）を連続的に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で、72時間攪拌し、次に酢酸エチル（20 mL）で希釈し、0.1 M 水酸化ナトリウム水溶液（3 x 10 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（223 mg；80 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝280、[ＭＮａ]+＝302。
ステップＢ
ジオキサン（2 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（1 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物（140 mg）の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物を塩酸塩（106 mg；99 %）として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝180、[ＭＮａ-ＨＣｌ]+＝202。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ピリジン（1 mL）中の、市販で入手可能な(3-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（222 mg）の溶液に、N,N-ジメチルカルバモイルクロライド（103 μL）を加えた。結果として生じたえんじ色の反応混合物を、室温で、67時間攪拌し、次に水（10 mL）、及び、酢酸エチル（20 mL）で希釈した。この有機質層を、分離し、1 M 塩化アンモニウム水溶液（2 x 10 mL）で洗浄した。この水層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物（241 mg；82 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝194、[(Ｍ-イソブテン)Ｈ]+＝238。
ステップＢ
ジオキサン（2.8 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（1.4 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（159 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝194。
Figure 2008526761
ステップＡ
アンモニア（33 % 水溶液、40 mL）中の、3-シアノ-ベンゼンスルホニルクロライド（1.07 g）の溶液を、1時間攪拌し、次に減圧下で、およそ 20 mL まで蒸発させ、冷却した。この沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、減圧して乾燥させて、中間体（722 mg；75 %）を無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝183。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（722 mg）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.6 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（80 mg）を、乾燥メタノール（20 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（1.0 g）を、少量ずつ加え、氷浴をはずした。この混合物を、活発に2時間攪拌し、次にジエチレントリアミン（300 μL）を加え、この混合物を、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール、96：4 から 95：5 まで）により精製し、非晶質のかたまりを生じさせ、これを、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、15 mL）中に懸濁し、6時間攪拌し、蒸発させ、ジエチルエーテル中でスラリーにし、濾過して、標記化合物（590 mg；67 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝187。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ピリジン（1 mL）中の、市販で入手可能な(4-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（229 mg）の溶液に、N,N-ジメチルスルファモイルクロライド（110 μL）を加えた。結果として生じたえんじ色の反応混合物を、室温で、67時間攪拌し、次に水（10 mL）、及び、酢酸エチル（20 mL）で希釈した。この有機質層を分離し、1 M 塩化アンモニウム（2 x 10 mL）で洗浄した。この水層を、混合し、酢酸エチル（2 x 10 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（269 mg；82 %）を生じさせた。[(Ｍ-イソブテン)Ｈ]+＝274。
ステップＢ
ジオキサン（2.8 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（1.4 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物（231 mg）の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（184 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝213。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（1 mL）中の、市販で入手可能な(4-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（229 mg）の溶液に、イソプロパノール（100 μL）、及び、トリメチルシリルイソシアナート（154 μL）を連続的に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で、17.5時間攪拌した。追加的なトリメチルシリルイソシアナート（154 μL）を加え、室温で、75時間攪拌を続けた。結果として生じた反応混合物を、メタノール（5 mL）で希釈し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（263 mg；99 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝266、[ＭＮａ]+＝288。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（186 mg）を、ジオキサン（2.8 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液中に溶解した。この反応混合物を、室温で、1.5時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（139 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝166。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（1 mL）中の、市販で入手可能な(4-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（229 mg）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（349 μL）、及び、N-スクシンイミジルN-メチルカルボナート（355 mg）を連続的に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で、72時間攪拌し、次に酢酸エチル（20 mL）で希釈し、0.1M 水酸化ナトリウム水溶液（3 x 10 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物（269 mg；96 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝280、[ＭＮａ]+＝302。
ステップＢ
ジオキサン（2.8 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（1.4 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物（196 mg）の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（149 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝180、[ＭＮａ-ＨＣｌ]+＝202。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ピリジン（1 mL）中の、市販で入手可能な(4-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（222 mg）の溶液に、N,N-ジメチルカルバモイルクロライド（103 μL）を加えた。結果として生じたえんじ色の反応混合物を、室温で、17.5時間攪拌し、次に水（10 mL）、及び、酢酸エチル（20 mL）で希釈した。この有機質層を、分離し、1 M 塩化アンモニウム水溶液（2 x 10 mL）で洗浄した。この水層を、混合し、酢酸エチル（2 x 10 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物を生じさせた（284 mg；97 %）。[ＭＨ]+＝294、[ＭＮａ]+＝316。
ステップＢ
ジオキサン（2.8 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（1.4 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物（205 mg）の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、1.5時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（159 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝194。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（20 mL）、及び、イソ-プロパノール（2 mL）中の、(3-アミノメチル-4-フルオロベンジル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.63 g）の溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（1.9 mL）を加え、この混合物を、一晩攪拌した。この溶液を、濃縮し、シリカ上で吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール、97：3 から 9：1 まで）により精製して、中間体（1.43 g；68 %）を無色の固体として生じさせた。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（1.43 g）に、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、20 mL）を加え、2.5時間攪拌し、蒸発させ、ジエチルエーテル中に懸濁し、濾過し、乾燥して、標記化合物（1.21 g；計量可能分）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝180.9、[Ｍ-Ｃｌ]+＝197.9。
Figure 2008526761
ステップＡ
エタノール（20 mL）中の、市販で入手可能な(3-アミノ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.11 g）の溶液に、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（1.30 g）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、加熱して2.5時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、形成された固体物を、濾過により除去した。この濾液を、濃縮し、残った固体残留物を、エタノールの還流により結晶化して、標記化合物を生じさせた（687 mg；40 %）。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝247、[ＭＮａ]+＝369。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（346 mg）を、メタノール（14.3 mL）中の、〜7 N アンモニアの溶液中に溶解した。この反応混合物を、室温で、3時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（316 mg；99 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝218、[ＭＮａ]+＝340。
ステップＣ
ジオキサン（4 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（2 mL）中の上記のステップＢから得られた未精製の標記化合物（312 mg）の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（250 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝218。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥テトラヒドロフラン（70 mL）中の、市販で入手可能な5-アミノ-2-フルオロ-ベンゾニトリル（953 mg）の溶液に、ベンジルクロロホルマート（1.20 mL）、及び、炭酸カリウム（1.16 g）を加えた。結果として生じた懸濁液を、室温で、16時間攪拌した。追加的なベンジルクロロホルマート（1.20 mL）、及び、炭酸カリウム（1.16 g）を加え、室温で、7時間攪拌し続けた。この混合物を、酢酸エチル（70 nL）で抽出し、水（2 x 70 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（1.47 g；78 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝271。
ステップＢ
乾燥メタノール（50 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（1.35 g）の氷冷（0 ℃ - 5 ℃）溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（2.23 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（123 mg）を加え、これに引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（1.34 g）を、慎重に少しずつ加えた。結果として生じた黒色の混合物を、0 ℃ - 5 ℃（氷浴）で、15分間攪拌し、次に氷浴をはずし、室温で、15時間攪拌を続けた。次にジエチレントリアミン（543 μL）を加え、室温で、15分間攪拌を続けた。この混合物を、濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（50 mL）を加え、結果として生じた懸濁液を、1 M 塩化アンモニウム水溶液（50 mL）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（50 mL）、及び、かん水（50 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（992 mg；53 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝275、[ＭＮａ]+＝397。
ステップＣ
乾燥メタノール（50 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（936 mg）の溶液に、木炭上のパラジウム（10wt%、266 mg）を加えた。結果として生じた黒色の混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）により水素で脱気し、次に室温において、水素ガス体下、標準圧力で17時間攪拌した。Celite（登録商標）の詰め物を通して濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（534 mg；89 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝141、[ＭＮａ]+＝263。
ステップＤ
エタノール（4 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（240 mg）の溶液に、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（261 mg）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、加熱して14時間還流し、次に濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（245 mg；67 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝265、[ＭＮａ]+＝387。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた標記化合物（219 mg）を、メタノール（8.6 mL）中の、〜7 N アンモニアの溶液中に溶解した。この反応混合物を、室温で、16時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（194 mg；96 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝236、[ＭＮａ]+＝358。
ステップＦ
ジオキサン（2.2 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、乾燥メタノール（2.2 mL）中の上記のステップＥから得られた未精製の標記化合物（184 mg）の懸濁液中に加えた。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（149 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝236。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥テトラヒドロフラン（70 mL）中の、市販で入手可能な3-アミノ-5-フルオロ-ベンゾニトリル（953 mg）の溶液に、ベンジルクロロホルマート（1.20 mL）、及び、炭酸カリウム（1.16 g）を加えた。結果とし得られた懸濁液を、室温で、16時間攪拌した。追加的なベンジルクロロホルマート（1.20 mL）、及び、炭酸カリウム（1.16 g）を加え、室温で、7時間攪拌を続けた。この混合物を、酢酸エチル（70 mL）で希釈し、水（2 x 70 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（1.76 g；93 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝271。
ステップＢ
乾燥メタノール（60 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（1.62 g）の氷冷（0 ℃ - 5 ℃）溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（2.65 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（147 mg）を加え、これに引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（1.60 g）を慎重に少しずつ加えた。結果として生じた黒色の混合物を、0 ℃ - 5 ℃（氷浴）で、15分間攪拌し、次に氷浴をはずし、室温で、15時間攪拌を続けた。次にジエチレントリアミン（652 μL）を加え、室温で、15分間攪拌を続けた。この混合物を濃縮して乾燥し、酢酸エチル（60 mL）を加え、結果として生じた懸濁液を、1 M 塩化アンモニウム水溶液（60 mL）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（60 mL）、かん水（60 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（1.67 g：74 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝275、[ＭＮａ]+＝397。
ステップＣ
乾燥メタノール（86 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（1.61 g）の溶液に、木炭上のパラジウム（10wt%、458 mg）を加えた。結果として生じた黒色の混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）により水素循環で脱気し、次に室温において、水素ガス体下、標準圧力で17時間攪拌した。Celite（登録商標）の詰め物を通して濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（834 mg；81 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝141、[ＭＮａ]+＝263。
ステップＤ
エタノール（4 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（240 mg）の溶液に、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（261 mg）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、加熱して14時間還流し、次に濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（294 mg；81 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝265、[ＭＮａ]+＝387。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた標記化合物（273 mg）を、メタノール（10.7 mL）中の、〜7 N アンモニアの溶液中に溶解した。この反応混合物を、室温で、16時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（246 mg；98 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝236、[ＭＮａ]+＝358。
ステップＦ
ジオキサン（2.8 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、乾燥メタノール（2.8 mL）中の、上記のステップＥから得られた未精製の標記化合物（235 mg）の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（189 mg；99 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝236。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥トルエン（200 mL）中の、市販で入手可能な5-ブロモ-2-フルオロ-安息香酸（4.52 g）の懸濁液に、トリエチルアミン（3.37 mL）、及び、ジフェニルホスホリルアジド（5.28 mL）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、加熱して16.5時間還流した。次にベンジルアルコール（2.51 mL）を加え、加熱して3時間還流を続けた。この混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（2.96 g；46 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝324/326、[ＭＮａ]+＝346/348。
ステップＢ
上記のステップＢから得られた標記化合物（1.62 g）、シアン化亜鉛（II）（479 mg）、及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（292 mg）を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中に懸濁した。結果として生じた混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）循環によりアルゴンで脱気し、次に余熱しておいたオイル浴（〜80 ℃）中に設置した。この温度で、20時間攪拌後、この混合物を、室温まで冷却し、水（100 mL）で希釈し、酢酸エチル（3 x 100 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、水（2 x 100 mL）、及び、塩化ナトリウム飽和水溶液（100 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（761 mg；56 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝271。
ステップＣ
乾燥メタノール（28 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（761 mg）の氷冷（0 ℃ - 5 ℃）溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.27 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（69 mg）を加え、これに引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（752 mg）を慎重に少しずつ加えた。結果として生じた黒色の混合物を、0 ℃ - 5 ℃（氷浴）で、20分間攪拌し、次に氷浴をはずし、室温で、攪拌を16.5時間続けた。次にジエチレントリアミン（302 μL）を加え、室温で、30分間攪拌を続けた。この混合物を、濃縮して乾燥し、酢酸エチル（28 mL）を加え、結果として生じた懸濁液を、1 M 塩化アンモニウム水溶液（28 mL）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（28 mL）、及び、かん水（28 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、分析的に純粋な標記化合物（943 mg；89 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝275、[ＭＮａ]+＝397。
ステップＤ
乾燥メタノール（48 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（898 mg）の溶液に、木炭上のパラジウム（10wt%、255 mg）を加えた。結果として生じた黒色の混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）により水素で脱気し、次に室温において、水素ガス体下、標準圧力で16.5時間攪拌した。Celite（登録商標）の詰め物を通して濾過し、濃縮して、分析的に純粋な標記化合物（554 mg；96 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝141、[ＭＮａ]+＝263。
ステップＥ
エタノール（4 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（240 mg）の溶液に、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（261 mg）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、加熱して24時間還流し、次に濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（259 mg；71 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝265、[ＭＮａ]+＝387。
ステップＦ
上記のステップＥから得られた標記化合物（226 mg）を、メタノール（8.7 mL）中の、〜7 N アンモニアの溶液中に溶解した。この反応混合物を、室温で、16時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（204 mg；98 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝236、[ＭＮａ]+＝358。
ステップＧ
ジオキサン（2.4 mL）中の、4 M 塩化水素の溶液を、乾燥メタノール（2.4 mL）中の、上記のステップＥから得られた未精製の標記化合物（205 mg）の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（164 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝236。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥トルエン（40 mL）中の、市販で入手可能な3-ブロモ-2-フルオロ-安息香酸（876 mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（675 μL）、及び、ジフェニルホスホリルアジド（1.06 mL）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、加熱して16.5時間還流した。次にベンジルアルコール（502 μL）を加え、加熱して3時間還流を続けた。この混合物を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（596 mg；46 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝324/326、[ＭＮａ]+＝346/348。
ステップＢ
上記のステップＢから得られた標記化合物（536 mg）、シアン化亜鉛（II）（151 mg）、及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（92 mg）を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3.1 mL）中に懸濁した。結果として生じた混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）循環によりアルゴンで脱気し、次に余熱しておいたオイル浴（〜80 ℃）中に設置した。この温度で、19.5時間攪拌後、この混合物を、室温まで冷却し、水（31 mL）で希釈し、酢酸エチル（3 x 31 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、水（2 x 31 mL）、及び、かん水（31 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（234 mg；55 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝271。
ステップＣ
乾燥メタノール（9 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（234 mg）の氷冷（0 ℃ - 5 ℃）溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（390 mg）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（21 mg）を加え、これに引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（229 mg）を、慎重に少しずつ加えた。結果として生じた黒色の混合物を、0 ℃ - 5 ℃（氷浴）で、20分間攪拌し、次に氷浴をはずし、室温で、14時間攪拌を続けた。次にジエチレントリアミン（95 μL）を加え、室温で、1時間攪拌を続けた。この混合物を、濃縮して乾燥し、酢酸エチル（9 mL）を加え、結果として生じた懸濁液を、1 M 塩化アンモニウム水溶液（9 mL）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（9 mL）、及び、かん水（9 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、分析的に純粋な標記化合物（266 mg；82 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝275、[ＭＮａ]+＝397。
ステップＤ
乾燥メタノール（14 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（266 mg）の溶液に、木炭上のパラジウム（10wt%、76 mg）を加えた。結果として生じた黒色の混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）循環により水素で脱気し、次に室温において、水素ガス体下、標準圧力で13.5時間攪拌した。Celite（登録商標）の詰め物を通して濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（121 mg；71 %）を生じさせた。[(Ｍ-イソブテン)Ｈ]+＝184、[ＭＮａ]+＝263。
ステップＥ
エタノール（1.8 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（110 mg）の溶液に、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（119 mg）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、加熱して17.5時間還流し、次に濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（94 mg；54 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝265、[ＭＮａ]+＝387。
ステップＦ
上記のステップＥから得られた標記化合物（80 mg）を、メタノール（3.1 mL）中の、〜7 N アンモニアの溶液中に溶解した。この反応混合物を、室温で、2.5時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（73 mg；99 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝236、[ＭＮａ]+＝358。
ステップＧ
ジオキサン（775 μL）中の 4 M 塩化水素の溶液を、メタノール（775 mL）中の上記のステップＦから得られた未精製の標記化合物（65 mg）の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温で、3時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（52 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝236。
Figure 2008526761
ステップＡ
エタノール（40 mL）中の、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（1.3 mL）の溶液に、市販で入手可能な1-(N-Boc-アミノメチル)-3-(アミノメチル)ベンゼン（1.39 g）を加えた。2時間後、アンモニア（28 % 水溶液、40 mL）を加え、この混合物を、さらに2時間攪拌し、次に減圧下で蒸発させた。この残留物を、メタノール（20 mL）中で、スラリーにし、濾過して、中間体（1.6 g；82 %）を生じさせた。
ステップＢ
塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液）中の、上記のステップＡから得られた中間体（400 mg）の溶液を、14時間攪拌し、蒸発させ、乾燥して、標記化合物（317 mg；98 %）をオフホワイトの固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝232。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な3-ブロモアセトフェノン（4 g）を、メタノール（50 mL）中に溶解した。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（6.9 g）、及び、炭酸水素ナトリウム（8.4 g）を加え、この混合物を、1.5時間還流した。室温まで冷却後、この混合物を、水に希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体（4.2 g；98 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝214/216。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（4.2 g）を、メタノール（150 mL）中に溶解した。6 N 塩酸（150 mL）、及び、亜鉛粉を、少しずつ加え、この混合物を3時間還流した。室温まで冷却後、水酸化ナトリウムを加え、この沈殿物を濾過し、この濾液を減圧下で、濃縮した。この残留物を次に、水に再溶解し、酢酸エチルで抽出した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体（3 g；77 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝200/202。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（3 g）を、水/ＴＨＦ 1：1（150 mL）中に、溶解した。炭酸カリウム（2.5 g）、及び、ベンジルクロロホルマート（4.6 mL）を加え、この混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により精製して、中間体（3 g；60 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝334/336。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体（3 g）、シアン化亜鉛（II）（800 mg）、及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（520 mg）を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）中に懸濁した。結果として生じた混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）循環によりアルゴンで脱気し、次に余熱しておいたオイル浴（〜80 ℃）中に設置した。この温度で、20時間攪拌後、この混合物を、室温まで冷却し、水（100 mL）で希釈し、酢酸エチル（3 x 100 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、水（2 x 100 mL）、及び、かん水（100 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（1.3 g；52 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝281。
ステップＥ
乾燥メタノール（40 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（1.3 g）の氷***液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（2 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（120 mg）を加え、これに引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（1.2 g）を、慎重に少しずつ加えた。結果として生じた黒色の混合物を、0 ℃ - 5 ℃（氷浴）で、20分間攪拌し、次に氷浴をはずし、室温で、一晩攪拌を続けた。次にジエチレントリアミン（1 mL）を加え、室温で、30分間攪拌を続けた。この混合物を濃縮して乾燥し、酢酸エチルを加え、結果として生じた懸濁液を、1 M 塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、分析的に純粋な標記化合物（1.3 mg：56 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝384。
ステップＦ
乾燥メタノール（40 mL）中の、上記のステップＥから得られた標記化合物（1.3 g）の溶液に、木炭上のパラジウム（10wt%、140 mg）を加えた。結果として生じた黒色の混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）循環により水素で脱気し、次に室温において、水素ガス体下、標準圧力で一晩攪拌した。Celite（登録商標）の詰め物を通して濾過し、濃縮し、分析的に純粋な標記化合物（950 mg；96 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝251。
ステップＧ
エタノール（4 mL）中の、上記のステップＦから得られた標記化合物（950 mg）の溶液に、トリエチルアミン（0.7 mL）、及び、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（782 mg）を加えた。結果として生じた透明な溶液を、加熱して一晩還流した。室温まで冷却後、アンモニア水溶液（30 % 水溶液、30 mL）を加え、この混合物を、室温で、さらに2時間攪拌し、濃縮して、標記化合物（1.3 g；91 %）を生じさせた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝275。
ステップＨ
ジオキサン（5 mL）中の、4 M 塩化水素の溶液を、ジオキサン（5 mL）中の、上記のステップＧから得られた標記化合物の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（950 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝246。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＴＨＦ/水中の、5-ブロモ-2-フルオロベンジルアミンヒドロクロライド（5.39 g）、炭酸カリウム（7.74 g）、及び、ベンジルクロロホルマート（3.8 mL）の溶液を、90分間攪拌し、減圧下で蒸発させた。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、ペンタン中でスラリーにした。濾過して、中間体（7.74 g；計量可能分）を、無色の針状晶として生じさせた。[ＭＨ]+＝338/340。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（7.74 g）、シアン化亜鉛（II）（2.0 g）、及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.32 g）を、乾燥ＤＭＦ（30 mL）中に溶解し、脱気し、アルゴンガス体下、85 ℃ で攪拌した。16時間後、この混合物を、蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、飽和塩化アンモニウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1 から 7：3 まで）により精製して、中間体（6.25 g；98 %）を、無色の結晶として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝4.42（d, 2 Ｈ）、5.13（s, 2 Ｈ）、5.22（br s, 1 Ｈ）、7.1-7.75（m, 8 Ｈ）。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（3.25 g）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（5.0 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（300 mg）を、メタノール（100 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に水素化ホウ素ナトリウム（2.6 g）を、少しずつ加え、氷浴をはずした。この混合物を、活発に1時間攪拌し、次にジエチレントリアミン（2 mL）を加え、この混合物を濃縮して乾燥した。この残留物を酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、7：3 から 6：4 まで）により精製して、中間体（4.09 g；計量可能分）を、無色のオイルとして生じさせた。
ステップＤ
エタノール（100 mL）中の、上記のステップＣから得られた中間体（4.09 g）の溶液に、木炭上のパラジウム（10wt%、600 mg）を加え、次に標準圧力下で、一晩水素付加した。この触媒を濾過し、この溶媒を、20 mL まで蒸発させた。次に3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（2.22 mL）、及び、トリエチルアミン（1 mL）を加え、この混合物を、9時間還流した。結果として生じた溶液を、二つの部分に分配し、さらなる精製をせずに、次のステップで用いた。[(Ｍ-Boc)Ｈ]+＝279、[ＭＮａ]+＝401。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた中間体の片方の部分に、アンモニア（28 % 水溶液、60 mL）を加え、この混合物を、さらに2時間攪拌し、次に減圧下で蒸発させた。この沈殿を濾過し、水、及び、次にテトラヒドロフランで洗浄し、減圧して乾燥した。残った固体物を、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、15 mL）中に懸濁させ、一晩攪拌し、蒸発させ、テトラヒドロフラン中に懸濁させ、濾過し、乾燥して、標記化合物（1.03 g；ステップＤを含む34 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝250。
Figure 2008526761
ステップＡ
上記の予備的な実施例２０２９のステップＤから得られた中間体の片方の部分に、メチルアミン（40 % 水溶液、60 mL）を加え、この混合物を、一晩攪拌し、次に減圧下で、蒸発させた。残った固体物を、シリカ上で吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール、95：5 から 9：1 まで）により精製した。残った固体物を、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、20 mL）中に溶解し、3時間攪拌し、蒸発させて、標記化合物（414 mg）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝264。
Figure 2008526761
ステップＡ
上記の予備的な実施例２０２９のステップＢから得られた中間体（1.1 g）を、N,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）中に溶解し、この混合物を、0 ℃ まで冷却した。水素化ナトリウム（102 mg）、及び、インドメタン（0.5 mL）を加えた後、この反応混合物を、室温まで温め、一晩攪拌した。この溶媒を除去し、結果として生じた残留物を、水に再溶解し、酢酸エチルで抽出した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体（1.02 g）を生じさせた。[ＭＨ]+＝299。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（1.02 g）を、予備的な実施例２０２９のステップＣからステップＥまでに記載されたとおりに処理して、標記化合物（646 mg；50 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝264。
Figure 2008526761
ステップＡ
N-メチルピロリドン中の、5-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン（A.M. Bernard et al., Synthesis, 1997, 41-43）（2.32 g）、及び、シアン化銅（I）（1.35 g）の懸濁液を、密閉した管中で、160 ℃ まで3日間加熱した。溶媒を蒸発させた後、この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、1：0 から 10：1 まで）により精製して、中間体（1.26 g；71 %）を、無色のオイルとして生じさせた。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（1.26 g）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（3.2 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（180 mg）を、乾燥メタノール（30 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に水素化ホウ素ナトリウム（2 g）を、少量ずつ加え、氷浴をはずした。この混合物を、活発に、一晩攪拌し、次にジエチレントリアミン（500 μL）を加え、この混合物を、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1）により精製して、透明なオイルを生じさせ、これを塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、20 mL）中に溶解し、一晩攪拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（881 mg；57 %）を、無色のふわふわした結晶として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝161。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な5-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール（1.42 g）、シアン化亜鉛（584 mg）、及び、テトラキス-(トリフェニルホスピン)パラジウム(0)（360 mg）を、乾燥ＤＭＦ（12 mL）中に溶解し、脱気し、アルゴンガス体下、80 ℃ で攪拌した。16時間後、この混合物を、蒸発させ、クロロホルムで希釈した。この溶液を、1 N 塩酸、1 N 水酸化ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカ上で吸着させた。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、8：2 から 7：3 まで）により精製して、中間体（1.01 g；93 %）を、山吹色の針状物として生じさせた。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（1.01 g）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（2.54 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（140 mg）を、乾燥メタノール（60 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に水素化ホウ素ナトリウム（1.6 g）を、少しずつ加え、氷浴をはずした。この混合物を、活発に5時間攪拌し、次にジエチレントリアミン（500 μL）を加え、この混合物を、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、8：2 から 6：4 まで）により精製して、黄色のオイルを生じさせ、これを塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、20 mL）中に懸濁し、一晩攪拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（455 mg；37 %）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝162；[Ｍ-Ｃｌ]+＝179。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボニトリル（1.34 g）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（3.2 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（174 mg）を、乾燥メタノール（40 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に水素化ホウ素ナトリウム（1.9 g）を少しずつ加え、氷浴をはずした。この混合物を、活発に2時間攪拌し、次にジエチレントリアミン（500 μL）を加え、この混合物を濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、95：5 から 8：2 まで）により精製して、中間体（1.44 g；68 %）を、無色のオイルとして生じさせ、これを静置して結晶化させた。
ステップＢ
塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、30 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（1.44 g）の溶液を、一晩攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、この無色の沈殿を、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（1.01 g；90 %）を、ふわふわした無色の結晶として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝171、[Ｍ-Ｃｌ]+＝188。
Figure 2008526761
ステップＡ
クロロホルム（40 mL）中の、市販で入手可能な5-メチル-ベンゾオキサゾール（2.00 g）、N-ブロモスクシンイミド（3.48 g）、及び、α,α'-アゾイソブチロニトリル（49 mg）の混合物を、2時間還流した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1）により精製して、標記化合物（1.92 g；61 %）を、固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝212。
ステップＢ
ＤＭＦ（20 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（869 mg）、及び、アジ化ナトリウム（1.33 g）の混合物を、60 ℃ で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、水、及び、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（648 mg；91 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝175。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（2.5 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（91 mg）、及び、トリフェニルホスフィン（178 mg）の溶液を、室温で、3時間攪拌した。次に水（1 mL）を加え、この混合物を、室温で、16時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/ＭｅＯＨ、85：15）により精製して、標記化合物（35 mg；45 %）を、ガラス質の物質として生じさせた。[ＭＨ]+＝149。
Figure 2008526761
ステップＡ
クロロホルム（20 mL）中の、市販で入手可能な6-メチル-ベンゾオキサゾール（1.00 g）、N-ブロモスクシンイミド（1.74 g）、及び、α,α'-アゾイソブチロニトリル（25 mg）を、2時間還流した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1）により精製して、標記化合物（550 mg；30 %）を、固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝212。
ステップＢ
ＤＭＦ（10 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（473 mg）、及び、アジ化ナトリウム（725 mg）の混合物を、60 ℃ で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、水、及び、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝175。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（2.5 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（101 mg）、及び、トリフェニルホスフィン（198 mg）の溶液を、室温で、16時間攪拌した。次に水（1 mL）を加え、この混合物を、室温で、4時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/ＭｅＯＨ、85：15）により精製して、標記化合物（62 mg；72 %）を、ガラス質の物質として生じさせた。[ＭＨ]+＝149。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な5-クロロ-2-メチルベンゾオキサゾール（1.5 g）、シアン化カリウム（612 mg）、ジピペリジノメタン（720 μL）、パラジウムジアセタート（80 mg）、及び、1,5-ビス-(ジフェニルホスフィノ)ペンタン（315 mg）を、乾燥トルエン（20 mL）中に溶解し、脱気し、アルゴン下で、密閉した圧力管中、160 ℃ で攪拌した。24時間後、この混合物を、酢酸エチルで希釈した。この有機質層を、飽和塩化アンモニウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1 から 7：3 まで）により精製して、中間体（372 mg；26 %）を、無色の固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.63（s, 3 Ｈ）、7.48-7.58（s, 2 Ｈ）、7.90（s, 1 Ｈ）。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（372 mg）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.02 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（56 mg）を、乾燥メタノール（25 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に水素化ホウ素ナトリウム（400 mg）を、少しずつ加え、氷浴をはずした。この混合物を、活発に14時間攪拌し、次にジエチレントリアミン（300 μL）を加え、この混合物を、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、7：3 から 6：4 まで）により精製して、中間体（413 mg）を、無色のオイルとして生じさせた。
ステップＣ
塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液）中の、上記のステップＢから得られた中間体（413 mg）の溶液を、2時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、この沈殿を、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（341 mg；二つのステップを越えて73 % ）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]＝163。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な2-ヒドロキシ-5-メチルアニリン（5.2 g）、及び、N,N'-カルボニルジイミダゾール（6.85 g）を、乾燥ＴＨＦ（60 mL）中で、6時間還流し、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、6 N 塩酸で pH 4 に調整した。この沈殿を、濾過し、乾燥し、トルエンから再結晶して、中間体（4.09 g；65 %）を、灰色の固体として生じさせた。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（1.5 g）、炭酸カリウム（1.7 g）、及び、ヨウ化メチル（6 mL）を、乾燥ＤＭＦ（15 mL）中に溶解し、50 ℃ で、2時間攪拌した。この混合物を、濃縮して乾燥し、1 N 塩酸で、pH 4 まで酸性化した。この沈殿を、濾過し、乾燥して、中間体（1.48 g；90 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.40（s, 3 Ｈ）、3.38（s, 3 Ｈ）、6.77（s, 1 Ｈ）、6.90（d, 1 Ｈ）、7.05（s, 1 Ｈ）。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（1.1 g）、N-ブロモスクシンイミド（1.45 g）、及び、α,α'-アゾイソブチロニトリル（150 mg）を、四塩化炭素（50 mL）中に懸濁し、アルゴンで脱気し、加熱して還流した。1時間後、この混合物を、冷却し、濾過し、蒸発させ、乾燥ＤＭＦ（20 mL）中に溶解した。次にアジ化ナトリウム（1 g）を加え、この混合物を、活発に3時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、8：2 から 7：3 まで）により精製して、中間体（963 mg；70 %）を、無色の針状物として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝3.36（s, 3 Ｈ）、4.25（s, 2 Ｈ）、6.88（s, 1 Ｈ）、6.98（d, 1 Ｈ）、7.07（s, 1 Ｈ）。
ステップＤ
ＴＨＦ（30 mL）中の、上記のステップＣから得られた中間体（963 mg）、及び、トリフェニルホスフィン（1.36 g）を、14時間攪拌し、次に水を加え、この混合物を、さらに2時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、トルエンで二回、同時蒸着し（coevaporated）、乾燥ジオキサンで希釈した。塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、1.5 mL）を加えた後、この沈殿を、濾過し、乾燥して、中間体（529 mg；52 %）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝179。
Figure 2008526761
ステップＡ
5-メチル-3Ｈ-ベンゾオキサゾール-2-オン（1.58 g）を、無水酢酸（20 mL）中において、80 ℃で2時間加熱し、蒸発させ、トルエンで同時蒸着して（coevaporated）、中間体（2.2 g；計量可能分）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝192。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体を、予備的な実施例２０３８のステップＣに記載されたとおりに処理した。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（45 mg）を、メタノール（10 mL）中で、2 N 炭酸ナトリウム（10 mL）を加え、60 ℃ まで30分間加熱することにより脱アセチル化した。結果として生じた中間体を、予備的な実施例２０３８のステップＤに記載されたとおりに処理した。[Ｍ-Ｃｌ]+＝165。
Figure 2008526761
ステップＡ
ピリジン中の、市販で入手可能な1-(2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-エタノン（5.00 g）、及び、無水酢酸（4.08 g）の溶液を、室温で、18時間攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩酸アンモニウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（6.04 g；95 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝193。
ステップＢ
テトラクロロメタン（30 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（3.54 g）、N-ブロモスクシンイミド（4.27 g）、及び、α,α'-アゾイソブチロニトリル（151 mg）の混合物を、6時間還流した。この沈殿を濾過した後、この有機質層を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、8：2）により精製して、標記化合物（1.70 g；34 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝271/273。
ステップＣ
ＤＭＦ（8 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（553 mg）、及び、アジ化ナトリウム（398 mg）の混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、水、及び、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロにより精製した。
ステップＤ
メタノール（4 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（213 mg）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（507 mg）、及び、炭酸水素ナトリウム（614 mg）の混合物を、60 ℃ で、16時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、0.01 M 塩酸で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、標記化合物（165 mg；88 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝207。
ステップＥ
ジエチルエーテル（3 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（156 mg）、及び、ピリジン（597 mg）の溶液に、0 ℃ で、塩化チオニル（90 mg）を加え、この混合物を、室温で、16時間攪拌した。この混合物を、0.01 M 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（110 mg；77 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝189。
ステップＦ
テトラヒドロフラン（2.5 mL）中の、上記のステップＥから得られた標記化合物（105 mg）、及び、トリフェニルホスフィン（191 mg）の溶液を、室温で、16時間攪拌した。次に水（1 mL）を加え、この混合物を、室温で、4時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/ＭｅＯＨ、85：15）により精製して、標記化合物（49 mg；54 %）を、オイルとして生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.52（s, 3 Ｈ）、3.85（s, 2 Ｈ）、7.18（d, 1 Ｈ）、7.40（s, 1 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）。
Figure 2008526761
ステップＡ
ピリジン中の、市販で入手可能な1-(2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エタノン（5.00 g）、及び、無水酢酸（4.08 g）の溶液を、室温で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩酸アンモニウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（5.97 g；95 %）を、オイルとして生じさせ、静置して結晶化した。[ＭＨ]+＝193。
ステップＢ
テトラクロロメタン（60 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（5.97 g）、N-ブロモスクシンイミド（8.30 g）、及び、α,α'-アゾイソブチロニトリル（102 mg）の混合物を、4時間還流した。沈殿を濾過した後、この有機質層を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、8：2）により精製して、標記化合物（3.16 g；37 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝271/273。
ステップＣ
ＤＭＦ（50 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（3.16 g）、及び、アジ化ナトリウム（398 mg）の混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、水、及び、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、8：2）により精製して、標記化合物（639 mg；23 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝234。
ステップＤ
メタノール（4 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（630 mg）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（1.50 g）、及び、炭酸水素ナトリウム（1.82 g）の混合物を、60 ℃ で、16時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、0.01 M 塩酸で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、8：2）により精製して、標記化合物（80 mg；14 ％）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝207。
ステップＥ
ジエチルエーテル（3 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（80 mg）、及び、ピリジン（285 mg）の溶液に、0 ℃ で、塩化チオニル（34 mg）を加え、この混合物を、室温で、16時間攪拌した。この混合物を、0.01 M 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（50.1 mg；74 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝189。
ステップＦ
テトラヒドロフラン（2 mL）中の、上記のステップＥから得られた標記化合物（50 mg）、及び、トリフェニルホスフィン（91 mg）の溶液を、室温で、16時間攪拌した。次に水（1 mL）を加え、この混合物を、室温で、3時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/ＭｅＯＨ、80：20）により精製して、標記化合物（10 mg；23 %）を、オイルとして生じさせた。. 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.52（s, 3 Ｈ）、3.90（s, 2 Ｈ）、7.15（d, 1 Ｈ）、7.30（s, 1 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）。
Figure 2008526761
ステップＡ
アセトン（40 mL）中の、4-ブロモフェノール（3.36 g）、3-クロロ-ブタン-2-オン（2.2 mL）、及び、炭酸カリウム（4 g）の溶液を、3時間還流した。次に追加的な3-クロロ-ブタン-2-オン、及び、炭酸カリウムを加え、この混合物を、一晩還流した。この溶液を、濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、水、10 % クエン酸水溶液、及び、かん水で洗浄した。この有機質層を、乾燥し、減圧下で蒸発させて、中間体（4.88 g；計量可能分）を、無色のオイルとして生じさせた。
ステップＢ
亜リン酸オキシクロリド（4.7 mL）の溶液に、100 ℃ で、上記のステップＡから得られた中間体（4.88 g）を液滴で加え、次にこの混合物を、100 ℃ で、1時間攪拌した。この溶液を、室温まで氷で冷却し、次に酢酸エチルを加え、この有機質層を、かん水、及び、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン）により精製して、中間体（2.55 g；両方のステップで、58 %）を、山吹色の固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.10（s, 3 Ｈ）、2.33（s, 3 Ｈ）、7.20-7.30（m, 2 Ｈ）、7.50（s, 1 Ｈ）。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（2.55 g）、シアン化亜鉛（II）（1.0 g）、及び、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（653 mg）を、乾燥ＤＭＦ（10 mL）中に溶解し、脱気し、アルゴン下、80 ℃ で攪拌した。40時間後、この混合物を、蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、10 % クエン酸、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、95：5 から 9：1 まで）により精製して、中間体（1.05 g；54 %）を、無色の結晶として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.18（s, 3 Ｈ）、2.40（s, 3 Ｈ）、7.35-7.50（m, 2 Ｈ）、7.72（s, 1 Ｈ）。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体（452 mg）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.2 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（64 mg）を、乾燥メタノール（25 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に水素化ホウ素ナトリウム（600 mg）を、少しずつ加え、氷浴をはずした。この混合物を、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。この固体物を、塩化水素（ジオキサン中の、4 M 溶液、10 mL）中に懸濁し、一晩攪拌し、蒸発させ、ジエチルエーテル中でスラリーにし、濾過して、標記化合物（194 mg；68 %）を生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝159。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＴＨＦ/水中の、7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（2.75 g）、炭酸カリウム（3.6 g）、及び、ベンジルクロロホルマート（2.7 mL）の溶液を、一晩攪拌し、次に減圧下で、蒸発させた。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、その後、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。この残留物を、メタノール（100 mL）中に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボナート（7.6 g）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（400 mg）を加えた。この溶液を、0 ℃ まで冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（2.6 g）を、少しずつ加えた。この混合物を、室温まで到達させ、活発に一晩攪拌し、次にジエチレントリアミン（2 mL）を加え、この混合物を、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール、1：0 から 98：2 まで）により精製して、中間体（1.81 g；26 %）を、無色のオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝397。
ステップＢ
エタノール（50 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（1.81 g）の溶液に、木炭上のパラジウム（10wt%、200 mg）を加え、次に標準圧力下で、一晩水素付加した。この触媒を濾過し、この溶媒を、20 mL まで蒸発させた。次に3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（0.68 mL）、及び、トリエチルアミン（0.5 mL）を加え、この混合物を、4時間還流した。この溶液を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、6：4 から 1：1 まで）により精製して、中間体（1.46 g；83 %）を、ゆっくり結晶化する無色のオイルとして生じさせた。
ステップＣ
エタノール（20 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（1.46 g）の溶液に、アンモニア（28 % 水溶液、100 mL）を加え、この混合物を、3時間攪拌し、次に減圧下で、蒸発させた。この残留物を、水中でスラリーにし、濾過し、減圧して乾燥した。
この残留物に、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、20 mL）を加え、14時間攪拌し、蒸発させ、ジエチルエーテル中に懸濁し、濾過し、乾燥して、標記化合物（1.08 g；92 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝258。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な7-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（158 mg）を、無水酢酸（5 mL）中に溶解した。ピリジン（0.2 mL）を加え、この混合物を、一晩攪拌した。この混合物を、濃縮して乾燥し、結果として生じた残留物を、さらなる精製をせずに、次のステップで用いた。
ステップＢ
乾燥メタノール（20 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（200 mg）の氷***液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（436 mg）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（25 mg）を加え、これに引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（266 mg）を慎重に少しずつ加えた。結果として生じた黒色の混合物を、0 ℃ - 5 ℃（氷浴）で、20分間攪拌し、次に氷浴をはずし、室温で、一晩攪拌を続けた。次にジエチレントリアミン（0.4 mL）を加え、室温で、30分間攪拌を続けた。この混合物を、濃縮して乾燥し、酢酸エチルを加え、結果として生じた懸濁液を、塩化アンモニウム水溶液、水酸化ナトリウム飽和水溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物（250 mg）を、さらなる精製をせずに、次のステップで用いた。
ステップＣ
ジオキサン（5 mL）中の、4 M 塩化水素の溶液を、ジオキサン（5 mL）中の、上記のステップＢから得られた未精製の標記化合物（250 mg）の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で、5時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（230 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝205。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥テトラヒドロフラン（20 mL）中の、水素化ナトリウム（95 %；278 mg）の懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（20 mL）中の、市販で入手可能な7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1Ｈ-キノリン-2-オン（1.63 g）の懸濁液を加えた。結果として生じた懸濁液を、室温で、5分間攪拌し、次にN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（3.97 g）を加え、室温で、2.5時間攪拌を続け、この間、この混合物は、懸濁液から透明な溶液に変化した。この混合物を、0 ℃ - 5 ℃（氷浴）まで冷却し、水（40 mL）を加えることにより加水分解し、酢酸エチル（3 x 80 mL）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（2.89 g；98 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝296。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（2.89 g）、シアン化亜鉛（930 mg）、及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（566 mg）を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（19.4 mL）中に懸濁した。結果として生じた混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）循環によりアルゴンで脱気し、次に予熱しておいたオイル浴（〜80 ℃）中に設置した。この温度で、12.5時間攪拌した後、この混合物を、室温まで冷却し、水（194 mL）で希釈し、酢酸エチル（3 x 194 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、水（2 x 194 mL）、及び、かん水（194 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（1.38 g；83 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝173。
ステップＣ
乾燥テトラヒドロフラン（156 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（1.34 g）の懸濁液に、注意深く（氷冷しながら）、水素化アルミニウムリチウム（1.2 g）を加えた。結果として生じた混合物を、加熱して18.5時間還流し、0 5 ℃（氷浴）まで冷却し、水（1.2 mL）、15 % 水酸化ナトリウム水溶液（1.2 mL）、及び、水（3.6 mL）を連続的に加えることにより、注意深く加水分解した。結果として生じた灰色の懸濁液を、室温で、活発に1.5時間攪拌し、フリットを通して濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュ（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（740 mg；58 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝163、[Ｍ-ＮＨ2]+＝146。
ステップＤ
乾燥ジクロロメタン（8.8 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（716 mg）の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（993 mg）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で、16時間攪拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（785 mg；68 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝263。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた標記化合物を、予備的な実施例２０２５のステップＥからステップＧまでに記載されたとおりに変えて、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
N-メチル-ピロリジン-2-オン（40 mL）中の、市販で入手可能な6-クロロ-4Ｈ-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（1.83 g）、及び、シアン化銅（I）（1.81 g）の懸濁液を、余熱しておいたオイル浴（〜250 ℃）中に設置した。この温度で、20時間攪拌した後、この混合物を、室温まで冷却し、水（200 mL）で希釈し、酢酸エチル（3 x 200 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、水（2 x 200 mL）、及び、かん水（200 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（1.08 g；62 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝175。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた化合物を、予備的な実施例２０４５のステップＣからステップＥまでに記載されたとおりに変えて、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な3-ブロモベンジルアミンを、ブロモ酢酸エチルエステルで処理し、結果として生じた中間体を、塩酸水溶液で、A.R. Ｍｅrrifieldらにより記載されたとおりに(J. Org. Chem. 41, 1976, 2015-2019) けん化し、標記化合物を得た。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体を、塩化チオニルで処理し、次にClemoらにより記載されたのと（J. Chem. Soc., 1939, 1958) 同様に、アンモニア水溶液で処理し、標記化合物を得た。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体を、予備的な実施例２０２８のステップＣに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を得た。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体を、予備的な実施例２０２８のステップＤからステップＨまでに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
上記の予備的な実施例２０４７のステップＣから得られた中間体を、エタンチオール、及び、三フッ化ホウ素・酢酸錯体で処理し、結果として生じたジチオアセタールを、三フッ化二水素テトラブチルアンモニウム（tetrabutylammonium dihydrogentrifluoride）、及び、N-ヨードスクシンイミドで、T. Hiyamaらにより記載されたのと（Angew. Chem. 117, 2005, 218-234）同様に処理し、標記化合物を得た。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体を、予備的な実施例２０２８のステップＤからステップＨまでに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な6-ブロモキシンドール（656 mg）、シアン化亜鉛（288 mg）、及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（175 mg）を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）中に懸濁した。結果として生じた混合物を、三つのポンプ/ベント（three pump/vent）循環により、アルゴンで脱気し、次に余熱しておいたオイル浴（〜80 ℃）中に設置した。この温度で、15時間攪拌した後、この混合物を、室温まで冷却し、水（60 mL）で希釈し、酢酸エチル（3 x 60 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、水（2 x 60 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（385 mg；81 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝159。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物を、予備的な実施例２０４５のステップＣからステップＥまでに記載されたとおりに変え、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
6-ブロモ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（Atwal et al., J. Ｍｅd. Chem., 1996, 39 304-313 に記載された合成）を、予備的な実施例２０４９のステップＡ、及び、ステップＢに記載されたとおりに変えて、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な5-ブロモ-イソインドール-1,3-ジオンを、テトラヒドロフラン中で、予備的な実施例２０４５のステップＣに記載されたとおりに、水素化アルミニウムリチウムで還元し、標記化合物を得た。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物を、テトラヒドロフラン中で、予備的な実施例２０２８のステップＣに記載されたとおりに、ベンジルクロロホルマートと反応させて、標記化合物を得た。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた標記化合物を、予備的な実施例２０２８のステップＤからステップＨまでに記載されたとおりに変えて、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
エタノール（60 mL）中の、市販で入手可能な7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1(2Ｈ)-ナフタレノン（3.0 g）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（2.8 g）、及び、酢酸ナトリウム（3.4 g）を、2時間還流し、蒸発させ、酢酸エチル中に懸濁し、水、及び、かん水で洗浄した。蒸発させた後、標記化合物（3.27 g；計量可能分）を、オフホワイトの固体として得た。[ＭＨ]+＝240/242。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（1.51 g）を、ポリリン酸（35 g）中において、150 ℃ で、4時間加熱した。この反応混合物を、氷上に注ぎ、酢酸エチルで三回抽出した。この混合性有機質層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し、シリカ上で吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル、8：2）により、標記化合物（1.37 g；91 %）を、無色の結晶として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.15-2.37（m, 4 Ｈ）、2.74（t, 2 Ｈ）、7.06（d, 1 Ｈ）、7.18-7.53（m, 2 Ｈ）、9.13（s, 1 Ｈ）、[ＭＨ]+＝240/242。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体を、予備的な実施例２０２５のステップＢに記載されたのと同様に処理し、標記化合物（38 %）を、黄褐色の固体として得た。[ＭＨ]+＝187。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体を、予備的な実施例２０４５のステップＣからステップＥまでに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。[Ｍ-Ｃｌ]+＝272。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な5-クロロ-3Ｈ-ベンゾオキサゾール-2-オンを、J. Samらにより記載されたのと（J. Pharm. Sci, 60,1971, 1370-1375）同様に処理し、標記化合物を得た。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体を、脱気したN-メチルピロリジン-2-オン中において、250 ℃ で一晩、シアン化銅（Ｉ）で、予備的な実施例２０４６のステップＡに記載されたとおりに処理し、標記化合物を得た。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体を、予備的な実施例２０４５のステップＣからステップＥまでに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な8-ヒドロキシ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3Ｈ-2-ベンゾアゼピン-3-オンを、予備的な実施例２０４５のステップＡからステップＣまでに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を得た。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体を、G.M. Cohenらにより記載されたのと（J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 298）同様に処理し、標記化合物を得た。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体を、予備的な実施例２０２５のステップＥに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
メタノール（50 mL）中の、市販で入手可能な5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル（2.00 g）、塩化ニッケル（II）六水和物（200 mg）の溶液を、0 ℃ まで冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（2.25 g）を、少しずつ加え、この混合物を、室温まで到達させた。4時間後、この混合物を、0 ℃ まで冷却し、テトラヒドロフラン（3 mL）中テトラヒドロフラン（3 mL）中のベンジルクロロホルマート（1.45 mL）を、加えた。この混合物を、室温まで到達させ、3時間攪拌した。この混合物を、濃縮して乾燥し、この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル、9：1 から 8：2 まで）により精製して、中間体（2.05 g；60 %）を、山吹色の結晶として生じさせた。[ＭＨ]+＝336/338。
ステップＢ
乾燥ジクロロメタン（15 mL）、及び、乾燥アセトニトリル（15 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（1.07 g）、1,2-ジブロモエタン（1.1 mL）、Aliquat 336（0.5 g）、及び、水酸化ナトリウム（512 mg）の混合物を、2時間還流した。この混合物を、濃縮して乾燥し、この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル、9：1 から 8：2 まで）により、精製して、オイルを生じさせ、これを、N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）中に溶解した。この溶液を、0 ℃ まで冷却し、水酸化ナトリウム（60 mg）を加えた。一晩攪拌した後、1 N 塩酸を加え、この混合物を、酢酸エチルで希釈し、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル、9：1 から 8：2 まで）により精製して、中間体（162 mg；14 %）を、透明なオイルとして生じさせた。[ＭＮａ]+＝384/386。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体を、予備的な実施例２０２８のステップＤからステップＨまでに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を、黄褐色の固体として、得た。[Ｍ-Ｃｌ]+＝274。
Figure 2008526761
ステップＡ
3-アミノ-インダン-5-カルボニトリルを、予備的な実施例２０４３のステップＡからステップＣまでに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な6-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-アンモニウムクロライドを、予備的な実施例２０４３のステップＡからステップＣまでに記載されたのと同様に処理し、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＤＭＦ中の、市販で入手可能なインドール-6-カルボニトリル、クロロベンジルホルマート、及び、水素化ナトリウムの溶液を、U. Jacquemardらにより記載されたとおり（Tetrahedron, 60, 2004, 10039-10048）に攪拌し、標記化合物を得た。
ステップＢ
乾燥メタノール中の、上記のステップＡから得られた中間体、ジ-tert-ブチルジカルボナート、塩化ニッケル（II）六水和物、及び、水素化ホウ素ナトリウムの溶液を、氷浴中で、予備的な実施例２０２８のステップＥに記載されたとおりに攪拌し、標記化合物を得た。
ステップＣ
メタノール中の、ステップＢから得られた標記化合物の溶液を、木炭上のパラジウム（10wt%）と共に、水素ガス体下、予備的な実施例２０２８のステップＦに記載されたとおりに攪拌し、標記化合物を得た。
ステップＤ
ピリジン中の、ステップＣから得られた標記化合物を、3,4-ジクロロシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン（E. Arunkumarらに従って合成した（J. Am. Chem. Soc., 126, 2004, 6590-6598））と共に室温で、R.M. Andersonらにより記載されたとおりに（J. Chem. Res. Miniprint, 1985, 3933-3959）攪拌し、この反応混合物を、アンモニア水溶液でクエンチして、標記化合物を得た。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた標記化合物を、ジオキサン中の、4 M 塩化水素の溶液中で攪拌し、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
テトラヒドロフラン水溶液中の、市販で入手可能な1Ｈ-インダゾール-6-カルボニトリル（503 mg）、クロロベンジルホルマート（560 μL）、及び、炭酸カリウム（650 mg）の溶液を、一晩攪拌した。この混合物を、濃縮して乾燥し、酢酸エチルを加え、結果として生じた溶液を、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物（490 mg）を、無色の固体として生じさせた。
ステップＢ
乾燥メタノール（40 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（490 mg）の氷***液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（783 mg）、及び、塩化ニッケル（II）六水和物（43 mg）を加え、これに引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（470 mg）を慎重に少しずつ加えた。結果として生じた黒色の混合物を、0 ℃ - 5 ℃（氷浴）で、20分間攪拌し、次に氷浴をはずし、室温で、一晩攪拌を続けた。次にジエチレントリアミン（0.4 mL）を加え、室温で、30分間攪拌を続けた。この混合物を、濃縮して乾燥し、酢酸エチルを加え、結果として生じた懸濁液を、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル＝3：2）により精製して、標記化合物（210 mg；48 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝248。
ステップＣ
ピリジン中の、ステップＢから得られた標記化合物を、3,4-ジクロロシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン（E. Arunkumarらに従って合成した（J. Am. Chem. Soc., 126, 2004, 6590-6598））と共に室温で、R.M. Andersonらにより記載されたとおりに（J. Chem. Res. Miniprint, 1985, 3933-3959）攪拌し、この反応混合物を、アンモニア水溶液でクエンチして、[1-(2-アミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニル)-1Ｈ-インダゾール-6-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、及び、[2-(2-アミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニル)-2Ｈ-インダゾール-6-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの混合物を得て、これをクロマトグラフィーにより分離した。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた分離したそれぞれの標記化合物を、ジオキサン中の 4 M 塩化水素の溶液中で攪拌して、標記化合物を、それらの塩酸塩として得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２０４３のステップＣから得られた中間体（59 mg）、及び、酸化クロム（XI）（15 mg）を、酢酸（5 mL）中に懸濁し、2時間攪拌した。次にイソプロパノールを加え、この混合物を、シリカ上で吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール、99：1 から 98：2 から 96：4 まで（99:1 to 98:2 to 96:4））により、標記化合物（38.8 mg；63 %）を、黄褐色の固体として生じさせた。. 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3/ＣＤ3ＯＤ）δ＝1.38（s, 9 Ｈ）、3.05（t, 2 Ｈ）、4.25（s, 2 Ｈ）、4.48（d, 2 Ｈ）、7.20（d, 1 Ｈ）、7.43（d, 2 Ｈ）、7.89（s, 1 Ｈ）、[Ｍイソブテン]+＝316、[ＭＮａ]+＝394。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（38.8 mg）を、ジオキサン（6 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液中に懸濁し、3時間攪拌した。蒸発させた後、標記化合物（44 mg；計量可能分）を、黄色の固体として得た。[Ｍ-Ｃｌ]+＝272。
Figure 2008526761
ステップＡ
エタノール（20 mL）中の、予備的な実施例２０４３のステップＢから得られた中間体（100 mg）の溶液に、ジメチルアンモニア（テトラヒドロフラン中の 2 M 溶液、30 mL）を加え、この混合物を、一晩攪拌し、次に減圧下で蒸発させた。この残留物に、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、5 mL）を加え、3時間攪拌し、蒸発させ、乾燥して、標記化合物（117 mg）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝286。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド（2.50 g）を、無水アセトニトリル（35 mL）中に溶解した。tert-ブチルカルバマート（5.70 g）、及び、トリエチルシラン（5.66 g）を加え、懸濁液を形成させた。トリフルオル酢酸（5.55 g）を、5分間を越えて加えた。結果として生じた透明な溶液を、72時間攪拌した。揮発物を、減圧下で除去し、この残留物を、酢酸エチル（40 mL）中に取り入れ、水（60 mL）、及び、かん水（50 mL）で洗浄した。この有機質層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、この残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、2：1）により精製した。このBoc基を、保護されたアミンを、ジオキサン（10 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液中に、1時間溶解することにより除去した。結果として生じたスラリーを、エチルエーテル（15 mL）、及び、ヘキサン（15 mL）で希釈し、標記化合物（2.6 g；80 %）を、減圧下で乾燥した。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝175。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＤＭＦ（1 mL）中の、市販で入手可能な5-ブロモメチル-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール（115 mg）を、ＤＭＦ（2 mL）中の、カルバミン酸ビス-tert-ブチルエステルのカリウム塩の攪拌した溶液（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 2983-2985 に従って調製した）に加えた。50 ℃ で2時間、攪拌を続けた。この溶媒を、減圧して除去し、この残留物を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この未精製の生成物を、精製せずに、次のステップで用いた。[ＭＨ]+＝366。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（180 mg）を、トリフルオロ酢酸（2 mL）中に溶解した。室温で、1時間攪拌した後、この溶媒を蒸発させて、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（180 mg；計量可能分）を生じさせた。[ＭＨ]+＝166。
Figure 2008526761
ステップＡ
3-アクチル-ベンゾニトリル（2.1 g）、シアン化ナトリウム（1.08 g）、及び、炭酸アンモニウム（6.95 g）を、エタノール（20 mL）、及び、水（20 mL）中に懸濁し、70 ℃ まで、完結するまで加熱した。典型的な水溶性のワークアップ、及び、濃縮により、中間体を生じさせた。エタノール、及び、酢酸中において、カーボン上のパラジウム（10 %）で水素付加して、標記化合物（2.04 g；50 %）を生じさせた。
Figure 2008526761
ステップＡ
50 % エタノール水溶液（12 mL）中の、3-シアノベンズアルデヒド（263 mg）に、シアン化カリウム（130 mg）、及び、炭酸アンモニウム（769 mg）を加えた。この反応混合物を、55 ℃ まで加熱し、この温度で一晩保持した。この溶液を冷却し、沈殿した固体物を濾過した。この濾液を濃縮し、エーテル（3 x 10 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、かん水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、未精製のオイルを生じさせた。この未精製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（347 mg；86 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝202。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（347 mg）を、エタノール中に溶解し、カーボン上のパラジウム（10 %；200 mg）、及び、50 % 酢酸水溶液（2 mL）を加えた。この溶液を、一晩水素付加（50 psi）した。この溶液を濾過し、濃縮して、標記化合物を、無色の固体発泡体として、定量的な収量で生じさせた。[Ｍ-ＯＡｃ]+＝206。
Figure 2008526761
ステップＡ
酢酸（2 mL）中の、3-シアノベンズアルデヒド（262 mg）、ヒダントイン（220 mg）、酢酸カリウム（380 mg）の混合物を、加熱して3時間還流した。この溶液を、氷（20 g）上に注いだ。この無色の沈殿を回収し、氷水で洗浄した。この固体物を、減圧して乾燥し、標記化合物を、黄色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝214。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物を、予備的な実施例２０６５のステップＢに記載されたとおりに処理した。[Ｍ-ＯＡｃ]+＝214。
Figure 2008526761
ステップＡ
ジクロロメタン（10 mL）中の、Boc-アミノメチルベンジルアルコール（237 mg）、トリフェニルホスフィン（485 mg）、及び、四臭化炭素（491 mg）の溶液を、室温で、一晩攪拌し、次に濃縮した。この未精製の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（200 mg；67 %）を生じさせた。
ステップＢ
N,N-ジメチルホルムアミド中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（90 mg）
、ヒダントイン（36 mg）、炭酸カリウム（150 m）、及び、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（1 mg）の混合物を、室温で、24時間攪拌した。この溶液を、濃縮して乾燥し、次に酢酸エチル（20 mL）中に溶解した。この溶液を、水、及び、かん水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、標記化合物（90 mg）を、黄色の固体として生じさせた。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた標記化合物に、ジオキサン中の塩化水素（4 M、1 mL）を加えた。この溶液を1時間攪拌し、ジエチルエーテル（10 mL）で希釈した。この沈殿を回収し、追加的なジエチルエーテル（2 mL）で洗浄して、標記化合物を、無色の固体として生じさせた。
Figure 2008526761
ステップＡ
エタノール（40 mL）中の、3-ブロモ-フルオレン-9-オン（C.F. Koelsch, J. AＭｅr. Chem. Soc., 1944, 1983-1984）（1.08 g）、炭酸水素ナトリウム（3.5 g）、及び、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（3.5 g）の懸濁液を、80 ℃ で、一晩攪拌した。この溶媒を蒸発させ、この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、かん水で洗浄した。蒸発により、中間体（1.13 g；99 %）を、山吹色の結晶として生じさせた。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（1.13 g）を、乾燥ジエチルエーテル（30 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に、アルミニウム水素化リチウム（ジエチルエーテル中の 1 N 溶液、20 mL）を加えた。0 ℃ で30分後、この溶液を、90分間還流した。水（0.8 mL）、15 % 水酸化ナトリウム水溶液（0.8 mL）、及び、再び水（2.4 mL）を加えた後、この沈殿物を濾過した。残った液体を、減圧下で蒸発させた。このオイルを、乾燥テトラヒドロフラン（20 mL）中に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.09 g）、及び、トリエチルアミン（0.66 mL）で処理した。16時間後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、10 % クエン酸、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。この残留物に、シアン化銅（II）、及び、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（230 mg）、及び、乾燥ＤＭＦ（20 mL）を加えた。この溶液を脱気し、100 ℃ で、アルゴンガス下で攪拌した。40時間後、この混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、10 % クエン酸、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1 から 8：2 まで）により精製して、中間体（239 mg；19 %）を、無色の結晶として生じさせた。[ＭＨ]+＝307、[ＭＮａ]+＝329。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（127 mg）に、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、8 mL）を加え、17時間攪拌し、濾過し、乾燥して、標記化合物（83 mg；82 %）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝207、[ＭＮａ]+＝229、[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝189。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＤＭＦ（4 mL）中の、4-ヒドロキシ-インダン-1-オン（125 mg）、Ｋ2ＣＯ3（350 mg）、ヨウ化メチル（263 μL）の混合物を、50 ℃ で、3時間攪拌し、次に 1 N 塩酸（20 mL）中に注ぎ込み、Ｅｔ2Ｏ（4 x 10 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体を、透明なオイル（131 mg；96 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝163。
ステップＢ
ＭｅＯＨ（4 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（131 mg）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（62 mg）、及び、ＮａＯＡｃ（73.2 mg）の混合物を、22 ℃ で、16時間攪拌した。水（10 mL）を加え、結果として生じた沈殿を、濾過し、水（2 mL）で三回洗浄して、中間体を、無色の固体（133 mg；91 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝178。
ステップＣ
Ｅｔ2Ｏ（2 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（133 mg）の混合物に、-78 ℃ で、アルゴンガス体下において、Ｅｔ2Ｏ（4.0 mL）中の、1 M 水素化アルミニウムリチウム溶液をゆっくりと加えた。この混合物を、加熱して還流し（40 ℃）、5時間攪拌した。この混合物を、0 ℃まで冷却し、水（0.15 mL）、15 % ＮａＯＨ水溶液（0.15 mL）、及び、水（0.45 mL）を注意深く、連続的に加えた。結果として生じた混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、この濾液を濃縮して、標記化合物を、無色のオイル（71.6 mg；40 %）として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ2]+＝147。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＤＭＦ（4 mL）中の、5-ヒドロキシ-インダン-1-オン（125 mg）、Ｋ2ＣＯ3（350 mg）、ヨウ化メチル（263 μL）の混合物を、50 ℃ で、3時間攪拌し、1 N 塩酸（20 mL）中に注ぎ込み、Ｅｔ2Ｏ（4 x 10 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体を、無色のオイル（44.7 mg；33 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝163。
ステップＢ
ＭｅＯＨ（1 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（44.7 mg）、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（21 mg）、及び、ＮａＯＡｃ（25 mg）の混合物を、22 ℃ で、16時間攪拌した。水（5 mL）を加え、結果として生じた沈殿を、濾過し、水（1 mL）で三回洗浄して、中間体を、無色の固体（44 mg；97 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝178。
ステップＣ
Ｅｔ2Ｏ（1 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（44.7 mg）の混合物に、-78 ℃ で、アルゴンガス体下において、Ｅｔ2Ｏ（1.35 mL）中の 1 M 水素化アルミニウムリチウム溶液を、ゆっくりと加えた。この混合物を、加熱して還流し（40 ℃）、5時間攪拌した。この混合物を、0 ℃ まで冷却し、水（0.05 mL）、15 % ＮａＯＨ水溶液（0.05 mL）、及び、水（0.15 mL）を、注意深く、連続的に加えた。結果として生じた混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、この濾液を、濃縮して、標記化合物を、透明なオイル（27 mg；61 %）として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ2]+＝147。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な4-ブロモ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン（514 mg）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（187 mg）、及び、酢酸ナトリウム（220 mg）を、メタノール（12 mL）に加え、室温で攪拌した。15時間後、この混合物を、Ｈ2Ｏ（50 mL）で希釈した。この中間体（517 mg；94 %）を、濾過して、無色の固体として回収した。[ＭＨ]+＝226/228。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（517 mg）を、無水ジエチルエーテル（7 mL）中に溶解した。この溶液を、-78 ℃ まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（Ｅｔ2Ｏ中の 1 M、11.5 mL）を、液滴して加えた。この混合物を、加熱して還流し、15時間攪拌し、次に-30 ℃ まで冷却した。水（0.5 mL）、及び、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を、この混合物にゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温まで温め、Celite（登録商標）を通して濾過した。この濾液を、濃縮して、標記化合物（387 mg）を、固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝212/214。
Figure 2008526761
ステップＡ
メタノール（40 mL）中の、市販で入手可能な5-ブロモ-インダン-1-オン（1.76 g）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（636 mg）、及び、酢酸ナトリウム（751 mg）の混合物を、室温で、16時間攪拌した。水（100 mL）を加え、結果として生じた沈殿を、濾過し、水（3 x 20 mL）で洗浄して、標記化合物（1.88 g；＞99 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝226/228。
ステップＢ
ジエチルエーテル（20 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（1.88 g）の溶液に、-78 ℃ で、アルゴンガス体下において、ジエチルエーテル（42.4 mL）中の、1 M 水素化アルミニウムリチウム溶液を、ゆっくりと加えた。この混合物を、加熱して還流し（40 ℃）、5時間攪拌した。この混合物を、0 ℃ まで冷却し、水（1.6 mL）、15 % 水酸化ナトリウム水溶液（1.6 mL）、及び、水（4.8 mL）を、注意深く、連続して加えた。結果として生じた混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、この濾液を、濃縮して、標記化合物（1.65 g；94 %）を、透明なオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝212/214。
ステップＣ
メタノール（2.3 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（1.13 g）の沸騰した溶液に、メタノール（3 mL）中の、市販で入手可能なN-アセチル-L-ロイシン（924 mg）の熱い溶液を加えた。この溶液を、室温まで冷却し、白い沈殿を生じさせた。この固体物を、上清から分離し、メタノール（2 mL）で洗浄した。この固体物を、メタノールから二回再結晶した。結果として生じた固体物に、10 % 水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）、及び、ジエチルエーテル（20 mL）を加えた。この固体物が溶解されたらすぐに、この有機質層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物（99 mg；18 %）を、透明なオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝212/214。
ステップＤ
テトラヒドロフラン（10 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（300 mg）、ジ-tert-ブチルジカルボナート（370 mg）、及び、トリエチルアミン（237 μL）の溶液を、室温で、16時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残った残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（460 mg；＞99 %）を、透明なオイルとして生じさせた。[(Ｍ−イソブテン)Ｈ]+＝256/258、[ＭＮａ]+＝334/336。
ステップＥ
N,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（460 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（89 mg）、シアン化亜鉛（200 mg）の混合物を、密閉したバイアル中で、アルゴンガス体下において、110 ℃ で、18時間攪拌した。この混合物を、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（20 mL）、及び、水（20 mL）を加えた。この分離された水層を、ジエチルエーテル（4 x 10 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、水（3 x 10 mL）、及び、かん水（10 mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残った残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（170 mg；47 %）を、透明なオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝259、[ＭＮａ]+＝281。
ステップＦ
上記のステップＥから得られた標記化合物（170 mg）に、ジオキサン（2 mL）中の 4 M 塩化水素の溶液を加えた。結果として生じた溶液を、室温で、3時間攪拌し、この時点で沈殿を形成させた。この混合物を、濃縮して、標記化合物（128 mg；＞99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝159。
Figure 2008526761
ステップＡ
上記の予備的な実施例２１０４のステップＥから得られた標記化合物（1.0 g）を、6 N 塩酸（50 mL）中に懸濁し、110 ℃ - 120 ℃ まで、溶液が均一になるまで20時間加熱した。この溶媒を、減圧下で除去して、中間体を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝178。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体を、無水ＭｅＯＨ（150 mL）中に溶解し、無水塩化水素ガスで飽和させた。この反応混合物を次に、加熱して20時間還流した。室温まで冷却した後、この溶媒を、減圧下で除去して、オイルを生じさせた。このオイルを、ジクロロメタン中に取り込ませ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。この有機質層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（0.66 g；二つのステップを越えて、89 %）を、オイルとして生じさせ、これをゆっくりと結晶化して、薄茶色の固体にした。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥メタノール（100 mL）中の、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（2.78 g）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の 30wt% 、7.27 mL）を加えた。結果として生じた白色の懸濁液を、室温で、15分間攪拌し、次に、乾燥メタノール（100 mL）中の、予備的な実施例２１０４のステップＥから得られた標記化合物（5.17 g）の溶液を加え、この混合物を、加熱して20時間還流し、次に、室温まで冷却した。得られた標記化合物（ＨＰＬＣ/ＭＳによりチェックした完全な変換、[ＭＨ]+＝292）の溶液を、下記のステップＢに直接用いた。
ステップＢ
上記のステップＡで得られた溶液に、ジエチルカルボナート（48.2 g）、及び、ナトリウムメトキシド（メタノール中の、30wt%、7.27 mL）を、連続的に加えた。結果として生じた混合物を、加熱して24時間還流し、次に濃縮した。残った物質に、1 M 塩化アンモニウム水溶液（200 mL）を加え、結果として生じた水溶性混合物を、メタノール/ジクロロメタン（40：60、500 mL）、及び、ジクロロメタン（3 x 200 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物を、無色の固体（3.89 g；61 %）として生じさせた。[ＭＮａ]+＝340。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた標記化合物（991 mg）を、ジオキサン（12.5 mL）中の 4 M 塩化水素溶液中に懸濁した。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次に濃縮して、標記化合物（785 mg；99 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝218。
Figure 2008526761
ステップＡ
水（10 mL）中の、2,5-ジブロモベンゼンスルホニルクロライド（1.0 g）、亜硫酸ナトリウム（0.46 g）、及び、水酸化ナトリウム（0.27 g）の懸濁液を、70 ℃ まで5時間加熱した。冷却した溶液に、ヨウ化メチル（4 mL）、及び、メタノールを加えた。この二相性の系を、50 ℃ で一晩、活発に攪拌し、次に蒸発させ、水に懸濁した。濾過して、中間体（933 mg；99 %）を、無色の針状物として生じさせた。[ＭＨ]+＝313/315/317、[ＭＮａ]+＝335/337/339。
ステップＢ
脱気したN-メチルピロリドン（30 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（8.36 g）、及び、シアン化銅（I）（7.7 g）を、密閉した管中で、160 ℃ まで一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、この残留物を、シリカ上で吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、6：4 から 4：6 まで）により精製して、中間体（1.08 g；20 %）を、ベージュ色の結晶として生じさせた。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（980 mg）、及び、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（0.72 mL）を、脱気したジメチルスルホキシド中で、アルゴン下において、50 ℃ まで45分間加熱した。この溶液に、酢酸エチルを加え、次に 10 % クエン酸、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、4：6 から 3：7 まで）により精製して、中間体（694 mg；71 %）を、山吹色の固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ）δ＝5.70（s, 2 Ｈ）、5.75（br s, 2 Ｈ）、7.72（d, 1 Ｈ）、8.00-8.10（m, 2 Ｈ）。
ステップＤ
ＤＭＦ（10 mL）中の、上記のステップＣから得られた中間体（892 mg）の溶液に、木炭上のパラジウム（10wt%、140 mg）を加え、次に標準圧力下で、2時間水素付加した。この触媒を濾過し、この溶媒に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（440 mg）を加え、一晩攪拌した。この溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、10 % クエン酸、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、6：4）により精製して、無色の固体を生じさせ、これを、塩化水素（ジオキサン中の 4 M 溶液、20 mL）中で一晩攪拌し、蒸発させ、乾燥して、中間体（69 mg；8 %）を、無色の結晶として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝209。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥メタノール（20 mL）中の、1,1,3-トリオキソ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-1λ6-ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸メチルエステル（M. Baumgarth et al., J. Ｍｅd. Chem., 1998, 41, 3736-3747）（286 mg）、酢酸ナトリウム（490 mg）、及び、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（490 mg）の溶液を、2.5時間還流した。この溶媒を蒸発させ、この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、かん水で洗浄した。蒸発させて、中間体（302 mg；99 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝3.90（s, 3 Ｈ）、4.57（s, 2 Ｈ）、8.04（d, 1 Ｈ）、8.25-8.28（m, 2 Ｈ）、12.62（s, 1 Ｈ）。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（170 mg）を、メタノール（50 mL）中に溶解し、60 ℃ まで加熱した。次に、亜鉛粉（500 mg）、及び、6 N 塩酸（5 mL）を、30分間を越えて、少しずつ加えた。この混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルで希釈した後、この溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体（128 mg；80 %）を、黄色のオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝242、[ＭＮａ]+＝264。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な4-ブロモメチル安息香酸メチルエステル（10.0 g）を、エタノール（40 mL）中に溶解した。シアン化カリウム溶液（8 mLの水中に 5.63 g）を、15分間を越えて液滴して加えた。結果として生じた懸濁液を、加熱して3時間還流した。揮発物を、減圧下で除去し、残留物を、ジエチルエーテル、及び、水中に溶解した。この有機質層を、濃縮して、黒っぽいオイルにして、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 5 % エチルエーテル）により精製して、中間体（6.0 g）を生じさせた。[ＭＨ]+＝176。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（6.0 g）を、50 % 硫酸水溶液（40 mL）中に溶解した。この溶液を、125 ℃ で、一晩加熱して、冷却後に、茶褐色の固体の沈殿を生じさせた。この混合物を濾過し、この固体物を、熱い氷酢酸（45 mL）から再結晶させた。この生成物を、濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥して、中間体（4.15 g）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝181。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（4.15 g）を、発煙硝酸（11 mL）、及び、硫酸（15 mL）の混合物に、0 ℃ で4時間を越えて少しずつ加えた。完全に加えた後、この反応物を、室温まで温め、砕いた氷の上に注いだ。結果として生じた沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥して、中間体（4.5 g）を生じさせた。[ＭＮａ]+＝248。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体を、メタノール（50 mL）中に溶解し、水酸化アンモニウム（5滴）、及び、水（2 mL）を加えた。この溶液を、0 ℃ まで冷却し、木炭上のパラジウム（10wt%、250 mg）を加えた。このフラスコに、水素バルーンを取り付け、2時間攪拌した。バルーンに水素を再充填し、この反応物を、一晩攪拌した。結果として生じた沈殿を、1 N 水酸化ナトリウム溶液を加えることにより溶解し、この溶液を、Celite（登録商標）を通して濾過した。揮発物を、減圧下で除去して、中間体（2.58 g）を、黄褐色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝178。
ステップＥ
ステップＤから得られた中間体を、酸性メタノール中で、一晩加熱することにより、エステル化した。結果として生じた溶液を、減圧下で濃縮し、この残留物を、熱いエタノール（75 mL）中に溶解した。メタノール（20 ｍL）を加えて、溶液を冷却した際に沈殿する物質を再溶解した。亜硝酸ナトリウム（1.50 g）に引き続き、濃塩酸（5 mL）を加えた。この反応物を、2時間攪拌し、さらに濃塩酸（2 mL）を加えた。この反応物を、一晩攪拌した。揮発物を、減圧下で除去し、水を加え、結果として生じた黄オレンジ色の生成物を、濾過により分離し、減圧下で乾燥して、中間体（2.1 g）を、黄オレンジ色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝221。
ステップＦ
ステップＥから得られた中間体（1.00 g）を、メタノール（50 ｍL）、及び、濃塩酸（1 mL）中に溶解した。木炭上のパラジウム（10wt%、250 mg）を、メタノール（5 mL）中に、スラリーとして加え、この反応物を、50 psi 水素のパールシェーカー型水素付加装置（Parr shaker-type hydrogenation apparatus）上に設置した。3時間後、この溶液を、Celite（登録商標）を通して濾過し、揮発物を、減圧下で除去した。結果として生じた黄褐色の固体物を、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して中間体（900 mg）を生じさせた。[ＭＨ]+＝207。
Figure 2008526761
ステップＡ
3-ブロモ-2-メチル-安息香酸（20.0 g）を、窒素下で、無水ＴＨＦ（200 mL）中に溶解し、この反応容器を、氷浴中で、0 ℃ まで冷却した。この冷却溶液に、ＢＨ3・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の 1 M、140 mL）を、3時間を越える間、液滴して加えた。ガスの発生が治まったらすぐに、この反応混合物を、室温まで温め、さらに12時間攪拌した。この混合物を次に、氷冷した 1 N 塩酸（500 mL）中に注ぎ、次にＥｔ2Ｏ（3 x 150 mL）で抽出した。この有機物の抽出物を、混合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（18.1 g；97 %）を、無色の固体として生じさせた。. 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.40（s, 3 Ｈ）、4.70（s, 2 Ｈ）、7.10（t, 1 Ｈ）、7.30（d, 1 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（18.1 g）を、窒素下で、無水ＣＨ2Ｃｌ2（150 mL）中に溶解し、この反応容器を、氷浴中で、0 ℃ まで冷却した。この冷却溶液に、ＰＢｒ3（5.52 mL）を、10分間を越える間、加えた。完全に加えたらすぐに、この反応混合物を、室温まで温め、さらに12時間攪拌した。この混合物を、氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ（20 mL）を液滴で加えてクエンチした。この有機質層を、飽和ＮａＨＣＯ3（2 x 150 mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（23.8 g；97 %）を、粘り気のあるオイルとして生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.50（s, 3 Ｈ）、4.50（s, 2 Ｈ）、7.00（t, Ｈ）、7.25（d, 1 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）。
ステップＣ
t-ブチルアセタート（12.7 mL）を、窒素下で、無水ＴＨＦ（200 mL）中に溶解し、この反応容器を、ドライアイス/アセトン浴中で、-78 ℃ まで冷却した。この冷却溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の 1.5 M、63.0 mL）を、液滴で加え、この混合物を、さらに1時間攪拌し、その時点で、上記のステップＢから得られた中間体（23.8 g）の溶液を、ＴＨＦ（30 mL）中に加えた。加え終わったらすぐに、この反応混合物を、12時間を越える間、徐々に室温まで温めた。この混合物を、濃縮し、残った粘り気のあるオイルを、Ｅｔ2Ｏ（300 mL）中に溶解し、0.5 N 塩酸（2 x 100 mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（21.5 g；80 %）を、淡黄色の粘り気のあるオイルとして生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝1.50（s, 9 Ｈ）、2.40（s, 3 Ｈ）、2.50（t, 2 Ｈ）、3.00（t, 2 Ｈ）、7.00（t, 1 Ｈ）、7.25（d, 1 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体（21.5 g）を、ポリリン酸（250 g）と混合し、140 ℃ のオイル浴中に、濃いスラリーを時折、スパーテルで混ぜながら10分間設置した。この混合物に次に、氷水（1 L）を加え、この混合物を、2時間攪拌した。この混合物を次に、濾過し、この固体物を、Ｈ2Ｏ（2 x 100 mL）で洗浄し、乾燥して、中間体（16.7 g；96 %）を生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.40（s, 3 Ｈ）、2.65（t, 2 Ｈ）、3.00（t, 2 Ｈ）、7.00（t, 1 Ｈ）、7.20（d, 1 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた中間体（11.6 g）を、窒素下で、無水ＣＨ2Ｃｌ2（100 mL）中に溶解し、この反応容器を、氷浴中で、0 ℃ まで冷却した。この混合物に、塩化オキサリル（12.0 mL）を液滴で加え、この混合物を、3時間攪拌した後、この混合物を、減圧下で濃縮した。残った暗い残留物を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（300 mL）中に溶解し、この混合物に、ＡｌＣｌ3（6.40 g）を加えた。完全に加えた後、この混合物を、4時間還流し、この時点で、この混合物を、氷水（500 mL）中に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2（2 x 11 mL）で抽出した。この混合性抽出物を、混合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（10.6 g；98 %）を、薄茶色の固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.40（s, 9 Ｈ）、2.70（t, 2 Ｈ）、3.05（t, 2 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）、7.65（d, 1 Ｈ）。
ステップＦ
(S)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン（トルエン中の 1 M、8.6 mL）、及び、ボラン・硫化メチル錯体（ＣＨ2Ｃｌ2中の 1 M、43.0 mL）の冷却溶液に、-20 ℃（内部温度）で、上記のステップＥから得られた中間体（9.66 g、70 mL のＣＨ2Ｃｌ2中）の溶液を、シリンジ・ポンプにより、10時間を越えて加えた。完全に加えた後、この混合物を次に、-20 ℃ で、ＭｅＯＨ（100 mL）を加えてクエンチし、室温まで温め、濃縮した。この未精製の混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（10 % から 30 % までの、Ｅｔ2Ｏ/ＣＨ2Ｃｌ2 のグラジエント）により精製して、中間体（8.7 g；90 %）を、無色の固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.00（m, 1 Ｈ）、2.35（s, 3 Ｈ）、2.50（m, 1 Ｈ）、2.90（m, 1 Ｈ）、3.10（m, 1 Ｈ）、5.25（m, 1 Ｈ）、7.20（d, 1 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）。
ステップＧ
ＣＨ2Ｃｌ2（200 mL）中の、上記のステップＦから得られた中間体（8.7 g）の -78 ℃ の冷却溶液に、窒素下で、トリエチルアミン（15.9 mL）に引き続き、メタンスルホニルクロライド（4.5 mL）を加えた。この混合物を、90分間攪拌し、次にＮＨ3（〜150 mL）を、ドライアイス/アセトンコールドフィンガーを、〜3 mL/分 の速度で用いて、この混合物に凝縮した。-78 ℃ で、さらに2時間攪拌した後、この混合物を、徐々に室温まで温め、ＮＨ3をこの反応混合物から蒸発させた。1 N NaOH（200 mL）を加え、この水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（2 x 100 mL）で抽出した。この混合性抽出物を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、未精製の物質を、薄茶色のオイルとして生じさせた。このオイルを、Ｅｔ2Ｏ（200 mL）中に溶解し、塩化水素（ジオキサン中の 4 M、10 mL）を加え、この沈殿を、回収し、乾燥して、中間体（9.0 g；90 %）を生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝209/211。
ステップＨ
上記のステップＧから得られた中間体（5.2 g）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（50 mL）中で混合し、0 ℃ まで冷却し、この冷却溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（5.0 g）に引き続き、Ｅｔ3Ｎ（9.67 mL）を加えた。3時間攪拌した後、この混合物を、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（250 mL）中に再溶解した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3（100 mL）、及び、かん水（100 mL）で洗浄した。この有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間
体（7.28 g；97 %）を、無色の固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3, 遊離塩基）δ＝1.80（m, 1 Ｈ）、2.30（s, 3 Ｈ）、2.60（m, 1 Ｈ）、2.80（m, 1 Ｈ）、2.90（m, 1 Ｈ）、4.30（t, 1 Ｈ）、7.00（d, 1 Ｈ）、7.40（m, Ｈ）。
ステップＩ
上記のステップＨから得られた中間体（7.2 g）、シアン化亜鉛（II）、及び、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（2.6 g）を、窒素下で混合し、無水ＤＭＦ（80 mL）を加えた。この黄色の混合物を、100 ℃ まで、18時間加熱し、次に減圧下で濃縮して、未精製の物質を生じさせ、これをフラッシュクロマトグラフィー（20 % ＣＨ2Ｃｌ2/ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体（4.5 g；75 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝1.50（s, 3 Ｈ）、1.90（m, 1 Ｈ）、2.40（s, 3 Ｈ）、2.70（m, 1 Ｈ）、2.80（m, Ｈ）、2.95（m, 1 Ｈ）、4.75（m, 1 Ｈ）、5.15（m, 1 Ｈ）、7.20（d, 1 Ｈ）、7.50（d, 1 Ｈ）。
ステップＪ
上記のステップＩから得られた中間体（1.0 g）を、6 N 塩酸（20 mL）中に懸濁し、100 ℃ まで、12時間加熱し、この溶液を均一にした。この溶媒を、減圧下で除去して、中間体（834 mg；計量可能分）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝175。
ステップＫ
上記のステップＪから得られた中間体（1.0 g）を、無水ＭｅＯＨ（20 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却し、無水塩化水素を2-3分間、この溶液に通して、泡立たせた。この反応混合物を次に、加熱して12時間還流した。室温まで冷却した後、この溶媒を、減圧下で除去して、標記化合物（880 mg；計量可能分）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝189。
Figure 2008526761
ステップＡ
上記の予備的な実施例２１１０のステップＩから得られた中間体（108 mg）に、塩化水素（ジオキサン中の 4 M、2 mL）の溶液を加え、結果として生じた溶液を、22 ℃ で、6時間攪拌し、その時点で、沈殿を形成した。この混合物を、濃縮して、標記化合物（83 mg；＞99 %）を、無色の粉末として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝156。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた中間体の塩酸塩（450 mg）を、ジクロロメタン（30 mL）中に溶解した。トリエチルアミン（0.3 mL）、及び、ジ-tert-ブチルジカルボナート（480 mg）を加えた後、この反応混合物を、室温で、1.5時間攪拌した。ジエチレントリアミン（1 mL）を加え、この反応混合物を、水、及び、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体（560 mg；96 %）を生じさせ、これをさらなる精製をせずに、次のステップに用いた。[ＭＮａ]+＝314。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（560 mg）を、乾燥ジクロロメタン（10 mL）中に溶解し、氷浴で冷却した。1 M ジ-イソブチルアルミニウムヒドリドの溶液を加え（10 mL）、この反応混合物を、室温まで温めた。一晩攪拌した後、この反応物を、メタノール（10 mL）でクエンチした。ロッシェルの塩（Rochelle's salt）を加え、この混合物を、室温で、さらに1時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体（420 mg；83 %）を生じさせ、これをさらなる精製をせずに、次のステップに用いた。[ＭＮａ]+＝286。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（420 mg）を、ジクロロメタン（20 mL）中に溶解した。0 ℃ で、トリエチルアミン（450 μL）、及び、メタンスルホニルクロライドを加えた後、この反応混合物を、3時間攪拌した。次にこの混合物を、ジクロロメタン（20 mL）で希釈し、かん水で洗浄した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体（560 mg；未精製）を生じさせ、これをさらなる精製をせずに、次のステップに用いた。[ＭＮａ]+＝364。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた未精製の物質（560 mg）を、ジメチルアセトアミド（20 mL）中に溶解した。シアン化ナトリウム（400 mg）を加え、この混合物を、70 ℃ で、一晩攪拌した。酢酸エチル（80 mL）、及び、かん水（100 mL）を加えた。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残った残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/アセトン、9：1）により精製して、標記化合物（327 mg；二つのステップを越えて、75 %）を生じさせた。[ＭＮａ]+＝295。
ステップＥ
ジオキサン（2 mL）中の、4 M 塩化水素の溶液を、ジオキサン（2 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（110 mg）の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次に濃縮して、標記化合物を、塩酸塩（90 mg；99 %）として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝156。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な5-ブロモ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン（2.10 g）、及び、Ｍｎ(ＯＡｃ)3 二水和物（9.0 g）を、トルエン（100 mL）、及び、酢酸（10 mL）に加えた。この混合物を、ディーン・スタークコンデンサー（Dean-Strak condenser）の下で、加熱して1.5時間還流した。この混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、かん水で二回洗浄した。この有機物を、濃縮して、ラセミの中間体（2.63 g；98 %）を、黄色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝269/271。
ステップＢ
上記のステップＡから得られたラセミの中間体（2.63 g）、及び、PS Amano（1 g）を、アセトニトリル（20 mL）、及び、ＰＢＳ緩衝溶液（200 mL、pH 7）に加えた。この加水分解反応を、ＬＣ/ＭＳによりモニターした。1.5時間後、この混合物を、ジエチルエーテルで二回抽出した。この混合性有機質層を、かん水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により精製して、(S)-エナンチオマー（0.84 g；32 %）を、黄色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝269/271。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（179 mg）、及び、Ｓｃ(ＯＴｆ)3（65 mg）を、メタノール（16 mL）、及び、水（4 mL）に加えた。この混合物を、室温で、2日間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で二回抽出した。この混合性有機質層を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体（124 mg；83 %）を、黄色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝227/229。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体（124 mg）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（42 mg）、酢酸ナトリウム（50 mg）を、メタノール（3 mL）に加え、室温で攪拌した。15時間後、この混合物を、水で希釈し、濾過した。回収した固体物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体（117 mg；1/1 の割合の二つの異性体）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝242/244。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた化合物（103 mg）を、無水ジエチルエーテル（2 mL）中に溶解した。この溶液を、-78 ℃ まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（Ｅｔ2Ｏ中の 1 M、1.28 mL）を、液滴で加えた。この混合物を、加熱して還流し、15時間攪拌し、次に -30 ℃ まで冷却した。水（0.5 mL）、及び、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を、この混合物にゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温まで温め、Celite（登録商標）を通して濾過した。この濾液を、濃縮して、標記化合物（62 mg）を、固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝228/230。
Figure 2008526761
ステップＡ
ジクロロメタン（20 mL）中の、ＴｉＣｌ4（3.54 g）の溶液に、-78 ℃ で、ジメチル亜鉛（トルエン中の 1.3 M、15.5 mL）を加えた。この温度で、10分後、ジクロロメタン（20 mL）中に溶解した、市販で入手可能な6-ブロモ-インダン-1-オン（3.58 g）を加えた。-78 ℃ から -10 ℃ までで、2時間後、この混合物を、氷上に注ぎ、この水層を、ジエチルエーテルで抽出した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1）により精製して、標記化合物（2.04 g；53 %）を、黄色のオイルとして生じさせた。. 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝1.25（s, 6 Ｈ）、1.94（t, 2 Ｈ）、2.82（t, 2 Ｈ）、7.05（d, 1 Ｈ）、7.20-7.30（m, 3 Ｈ）。
ステップＢ
酢酸中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（2.10 g）の溶液に、55 ℃ で、50 % 酢酸水溶液（20 mL）中の、ＣｒＯ3（3.72 g）の溶液を加え、この混合物を、この温度で、30分間攪拌した。0 ℃ まで冷却した後、2-プロパノール（5 mL）を加え、この混合物を、酢酸エチル（400 mL）で希釈し、0.5 M 水酸化ナトリウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1）により精製して、標記化合物（829 mg；37 %）をオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝239/241。
ステップＣ
メタノール（5 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（829 mg）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（963 mg）、及び、炭酸水素ナトリウム（1.17 g）の混合物を、60 ℃ で、16時間攪拌した。次にこの混合物を、濃縮し、この残留物を、酢酸エチルで希釈した。この有機質層を、水、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（898 mg；計量可能分）を、発泡体として生じさせた。[ＭＨ]+＝254/256。
ステップＤ
ジエチルエーテル（10 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（898 mg）の溶液に、-78 ℃ で、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中の 1 M、17.7 mL）を加えた。結果として生じた混合物を、室温まで温め、次に5時間還流した。この後、この混合物を、0 ℃ まで冷却し、水（0.80 mL）、15 % ＮａＯＨ水溶液（2.4 mL）、及び、水（2.4 mL）でクエンチし、クロロホルムで希釈し、Celite（登録商標）を通して濾過した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（687 mg）を、オイルとして生じさせ、これをさらなる精製をせずに用いた。[ＭＨ]+＝240/242。
ステップＥ
テトラヒドロフラン（10 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（687 mg）、(Boc)2Ｏ（812 mg）、及び、トリエチルアミン（376 μL）の溶液を、室温で、16時間攪拌した。次にこの混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1）により精製して、標記化合物（927 mg；二つのステップを越えて、77 %）を、無色のオイルとして生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝1.20（s, 3 Ｈ）、1.34（s, 3 Ｈ）、1.48（s, 9 Ｈ）、1.76（dd, 2 Ｈ）、2.45（dd, 1 Ｈ）、4.70（br d, 1 Ｈ）、5.20（m, 1 Ｈ）、7.15（d, 1 Ｈ）、7.22-7.35（m, 2 Ｈ）。
ステップＦ
ＤＭＦ（50 mL）中の、上記のステップＥから得られた標記化合物（927 mg）、Ｚｎ(ＣＮ)2（192 mg）、及び、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（157 mg）の混合物を、100 ℃ で、16時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1）により精製して、標記化合物（927 mg；95 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝287。
ステップＧ
ジオキサン中の 4 M ＨＣｌ（4 mL）中の、上記のステップＦから得られた標記化合物（288 mg）の溶液を、室温で、2時間攪拌した。この混合物を、濃縮して、標記化合物（220 mg；計量可能分）を生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝187。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた中間体を、アセトニトリル中において、過剰量のジ-tert-ブチルカルボナート、及び、触媒的な量の4-ジメチルアミノピリジンで、一晩処理した。この揮発物を、減圧下で除去し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、かん水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により精製して、中間体を、無色の固体として生じさせた。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（954 mg）を、テトラヒドロフラン（10 mL）、メタノール（5 mL）、及び、水（5 mL）の混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム（1 M、5 mL）を、液滴で加えた。この反応物を、一晩攪拌した。この揮発物を、減圧下で除去し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、中間体（789 mg；86 %）を生じさせ、これをさらなる精製をせずに用いた。
ステップＣ
ＴＨＦ（2 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（351 mg）に、-10 ℃ で、N-メチルモルホリン（0.33 mL）、及び、クロロイソブチルホルマート（0.16 mL）を加えた。この反応物を、同じ温度で、1時間保持した。ジエチルエーテル（20 mL）、及び、重炭酸ナトリウム飽和溶液（5 mL）を加えた。この水層を分離し、ジエチルエーテル（10 mL）で抽出した。この混合性有機質層を、かん水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、中間体を生じさせた。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体を、トルエン（10 mL）中に溶解し、加熱して、ＭＳが、出発物質が全く残っていないことを示すまで（対応するアミンの検出）、5時間還流した。この反応混合物を、濃縮して、中間体を生じさせ、これを、未精製で次のステップに用いた。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた中間体に、純粋なアジドトリメチルシラン（1 mL）を加え、加熱して一晩還流した。この混合物を、濃縮して乾燥した。残った固体物に、塩化水素（ジオキサン中の 4 M、5 mL）を加え、1時間攪拌した。ジエチルエーテル（10 mL）を加え、この沈殿を、濾過し、ジエチルエーテル（10 mL）で洗浄して、標記化合物（230 mg；三つのステップを越えた計量可能分）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝218。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥塩化メチレン（6 mL）中の、市販で入手可能な3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-インダン-1-カルボン酸（0.5 g）に、-20 ℃ で、塩化オキサリル（0.17 mL）に引き続き、N,N-ジメチルホルムアミド（0.2 mL）を加え、この混合物を、-20 ℃ で1時間、次に室温で2時間攪拌した。この反応物を次に、濃縮してオイルにした。このオイルを、テトラヒドロフラン（2 mL）中に溶解し、次におよそ -40 ℃ で、高濃度のアンモニア（およそ 4 mL）に、ゆっくりと加えた。この反応混合物を、およそ -30 ℃ で、1時間攪拌し、次に、ゆっくりと室温まで温めた（〜10時間）。この反応混合物の揮発性成分を、減圧下で除去して、標記化合物（0.15 g；48 %）を、黄褐色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝177。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥メタノール（50 mL）中の、水酸化ナトリウム（1.00 g）の溶液に、市販で入手可能なピリミジン-4,6-ジカルボン酸ジメチルエステル（4.91 g）を加えた。結果として生じた懸濁液を、室温で、1時間攪拌した。次に、ジオキサン中の（6.25 mL）中の、4 M 塩化水素の溶液を加え、室温で、10分間攪拌を続けた。この混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（3.48 g；76 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝183。
ステップＢ
乾燥テトラヒドロフラン（54 mL）中の上記のステップＡから得られた標記化合物（492 mg）の懸濁液に、N-メチルモルホリン（720 mL）を加えた。結果として生じた混合物を、アセトン/ドライアイス浴（-30 ℃）中に設置した。この温度において、エチルクロロホルマート（265 μL）を加え、アセトン/ドライアイス浴の温度を -25 ℃ より下に維持しながら、1時間攪拌を続けた。次に、予備的な実施例２１０６のステップＣから得られた標記化合物を加え、アセトン/ドライアイス浴が〜15 ℃ まで温まるのを許容しながら、16時間攪拌を続けた。この混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、わずかに黄色い固体物を生じさせた。この物質を、ジクロロメタン（2 x 20 mL）で洗浄して、標記化合物を、無色の固体（703 mg；68 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝382。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた標記化合物（552 mg）を、乾燥メタノール（6.2 mL）中の、0.5 M 水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次に濃縮して、ベージュ色の固体として生じさせた。この物質を、水（6.2 mL）中に溶解し、1 M の塩酸（6.2 mL）の水溶液で処理した。結果として生じた懸濁液を、2時間超音波処理し、次に濾過した。残った固体物を、水（2 x 6.2 mL）で洗浄し、メタノール（62 mL）中に溶解し、濃縮し、減圧下で、24時間乾燥して、標記化合物（483 mg；89 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝368。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＴＨＦ（40 mL）中の、予備的な実施例２１１７のステップＡから得られた標記化合物（607 mg）、及び、N-メチルモルホリン（370 mg）の溶液に、-30 ℃ で、エチルクロロホルマート（361 mg）を加えた。この温度で1.5時間後、ＴＨＦ（20 mL）中の、予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた標記化合物（759 mg）、及び、N-メチルモルホリン（438 mg）を加え、結果として生じた混合物を、-30 ℃ から 室温までの温度で、16時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、この残留物を、酢酸エチルで希釈した。この有機質層を、水、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（970 mg；82 %）を、オフホワイトの発泡体として生じさせた。[ＭＨ]+＝356。
ステップＢ
メタノール（15 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（920 mg）の溶液に、室温で、水酸化ナトリウム（メタノール中の 0.5 M、6.25 mL）を加えた。室温で1時間後、この混合物を、1 M 塩酸で希釈した。この水層を、酢酸エチルで抽出し、この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/ＭｅＯＨ、85：15）により精製して、標記化合物（743 mg；83 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝342。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ＤＭＦ（8 mL）中の、予備的な実施例２１１７のステップＡから得られた標記化合物（174 mg）、予備的な実施例２１０４のステップＦから得られた標記化合物（169 mg）、PyBroP（470 mg）、及び、N-メチルモルホリン（240 μL）の溶液を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル、6：4 から 4：6 まで）により精製して、標記化合物（203 mg；73 %）を、無色の発泡体として生じさせた。[ＭＨ]+＝323。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（203 mg）に、室温で、水酸化ナトリウム（メタノール中の 0.5 M、1.3 mL）を加えた。室温で5時間後、この混合物を、蒸発させ、1 M 塩酸（0.7 mL）で希釈した。この沈殿を、濾過して、標記化合物（157 mg；81 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝309。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ＴＨＦ（250 mL）中の、予備的な実施例２１１７のステップＡから得られた標記化合物（2.29 g）、及び、N-メチモルホリン（3.32 mL）の溶液に、-30 ℃ で、エチルクロロホルマート（1.19 mL）を加えた。この温度で1時間後、4-フルオロ-3-メチルベンジルアミン（1.75 g）を加え、結果として生じた混合物を、-30 ℃ から 10 ℃ まで温度を上昇させることを許容しながら、16時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、シリカ上で吸着させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物（2.39 g；62 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝304。
ステップＢ
テトラヒドロフラン（50 mL）、及び、水（50 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（2.39 g）の溶液に、室温で、水酸化リチウム（496 mg）を加えた。室温で2時間後、この混合物を、1 M 塩酸で、pH 2 まで酸性化した。この水層を、酢酸エチルで二回抽出し、この混合性有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（2.23 g；97 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝290。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中の、市販で入手可能なピリミジン-4,6-ジカルボン酸ジメチルエステル（1.96 g）、及び、市販で入手可能な3-メトキシ-ベンジルアミン（1.38 mL）の溶液を、余熱したオイル浴（〜80 ℃）中に設置した。この温度で、18時間攪拌した後、この混合物を、濃縮し、フラッシュ濾過した（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）。得られた物質を、乾燥テトラヒドロフラン（10 mL）中に懸濁し、水（15 mL）中の、水酸化リチウム（642 mg）の溶液で処理した。結果として生じた混合物を、室温で、16.5時間攪拌し、水（35 mL）で希釈し、ジクロロメタン（3 x 50 mL）で洗浄し、1 M 塩酸の水溶液（20 mL）を加えて酸性化した。形成された沈殿を、吸引により分離し、水（2 x 50 mL）で洗浄し、水（200 mL）中に、再度懸濁し／溶解し、5分間超音波処理した。残った沈殿を、吸引により分離し、減圧下で乾燥して、標記化合物（700 mg；24 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝288。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１１７のステップＡから得られた標記化合物、及び、予備的な実施例２１１０のステップＫから得られた標記化合物を用いること以外は、予備的な実施例２１１８に記載されたのと同様の手順に従って、中間体を、38 % の収率で得た。[ＭＨ]+＝356。
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥トルエン（80 mL）中の、5-ブロモインダノン（3.04 g）、エチレングリコール（10 mL）、及び、トルオールスルホン酸（200 mg）の混合物を、ディーン・スターク（Dean-Strak）で、8時間還流した。冷却後、炭酸カリウムを加え、この混合物を、シリカ上で吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル、95：5）により精製して、標記化合物（1.41 g；38 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝254/256。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（1.44 g）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（326 mg）、及び、トリ-tert-ブチルホスフィン（乾燥トルエン中の 0.1M、5.6 mL）に、アルゴン下で、乾燥トルエン（5 mL）中の、tert-ブチルアセタート（840 μL）、及びリチウムジシクロヘキシルアミド（1.38 g）の溶液を加えた。この混合物を、一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、10 % クエン酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1 から 8：2 まで）により精製して、オイルを生じさせ、これを、アセトン（45 mL）、及び、水（5 mL）中に溶解した。ピリジニウムp-トルエンスルホナート（120 mg）を加えた後、この混合物を、2時間還流し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、及び、かん水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、9：1 から 8：2 まで）により精製して、標記化合物（980 mg；66 %）を、山吹色の結晶として生じさせた。[ＭＨ]+＝247。
ステップＣ
乾燥メタノール（20 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（891 mg）、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（780 mg）、及び、酢酸ナトリウム（780 mg）の混合物を、1.5時間還流した。この混合物を、濃縮し、残留物を、酢酸エチルで希釈した。この有機質層を、水、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（980 mg；計量可能分）を、山吹色のオイルとして生じさせ、これを、静置して結晶化させた。[ＭＨ]+＝262。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体（296 mg）に、亜鉛粉（500 mg）、及び、2 N 塩酸を加えた。この混合物を、一晩攪拌し、1 N 水酸化ナトリウムで塩基性化し、クロロホルムで抽出した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、オイルを生じさせ、これを、塩化水素（ジオキサン中の 4 N、400 μL）で処理し、蒸発させ、ジエチルエーテル中でスラリーにし、濾過して、中間体（76 mg；24 %）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝231。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１１０のステップＩから得られた中間体を、予備的な実施例２１０６のステップＡからステップＣまでに記載されたのと同様に処理して、標記化合物を得た。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた中間体（1.5 g）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（50 mL）中で混合し、0 ℃ まで冷却し、この冷却溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（1.6 g）に引き続き、Ｅｔ3Ｎ（1 mL）を加えた。3時間攪拌した後、この混合物を、濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（250 mL）中に再溶解した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3（100 mL）、及び、かん水（100 mL）で洗浄した。この有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体（7.28 g；97 %）を、無色の固体として生じさせ、これを、テトラヒドロフラン（60 mL）中に溶解した。この混合物に、1 M ＬｉＯＨ水溶液（60 mL）を加え、この混合物を、50 ℃ で、2時間攪拌した。この混合物を、濃縮して乾燥し、水中に再溶解し、塩酸で pH＝5 まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、中間体を、無色の固体（1.87 g）として生じさせた。[ＭＮａ]+＝314。
ステップＢ
乾燥トルエン（15 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（1.87 g）の溶液に、80 ℃ で、ジ-tert-ブトキシメチルジメチルアミン（6.2 mL）を加えた。この温度で、この混合物を、3時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）により精製して、中間体（820 mg；38 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝370。
ステップＣ
tert-ブチルアセタート（40 mL）中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（820 mg）の溶液に、室温で、硫酸（0.65 mL）を加えた。この混合物を、5時間攪拌し、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、及び、かん水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、中間体（640 mg；99 %）を、無色の固体として得た。[Ｍ-ＮＨ2]+＝231。
ステップＤ
乾燥ジメチルホルムアミド（5 mL）中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（360 mg）の溶液に、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（1.1 g）、予備的な実施例２１１７のステップＡから得られた中間体（310 mg）、及び、N-メチルモルホリン（0.5 mL）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、濃縮して乾燥した。この残留物を、水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、この溶液を、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製して、標記化合物を、無色の固体（285 mg；48 %）として生じさせた。[ＭＮａ]+＝434。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた標記化合物（285 mg）を、乾燥メタノール（1.5 mL）中の、0.5 M 水酸化ナトリウム溶液（1.5 mL）中に溶解した。この反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次に濃縮して、ベージュ色の固体を生じさせた。この物質を、水（6.2 mL）中に溶解し、1 M 塩酸の水溶液（2 mL）で処理した。結果として生じた懸濁液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、この溶液を濃縮して、標記化合物（282 mg；計量可能分）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝420。
Figure 2008526761
ステップＡ
密閉したバイアル中、アルゴンガス体下の、予備的な実施例１から得られたピリミジン-4,6-ジカルボン酸 4-[(5-シアノ-インダン-1-イル)-アミド]6-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルアミド)（75.8 mg）、ジブチルスズオキシド（9 mg）、アジドトリメチルシラン（47 μL）、及び、トルエン（1.5 mL）の混合物を、110 ℃ で、18時間攪拌した。この反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ、9：1、Ｒf＝0.2）により精製して、オフホワイトの固体（30 mg；36 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｈ+]-＝471.6。
Figure 2008526761
相当するカルボニトリル（23.4 mg）、Ｂｕ2ＳｎＯ（2.7 g）、及び、ＴＭＳＮ3（36 μL）を、ジオキサン（1 mL）に加えた。この混合物を、100 ℃ まで加熱し、24時間攪拌した。この溶媒を、減圧して蒸発させた。この残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフして、20.6 mg の白い固体（80 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝478.3。
Figure 2008526761
N-メチルピロリジノン（5 mL）中に溶解した予備的な実施例８のステップＢから得られた標記化合物を、5時間過熱して、トリアゾロン生成物を得た。
Figure 2008526761
ヒドラジン、及び、メタノール中の、予備的な実施例９ａのステップＣから得られた標記化合物を、加熱して、好ましいトリアゾールを得た。
Figure 2008526761
予備的な実施例９ａのステップＢにおいて、塩化アセチルの代わりに、無水トリフルオロ酢酸を使用する他は、予備的な実施例９ａ、及び、実施例９ａに要点をまとめた手順に従って、好ましいトリフルオロメチルトリアゾールを得た。
実施例１０−１５２
下記の表４に示されたニトリルを、実施例１に記載されたのと同様に処理し、示されたテトラゾールを得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例２０１−２３０
下記の表５に示されたテトラゾールを、適切な塩基、及び、ヨウ化メチルで処理し、示されたメチル化されたテトラゾールを得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例３０１−３３０
予備的な実施例２１１５、及び、予備的な実施例２１２０に従って作られた出発物質で、実施例２５００のステップＡに記載されたのと同様の手順に従って、下記の表６の好ましい化合物を得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例４０１−４３０
ＴＨＦ中の、示されたヒドロキシテトラゾールを、塩基（すなわち、ＮａＯＨ水溶液）、及び、ヨウ化メチルと共に、予備的な実施例２５００のステップＢに記載されたとおりに加熱して、下記の表７の好ましいメチル化されたテトラゾール化合物を得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例５０１−５３０
下記の表中の標記化合物を、予備的な実施例９ａ、及び、実施例９ａに要点をまとめたものと同様の手順に従って、加熱して、下記の表８に示すように、好ましいトリアゾールを得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例６０１−６３０
下記の表中の標記化合物を、予備的な実施例９ａ、及び、実施例９ｂに要点をまとめたものと同様の手順に従って、加熱して、下記の表９に示すように、好ましいトリアゾールを得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例７０１−７３０
下記の表中の標記化合物を、予備的な実施例８、及び、実施例８に要点をまとめたものと同様の手順に従って、加熱して、下記の表１０に示すように、好ましいヒドロキシトリアゾールを得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
N,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）中の、上記の予備的な実施例２００４のステップＢから得られた中間体（60 mg）の溶液を、予備的な実施例２１１９のステップＡから得られた標記化合物に加え、この混合物を、80 ℃ で、15時間攪拌し、濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジエチルエーテル/ジクロロメタン、3：7）により精製して、中間体（50 mg；28 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝420。
ステップＢ
乾燥トルエン（1.5 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（45 mg）に、ＳｎＯ(Ｂｕ)2（10 mg）、及び、アジドトリメチルシラン（55 μL）を加え、この混合物を、窒素ガス体下で、18時間加熱（100 ℃ から 102 ℃ まで）した。この混合物を次に、濃縮し、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、メタノール/ジクロロメタン、3：19）により精製して、標記化合物（30 mg；63 %）を、発泡体として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ＝1.25（t, 3 Ｈ）、2.10-2.30（m, 1 Ｈ）、2.75（q, 2 Ｈ）、2.8-3.2（m, 3 Ｈ）、4.12（d, 2 Ｈ）、5.64（q, 1 Ｈ）、6.76（s, 1 Ｈ）、7.12（s, 1 Ｈ）、7.20（d, 1 Ｈ）、7.80（d, 1 Ｈ）、7.97（s, 1 Ｈ）、8.52（s, 1 Ｈ）、9.35（d, 1 Ｈ）、9.43（s, 1 Ｈ）、9.64（t, 1 Ｈ）。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＴＨＦ（2 mL）中の、市販で入手可能な6-シアノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル-アンモニウムクロライド（49.6 mg）、予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた標記化合物（57.3 mg）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（113 mg）の混合物に、トリエチルアミン（61 μL）を加えた。この混合物を、室温で、18時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（10 mL）、及び、1 N 塩酸水溶液（10 mL）を、加えた。この水層を、ＥｔＯＡｃ（10 mL）で二回洗浄した。この混合性有機質層を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（10 mL）、かん水（10 mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、1：1）により精製して、中間体を、オフホワイトの固体（51 mg；48 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝444。
ステップＢ
密閉したバイアル中、アルゴンガス体下の、上記のステップＡから得られた中間体（51 mg）、ジブチルスズオキシド（7 mg）、アジドトリメチルシラン（30.5 μL）、及び、トルエン（1 mL）の混合物を、110 ℃ で、18時間攪拌した。この反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ、9：1）により精製して、標記化合物を、オフホワイトの固体（21 mg；38 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝486。
実施例２３０２−２３０９
下記の表１１に示された酸、及び、アミンを用いること以外は、実施例２３０１のステップＡ、及び、ステップＢに記載されたのと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
乾燥ジクロロメタン（390 μL）中の、上記の実施例２３０８から得られた標記化合物（37 mg）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の 1 M、468 μL）を加えた。この混合物を、ジクロロメタン（2 mL）で希釈し、室温で、2時間攪拌した。メタノール（5 mL）を加え、室温で、1時間攪拌を続けた。この混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール）により精製して、標記化合物（35 mg；99 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝457。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＤＭＦ（3 mL）中の、予備的な実施例２１１９のステップＢから得られた標記化合物（51.5 mg）の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（42 mg）、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（30 mg）、予備的な実施例２０４３のステップＣから得られた標記化合物（58 mg）、及び、N-メチルモルホリン（100 μL）を、加えた。室温で、一晩攪拌した後、この混合物を、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、1 N 塩酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3、及び、かん水で洗浄した。この有機質層を、分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカ上で吸着させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ、97：3 から 9：1 まで）により精製して、標記化合物を、黄色の固体（74.6 mg；82 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝548。
ステップＢ
密閉したバイアル中、アルゴンガス体下の、上記のステップＡから得られた中間体（74 mg）、ジブチルスズオキシド（35 mg）、アジドトリメチルシラン（600 μL）、及び、トルエン（10 mL）、及び、1,2-ジメトキシエタン（3 mL）の混合物を、110 ℃ で、2日間攪拌した。この反応混合物に、メタノールを加え、この溶液を、シリカ上で吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ、9：1 から 85：15）により精製して、標記化合物を、オフホワイトの固体（17.8 mg；22 %）として調製した。[ＭＨ]+＝591。
実施例２３１２−２３２７
下記の表１２に示された予備的な実施例から得られたアミンを用いること以外は、実施例２３１１のステップＡ、及び、ステップＢに記載されたのと同様の手順に従って、以下の標記化合物を得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例２３２８−２３２９
下記の表１３に示された酸、及び、アミンを用いること以外は、実施例２３１１のステップＡ、及び、ステップＢに記載されたのと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
ＤＭＦ（1 mL）中の、予備的な実施例２１１７のステップＣから得られた標記化合物（28 mg）の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（16 mg）、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（11.3 mg）、3-メチル-ベンジルアミンヒドロクロライド（9.6 mg）、及び、N-メチルモルホリン（9.3 μL）を加えた。室温で、12時間攪拌した後、この混合物を、濃縮して乾燥した。この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、1 N 塩酸水溶液、及び、かん水で洗浄した。この有機質層を、分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ、95：5）により精製して、標記化合物を、無色の固体（29 mg；88 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝471。
実施例２４０１−２４５１
下記の表１４に示された市販で入手可能な化合物、又は、予備的な実施例から得られた化合物を用いること以外は、実施例２４００に記載されたのと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２３０３から得られた中間体（41 mg、0.1 mmol）を、ヒドロキシルアミン（すりつぶした（grounded）水酸化カリウムで中和した、エタノール中の 69 mg の塩酸塩）と共に、エタノール（3 mL）中で、一晩還流した。この反応混合物を、濃縮して乾燥し、中間体を、無色の固体として生じさせ、これをさらなる精製をせずに、次のステップで用いた。[ＭＨ]+＝463。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた化合物を、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）中に溶解し、0 ℃ まで、氷浴中で冷却した。ピリジン（9 μL、0.11 mmol）を加え、引き続いて、イソブチルクロロホルマート（13 μL、0.105 mmol）を加えた。この反応物を、同一温度で、30分間保持し、次に濃縮して乾燥し、中間体を、茶褐色のオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝563。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた化合物に、クロロベンゼン（3 mL）を加え、3時間還流した。この反応混合物を、濃縮して乾燥した。この未精製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（28 mg；三つのステップ間で、60 % ）を、オフホワイトの固体として調製した。[ＭＨ]+＝489。
ステップＤ
ベンゼン、及び、メタノールの混合物（1.2 mL、3：1）中の、上記のステップCから得られた化合物（26 mg；53 μmol）に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中の 2 M 溶液、29 μL）を加え、1時間攪拌した。この溶液を、減圧して濃縮した。この茶褐色の固体物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（24 mg；90 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝525。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２４５２のステップＣから得られた中間体（40 mg）を、アセトン（1 mL）中に溶解し、炭酸カリウム（12 mg）、及び、2-ブロモアセトアミド（12 mg）を、加えた。この反応物を、室温で、数時間攪拌し、次に、55 ℃ まで加熱した。4時間後、追加の2-ブロモアセトアミド（12 mg）を加え、この反応物を、一晩加熱した。揮発物を、減圧下で除去し、この残留物を、ジクロロメタン、及び、水中に取り入れた。この有機質層を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 5 % メタノール）により精製して、標記化合物を、無色の固体（33 mg）として生じさせた。[ＭＨ]+＝546。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２４５２のステップＣから得られた中間体（35 mg）を、アセトン（0.75 mL）中に溶解し、炭酸カリウム（9 mg）、及び、2-クロロジメチルアセトアミド（11 mg）を、加えた。この反応物を、55 ℃ で、一晩加熱した。ヨウ化ナトリウム（10 mg）を加え、この反応物を、一晩加熱した。揮発物を、減圧下で除去し、この残留物を、塩化アンモニウム水溶液、及び、ジクロロメタン中に溶解した。この有機物の残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 5 % メタノール）により精製して、標記化合物（40 mg）を生じさせた。[ＭＨ]+＝574。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＤＭＦ（100 mL）中の、市販で入手可能な5-メチル-2-ニトロ-フェニルアミン（5.00 g）の溶液に、0 ℃ で、水素化ナトリウム（790 mg）を加え、この混合物を、この温度で、10分間攪拌した。ヨウ化メチル（18.7 g）を、30分間を越える間加え、この混合物を、0 ℃ で1時間、及び、室温で1時間、攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、水、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、エタノールから結晶化することにより精製して、標記化合物（2.83 g；52 %）を、赤い針状物として生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ＝2.25（s, 3 Ｈ）、2.92（d, 3Ｈ）、6.42（d, 1 Ｈ）、6.75（s, 1 Ｈ）、7.90（d, 1 Ｈ）、8.10（br s, 1 Ｈ）。
ステップＢ
エタノール（20 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（2.83 g）、及び、木炭上のパラジウム（10wt%、1.5 g）の混合物を、室温で、16時間攪拌した。この混合物を、Celite（登録商標）の詰め物を通して濾過して、標記化合物（2.02 g；87 %）を、オイルとして生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ＝2.10（s, 3 Ｈ）、2.65（s, 3 Ｈ）、4.32（br s, 3 Ｈ）、6.20（s, 1 Ｈ）、6.22（d, 1 Ｈ）、6.40（d, 1 Ｈ）。
ステップＣ
W. Kantlehnerらにより記載されたとおり（Liebigs Ann. Chem. 1980, 1448-1454）に調製されたトリメトキシ-酢酸メチルエステル中の、上記のステップＢから得られた標記化合物（2.00 g）の溶液を、100 ℃ まで、16時間加熱した。この混合物を、50 ℃ まで冷却し、ジエチルエーテルを加えた。この混合物を、0 ℃ で、1時間保持し、デカントした。この残留物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/ＭｅＯＨ、98：2）により精製した。Ｅｔ2Ｏ/ＥｔＯＨから結晶化して、標記化合物（759 mg；25 %）を、固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝205。
ステップＤ
テトラクロロメタン中の、上記のステップＣから得られた標記化合物（309 mg）、ＮＢＳ（351 mg）、及び、ＡＩＢＮ（10 mg）の溶液を、4時間還流した。この沈殿を濾過した後、この有機質層を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/ＭｅＯＨ、98：2）により精製して、標記化合物（100 mg；23 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝283。
ステップＥ
ＤＭＦ（3 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（1.00 g）、及び、アジ化ナトリウム（720 mg）の混合物を、室温で、16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/ＥｔＯＡｃ、6：4）により精製して、標記化合物（90 mg；99 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝246。
ステップＦ
テトラヒドロフラン（2 mL）中の、上記のステップＥから得られた標記化合物（49 mg）、及び、トリフェニルホスフィン（68 mg）の溶液を、室温で、16時間攪拌した。次に、水（1 mL）を加え、この混合物を、50 ℃ で、5時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/ＭｅＯＨ、80：20）により精製して、標記化合物（23 mg；50 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝220。
ステップＧ
ＤＭＦ（2 mL）中の、上記のステップＦから得られた標記化合物（23 mg）、予備的な実施例２１１７のステップＣから得られた標記化合物（50 mg）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-カルボジイミドヒドロクロライド（26 mg）、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（18 mg）、ＤＭＡＰ（1 mg）、及び、ＤＩＰＥＡ（18 mg）の溶液を、室温で、3日間攪拌した。この混合物を濃縮し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解した。この有機質層を、0.01 M 塩酸、0.01 mM ＫＯＨで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物（40 mg；68 %）を、固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝569。
ステップＨ
30 % アンモニア水溶液（40 mL）中の、上記のステップＧから得られた標記化合物（22 mg）の混合物を、密閉した圧力管中において、100 ℃ まで16時間加熱した。この混合物を濃縮し、調製用の薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/ＭｅＯＨ、90：10）により精製して、標記化合物（2 mg；10 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝554。
実施例２４５６−２４７１
下記の表１５に示された、予備的な実施例から得られたアミンを用いること以外は、実施例２４００に記載されたのと同様の手順に従って、以下の化合物を得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例２４７２−２４７４
下記の表１６に示された、市販で入手可能な化合物、又は、予備的な実施例から得られた化合物を用いること以外は、実施例２４００に記載されたのと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた標記化合物（58 mg）を、ＴＨＦ中に溶解し、-10 ℃ まで冷却した。N-メチルモルホリン（44 μL）、及び、イソブチルクロロホルマート（31 μL）を、連続的に加えた。この溶液を、同じ温度で、30分間保持した。N-メチルモルホリン（44 μL）で塩基性化した、N,N-ジメチルホルムアミド中の、予備的な実施例２１１５のステップＥから得られた標記化合物（230 mg）を、加えた。この反応物を、室温まで、1時間で温め、濃縮して乾燥した。この未精製混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（58 mg；63 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝511。
ステップＢ
ベンゼン（0.75 mL）、及び、メタノール（0.25 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（8.5 mg）に、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中の 2 M、9.6 μL）を加え、1時間攪拌した。この溶液を、減圧して濃縮した。この茶褐色の固体物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（8 mg；90 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝525。
Figure 2008526761
ステップＡ
テトラヒドロフラン（2 mL）、及び、N,N-ジメチルホルムアミド（0.2 mL）中の、予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた標記化合物（28 mg）、予備的な実施例２１１６のステップＡから得られた標記化合物（25 mg）、トリメチルアミン（138 μL）の混合物に、PyBop（51 mg）を加えた。この反応物を、室温で、2時間攪拌し、酢酸エチル（10 mL）で希釈した。通常の水溶性のワークアップの後、この未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（16 mg；34 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝545。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（5 mg）を、アンモニア（メタノール中の 7 N、3 mL）中に溶解し、室温で、一晩保持した。この溶液を、濃縮して乾燥した。この未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（4.5 mg；94 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝516。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（60 mg）を、ＴＨＦ（5 mL）、及び、ＤＭＦ（0.5 mL）中に溶解し、-30 ℃ まで冷却し、N-メチルモルホリン（23 μL）に引き続き、イソブチルクロロホルマート（27 μL）を、加えた。-30 ℃ で、1時間攪拌した後、市販で入手可能な4-メチル-インダン-1-イルアミン（62 mg）を、速やかに加えた。この混合物を、-30 ℃ で、さらに1時間攪拌し、次に、室温まで徐々に温め、この混合物を、高圧下で濃縮して、オイルを生じさせた。このオイルを、20 % ＥｔＯＡｃ/ＣＨ2Ｃｌ2を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（50 mg；57 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝419。
実施例２５０３−２５０５
下記の表１７に示されたアミンを用いること以外は、実施例２５０２に記載されたのと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
ＴＨＦ（1.7 mL）中の、上記の予備的な実施例２１１１から得られた標記化合物（35 mg）、上記の予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（48.5 mg）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロフルオロホスファート（96 mg）の混合物に、トリエチルアミン（52 μL）を加えた。この混合物を、22 ℃ で、18時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（5 mL）、及び、1 N 塩酸水溶液（5 mL）を加えた。この水層を、ＥｔＯＡｃ（5 mL）で二回洗浄した。この混合性有機質層を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（5 mL）、かん水（5 mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、1：1）により精製して、中間体（39.0 mg；52 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝444。
ステップＢ
密閉したバイアル中、アルゴンガス体下の、上記のステップＡから得られた中間体（37.6 mg）、ジブチルスズオキシド（4 mg）、アジドトリメチルシラン（22 μL）、及び、トルエン（0.8 mL）を、110 ℃ で、30時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ、9：1）により精製して、標記化合物（7.0 mg；17 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝487。
Figure 2008526761
ステップＡ
N,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）中の、予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（0.5 g）の溶液に、テトラヒドロフラン（3 mL）、及び、N-メチルモルホリン（0.21 mL）を加え、この混合物を、窒素下で冷却（-40 ℃）した。この冷却溶液に次に、イソブチルクロロホルマート（0.25 mL）を加え、この混合物を、-40 ℃ から -20 ℃ までの温度で、2時間攪拌した。この冷却溶液に、テトラヒドロフラン（3 mL）中に溶解した予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた標記化合物（0.43 g）を、加え、この混合物を、-40 ℃ から -20 ℃ までの温度で、2時間攪拌し、次に、室温までゆっくりと温めた。この混合物に次に、水（2〜3滴）を加え、1時間攪拌した。この混合物を濃縮し、結果として生じた固体物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、10 % ヘキサン/ジクロロメタン、次に 10% ジエチルエーテル/ジクロロメタン）により精製して、中間体（0.5 g；63 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝463。
ステップＢ
テトラヒドロフラン（3 mL）中に溶解した上記のステップＡから得られた中間体（0.4 g）に、1 N ＫＯＨ（3 mL）を加え、この混合物を、室温で、15時間攪拌した。この混合物を濃縮し、結果として生じた固体物を、10 % ジクロロメタン/ジエチルエーテルですりつぶし、次に、1 N 塩酸で洗浄した。結果として生じた固体物を、濾過して、標記化合物（0.33 g；86 %）を生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ＝2.2（s, 3 Ｈ）、2.9-3.2（m, 4 Ｈ）、4.5（d, 2 Ｈ）、5.70（q, 1 Ｈ）、7.0-7.4（m, 4 Ｈ）、7.80（d, 1 Ｈ）、7.85（s, 1 Ｈ）、8.50（s, 1 Ｈ）、9.40（m, 2 Ｈ）、9.65（t, 1 Ｈ）。
実施例２５０８−２５０９
下記の表１８に示されたアミンを用いること以外は、実施例２５０７に記載されたのと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
ＤＭＦ（4 mL）中の、予備的な実施例２１１８のステップＢから得られた標記化合物（34 mg）、予備的な実施例２０４２のステップＤから得られた標記化合物、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（25 mg）、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（18 mg）、及び、N-メチルモルホリン（50 μL）の溶液を、室温で、一晩攪拌した。次にこの混合物を、濃縮して乾燥し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、1 N 塩酸水溶液、及び、かん水で洗浄した。この有機質層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル、6：4）により精製して、標記化合物を、無色の固体（61 mg；計量可能分）として生じさせた。[ＭＨ]+＝499。
ステップＢ
テトラヒドロフラン（2 mL）中に溶解した上記のステップＡから得られた中間体（61 mg）に、0.5 N 水酸化リチウム溶液（1 mL）を加え、この混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を、濃縮し、1 N 塩酸（0.5 mL）で酸性化した。結果として生じた固体物を、濾過して、標記化合物（40.7 mg；84 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝485。
実施例２５１１−２５１９
下記の表１９に示された、予備的な実施例から得られた化合物を用いること以外は、実施例２５１０に記載されたのと同様の手順に従って、以下の化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２５０７のステップＢから得られた標記化合物（80 mg）を、乾燥ジクロロメタン（5 mL）、及び、N,N-ジメチルホルムアミド（0.1 mL）中に溶解し、-30 ℃ で冷却した。この冷却溶液に、塩化オキサリル（18 μL）を加え、混合物を、-30 ℃ から -10 ℃ までの温度で1.5時間、次に、室温で30分間攪拌した。この混合物を次に、濃縮し、結果として生じたオイルを、テトラヒドロフラン（2 mL）中に溶解し、この溶液を、高濃度のアンモニアに加え、この混合物を、-30 ℃ から -20 ℃ までの温度で、10分間攪拌し、次に室温まで、2時間を越えて温めた。この混合物を蒸発させ、結果として生じた固体物を、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（40 mg；52 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝448。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２５０７のステップＢの標記化合物（0.15 g）を、乾燥ジクロロメタン（5 mL）、及び、N,N-ジメチルホルムアミド（0.2 mL）中に溶解し、-30 ℃ で冷却した。この冷却溶液に、塩化オキサリル（32 μL）を加え、この混合物を、-30 ℃ から -10 ℃ までの温度で1.5時間、次に室温で30分間攪拌した。この混合物を次に、濃縮し、結果として生じたオイルを、テトラヒドロフラン（0.5 mL）中に溶解し、この溶液を、N-メチルモルホリン（75 μL）、及び、N,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）中に溶解した市販で入手可能な2-アミノ-1-メチル-1,5-ジヒドロ-イミダゾール-4-オンヒドロクロライド（32 mg）に加え、この混合物を、-30 ℃ から -20 ℃ までの温度で、10分間攪拌し、次に、室温までゆっくりと2時間を越えて温めた。この混合物を蒸発させ、結果として生じた固体物を、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（34 mg；41 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝544。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中の、予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（28.7 mg）、及び、N,N-ジメチルホルムアミド（2 μL）の溶液に、0 ℃で、塩化オキサリル（17 μL）を加えた。この溶液を、22 ℃ まで温め、2時間攪拌した。この溶液を濃縮し、結果として生じた残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中に溶解した。結果として生じた溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中の、予備的な実施例２１１０のステップＫから得られた中間体（20.0 mg）、及び、トリエチルアミン（56 μL）の混合物中に注ぎ入れ、この混合物を、2時間攪拌し、この時点で均一な溶液となった。シリカゲル（500 mg）を加え、この混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、1：1）により精製して、中間体（29.0 mg；61 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝477。
ステップＢ
ＴＨＦ（240 μL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（29.0 mg）、ＭｅＯＨ（120 μL）、及び、1 N ＬｉＯＨの水溶液（120 μL）の溶液を、50 ℃ で、1時間攪拌した。この溶液を、濃縮して全てのＭｅＯＨを除去し、結果として生じた残留物を、ＴＨＦ（200 μL）中に溶解し、濃塩酸（20 μL）で酸性化した。この混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ、9：1）により精製して、標記化合物（15.0 mg；53 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝463。
実施例２５２３−２５３８
下記の表２０に示された、予備的な実施例から得られたアミンを用いること以外は、実施例２５１０のステップＡ、及び、ステップＢに記載されたのと同様の手順に従って、以下の標記化合物を得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
実施例２５３９−２５５５
下記の表２１に示された、予備的な実施例２１２２から得られた中間体、及び、予備的な実施例から得られたアミンを用いること以外は、実施例２５１０のステップＡ、及び、ステップＢに記載されたのと同様の手順に従って、以下の標記化合物を得た。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
上記の予備的な実施例２１２５のステップＥから得られた標記化合物（120 mg）を、乾燥ジメチルホルムアミド（3 mL）中に溶解した。O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（137 mg）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（50 mg）、及び、予備的な実施例２０６１から得られた標記化合物（117 mg）を、ジイソプロピルエチルアミン（150 μL）と共に加えた後、この混合物を、室温で攪拌した（5時間）。この溶媒を除去し、この残留物を、酢酸エチル中に溶解し、0.01 M 塩酸の溶液で洗浄した。この有機質層を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標記化合物を、無色の固体（95 mg；57 %）として生じさせた。[ＭＨ]+＝665。
ステップＢ
乾燥ジクロロメタン（4 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（90 mg）に、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。この混合物を、室温で、2時間攪拌した。この溶媒を除去し、この残留物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/メタノール、9：1）により精製して、標記化合物（28 mg；33 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝609。
実施例２５５７−２５６２
下記の表２２に示された、予備的な実施例から得られたアミンを用いること以外は、実施例２５５６のステップＡ、及び、ステップＢに記載されたのと同様の手順に従って、以下の標記化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２５５８から得られた中間体（8 mg）に、室温で、ベンゼン、及び、メタノール（0.3 mL、3：1）中の、トリメチルシリルアジドメタン（8.2 μL、ジエチルエーテル中の 2 M)を加えた。1時間後、さらに、トリメチルシリルアジドメタン（8.2 μL、ジエチルエーテル中の 2 M)を、加えた。この反応物を、反応が完結するまで、さらに2時間攪拌した。この溶液を濃縮し、この生成物を、さらなる精製をせずに用いた。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物を、予備的な実施例２５５６のステップＢに記載されたのと同様に処理して、標記化合物を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝543。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の、実施例２５０５の標記化合物（23.1 mg）の溶液に、0 ℃ で、ＢＢｒ3（30.2 mL）を加えた。この溶液を、22 ℃ まで温め、1.5時間攪拌した。1 N 塩酸（5 mL）を加え、この水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（3 x 5 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、1：1）により精製して、標記化合物（17.8 mg；80 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝421。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（102 mg）、4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-アミン（75 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド（102 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（48 mg）、及び、炭酸カリウム（224 mg）を、ＴＨＦ（5 mL）中に溶解し、15時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物（111 mg）を、固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝483。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（93 mg）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（8.8 mg）、及び、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（21 mg）を、ＤＭＦ（5 mL）中に溶解し、80 ℃ まで加熱した。ＤＭＦ（1.5 mL）中の、シアン化亜鉛(II)（27 mg）を、この反応混合物に液滴で加えた。この混合物を、15時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（60 mg）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝430。
Figure 2008526761
ステップＡ
(5-ブロモ-インダン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.55 g）、ベンジルカルバマート（904 mg）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（114 mg）、キサントホス（Xantphos）（217 mg）、及び、炭酸セシウム（2.281 g）を、小さなフラスコへ、秤量して入れた。無水ジオキサン（25 mL）を、アルゴンガス体下で加え、この反応物を、95 ℃ で、18時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、この残留物を、酢酸エチル中に取り入れ、シリカ上にドライパックした。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の、25 % 酢酸エチル）により精製して、分離された生成物を、無色の固体（930 mg）として得た、[ＭＨ]+＝383。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（930 mg）を、ジオキサン（10 mL）中の 4 N ＨＣｌ中に、16時間溶解した。揮発物を、減圧下で除去し、この残留物を、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、中間体（445 mg）を、灰色の固体として生じさせた。[Ｍ-Ｃｌ]+＝283。
ステップＣ
予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（400 mg）を、ＤＭＦ（7 mL）、及び、ＴＨＦ（5 mL）中に溶解した。N-メチルモルホリン（175 mg）を加え、この溶液を、-40 ℃ まで冷却した。イソブチルクロロホルマート（207 mg）を加え、この反応物を、-30 ℃ から -40 ℃ までの温度で、90分間攪拌した。上記のステップＢから得られた中間体（440 mg）、及び、N-メチルモルホリン（200 mg）を、ＴＨＦ（7 mL）中でスラリーにし、混合した無水物に、ピペットで移した。この反応物を、室温まで、18時間を越えて温めた。揮発物を減圧下で除去し、この残留物を、酢酸エチル、及び、水に分配した。この有機質層を濃縮し、この残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 5 % メタノール）により精製して、中間体（200 mg）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝554。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体を、酢酸（2 mL）中でスラリーにした。臭化水素（酢酸中の 33 % 溶液、0.5 mL）を、加えた。1.5時間後、さらなる量の臭化水素（酢酸中の 33 % 溶液）を加え、この反応物を、1時間攪拌した。揮発物を、減圧下で除去した。この残留物を、ジエチルエーテル（40 mL）で洗浄し、次に、重炭酸ナトリウム水溶液、及び、ジクロロメタンに分配した。この有機質層を濃縮し、この残留物を、精製して、中間体（125 mg）を、黄色のオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝421。
ステップＥ
上記のステップＤから得られた中間体を、エタノール（2 mL）中に溶解し、ジメチルN-シアノジチオイミノカルボナート（150 mg）を、加えた。この反応物を、80 ℃ で、一晩加熱した。結果として生じた沈殿を濾過し、この固体物を、少量のエタノール、及びジエチルエーテルで洗浄した。この未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 5 % メタノール）により精製して、オフホワイトの固体（50 mg）を生じさせた。結果として生じた固体物を、アンモニア（メタノール中の 7 N、10 mL）中で、50 ℃ まで、36時間加熱した。この反応物を、シリカ上にドライパックし、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 5 % メタノール）により精製して、標記化合物（33 mg）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝487。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２６０２のステップＡから得られた中間体（650 mg）を、エタノール（40 mL）中に溶解し、木炭上のパラジウム（10wt%、250 mg）を、加えた。この反応物を、パールシェーカー型水素付加装置（Parr shaker-type hydrogenation apparatus）上に設置し、60 psi 水素で、加圧した。36時間後、この反応物を濾過し、シリカ上にドライパックした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の 25 % 酢酸エチル）により精製して、中間体（300 mg）を、無色のオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝249。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（150 mg）を、ジクロロメタン（3 mL）中に溶解し、トリエチルアミン（122 mg）を、加えた。この溶液を、-78 ℃ まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（164 mg）を、加えた。この反応物を、室温まで、30分間を越えて温め、次に、ジクロロメタン、及び、0.1 N 塩酸で希釈した。この有機質層を、濃縮し、この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（205 mg）を、無色のオイルとして生じさせた。[ＭＮａ]+＝403。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（205 mg）を、塩化水素（ジオキサン中の 4 N、2 mL）中に溶解した。この反応物を2時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、この残留物を、ジエチルエーテルで洗浄して、中間体（135 mg）を、固体として生じさせ、そのＮＭＲは、1/2当量のジオキサンの存在と一致していた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ＝8.4（br, 3 Ｈ）、7.7（d, 1 Ｈ）、7.25（m, 2 Ｈ）、4.75（m, 1 Ｈ）、3.2（m, 1 Ｈ）、2.95（m, 1 Ｈ）、2.40（m, 1 Ｈ）、2.05（m, 1 Ｈ）。
ステップＤ
予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（114 mg）を、ＤＭＦ（0.5 mL）、及び、ＴＨＦ（2 mL）中に溶解した。N-メチルモルホリン（81 mg）を加え、この溶液を、-40 ℃ まで冷却した。イソブチルクロロホルマート（55 mg）を加え、この反応物を、-30 ℃ から -40 ℃ までの温度で、90分間攪拌した。上記のステップＣから得られた中間体（125 mg）、及び、N-メチルモルホリン（161 mg）を、ＴＨＦ（2 mL）中でスラリーにし、混合した無水物に、ピペットで移した。この反応物を、室温まで、18時間を越えて温めた。揮発物を減圧下で除去し、この残留物を、酢酸エチル、及び、塩化アンモニウム水溶液に分配した。この有機質層を濃縮し、この残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 5 % メタノール）により精製して、標記化合物（135 mg）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝552。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２６０３のステップＡから得られた中間体（550 mg）を、エタノール（2 mL）中に溶解した。3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン（0.70 g）を加え、この反応物を、65 ℃ で、一晩加熱した。揮発物を減圧下で除去し、この残留物を、ジエチルエーテル/ヘキサン（1：1、10 mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（605 mg）を、固体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝395。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（100 mg）を、塩化水素（ジオキサン中の 4 N、5 mL）中に溶解した。2時間後、揮発物を、減圧下で除去した。この残留物を、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、中間体（80 mg）を、灰色の固体として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝256、[Ｍ-Ｃｌ]+＝273。
ステップＣ
予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（15 mg）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-カルボジイミドヒドロクロライド（11 mg）、及び、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（8 mg）を、フラスコに、秤量して入れた。ＤＭＦ（0.5 mL）、及び、ＴＨＦ（0.5 mL）を加え、この混合物を、1時間攪拌した。上記のステップＢから得られた中間体（10 mg）を、トリエチルアミンと共に加えた。この反応物を、一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩酸で希釈した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 10 % メタノール）により精製して、固体の中間体（14 mg、[ＭＨ]+＝544）を生じさせた。この精製したスクアリン酸エステル（squarate ester）を、ＴＨＦ（1 mL）中に溶解し、アンモニア（メタノール中の 7 N、200 μL）を加えた。この反応物を、36時間攪拌し、結果として生じた沈殿物を、この反応混合物の遠心分離に引き続き、上清をデカントすることにより、分離して、標記化合物（8 mg）を、固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝515。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１２０、ステップＢから得られた中間体（196 mg）、(2S)-1-アミノ-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-2-オール（154 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド（195 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（91 mg）、及び、炭酸カリウム（214 mg）を、ＴＨＦ（5 mL）中に溶解し、15時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、及び、かん水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により精製して、(1R,2S)の立体配置を有する標記化合物（80 mg、J1,2＝4.9 Hz、[ＭＨ]+＝449/451）、及び、(1S,2S)の立体配置を有する標記化合物（76 mg、J1,2＝6.2 Hz、[ＭＨ]+＝449/451）を、無色の固体として生じさせた。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２６０５から得られた標記化合物（1R,2S）（8.8 mg）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（2.0 mg）、及び、トリエチルアミン（24 μL）を、エタノール（1 mL）、及び、ＤＭＳＯ（1 mL）に加えた。この混合物を、一酸化炭素下で（1 atm）、15時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を、かん水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（8.0 mg）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝499。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（8.0 mg）を、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）、及び、ＴＨＦ（1 mL）に加えた。この混合物を、室温で、15時間攪拌し、1 M 塩酸で pH 2 まで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で二回抽出した。この混合性有機質層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標記化合物（4.1 mg）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝465。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２６０５から得られた標記化合物（1R,2S）（80 mg）、ＤＩＡＤ（39 mg）、トリフェニルホスフィン（63 mg）、及び、安息香酸（29 mg）を、ＴＨＦ（3 mL）に加えた。この混合物を、室温で、24時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体（85 mg）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝625/627。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（40 mg）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（10 mg）、及び、トリメチルアミン（120 μL）を、エタノール（2 mL）、及び、ＤＭＳＯ（2 mL）に加えた。この混合物を、一酸化炭素下で（1 atm）、15時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を、かん水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体（31 mg）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝597/599。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（5.4 mg）を、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）、及び、ＴＨＦ（1 mL）に加えた。この混合物を、室温で、15時間攪拌し、1 M 塩酸で pH 2 まで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で二回抽出した。この混合性有機質層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標記化合物（3.1 mg）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝465/467。
Figure 2008526761
ステップＡ
上記の予備的な実施例２１１２のステップＥから得られた中間体（90 mg）、予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（124 mg）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-カルボジイミドヒドロクロライド（100 mg）、及び、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（70 mg）を、N,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）中に溶解した。N-メチルモルホリン（240 μL）を加えた後、この反応混合物を、一晩攪拌した。この溶媒を蒸発させ、結果として生じた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/アセトン、95：5）により精製して、標記化合物（127 mg；67 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝444。
ステップＢ
乾燥トルエン（5 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（50 mg）の溶液に、ジブチルスズ(IV)オキシド（5 mg）、及び、トリメチルシリルアジド（130 μL）を加えた。結果として生じた混合物を、加熱して19時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、メタノール（5 mL）を加えた。濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム/メタノール、85：15）により精製して、標記化合物（53 mg；99 %）を生じさせた。[ＭＮａ]+＝509。
Figure 2008526761
ステップＡ
上記の予備的な実施例２１２３のステップＤから得られた中間体（38.2 mg）、予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（43 mg）、PyBroP（75 mg）を、N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）中に溶解した。N-メチルモルホリン（40 μL）を加えた後、この反応混合物を、一晩攪拌した。この溶媒を蒸発させ、結果として生じた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン/酢酸エチル、7：3 から 6：4 まで）により精製して、標記化合物（50.7 mg；72 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝519。
ステップＢ
トリフルオロ酢酸（3 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（42.8 mg）の溶液に、水（3滴）を加えた。結果として生じた混合物を、3時間攪拌し、次に、シリカ上で吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/メタノール、95：5）により精製して、標記化合物（35.2 mg；92 %）を、無色の発泡体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝463。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた塩酸塩の中間体（450 mg）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（30 mL）中で混合し、0 ℃ まで冷却し、この冷却溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（480 mg）に引き続き、Ｅｔ3Ｎ（0.3 mL）を加えた。3時間攪拌した後、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3（100 mL）、及び、かん水（100 mL）で洗浄した。この有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（560 mg；96 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＮａ]+＝314。
ステップＢ
ジクロロメタン（30 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（560 mg）の溶液に、0 ℃ で、1 M ジ-イソブチル-アルミニウムヒドライドの溶液（15 mL）を加えた。この混合物を、一晩攪拌し、メタノールでクエンチした。ロッシェルの塩（Rochelle's salt）を加えた後、この混合物を、さらに2時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、この有機質層を濃縮して、標記化合物（820 mg；83 %）を生じさせた。[ＭＮａ]+＝286。
ステップＣ
上記のステップＢから得られた中間体（420 mg）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却し、この冷却溶液に、Ｅｔ3Ｎ（0.45 mL）に引き続き、メタンスルホニルクロライド（0.25 mL）を加えた。3時間攪拌した後、この混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（100 mL）、及び、かん水（100 mL）で洗浄した。この有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体を、無色の固体として生じさせ、これを、N,N-ジメチルアセトアミド（20 mL）中に溶解した。シアン化ナトリウム（400 mg）を加えた後、この混合物を、70 ℃ で一晩攪拌した。ジエチルエーテル（80 mL）、及び、かん水（100 mL）を加え、この有機質層を、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/アセトン）により精製して、標記化合物（327 mg；75 %）を生じさせた。[ＭＮａ]+＝295。
ステップＤ
上記のステップＣから得られた中間体（210 mg）を、6 N 塩酸（20 mL）中に懸濁し、100 ℃ まで、12時間加熱し、溶液を均一にした。この溶媒を、減圧下で除去して、無色の固体を生じさせ、これを、メタノール（20 mL）中に再溶解し、0 ℃ まで冷却し、無水塩化水素を、この溶液に10分間通して、泡立たせた。この反応混合物を次に、加熱して12時間還流した。室温まで冷却した後、この溶媒を、減圧下で除去して、標記化合物（145 mg；92 %）を、無色の固体として生じさせた。[Ｍ-ＮＨ3Ｃｌ]+＝189。
ステップＥ
乾燥ジメチルホルムアミド（5 mL）中の、上記のステップＤから得られた標記化合物（90 mg）の溶液に、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（246 mg）、予備的な実施例２１１７のステップＡから得られた中間体（310 mg）、及び、N-メチルモルホリン（0.5 mL）を、加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、濃縮して乾燥した。この残留物を、水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、この溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン/アセトン）により精製して、標記化合物（285 mg；48 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝370。
ステップＦ
上記のステップＥから得られた標記化合物（51 mg）を、乾燥メタノール（0.3 mL）中の、0.5 M 水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。この反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次に濃縮して、ベージュ色の固体を生じさせた。この物質を、水（6.2 mL）中に溶解し、1 M 塩酸（2 mL）で処理した。結果として生じた懸濁液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、この溶液を濃縮して、標記化合物を、無色の固体（40 mg；82 %）として生じさせた。[ＭＮａ]+＝378。
ステップＧ
乾燥ジメチルホルムアミド（5 mL）中の、上記のステップＦから得られた標記化合物（40 mg）の溶液に、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（34 mg）、予備的な実施例２０４３のステップＣから得られた生成物（38 mg）、及び、N-メチルモルホリン（0.06 mL）を、加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、濃縮して乾燥した。この残留物を、水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、この溶液を、濃縮して、未精製の標記化合物を、無色の固体として生じさせ、これをさらなる精製をせずに用いた。[ＭＨ]+＝595。
ステップＨ
上記のステップＧから得られた未精製の中間体を、テトラヒドロフラン（5 mL）中に溶解し、1 M 水酸化リチウム水溶液を加えた。結果として生じた混合物を次に、室温で攪拌し（4時間）、濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール、9：1）により精製して、標記化合物（5 mg；二つのステップを越えて、13 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝581。
Figure 2008526761
ステップＡ
2-クロロ-3-ニトロ-安息香酸（1.24 g）を、窒素下で、無水ＴＨＦ（7.5 mL）中に溶解し、この反応容器を、氷浴中で 0 ℃ まで冷却した。この冷却溶液に、ＢＨ3・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の 1 M、11.2 mL）を、1時間を越える時間液滴して加えた。ガスの発生が治まったらすぐに、この反応混合物を、室温まで温め、さらに12時間攪拌した。この混合物を次に、氷冷した 1 N 塩酸（50 mL）中に注ぎ入れ、次にＥｔ2Ｏ（3 x 15 mL）で抽出した。この有機物の抽出物を、混合し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（1.15 g；＞99 %）を、無色の固体として生じさせた。. 1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝4.90（s, 2 Ｈ）、7.48（t, 1 Ｈ）、7.76（d, 1 Ｈ）、7.82（d, 1 Ｈ）。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（1.15 g）を、窒素下で、無水ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中に溶解し、この反応容器を、氷浴中で 0 ℃ まで冷却した。この冷却溶液に、ＰＢｒ3（390 μL）を、10分間を越える時間加えた。完全に加え終えた後、この反応混合物を、室温まで温め、さらに2時間攪拌した。この混合物を、氷浴中で冷却し、ＭｅＯＨ（1 mL）を、液滴で加えることによりクエンチした。この有機質層を、飽和ＮａＨＣＯ3（2 x 15 mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（1.35 g；88 %）を、粘り気のあるオイルとして生じさせた。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝4.66（s, 2 Ｈ）、7.42（t, 1 Ｈ）、7.70（d, 1 Ｈ）、7.78（d, 1 Ｈ）。
ステップＣ
ＴＨＦ（30 mL）中の、ＮａＨ（オイル中の 60 %、475 mg）の混合物に、ジメチルマロナート（1.24 mL）を、10分間を越えて、液滴で加えた。この混合物を、60 ℃ で、1時間攪拌し、22 ℃ まで冷却し、この時点で、ＴＨＦ（20 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（1.35 g）の溶液を、20分間を越えて、液滴で加え、この反応混合物を、1.5時間攪拌した。10 % Ｈ2ＳＯ4（50 mL）を加え、この水層を、Ｅｔ2Ｏ（3 x 50 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、オイルを生じさせた。このオイルを、10 % ＮａＯＨ（30 mL）中に取り入れ、還流（110 ℃）しながら18時間攪拌した。この水層を、Ｅｔ2Ｏ（3 x 15 mL）で洗浄し、この有機質層を、捨て去った。この水層を、濃ＨＣｌ（10 mL）で酸性化し、次にＥｔ2Ｏ（3 x 20 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、オイルを生じさせた。結果として生じたオイルを、120 ℃ で、Ｈ2ＳＯ4（0.9 mL）、Ｈ2Ｏ（4.5 mL）、及び、ＡｃＯＨ（6.4 mL）と共に、18時間攪拌した。この反応物を、22 ℃ まで冷却し、水（20 mL）で希釈し、結果として生じた水層を、ＥｔＯＡｃ（3 x 20 mL）で洗浄し、この混合性有機質層を、かん水（20 mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（1.21 g；93 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝230。
ステップＤ
メタノール（50 mL）中の、上記のステップＣから得られた中間体（1.21 g）、及び、塩化アセチル（355 μL）の溶液を、密閉した容器中、65 ℃ で、18時間攪拌し、次に濃縮して、中間体（1.28 g；＞99 %）を、オイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝244。
ステップＥ
ＥｔＯＨ（7 mL）、及び、ＡｃＯＨ（7 mL）中の、上記のステップＤから得られた中間体（1.28 g）、及び、鉄粉（325メッシュ、724 mg）の混合物を、90 ℃ で、30分間攪拌した。この混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。結果として生じた混合物を、Ｎａ2ＣＯ3の飽和溶液（30 mL）、及び、ＥｔＯＡｃ（30 mL）と共に、30分間混合し、次に、Celite（登録商標）を通して濾過した。この層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（30 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（1.07 g；＞99 %）を、透明なオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝214。
ステップＦ
ＣＨ2Ｃｌ2（30 mL）中の、上記のステップＥから得られた中間体（1.07 g）、及び、トリエチルアミン（767 μL）の溶液に、塩化アセチル（393 μL）を加えた。この溶液を、3時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、4：1）により精製して、中間体（800 mg；63 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝256.1。
ステップＧ
ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中の、上記のステップＦから得られた中間体（800 mg）の溶液に、ＢＢｒ3（650 μL）を加えた。結果として生じた溶液を、22 ℃ で、24時間攪拌し、1 N 塩酸（30 mL）を、慎重に加えた。この水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（2 x 20 mL）で洗浄し、この混合性有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体（704 mg；99 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝242。
ステップＨ
ＣＨ2Ｃｌ2（15 mL）中の、上記のステップＧから得られた中間体（611 mg）、Ｎａ2ＣＯ3（268 mg）、及び、塩化チオニル（368 μL）の混合物を、窒素ガス体下で、6時間攪拌した。この混合物を濾過し、上清を濃縮して、オフホワイトの固体を生じさせた。この固体物を、ＣＨ2Ｃｌ2（15 mL）中に溶解し、この溶液に、ＡｌＣｌ3（675 mg）を加えた。結果として生じた混合物を、還流しながら（45 ℃）、18時間攪拌し、次に氷（40 g）上に注ぎ、22 ℃ まで温めた。この層を分離し、水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（2 x 30 mL）で洗浄した。この有機質層を、混合し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、1：1）により精製して、中間体（377.5 mg；67 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝224。
ステップＩ
3 N ＬｉＯＨ水溶液（3 mL）中の、上記のステップＨから得られた中間体（377.5 mg）、ＴＨＦ（6 mL）、及び、ＭｅＯＨ（6 mL）の混合物を、50 ℃ で、1時間攪拌した。結果として生じた溶液を、濃縮し、水（15 mL）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（3 x 15 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体（284 mg；93 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝182。
ステップＪ
0 ℃ で、水（1 mL）中の、ＮａＮＯ2（42 mg）の溶液を、2 N 塩酸（2 mL）中の、上記のステップＩから得られた中間体（106 mg）の混合物に、5分間を越えて、液滴で加えた。この混合物を、0 ℃ で、15分間攪拌し、その時点で、全ての固体物を溶解した。固体のＮａ2ＣＯ3（250 mg）を、慎重に加え、これにより、この混合物をエンジ色に変えた。この混合物を、水（2 mL）中でＣｕＣｌ（72 mg）、及び、ＮａＣＮ（92 mg）を1時間攪拌して使用前に混合しておいたＣｕＣＮの溶液中に、ピペットで移した。この赤みを帯びた混合物を、ＣｕＣＮ溶液中にピペットで移したらすぐに、結果として生じた混合物を、0 ℃ で、1時間攪拌し、次に、30分間を越えて22 ℃ まで温め、次に、15分間で50 ℃ まで加熱した。飽和ＮａＨＣＯ3（10 mL）を加え、結果として生じた水層を、ＥｔＯＡｃ（3 x 10 mL）で洗浄した。この混合性有機質層を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、3：1）により精製して、中間体（50 mg；43 %）を、オフホワイトの固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝191.9。1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝2.81（dd, 2 Ｈ）、3.22（dd, 2 Ｈ）、7.76（m, 2 Ｈ）。
ステップＫ
(S)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン（トルエン中の 1 M、700 μL）、及び、ボラン・硫化メチル錯体（ＣＨ2Ｃｌ2中の 1 M、700 μL）の冷却溶液に、-20 ℃（内部温度）で、上記のステップＪから得られた中間体（133 mg；1 mL のＣＨ2Ｃｌ2中）の溶液を、1.5時間を越える間、シリンジ・ポンプを用いて加えた。完全に加え終わった後、この混合物を、- 20 ℃ でＭｅＯＨ（1 mL）を加えることによりクエンチし、室温まで温め、濃縮した。この未精製の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、3：1）により精製して、中間体（98.5 mg；73 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝194。
ステップＬ
ＴＨＦ（800 μL）中の、上記のステップＫから得られた中間体（14 mg）、ＰＰｈ3（26.6 mg）、及び、フタルイミド（15 mg）の溶液に、0℃ で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（20 μL）を加えた。この反応溶液を、22 ℃ まで温め、2時間攪拌し、次に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、5：1）により精製して、中間体（16 mg；69 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝323。
ステップＭ
ＥｔＯＨ（1 mL）中の、上記のステップＬから得られた中間体（32 mg）、及び、ヒドラジン（水中の 55 %、17 μL）の溶液を、4時間攪拌し、次に濃縮して、無色の固体にした。この固体物を、濃ＨＣｌ（5 mL）と共に混合し、105 ℃ で、48時間攪拌し、次に濃縮して、無色の固体にした。この固体物に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（5 mL、ＭｅＯＨを5分間通して泡立てた無水塩化水素）の溶液を加え、この混合物を、密閉した容器中、65 ℃ で、18時間攪拌した。この溶液を濃縮して、白色の固体にし、分析により4-クロロ-5-シアノ-インダン-1-イル-アンモニウムクロライド、及び、4-クロロ-5-メトキシカルボニル-インダン-1-イル-アンモニウムクロライドの混合物であることが示され、これを、最終ステップで分離した。ＣＨ2Ｃｌ2（1.5 mL）中の、予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（43 mg）、及び、N,N-ジメチルホルムアミド（5 μL）の溶液に、0 ℃ で、塩化オキサリル（26 μL）を加えた。この溶液を、22 ℃ まで温め、2時間攪拌した。この溶液を濃縮し、結果として生じた残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（1.5 mL）中に溶解した。結果として生じた溶液を、上記で述べた4-クロロ-5-シアノ-インダン-1-イル-アンモニウムクロライド、及び、4-クロロ-5-メトキシカルボニル-インダン-1-イル-アンモニウムクロライドの混合物、並びに、ＣＨ2Ｃｌ2（1.5 mL）中のトリエチルアミン（56 μL）に注ぎ入れ、この混合物を、2時間攪拌し、均一溶液にした。シリカゲル（500 mg）を加え、この混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、1：1）により精製して、ピリミジン-4,6-ジカルボン酸4-[(4-クロロ-5-シアノ-インダン-1-イル)-アミド]6-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルアミド) 、及び、4-クロロ-1-{[6-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルカルバモイル)-ピリミジン-4-カルボニル]-アミノ}-インダン-5-カルボン酸メチルエステルの混合物であるオフホワイトの固体を生じさせた。この混合物を、ＴＨＦ（200 μL）、ＭｅＯＨ（200 μL）、及び、3 N ＬｉＯＨ水溶液（100 μL）中に溶解し、50 ℃ で、1時間攪拌した。この溶液を、濃縮して全てのメタノールを除去し、結果として生じた残留物を、ＴＨＦ（200 μL）中に溶解し、濃塩酸（30 μL）で酸性化した。この混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ピリミジン-4,6-ジカルボン酸4-[(4-クロロ-5-シアノ-インダン-1-イル)-アミド]6-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルアミド)を除去するために、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ、1：1、次に、ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ、9：1）により精製して、標記化合物（15.0 mg；31 %）のオフホワイトの固体を生じさせた。[ＭＨ]+＝483。
Figure 2008526761
ステップＡ
予備的な実施例２１０９のステップＦから得られた中間体（250 mg）、及び、カルボニルジイミダゾール（140 mg）を、ＤＭＦ（5 mL）中に溶解し、1時間攪拌した。予備的な実施例２１２０のステップＢから得られた中間体（210 mg）を、ＤＭＦ（3 mL）中に溶解し、トリエチルアミン（105 mg）を加えた。結果として生じた混合物を、ピペットで酸性溶液に移し、1時間攪拌した。揮発物を、減圧下で除去し、この未精製の生成物を、酢酸エチル中に取り入れ、シリカ上にドライパックした。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 10 % メタノール）により精製して、結果として、標記化合物（175 mg）を、肌色（pale orange）の固体として得た。[ＭＨ]+＝478。
Figure 2008526761
ステップＡ
水（400 mL）中の、市販で入手可能な4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イルアミン（6.0 g）に、水酸化ナトリウム（5 mL 水中の 1.3 g）の溶液を加え、80 ℃ で、10分間加熱した。過マンガン酸カリウム（15 g）を加え、85 ℃ から 90 ℃ までの温度で、1時間加熱した。過マンガン酸カリウム（15 g）を再び加え、この混合物を、さらに2時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、Celite（登録商標）を通して濾過し、次に pH 〜2 まで酸性化した。この混合物を、元の体積の 20 % まで濃縮し、この固体物を、濾過し、乾燥した。固体物を、メタノール（200 mL）中に溶解し、乾燥塩化水素ガスで飽和させ、この混合物を、加熱して24時間還流した。この混合物を、濃縮してオイルにし、ジクロロメタン中に取り入れ、この有機質層を、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体物を生じさせ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、中間体（0.41 g）を生じさせた。[ＭＨ]+＝212。
ステップＢ
N,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（0.24 g）の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）中に溶解した4-フルオロ-3-メチル-ベンジルアミン（0.15 g）を加え、この混合物を、80 ℃ で、15時間攪拌し、濃縮し、次に、カラムクロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、中間体（0.15 g；28 %）を、無色の発泡体として生じさせた。[ＭＨ]+＝319。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（2 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（0.15 g）の溶液に、1 N 水酸化カリウム溶液（2 mL）を加え、24時間攪拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、中間体（60 mg；42 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝305。
ステップＤ
N,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）中の、上記のステップＣから得られた中間体（20 mg）の溶液に、N-メチルモルホリン（15 μL）を加え、この混合物を、窒素下で、冷却（-40 ℃）した。この冷却溶液に次に、イソブチルクロロホルマート（10 μL）を加え、混合物を、-40 ℃ から -20 ℃ までの温度で、1.5時間攪拌した。この冷却溶液に、テトラヒドロフラン（0.5 mL）中に溶解した予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた中間体（13 mg）を加え、混合物を、-40 ℃ から -20 ℃ までの温度で、1時間攪拌し、次に、室温までゆっくりと温めた。この混合物に次に、水（1-2滴）を加え、攪拌を、1時間続けた。この混合物を濃縮し、結果として生じた固体物を、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、中間体（20 mg；64 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝478。
ステップＥ
テトラヒドロフラン（0.4 mL）中に溶解した、上記のステップＤから得られた中間体（20 mg）に、1 N 水酸化カリウム溶液（40 μL）、及び、水（100 μL）を加え、この混合物を、室温で、15時間攪拌した。この混合物を濃縮し、結果として生じた固体物に次に、1 N 塩酸（0.3 mL）を加え、次に濃縮して、固体にした。この固体物を、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（9 mg；47 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝464。
Figure 2008526761
ステップＡ
N,N-ジメチルホルムアミド（0.3 mL）中の、実施例２７０２のステップＣから得られた中間体（25 mg）の溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（51 mg）、予備的な実施例２１１０のステップＫから得られた中間体（22 mg）、及び、トリエチルアミン（50 μL）、及び、テトラヒドロフラン（0.3 mL）を加え、この混合物を、室温で、24時間攪拌した。この混合物を次に、濃縮し、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、中間体（14 mg；35 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝492。
ステップＢ
テトラヒドロフラン（0.5 mL）中に溶解した、上記のステップＢから得られた中間体（14 mg）に、1 N ＬｉＯＨ（0.5 mL）、及び、メタノール（0.3 mL）を加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌した。この混合物を濃縮し、結果として生じた固体物を、1 N 塩酸で酸性化し、次に濃縮して固体にした。この固体物を、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（10 mg；73 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝478。
Figure 2008526761
ステップＡ
市販で入手可能な2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル（9.38 g）、及び、二酸化セレン（8.93 g）を、ジオキサン（50 mL）中に溶解し、105 ℃、丸底フラスコ中、アルゴン下で、攪拌した。12時間後、この混合物を、Celite（登録商標）を通して、二回濾過し、ジオキサン（2 x 100 mL）で良く洗浄した。この濾液を次に、蒸発させて、中間体（8.0 g；74 %）を、粘り気のあるオレンジ色のオイルとして生じさせた。[ＭＨ]+＝217。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（0.9 g）を、乾燥ジクロロメタン（20 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。次に、塩化オキサリル（0.87 mL）に引き続き、2,3滴のN,N-ジメチルホルムアミドをゆっくりと加え、冷却を止めた。ガスの発生が完結した後、この反応混合物を、濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、ピリジン（0.34 mL）に引き続き、4-フルオロ-3-メチルベンジルアミン（0.53 mL）を加え、この反応物を、30分間攪拌した。ＭＳ分析により、生成物が存在していることが示された（[ＭＨ]+＝338）。この混合物を、濾過し、シリカ上で蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーを通して、30 % 酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。これにより、中間体（0.67 g）を、黄色の固体として生じさせた。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（20 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（670 mg）の溶液を、0 ℃ まで冷却し、1 M 水酸化リチウム水溶液（3.98 mL）を、ゆっくりと加え、この反応物を、0 ℃ で、2時間攪拌した。ＭＳを通したこの反応物の分析により、酸の生成物（[ＭＨ]+＝324）が示された。この混合物を、1 M 塩酸（4.0 mL）でクエンチし、室温まで温めた。この混合物を、減圧して、乾燥するまで縮小し、この生成物を、テトラヒドロフランと共に磨り潰し、濾過することにより抽出した。この濾液を、蒸発させ、中間体（1.1 g）を、オレンジ色の固体として生じさせた。
ステップＤ
テトラヒドロフラン（1 mL）中の、上記のステップＣから得られた中間体（0.1 g）の溶液に、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中の 2 M、0.6 mL）を加え、この混合物を、15時間攪拌した。この混合物を濃縮し、次に、1 N 塩酸で酸性化し、次に、濾過した。この固体物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、40 % ジエチルエーテル/ジクロロメタン）により精製して、中間体（54 mg；54 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝333。
ステップＥ
N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）中の、上記のステップＤから得られた中間体の溶液（54 mg）に、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（85 mg）、予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた中間体（31 mg）、トリエチルアミン（40 μL）、及び、ジクロロメタン（0.5 mL）を加え、室温で、24時間攪拌した。この混合物を次に、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、30 % ジエチルエーテル/ジクロロメタン）により精製して、中間体（70 mg；86 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝506。
ステップＦ
テトラヒドロフラン（0.3 mL）中の、上記のステップＥから得られた中間体（70 mg）の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）、及び、メタノール（0.3 mL）を加え、この混合物を、室温で、24時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、30 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（22 mg；32 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝492。
Figure 2008526761
ステップＡ
テトラヒドロフラン（1 mL）中の、実施例２７０４のステップＣから得られた中間体（80 mg）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の 0.5 M、2 mL）を加え、15時間攪拌した。この混合物を濃縮し、次に、1 N 塩酸で酸性化し、次に、濾過して、中間体（50 mg）を生じさせた。[ＭＨ]+＝320。
ステップＢ
N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（50 mg）の溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（82 mg）、予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた中間体（35 mg）、トリエチルアミン（50 μL）、及び、ジクロロメタン（1 mL）を加えた。室温で、24時間攪拌した後、この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、30 % ジエチルエーテル/ジクロロメタン）により精製して、中間体（40 mg；50 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝493。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（0.3 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（40 mg）の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）、及び、メタノール（0.3 mL）を加え、混合物を、室温で、24時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（26 mg；67 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝479。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２７０４のステップＣから得られた中間体（0.92 g）を、ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）、及び、ＤＭＦ（0.2 mL）中に溶解し、0 ℃ まで冷却した。塩化オキサリル（0.81 mL）を、液滴で加えた。1時間攪拌した後、ガスの発生が治まり、ＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）中の、予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた中間体（0.60 g）、及び、トリエチルアミン（0.44 mL）の溶液を、液滴で加えた。室温で、3時間攪拌した後、この混合物を、高真空下で濃縮して、未精製の生成物を生じさせ、これを、20 % ＥｔＯＡｃ/ＣＨ2Ｃｌ2を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体（0.95 g；67 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝497。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた中間体（50 mg）を、窒素下で、ジメトキシエタン（5 mL）中に、0.4 N Ｎａ2ＣＯ3水溶液（0.50 mL）、3-チオフェニルボロン酸（14 mg）、及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）（12 mg）と共に、溶解した。この反応混合物を、100 ℃ まで加熱して8時間攪拌した後、ＬＣ/ＭＳにより、出発物質の完全な消失が示された。室温まで冷却した後、この混合物を、高真空下で濃縮して、未精製の生成物を生じさせ、これを、25 % ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（47 mg；53 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝531。
実施例２７０７−２７０９
下記の表２３に示されたボロン酸を用いること以外は、実施例２７０６のステップＢに記載されたのと同様の手順に従って、以下の標記化合物を調製した。
Figure 2008526761
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２７０６のステップＡから得られた中間体（0.24 g）、Ｚｎ(ＣＮ)2（112 mg）、及び、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（139 mg）の溶液を、窒素下で混合し、無水ＤＭＦ（5 mL）を、加えた。この黄色の混合物を、105 ℃ まで、18時間加熱し、次に、濃縮した。この混合物を、カラムクロマトグラフィー（30 % ジエチルエーテル/ジクロロメタン）により精製して、中間体（0.15 g；64 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｈ]-＝486。
ステップＢ
無水トルエン（1 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（50 mg）の溶液に、ジブチルスズオキシド（11 mg）、及び、アジドトリメチルシラン（55 μL）を加え、この混合物を、105 ℃ まで、3時間加熱し、次に、濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（30 % ジエチルエーテル/ジクロロメタン）により精製して、中間体（50 mg；92 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｈ]-＝529。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（1 mL）中の、上記のステップＢから得られた中間体（50 mg）の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）、及び、メタノール（0.3 mL）を加え、この混合物を、室温で、24時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、20 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（25 mg；51 %）を生じさせた。[Ｍ-Ｈ]-＝515。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２７１０のステップＡから得られた中間体（25 mg）を、無水ＭｅＯＨ（20 mL）中に溶解し、氷浴中で冷却し、無水塩化水素ガスを1分間通して、泡立てた。この反応混合物を次に、密閉し、冷蔵庫（4 ℃）内に、一晩設置した。この混合物を、室温まで温め、濃縮して、薄暗い無色のオイルを生じさせ、これを、アンモニア（ＭｅＯＨ中の 6 N、5 mL）に加え、この混合物を、室温で、10時間攪拌した。高真空下で蒸発させた後、この未精製の生成物を、5 % ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体（15 mg；53 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝505。
ステップＢ
上記のステップＡから得られた標記化合物（15 mg）を、ＴＨＦ（2 mL）、及び、ＭｅＯＨ（2 mL）中に、水酸化リチウム（20 mg）と共に溶解し、50 ℃ まで、5時間加熱した。この反応混合物を次に、高真空下で濃縮して、未精製の生成物を生じさせ、これを回収し、水（3 x 3 mL）で洗浄し、乾燥して、標記化合物（10 mg；68 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝493。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２７０６のステップＡから得られた中間体（50 mg）、メチルヒドラジン（5 mg）、及び、トリエチルアミン（12 mg）を、ＤＭＦ（0.25 mL）中、40 ℃ で、1時間加熱した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。この未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 5 % メタノール）により精製し、一晩けん化（2 mL ＴＨＦ/ＭｅＯＨ 1：1、0.33 mL 1 N ＮａＯＨ）した。結果として生じた酸を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 10 % メタノール）により精製して、標記化合物（20 mg；40 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝493。
Figure 2008526761
ステップＡ
N,N-ジメチルヒドラジンを用いること以外は、実施例２７１２に記載されたのと同様の手順に従って、標記化合物を、12 % で得た。[ＭＨ]+＝507。
Figure 2008526761
ステップＡ
ＴＨＦ（5 mL）中の、実施例２７０４のステップＣから得られた中間体（323 mg）、予備的な実施例２１０５のステップＢから得られた中間体（191 mg）、トリエチルアミン（0.35 mL）に、室温で、PyBop（550 mg）を加えた。この反応混合物を、1時間攪拌し、次に濃縮して乾燥した。この固体物を、酢酸エチル（20 mL）中に溶解し、結果として生じた溶液を、1 M 塩酸（5 mL）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（5 mL）、及び、かん水（5 mL）で洗浄した。この溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮した。この未精製の混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、二つの中間体： 2-OBt生成物（300 mg; 50 %、[ＭＨ]+＝596）、及び、2-インダニルアミノ生成物（163 mg; 28 %、[ＭＨ]+＝652）を生じさせた。
ステップＢ
テトラヒドロフラン（1 mL）中の、上記のステップＡから得られた一番目の標記化合物（2-OBt生成物）（36.5 mg）に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）を加えた。40 ℃ で1時間後、この溶液を、2 M 重硫酸ナトリウム水溶液（0.3 mL）で中和した。結果として生じた溶液を、濃縮して乾燥した。この固体物を、テトラヒドロフラン（5 mL）で滴定し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮して、標記化合物（21 mg；70 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝465。
ステップＣ
テトラヒドロフラン（2 mL）中の、上記のステップＡから得られた二番目の標記化合物（2-インダニルアミノ生成物）（35 mg）に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（0.16 mL）を加え、一晩攪拌した。この溶液を、2 M 重硫酸ナトリウム水溶液（0.2 mL）で中和した。結果として生じた溶液を、濃縮して乾燥した。この固体物を、テトラヒドロフラン（5 mL）で滴定し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧して濃縮して、標記化合物（29 mg；87 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝624。
Figure 2008526761
ステップＡ
無水ＴＨＦ（5 mL）中の、上記の実施例２７１４のステップＡから得られた標記化合物（100 mg）の攪拌した溶液に、ヒドラジン（ＴＨＦ中の 1 M 溶液、2 mL）を加え、室温で、2時間攪拌を続けた。この溶媒を次に、減圧して除去した。この未精製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 10 ％ アセトン）により精製して、中間体（77 mg；85 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝533。
ステップＢ
ＭｅＯＨ（1 mL）、及び、ＴＨＦ（2 mL）中の、上記のステップＡから得られた標記化合物（30 mg）の溶液を、1 N 水酸化リチウム水溶液（0.5 mL）で処理し、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、2 N 塩酸で、pH 4.5 まで、酸性化し、室温で、15分間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機質層を、かん水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。結果として生じた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の 10 % メタノール）により精製して、標記化合物（2.2 mg；8 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝519。
Figure 2008526761
ステップＡ
ジオキサン（1 mL）中の、実施例２７１４のステップＡから得られた中間体（70 mg）に、ナトリウムtert-ブトキシド（14 mg）、及び、ベンゼンスルホンアミド（24 mg）を加え、この混合物を、室温で1時間、次に 70 ℃ で10時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、30 % ジエチルエーテル/ジクロロメタン）により精製して、中間体（40 mg；55 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝618。
ステップＢ
テトラヒドロフラン（1 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（40 mg）の溶液に、1 N 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）、及び、メタノール（0.3 mL）を加え、この混合物を、室温で、24時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、15 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（26 mg；66 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝604。
Figure 2008526761
ステップＡ
N,N-ジメチルホルムアミド（0.2 mL）、及び、テトラヒドロフラン（1 mL）中の、実施例２７１４のステップＡから得られた中間体（46 mg）の溶液に、市販で入手可能な(R)-2-アミノ-1-プロパノール（12 μL）を加え、この混合物を、室温で、48時間攪拌し、次に、濃縮して、中間体（50 mg）を生じさせた。[ＭＨ]+＝536。
ステップＢ
テトラヒドロフラン（0.3 mL）中の、上記のステップＡから得られた中間体（50 mg）の溶液に、1 N 水酸化リチウム水溶液（0.5 mL）、及び、メタノール（0.3 mL）を加え、この混合物を、室温で、12時間攪拌した。この混合物を、濃縮し、1 N 塩酸で酸性化し、次に、再び濃縮した。この混合物を、調製用の薄層クロマトグラフィー（シリカ、10 % メタノール/ジクロロメタン）により精製して、標記化合物（20 mg；二つのステップを越えて 50 %）を生じさせた。[ＭＨ]+＝522。
Figure 2008526761
ステップＡ
(S)-2-アミノ-1-プロパノールを用いること以外は、実施例２７１８に記載されたのと同様の手順に従って、標記化合物を、二つのステップを越えて 40 % で得た。[ＭＨ]+＝522。
Figure 2008526761
ステップＡ
実施例２７１４のステップＡから得られた中間体（50 mg）を、窒素下、無水ＴＨＦ（1 mL）中で、アゼチジンと混合し、この混合物を、室温で攪拌した。ＴＬＣ分析により、1時間後、出発物質の完全な消失が示され、この時点で、ＭｅＯＨ（1 mL）に引き続き、ＮａＯＨ（Ｈ2Ｏ中の 1 M、0.5 mL）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに12時間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、残った残留物を、ＥｔＯＡｃ（10 mL）、及び、1 M 塩酸（10 mL）に分配した。この有機質層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の生成物を生じさせ、これを、20 % ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（18 mg；43 %）を、無色の固体として生じさせた。[ＭＨ]+＝504。
実施例２７２１−２７２４
下記の表２４に示されたアミンを用いること以外は、実施例２７２０に記載されたのと同様の手順に従って、以下の標記化合物を調製した。
Figure 2008526761
実施例３０００
（ＭＭＰ−１３阻害測定用アッセイ）
ＭＭＰ−１３活性用の標準的なアッセイを、50 mM Tris、pH 7.5、150 mM ＮａＣｌ、5 mM ＣａＣｌ2、及び、0.05 % Brij-35からなるアッセイバッファーで行った。試験される化合物の異なる濃度を、50 μL 分取のアッセイバッファー中に調製した。ＭＭＰ−１３酵素の 40 nM のストック溶液から 10 μL を、化合物溶液に加えた。アッセイバッファー中の、酵素、及び、化合物の混合物を、十分に混合し、室温で、20分間保温した。保温が完全に終わったら、ＭＭＰ−１３蛍光発生基質（Calbiochem Cat. No. 444235）の 12.5 μM ストック溶液から 40 μL を加えることにより、アッセイを開始した。蛍光発光の時間依存的な増加を、325 nm の励起、及び、393 nm の発光で、自動プレートマルチリーダーにより測定した。ＩＣ50値は、最初の反応率から計算した。一般式（I）を有する非常に強力な化合物の阻害活性を、表１に要約した。選択性アッセイは、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１４、及び、ＴＡＣＥを用い、同様の方法により行った。

Claims (139)

  1. 下記一般式（I）を有する化合物。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ3は、ＮＲ20Ｒ21であって；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ22、及び、Ｒ23は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｎ＝ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、フルオロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及び、フルオロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    ｘは、0から2までから選択され；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  2. Ｒ3が、
    Figure 2008526761
     の一般式で表される化合物からなる群より選択された、請求項１に記載の化合物。
    （式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、及び、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)WＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ30は、アルキル、及び(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールからなる群より選択され；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ａ、及び、Ｂはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及び、Ｓからなる群より選択され；
    Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎからなる群よりから選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
    （１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
    （２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
    （３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
    ｐは、0から6までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｒは、0から1までから選択され；
    ｗは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    ｙは、1、及び、2から選択され；
    ｚは、0から2までから選択され；さらに、
    破線は、二重結合を表していてもよい。）
  3. 前記のＲ10基、及び、Ｒ11基のそれぞれが、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、及び、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11からなる群よりそれぞれ独立して選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
  4. 結合される窒素と共に取り入れられたＲ20、及び、Ｌが、共に、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、又は、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環を形成し、前記の環が置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｅが存在する際に、追加されるｍ、及び、ｎが共に、1から4までである、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｅが存在する際に、追加されるｍ、及び、ｎが共に、1から2までである、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｅが結合である際に、追加されるｍ、及び、ｎが共に、2から5までである、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｅが結合である際に、追加されるｍ、及びｎが共に、2から3までである、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｒ3が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項２に記載の化合物。
    （式中、Ｒは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＲ10、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＣＨ3、及び、ＣＯＮ(ＣＨ3)2からなる群より選択され、前記のＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＲ10、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＣＨ3、及び、ＣＯＮ(ＣＨ3)2は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ4は、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され；
    Ｒ51は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ52は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、Ｏ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルコキシ、フルオロアルコキシ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、Ｏ2ＮＲ10Ｒ11は、一回以上置換されていてもよく；さらに、
    ｒは、0から1までから選択される。）
  10. 少なくとも一つのＲ4がヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
  11. Ｒ4が、ジオキソール、イミダゾール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2-オキサジン、1,3-オキサジン、1,4-オキサジン、オキシラン、オキサゾール、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール、ピペルジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジン、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、チアトリアゾール、1,2-チアジン、1,3-チアジン、1,4-チアジン、チアゾール、5-チオキソ-1,2,4-ジアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアゾール、1,2,3-トリアゾール、及び、トリアゾロン類からなる群より選択され、これらが置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ3が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項１に記載の化合物。
    （式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ) ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ30は、アルキル、及び、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールからなる群より選択され；
    Ｒa、及び、Ｒbはそれぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され；
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｑは、3員から７員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員アリールからなる群より選択され；
    Ａ、及び、Ｂはそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及び、Ｓからなる群より選択され；
    Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎからなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｒは、0から1までから選択され；
    ｗは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    ｙは、1、及び、2から選択され；
    ｚは、0から2までから選択され；さらに、
    破線は、二重結合を表していてもよい。）
  13. Ｒ3が、
    Figure 2008526761
     を含む、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ4が、ジオキソール、イミダゾール、フラン、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,2-オキサジン、1,3-オキサジン、1,4-オキサジン、オキシラン、オキサゾール、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール、5-オキソ-1,2,4-チアジアゾール、ピペルジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジン、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾール、チアトリアゾール、1,2-チアジン、1,3-チアジン、1,4-チアジン、チアゾール、5-チオキソ-1,2,4-ジアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアゾール、1,2,3-トリアゾール、及び、トリアゾロン類からなる群より選択され、さらにこれらが、置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ1が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項１に記載の化合物。
    （式中、Ｒ18、及び、Ｒ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＯＲ10、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、及び、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、アルキニル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｂ1は、ＮＲ10、Ｏ、及び、Ｓからなる群より選択され；
    Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎからなる群より選択され；さらに、
    Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択された5員環から6員環であって、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよい。）
  16. Ｒ1が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ1が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項１に記載の化合物。
    （式中、Ｒ12、及び、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素、アルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ12、及び、Ｒ13は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは、＝ＮＲ10を形成してもよく；
    Ｒ18、及び、Ｒ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＯＲ10、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、及び、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、アルキニル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、二つのＲ18基は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは、＝ＮＲ10を形成してもよく；
    Ｊ、及び、Ｋはそれぞれ独立して、ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10、Ｏ、及び、Ｓ(Ｏ)xからなる群より選択され；
    Ａ1は、ＮＲ10、Ｏ、及び、Ｓからなる群より選択され；
    Ｌ、及び、Ｍはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎからなる群より選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；さらに、
    ｘは、0から2までから選択される。）
  18. Ｒ1が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ1が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項１に記載の化合物。
    （式中、Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ19は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＯＲ10、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、及び、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、アルキニル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎからなる群より選択され；
    Ｂ1は、ＮＲ10、Ｏ、及び、Ｓからなる群より選択され；
    Ｘは、結合、及び、(ＣＲ10Ｒ11)wＥ(ＣＲ10Ｒ11)wからなる群より選択され；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され；
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    ｎは、0から3までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｗは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    Ｖは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択された5員環から8員環までであって、一回以上置換されていてもよく；さらに、
    Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択された5員環から6員環までであって、前記のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは一回以上置換されていてもよい。）
  20. Ｒ1が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項１９に記載の化合物。
    （式中、Ｒ18、及び、Ｒ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＯＲ10、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、及び、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、アルキニル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、二つのＲ18基は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは、＝ＮＲ10を形成してもよく；さらに、
    ｐは、0から6までから選択される。）
  21. Ｒ1が、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択された、請求項２０に記載の化合物。
  22. 下記一般式（II）を有する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、及び、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)WＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ30は、アルキル、及び、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールからなる群より選択され；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎからなる群よりから選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
    （１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
    （２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
    （３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
    ｐは、0から6までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｗは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    ｙは、1、及び、2から選択され；さらに、
    ｚは、0から2までから選択される。）
  23. 下記一般式（III）を有する、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)WＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ30は、アルキル、及び、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールからなる群より選択され；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｑは、3員から7員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員のアリールからなる群より選択され；
    Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎからなる群よりから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｗは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    ｙは、1、及び、2から選択され；さらに、
    ｚは、0から2までから選択される。）
  24. 下記一般式（IV）を有する化合物。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、および、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の３員環から８員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
    （１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
    （２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
    （３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
    ｐは、0から6までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよく；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  25. 下記一般式（V）を有する化合物。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｑは、3員から７員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員アリールからなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよく；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  26. 下記からなる群より選択された、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
    Figure 2008526761
  27. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  28. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  29. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  30. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  31. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  32. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  33. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  34. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  35. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  36. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  37. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  38. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  39. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  40. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  41. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  42. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  43. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  44. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  45. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  46. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  47. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  48. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  49. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  50. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  51. 下記式を有する化合物を含む、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2008526761
  52. 下記一般式（VI）を有する化合物。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ9は、水素、アルキル、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｈ、ハロ、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)y-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)z-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ) ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールア、ＣＨ2ＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)yＮＲ10Ｃ(Ｏ)-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2-ＮＲ10-アルキル、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、(ＣＨ2)wＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-ＳＯ2-Ｒ30、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10-アルキル、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリール、Ｓ(Ｏ)2-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ヘテロアリール、Ｏ-ヘテロアリール、及び、ヘテロアリールからなる群より選択され、前記のＲ9基のそれぞれは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ30は、アルキル、及び(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-アリールからなる群より選択され；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｙは、存在しないか、又は、3員から7員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員のアリールからなる群より選択され；
    Ｌ、Ｍ、及び、Ｔはそれぞれ独立して、Ｃ、及び、Ｎからなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｗは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    ｙは、1、及び、2から選択され；
    ｚは、0から2までから選択され；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  53. 請求項１に記載された有効量の化合物、及び、製剤的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
  54. 下記一般式（I）を有する化合物を投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害方法。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ3は、ＮＲ20Ｒ21であって；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ22、及び、Ｒ23は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｎ＝ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、フルオロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及び、フルオロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    ｘは、0から2までから選択され；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  55. 下記一般式（IV）を有する化合物を投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害方法。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、および、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
    （１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
    （２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
    （３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
    ｐは、0から6までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよく；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  56. 下記一般式（V）を有する化合物を投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害方法。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｑは、3員から７員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員アリールからなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよく；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  57. 治療を必要とする患者に、下記一般式（I）を有する有効量の化合物を投与することを含む、ＭＭＰ−１３に介在される疾患の治療方法。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ3は、ＮＲ20Ｒ21であって；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ22、及び、Ｒ23は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｎ＝ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、フルオロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及び、フルオロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    ｘは、0から2までから選択され；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  58. 治療を必要とする患者に、下記一般式（IV）を有する有効量の化合物を投与することを含む、ＭＭＰ−１３に介在される疾患の治療方法。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、および、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
    （１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
    （２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
    （３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
    ｐは、0から6までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよく；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  59. 治療を必要とする患者に、下記一般式（V）を有する有効量の化合物を投与することを含む、ＭＭＰ−１３に介在される疾患の治療方法。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｑは、3員から７員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員アリールからなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよく；さらに、
    これらのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、及び、立体異性体であってもよい。）
  60. 疾患が関節リウマチである、請求項５７に記載の治療方法。
  61. 疾患が変形性関節症である、請求項５７に記載の治療方法。
  62. 疾患が腹部大動脈瘤である、請求項５７に記載の治療方法。
  63. 疾患が癌である、請求項５７に記載の治療方法。
  64. 疾患が炎症である、請求項５７に記載の治療方法。
  65. 疾患が粥状動脈硬化である、請求項５７に記載の治療方法。
  66. 疾患が多発性硬化症である、請求項５７に記載の治療方法。
  67. 疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項５７に記載の治療方法。
  68. 疾患が関節リウマチである、請求項５８に記載の治療方法。
  69. 疾患が変形性関節症である、請求項５８に記載の治療方法。
  70. 疾患が腹部大動脈瘤である、請求項５８に記載の治療方法。
  71. 疾患が癌である、請求項５８に記載の治療方法。
  72. 疾患が炎症である、請求項５８に記載の治療方法。
  73. 疾患が粥状動脈硬化である、請求項５８に記載の治療方法。
  74. 疾患が多発性硬化症である、請求項５８に記載の治療方法。
  75. 疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項５８に記載の治療方法。
  76. 疾患が関節リウマチである、請求項５９に記載の治療方法。
  77. 疾患が変形性関節症である、請求項５９に記載の治療方法。
  78. 疾患が腹部大動脈瘤である、請求項５９に記載の治療方法。
  79. 疾患が癌である、請求項５９に記載の治療方法。
  80. 疾患が炎症である、請求項５９に記載の治療方法。
  81. 疾患が粥状動脈硬化である、請求項５９に記載の治療方法。
  82. 疾患が多発性硬化症である、請求項５９に記載の治療方法。
  83. 疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項５９に記載の治療方法。
  84. ＭＭＰ−１３酵素に介在される疾患の治療用薬物の製造のための、下記一般式（I）を有する化合物、又は、そのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、若しくは、立体異性体の使用。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ3は、ＮＲ20Ｒ21であって；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ22、及び、Ｒ23は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｎ＝ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、フルオロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及び、フルオロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    ｘは、0から2までから選択される。）
  85. ＭＭＰ−１３酵素に介在される疾患の治療用の薬物の製造のための、下記一般式（IV）を有する化合物、又は、そのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、若しくは、立体異性体の使用。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、および、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
    （１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
    （２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
    （３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
    ｐは、0から6までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよい。）
  86. ＭＭＰ−１３酵素に介在される疾患の治療用の薬物の製造のための、下記一般式（V）を有する化合物、又は、そのＮ-酸化物、製剤的に許容される塩、若しくは、立体異性体の使用。
    Figure 2008526761
     （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｑは、3員から７員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員アリールからなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよい。）
  87. 下記一般式（I）を有する化合物の使用であって：
    Figure 2008526761
     薬物、薬剤、又は、治療用物質が、前記の一般式（I）を有する化合物と組み合わせて使用され；
    前記の薬物、薬剤、又は、治療用物質が、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質からなる群より選択される、化合物の使用。
    （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ3は、ＮＲ20Ｒ21であって；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ22、及び、Ｒ23は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｎ＝ＣＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、フルオロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、及び、フルオロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    ｘは、0から2までから選択される。）
  88. 下記一般式（IV）を有する化合物の使用であって：
    Figure 2008526761
     薬物、薬剤、又は、治療用物質が、前記の一般式（I）を有する化合物と組み合わせて使用され；
    前記の薬物、薬剤、又は、治療用物質が、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質からなる群より選択される、化合物の使用。
    （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のそれぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基によって置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、Ｒ4、および、ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、シクロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｍ、及び、ｎはそれぞれ独立して、0から3までから選択されるが；
    （１）Ｅが存在する際には、ｍ、及び、ｎは両方共に3ではなく；
    （２）Ｅが-ＣＨ2-Ｗ-である際には、ｍ、及び、ｎは、3ではなく；さらに、
    （３）Ｅが結合である際には、ｍ、及び、ｎは、0ではないことを条件とし；
    ｐは、0から6までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよい。）
  89. 下記一般式（V）を有する化合物の使用であって：
    Figure 2008526761
     薬物、薬剤、又は、治療用物質が、前記の一般式（I）を有する化合物と組み合わせて使用され；
    前記の薬物、薬剤、又は、治療用物質が、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質からなる群より選択される、化合物の使用。
    （式中、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ＣＨＲ25Ｒ21からなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールアルキル、及び、ヘテロアリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ4は、Ｒ10、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ3、ＣＯＲ10、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＯＲ10、ＣＯ2Ｒ10、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)Ｒ10、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＨＣ(＝ＮＲa)ＮＨＲb、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＮ、Ｏ-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)x-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ10-(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)Ｒ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ10Ｒ11、(Ｃ0-Ｃ6)-アルキル-ＮＲ10-ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記それぞれのＲ4基は、一つ以上のＲ14基で置換されていてもよく；
    Ｒ5は、水素、アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、アリール、アリールアルキル、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ10、及び、ＣＮからなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、アリールアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素、アルキル、ＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ10、及び、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ10、及び、Ｒ11が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ、若しくは、ＮＲ50から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ14は、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、及び、ハロからなる群より選択され、前記のアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル-アルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、ヘテロシクリルアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ15、及び、Ｒ16は、結合される炭素原子と共に取り入れられる際には、6員アリール環、5員、又は、6員のへテロアリール環、5員から8員までのシクロアルキル環、5員から8員までのヘテロシクリル環、5員から8員までのシクロアルケニル環、及び、5員から8員までのヘテロシクロアルケニル環からなる群より選択される環を形成し、前記環は、一つ以上のＲ4基により置換されていてもよく；
    Ｒ20は、水素、及び、アルキルからなる群より選択され、前記アルキルは、一回状置換されていてもよく；
    Ｒ21は、二環式、又は、三環式の融合環系であって、少なくとも一つの環が部分的に飽和され、さらに、前記の二環式、又は、三環式の融合環系は、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ25は、水素、アルキル、シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、及び、ハロアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ50は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)Ｒ80、Ｃ(Ｏ)ＮＲ80Ｒ81、ＳＯ2Ｒ80、及び、ＳＯ2ＮＲ80Ｒ81からなる群より選択され、前記のアルキル、アリール、及び、ヘテロアリールは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒ80、及び、Ｒ81はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、へテロシクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルからなる群より選択され、前記のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、へテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及び、アミノアルキルは、一回以上置換されていてもよいし、又は、Ｒ80、及び、Ｒ81が結合される窒素と共に取り入れられる場合には、炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ(Ｏ)X、-ＮＨ、及び、-Ｎ(アルキル)から選択されたヘテロ原子を含んでいてもよい3員環から8員環までを完成してもよく、さらに前記の3員環から8員環までは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｒa、及び、Ｒbは、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)xＮＲ10Ｒ11、Ｓ(Ｏ)xＲ10、及び、Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11からなる群より選択され、前記のアルキル、及び、ハロアルキルは、一回以上置換されていてもよく；
    Ｅは、結合、ＣＲ10Ｒ11、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ10)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)、Ｃ＝Ｎ-ＯＲ11、-Ｃ(Ｒ10Ｒ11)Ｃ(Ｒ10Ｒ11)-、-ＣＨ2-Ｗ-、及び、
    Figure 2008526761
     からなる群より選択され、
    Ｗは、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、Ｎ(Ｒ10)(Ｃ＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ10)Ｓ(＝Ｏ)2、及び、Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ10)からなる群より選択され；
    Ｕは、Ｃ(Ｒ5Ｒ10)、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及び、Ｓ(＝Ｏ)2からなる群より選択され；
    Ｑは、3員から７員までのシクロアルキル、4員から7員までのヘテロシクリル、5員から6員までのヘテロアリール、及び、6員アリールからなる群より選択され；
    ｇ、及び、ｈはそれぞれ独立して、0から2までから選択され；
    ｑは、0から4までから選択され；
    ｘは、0から2までから選択され；
    破線は、二重結合を表していてもよい。）
  90. 前記疾患修飾抗リウマチ薬がメトトレキサート、アザチオプリンフルノミド、ペニシラミン、金塩類、ミコフェノール酸、モフェチル、及び、シクロホスファミドからなる群より選択された、請求項８７に記載の使用。
  91. 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、及び、イブプロフェンからなる群より選択された、請求項８７に記載の使用。
  92. 前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブからなる群より選択された、請求項８７に記載の使用。
  93. 前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項８７に記載の使用。
  94. 前記免疫抑制剤がメトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、タクロリムス、ラパマイシン、及び、スルファサラジンからなる群より選択された、請求項８７に記載の使用。
  95. 前記ステロイド剤がｐ−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、及び、デキサメタゾンからなる群より選択された、請求項８７に記載の使用。
  96. 前記生物学的応答調節物質が抗ＴＮＦ−抗体、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、及び、抗接着因子からなる群より選択された、請求項８７に記載の使用。
  97. 前記他の抗炎症薬、又は、治療用物質がｐ３８リン酸化酵素阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、及び、炎症促進性サイトカイン産生の他の低分子阻害剤からなる群より選択された、請求項８７に記載された使用。
  98. 前記疾患修飾抗リウマチ薬がメトトレキサート、アザチオプリンフルノミド、ペニシラミン、金塩類、ミコフェノール酸、モフェチル、及び、シクロホスファミドからなる群より選択された、請求項８８に記載の使用。
  99. 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、及び、イブプロフェンからなる群より選択された、請求項８８に記載の使用。
  100. 前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブからなる群より選択された、請求項８８に記載の使用。
  101. 前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項８８に記載の使用。
  102. 前記免疫抑制剤がメトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、タクロリムス、ラパマイシン、及び、スルファサラジンからなる群より選択された、請求項８８に記載の使用。
  103. 前記ステロイド剤がｐ−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、及び、デキサメタゾンからなる群より選択された、請求項８８に記載の使用。
  104. 前記生物学的応答調節物質が抗ＴＮＦ−抗体、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、及び、抗接着因子からなる群より選択された、請求項８８に記載の使用。
  105. 前記他の抗炎症薬、又は、治療用物質がｐ３８リン酸化酵素阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、及び、炎症促進性サイトカイン産生の他の低分子阻害剤からなる群より選択された、請求項８８に記載された使用。
  106. 前記疾患修飾抗リウマチ薬がメトトレキサート、アザチオプリンフルノミド、ペニシラミン、金塩類、ミコフェノール酸、モフェチル、及び、シクロホスファミドからなる群より選択された、請求項８９に記載の使用。
  107. 前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、及び、イブプロフェンからなる群より選択された、請求項８９に記載の使用。
  108. 前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブからなる群より選択された、請求項８９に記載の使用。
  109. 前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項８９に記載の使用。
  110. 前記免疫抑制剤がメトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、タクロリムス、ラパマイシン、及び、スルファサラジンからなる群より選択された、請求項８９に記載の使用。
  111. 前記ステロイド剤がｐ−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、及び、デキサメタゾンからなる群より選択された、請求項８９に記載の使用。
  112. 前記生物学的応答調節物質が抗ＴＮＦ−抗体、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、及び、抗接着因子からなる群より選択された、請求項８９に記載の使用。
  113. 前記他の抗炎症薬、又は、治療用物質がｐ３８リン酸化酵素阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、及び、炎症促進性サイトカイン産生の他の低分子阻害剤からなる群より選択された、請求項８９に記載された使用。
  114. 請求項１に記載された有効量の化合物、製剤的に許容されるキャリア、並びに、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質からなる群より選択された、薬物、薬剤、又は、治療用物質を含む、医薬組成物。
  115. 前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブからなる群より選択された、請求項１１４に記載の医薬組成物。
  116. 前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項１１４に記載の医薬組成物。
  117. 請求項２４に記載された有効量の化合物、製剤的に許容されるキャリア、並びに、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質からなる群より選択された、薬物、薬剤、又は、治療用物質を含む、医薬組成物。
  118. 前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブからなる群より選択された、請求項１１７に記載の医薬組成物。
  119. 前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項１１７に記載の医薬組成物。
  120. 請求項２５に記載された有効量の化合物、製剤的に許容されるキャリア、並びに、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質からなる群より選択された、薬物、薬剤、又は、治療用物質を含む、医薬組成物。
  121. 前記ＣＯＸ−２選択的阻害剤がロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブからなる群より選択された、請求項１１４に記載の医薬組成物。
  122. 前記ＣＯＸ−１阻害剤がピロキシカムである、請求項１１４に記載の医薬組成物。
  123. ＭＭＰ−１３酵素に介在される疾患の治療用薬物の製造における、下記からなる群より選択された化合物、又は、その製剤的に許容される塩の使用。
    Figure 2008526761
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  124. 請求項１２３に記載された化合物の使用であって：
    薬物、薬剤、又は、治療用物質が、前記化合物と組み合わせて使用され；
    前記の薬物、薬剤、又は、治療用物質が、（ａ）疾患修飾抗リウマチ薬、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬、（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤、（ｅ）免疫抑制剤、（ｆ）ステロイド剤、（ｇ）生物学的応答調節物質、及び、（ｈ）ケモカインが介在する疾患の治療に有用な他の抗炎症薬、又は、治療用物質からなる群より選択される、化合物の使用。
  125. 疾患が疼痛である、請求項５７に記載された治療方法。
  126. 疾患が炎症性疼痛である、請求項５７に記載された治療方法。
  127. 疾患が骨痛である、請求項５７に記載の治療方法。
  128. 疾患が関節痛である、請求項５７に記載の治療方法。
  129. 疾患が疼痛である、請求項５８に記載の治療方法。
  130. 疾患が炎症性疼痛である、請求項５８に記載の治療方法。
  131. 疾患が骨痛である、請求項５８に記載の治療方法。
  132. 疾患が関節痛である、請求項５８に記載の治療方法。
  133. 疾患が疼痛である、請求項５９に記載の治療方法。
  134. 疾患が炎症性疼痛である、請求項５９に記載の治療方法。
  135. 疾患が骨痛である、請求項５９に記載の治療方法。
  136. 疾患が関節痛である、請求項５９に記載の治療方法。
  137. 疾患が関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼科疾患、神経疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染症、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜血管疾患、老化、認知症、心筋症、尿細管機能障害、糖尿病、精神障害、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症性、及び、繊維性症候群、腸管症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、ウイルス感染症、脳卒中、粥状動脈硬化、循環器疾患、再潅流障害、外傷、組織への化学物質曝露、又は、酸化的障害、疼痛、炎症性疼痛、骨痛、並びに、関節痛からなる群より選択された、請求項５７に記載の治療方法。
  138. 疾患が関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼科疾患、神経疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染症、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜血管疾患、老化、認知症、心筋症、尿細管機能障害、糖尿病、精神障害、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症性、及び、繊維性症候群、腸管症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、ウイルス感染症、脳卒中、粥状動脈硬化、循環器疾患、再潅流障害、外傷、組織への化学物質曝露、又は、酸化的障害、疼痛、炎症性疼痛、骨痛、並びに、関節痛からなる群より選択された、請求項５８に記載の治療方法。
  139. 疾患が関節リウマチ、変形性関節症、腹部大動脈瘤、癌、炎症、粥状動脈硬化、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、眼科疾患、神経疾患、精神疾患、血栓症、細菌感染症、パーキンソン病、疲労、振戦、糖尿病性網膜症、網膜血管疾患、老化、認知症、心筋症、尿細管機能障害、糖尿病、精神障害、ジスキネジア、色素異常、聴覚消失、炎症性、及び、繊維性症候群、腸管症候群、アレルギー、アルツハイマー病、動脈プラーク形成、ウイルス感染症、脳卒中、粥状動脈硬化、循環器疾患、再潅流障害、外傷、組織への化学物質曝露、又は、酸化的障害、疼痛、炎症性疼痛、骨痛、並びに、関節痛からなる群より選択された、請求項５９に記載の治療方法。
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