JP5355089B2 - Ｐｐａｒを調節する二芳香族化合物 - Google Patents

Ｐｐａｒを調節する二芳香族化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP5355089B2
JP5355089B2 JP2008537238A JP2008537238A JP5355089B2 JP 5355089 B2 JP5355089 B2 JP 5355089B2 JP 2008537238 A JP2008537238 A JP 2008537238A JP 2008537238 A JP2008537238 A JP 2008537238A JP 5355089 B2 JP5355089 B2 JP 5355089B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
biphenyl
methyl
methylureido
ethoxy
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008537238A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009513620A (ja
Inventor
ジャン−ギー・ボワトー
ローランス・クラリー
ローラン・シャンタラ
ミシェル・リヴィエ
Original Assignee
ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント filed Critical ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント
Publication of JP2009513620A publication Critical patent/JP2009513620A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5355089B2 publication Critical patent/JP5355089B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A61K8/442—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof substituted by amido group(s)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/92—Oral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

本発明は、ＰＰＡＲとして知られている、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のモジュレーターである新規な二芳香族化合物に関する。本発明はまた、これらを調製する方法およびヒトまたは獣医学の医薬に使用するための医薬組成物、あるいは化粧品組成物へのこれらの使用に関する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、ホルモンの核内受容体のスーパーファミリーに属する（非特許文献１）。リガンドによる活性化後、これらのタンパク質は、転写因子として作用して、生殖、増殖、分化、発達、代謝エネルギーおよびホメオスタシスなどの多数の生理学的現象を調節する。ＰＰＡＲサブファミリー（非特許文献２〜７）は、３種のアイソフォーム（α、γおよびδ）を含み、これらは異なる組織分布を有し、異なる生理機能を発揮し、炭水化物および脂肪酸代謝を制御するための食物脂質センサーの機能を果たす（非特許文献７）。ＰＰＡＲα受容体は、主に肝臓で発現され、そのリガンドの１つ、例えばフィブラートと結合した後、脂質代謝を刺激する。
ＰＰＡＲγ受容体は、脂肪細胞組織に強く発現され、これらが天然のリガンド［（Ｓ）−１５−デオキシ−Δ１２．１４−ＰＧＪ２］または合成リガンド（チアゾリジンジオンまたはグリタゾン）と結合すると、脂肪生成を活性化する。αおよびγアイソフォームは、これらの２つの間で、長鎖脂肪酸の異化作用と貯蔵の間のバランスを制御する。興味深いことには、ＰＰＡＲδアイソフォームは、脳、結腸および皮膚中で広く発現され、潜在的転写リプレッサーであり（非特許文献９）、αおよびγアイソフォームによって誘発される転写活性を抑制する。ＰＰＡＲδ受容体の抗脂質酸化および抗脂肪生成に関する役割は、肥満症およびＩＩ型糖尿病の治療的制御に対する重大で有望な見通しを切り開く。
一連の脂肪酸およびエイコサノイドは、ミクロモル濃度でＰＰＡＲγ受容体と結合し、活性化する。ＰＰＡＲα受容体とは対称的に、ＰＰＡＲγ受容体は、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）などのポリ不飽和脂肪酸と優先的に結合する。
特許文献１には、プロスタグランジン−Ｊ２または−Ｄ２などのＰＰＡＲγ選択的化合物は、肥満症および糖尿病の治療のための潜在的活性薬剤であることが特に記載されている。
さらに、本出願人は、特許文献２および特許文献３において、ＰＰＡＲγ型受容体を活性化する二芳香族化合物の、表皮の細胞分化異常に伴う皮膚障害を治療することを意図した医薬組成物の調製への使用を記載している。
国際公開第９６／３３７２４号パンフレット 国際公開第０２／１２２１０号パンフレット 国際公開第０３／０５５８６７号パンフレット Mangelsdorf, D. J.ら、Cell 1995、83、841-850 Kliewer, S. A.ら、Nature 1992、358、771-774 Hertz, R.ら、J. Eur. J. Biochem. 1996、235、242-247 Devchand, P. R.ら、Nature 1996、384、39-43 Spiegelman, B. M. Cell 1998、93、153-155 Kliewer, S. A.ら、Science 1999、284、757-760 Willson, T. M.ら、J, Med. Chem. 2000、43、527-550 Oliver, W. R.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 2001、98、5306-5311 McOmie J. W. F．により出版された、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、1973
しかしながら、良好な活性および有利な医薬特性を有する、新規な化合物を探索する必要性が残されている。
本出願人は、アキラルなプロプ−２−エノイル鎖を有利に含み、これらの化合物がいずれの不斉炭素も含んでいないという事実の結果その合成がより容易である、ＰＰＡＲを調節する化合物、好ましくはアゴニストまたはアンタゴニストを実証した。さらに、これらの化合物はまた、開発の段階を簡略化する利点を有し：エナンチオマーのバイオコンバージョンおよび毒性の測定の段階は必要なく、同様に合成中間体および最終生成物について（キラルカラムを用いた）エナンチオマー純度の測定の段階も必要ない。
したがって、本発明は、以下の一般式（Ｉ）に対応する化合物、
Figure 0005355089
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ６基、−ＮＲ６ＯＲ６基、ＮＲ６Ｒ６基を表し、Ｒ６は以下に示す意味を有し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、−ＯＲ７基、−ＮＨＲ７基、アラルキル基を表し、Ｒ７は以下に示す意味を有し、
Ｒ３は、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、３-１２個の炭素原子を含むシクロアルキル基、または配列−（ＣＨ２）ｍＲ８を表し、ｍおよびＲ８は、以下に示す意味を有し、
Ｘは、以下の配列：
−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−（ＮＲ１Ｏ）ｗ−
を表し、ｗ、ｚ、Ｒ９、Ｒ１ＯおよびＹは、以下に示す意味を有し、
ｍは０-４の範囲の整数であり、値０、１、２、３または４を取ることができ、
Ｙは、酸素または硫黄原子を表し、
ｚおよびｗは、値０または１を取り、
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、（以下に示す意味を有する）Ｒ４またはＲ５基で場合により置換されている以下の式を有する芳香族基、
Ａｒ１に対して：
Figure 0005355089
Ａｒ２に対して：
Figure 0005355089
を表し、
Ａｒ２基およびＸＲ３基は、芳香環Ａｒ１上でｍｅｔａ位の配置（ｍｅｔａ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）であり、Ａｒ１基およびＣＨ＝ＣＲ２−ＣＯ−Ｒ１基は、芳香環Ａｒ２上でｐａｒａ位の配置（ｐａｒａ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）であり、
Ｒ４およびＲ５は同じか異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、１-１２個の炭素原子のアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、アリール基、１-１２個の炭素原子のアルキル基またはアラルキル基から選択される、１つの基または同じか異なっていてもよい２つの基で置換されていてもよいアミノ基、を表し、
Ｒ６は、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
Ｒ７は、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
Ｒ８は、１-７個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキル基、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基、−ＯＲ１１基、置換または非置換アミン官能基を表し、
Ｒ９、Ｒ１０は、同じか異なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基を表し、
Ｒ１１は、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
但し、
Ｒ１が−ＯＲ６（Ｒ６はエチル基である）であり、
Ｒ２がメチル基であり、
Ｒ３が（ＣＨ２）ｍＲ８（ｍ＝０、Ｒ８はフェニル基である）であり、
Ｘが−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−（ＮＲ１０）ｗ−（ｚ＝１、Ｒ９はメチル基であり、Ｙ＝０、ｗ＝０である）であり、
Ｒ４およびＲ５が共に、酸素原子であり、
且つ、Ａｒ１およびＡｒ２が共に、フェニル基である
化合物は除外する］
ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物および／またはその水和物に関する。
一層明確にするために、Ｘは、以下の配列
−（ＣＨ２）Ｚ−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−（ＮＲ１０）ｗ−
を表すことは、−（ＣＨ２）Ｚ−がＡｒ１に結合されていることを意味するものとする。
特に、本発明による化合物が塩の形態をしている場合、これらは、アルカリ金属の塩、特に、ナトリウムもしくはカリウム塩、またはアルカリ土類金属塩（マグネシウムもしくはカルシウム）、あるいは有機アミン塩、より特に、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸の塩である。
本発明による化合物が、アミン官能基を含み、このアミンの塩の形態をしている場合、これらは、無機酸、例えば、塩酸、硫酸または臭化水素酸の塩、あるいは有機酸、例えば酢酸、トリフリック酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸またはトリフルオロ酢酸の塩である。
本発明によれば、「１-１２個の炭素原子のアルキル基」という用語は、ヘテロ原子で割り込まれていてもよく、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基および複素環式基から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい、直鎖または分枝の炭素系の鎖を意味し、好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたはデシル基である。
「低級アルキル基」という用語は、１-４個の炭素原子の基を意味する。低級アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−ブチル基である。
「シクロアルキル」という用語は、非置換であるか、ハロゲン原子または上記で定義したアルキル基で置換されている、３-１２個、好ましくは３-１０個、優先的には３-６個の炭素原子を含む、環状アルキル基、好ましくは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基、あるいはアダマンチルまたはビシクロ［３．２．１］オクタニル基などの架橋シクロアルキル基（ｂｒｉｄｇｅｄ ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｒａｄｉｃａｌ）を表す。
「アリール基」という用語は、ハロゲン原子、ＣＦ３基、１-１２個の炭素原子のアルキル基、１-７個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル官能基あるいはアセチルもしくはベンゾイル基で場合により保護されたまたは１-１２個の炭素原子を含む少なくとも１つのアルキルで場合により置換されているアミノ官能基、アラルコキシ基、フェノキシ基またはアミド官能基Ｈ２ＮＣＯで一置換または二置換されていてもよい、少なくとも１つの芳香族基、例えば、フェニル、ビフェニル、シンナミルまたはナフチル基を含む、好ましくは、６-１２個の炭素原子を含む一環、二環または多環式炭素環を意味する。
「アラルキル基」という用語は、アリール基または以下に定義されるヘテロアリール基で置換されている、１-１２個の炭素原子、好ましくは１-６個の炭素原子、優先的には１-４個の炭素原子のアルキル基を意味する。本発明に関連して好ましいアラルキル基は、ベンジル、フェネチルおよび２−ナフチルメチル基、ハロゲン原子、ＣＦ３基、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、１-７個の炭素原子を含むアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル官能基、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基で場合により保護されたまたは１-１２個の炭素原子を含む少なくとも１つのアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で場合により一置換または二置換されている３−フェニルプロピル基である。
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
「１-１２個の炭素原子を含むアルコキシ基」という用語は、１-１２個の炭素原子のアルキル基で置換されている酸素原子を意味し、アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシまたはシクロヘキシルメトキシである。
「アラルコキシ」という用語は、上記で定義したアラルキル基で置換されている酸素原子を意味する。好ましいアラルコキシ基は、場合により置換されているベンジルオキシ基である。
「ポリエーテル基」という用語は、少なくとも２個の酸素原子で割り込まれている、１-７個の炭素原子を含む基、好ましくは、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシまたはメトキシエトキシメトキシ基を意味する。
「ヘテロアリール基」という用語は、少なくとも１つの、ハロゲン、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、１-７個の炭素原子を含むアルコキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基で場合により保護されたまたは１-１２個の炭素原子を含む少なくとも１つのアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で場合により置換されている、１個または複数のヘテロ原子で割り込まれているアリール基、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾール、インドリルまたはベンゾフラン基を意味する。
「複素環式基」という用語は、少なくとも１つの、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、１-７個の炭素原子を含むアルコキシ基、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチルもしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル、あるいはアセチルもしくはベンゾイル基で場合により保護された、または１-１２個の炭素原子を含む少なくとも１つのアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で場合により置換されている、好ましくは、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペリド−１−イルまたは２−オキソピロリジン−１−イル基を意味する。
「アルキルエステル基」という用語は、１-６個の炭素原子を含むアルキル基で置換されているカルボキシレート官能基を意味する。
本発明によれば、一般式（Ｉ）に対応する好ましい化合物は、以下の特徴の少なくとも１つを有するものである：
Ｒ１は−ＯＲ６基（Ｒ６は上記の意味を有する）であり、
Ｒ２は、１-７個の炭素原子を含むアルキル基または−ＯＲ７基（Ｒ７は上記の意味を有する）であり、
Ｒ３は、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキル基または配列−（ＣＨ２）ｍＲ８（ｍ＝０、１または２、Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリール基を表す）を表し、
Ｒ４およびＲ５は、水素原子または１-７個の炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基を表し、
Ｘは、配列−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−ＮＲ１０−または配列−ＣＨ２−ＮＲ９Ｃ（Ｙ）−を表し、
Ｒ９は、優先的に、水素または低級アルキル基であり、Ｒ１ＯおよびＹは、上記の意味を有し、
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、フェニル基およびピリジル基から選択される芳香環を表す。
さらに本発明によれば、一般式（１）に対応する特に好ましい化合物は、［ここで、
Ｒ１は−ＯＲ６基（Ｒ６は水素原子である）を表し、
Ｒ２は、低級アルキル基、−ＯＲ７基−（Ｒ７は低級アルキル基を表す）を表し、
Ｒ３は、３-８個の炭素原子を含むアルキル基、シクロヘキシル基、配列−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（Ｒ８は、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニル基を表す）を表し、
ｍは、０、１または２に等しく、
Ｘは、配列−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−ＮＲ１０−または配列−ＣＨ２−ＮＲ９Ｃ（Ｙ）−（Ｒ９は、水素、メチル基を表し、Ｒ１Ｏは水素原子を表し、Ｙは酸素原子を表す）を表し、
Ｒ４は、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基を表し、
Ｒ５は、水素原子を表し、
Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、フェニル基およびピリジル基から選択される芳香環を表す］
ものであり、
ならびに、医薬として許容されるその塩および溶媒和物および／またはその水和物も、本発明の好ましい態様を構成する。
以下の化合物から選択される、式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物および／またはその水和物はより特に好ましい。
１−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
３−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
４−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸塩酸塩
５−（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
６−（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
７−２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
８−２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
９−２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
１０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
１１−（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
１２−メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
１３−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
１４−メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
１５−（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
１６−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
１７−メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
１８−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
１９−（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリル酸
２０−（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（４メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸
２１−（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（３−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸
２２−２−［１−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
２３−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
２４−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
２５−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
２６−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
２７−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
２８−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
２９−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
３０−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
３１−（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）−２−プロポキシビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
３２−（Ｅ）−３−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸）
３３−２−［１−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
３４−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
３５−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
３６−２−［１−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
３７−２−［１−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
３８−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
３９−（Ｚ）−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
４０−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
４１−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩
４２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩
４３−（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
４４−（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
４５−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸
４６−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
４７−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
４８−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
４９−（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
５０−２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
５１−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
５２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
５３−（Ｚ）−３−｛３’−［３−（４−ブチルフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝−２−エトキシアクリル酸
５４−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［３−（４−エチルフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
５５−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［３−（４−エトキシフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
５６−（Ｚ）−３−｛３’−［３−（４−ブトキシフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝−２−エトキシアクリル酸
５７−（Ｅ）−２−メチル−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
５８−（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルチオウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
５９−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（３−フェニルプロピル）ウレイド］ビフェニル−４−イル）アクリル酸
６０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［（３−１Ｈ−インドール−３−イルプロピオニル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−アクリル酸
６１−（Ｚ）−２−ベンジルオキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
６２−メチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
６３−ベンジル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
６４−フェニル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
６５−（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−プロポキシアクリル酸
６６−（Ｚ）−２エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
６７−（Ｚ）−３−｛３’−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝−２−エトキシアクリル酸
６８−（Ｚ）−３−［３’−（３−ベンゾ［１．２．５］チアジアゾール−５−イル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
６９−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−メチルピペリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸
７０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
７１−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
７２−（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
７３−（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリル酸
７４−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリレート
７５−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
７６−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
７７−エチル（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート
７８−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸
７９−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
８０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３−フルオロ−３’−（３−ヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
８１−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３−フルオロ−３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
８２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−３’−（３−ヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
８３−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［２−フルオロ−３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
８４−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２’−メチル−５’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
８５−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［２’−メチル−５’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
８６−Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
８７− （Ｚ）−２−メトキシ−３−［２−メチル−３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
８８−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）−アクリル酸
８９−（Ｚ）−２−メトキシ−３−（３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）アクリル酸
９０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（２−メトキシ−３’−｛［メチル−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−イル）アクリル酸
９１−（Ｚ）−２−メトキシ−３−（２−メトキシ−３’−｛［メチル−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−イル）アクリル酸
９２−（Ｚ）−３−（４−｛６−［３−（４−ブトキシフェニル）−１−メチルウレイド］ピリド−２−イル｝フェニル）−２−エトキシアクリル酸
９３−（Ｅ）−２−メチル−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
９４−（Ｅ）−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝−２−メチルアクリル酸
９５−２−［１−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝メト−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
９６−（Ｚ）−２−フルオロ−３−｛４−［４−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
９７−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリミジン−２−イル］フェニル｝アクリル酸
９８−（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
９９−（Ｅ）−２−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］ベンジリデン｝酪酸
１００−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸
１０１−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート
１０２−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート
１０３−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリレート
１０４−（Ｅ）−２−メチル−３−｛５−［３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸
１０５−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アクリル酸
１０６−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
１０７−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝−Ｎ−メトキシアクリルアミド
１０８−（Ｚ）−３−｛６−［３−（３−ブチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝−２−メトキシアクリル酸
１０９−（Ｚ）−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝−２−メトキシアクリル酸
１１０−（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛６−［３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸
１１１−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
１１２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メトキシアクリルアミド
１１３−（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイドメチル）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
１１４−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−｛６−［３−（４−メトキシフェニル）−１−エチルウレイド］ピリド−２−イル｝フェニル）アクリル酸
１１５−（Ｚ）−２−エチルアミノ−３−｛３’−［１−メチル−３−（３−フェニルプロピル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の全般的概要を、芳香環Ａｒ１およびＡｒ２が６員環の形態で表されている、図１、２、３、４および５のスキームを参照して以下に示す。以下の方法のこれらのスキームおよび説明において、別段の規定がなければ、すべての置換基は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。
図１のスキームに図示するように、一般式（Ｉ）に対応する化合物１２、１３、１４、１５、１６および１７は、式の化合物８
Figure 0005355089
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ１、Ａｒ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｒ’は、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｇ、−ＣＨ２−ＮＲ９Ｇ（Ｒ９は式（Ｉ）の化合物対して定義された通りであり、Ｇは、アミン保護基または水素原子である）を表す］
から得ることができる。
８のニトロ基をアミン基に還元した後または８のアミンを脱保護した後、この方法は以下の段階を含む：
ａ）Ｒ’が−ＮＨＲ９を表す化合物に対しては、イソシアネートもしくはチオイソシアネートへの添加、または、ニトロフェニルクロロホルメートとの反応、それに続くアミンとの反応のいずれか、
あるいは、Ｒ’が−ＣＨ２−ＮＨＲ９を表す化合物に対しては、カルボン酸ハライドまたはチオカルボン酸ハライドへの添加、
ｂ）場合により、ａ）で得られる化合物の、例えば、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物中で、水酸化ナトリウムの存在下でのけん化反応、
ｃ）場合により、ｂ）で得られる化合物の、塩化オキサリルとの反応、続いてヒドロキシルアミンまたはＯ置換ヒドロキシルアミンとの反応。
化合物８の製造は、種々の合成経路により考えることができ、図１、２、３および４のスキームに明記されている。図１のスキームによれば、Ｒ’がＮＲ９Ｇに等しい化合物１は、市販のアミン誘導体から、保護基Ｇ、例えば、「Ｂｏｃ」、「Ｆｍｏｃ」またはアセチルタイプによる一部位保護（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）によって、続いて、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下でアルキルハライドによるアルキル化によって得ることができる。Ｒ’がＣＨ２ＮＲ９Ｇに等しい化合物１は、例えば、アルデヒド官能基の還元的アミノ化反応によって調製することができる。Ｒ’がニトロ官能基である化合物１は、市販されている。ボロン酸２は、化合物１から、標準的条件を用いて、例えばブチルリチウムとの反応によって、続いてホウ酸トリメチルの添加によって得ることができる。化合物２はまた、パラジウム触媒の存在下で化合物１とビス−ピナコラトジボランを反応させることによって調製される、ピナコールボランエステルとすることもできる。
ボロン酸４は、市販されているか、またはアルデヒド３をジオキソランの形態で保護した後、例えば、ブチルリチウムとの反応に続いてホウ酸トリメチルへの添加によって得られる。化合物４はまた、パラジウム触媒の存在下で化合物３とビス−ピナコラトジボランを反応させることによって調製される、ピナコールボランエステルとすることもできる。
化合物５は、化合物２と、予め調製されたまたは市販されている化合物３の間のＳｕｚｕｋｉカップリングを介して、あるいは化合物４と化合物１の間のＳｕｚｕｋｉカップリングを介して得られる。
化合物８は、アルデヒド５と、市販されているまたは対応するクロロ誘導体から予め調製した、トリフェニルホスファニリデン誘導体７またはホスホネート６との間のＷｉｔｔｉｇまたはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を介して調製される。
Ｒ’基がニトロ官能基に等しい場合、アミン誘導体９は、例えば、塩酸または酢酸中の鉄の混合物の存在下で還元を介して得られる。次いで中間体１０は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でアルキルハライドによるアルキル化によって得ることができ、このアミンは、必要に応じて保護基で保護されている。
化合物１２および１４は、Ｒ１＝−ＯＲ６である化合物（Ｉ）に対応する。アミン８を脱保護した後、化合物１２は、化合物１０をイソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させることによって、あるいは化合物１０を４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、続いてアミンと反応させることによって調製することができる。同様に、アミン８を脱保護した後、化合物１４は、化合物１１をカルボン酸ハライドにまたはチオカルボン酸ハライドに添加することによって調製することができる。
テトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合物中で、水酸化ナトリウムの存在下で、化合物１２および１４のけん化反応によって、Ｒ１＝−ＯＨである式（Ｉ）の化合物に対応する化合物１３および１５がそれぞれ得られる。
Ｒ１＝−ＮＨＯＲ６である式（Ｉ）の化合物に対応する化合物１６および１７は、酸１３および１５から塩化オキサリルとの反応に続いて、ヒドロキシルアミンとの、または、好ましくは市販で入手可能なＯ置換ヒドロキシルアミンとの反応によって得ることができる。
図２のスキームは、化合物８を得るための他の方法を説明する。
化合物２と市販されている化合物１８の間の、または化合物１と、化合物１８から予め調製された化合物１９の間のＳｕｚｕｋｉ型カップリングは、中間体２０をもたらす。次いで、パラジウム触媒の存在下で化合物２０と市販のアクリレート２１の間のＨｅｃｋ型反応（カップリング）（ａ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ Ｈｅｃｋ ｔｙｐｅ）の結合を介して中間体８が得られる。
化合物８を得るための他の方法を図３のスキームに説明する。
アルデヒド３と、ホスホネート６またはトリフェニルホスファニリデン誘導体７の間のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応またはＷｉｔｔｉｇ反応を介して化合物２２が得られる。この中間体２２は、パラジウム触媒の存在下で化合物１８と市販のアクリレート２１の間のＨｅｃｋ型カップリングを介しても得られる。ピナコールボランエステルの形態の中間体２３は、パラジウム触媒の存在下で化合物２２とビス−ピナコラトジボランを反応させることによって調製される。次いで、化合物２３と化合物１の間のＳｕｚｕｋｉカップリングを介して化合物８が得られる。
中間体８は、図４のスキームに図示するように、化合物２２と化合物２の間のＳｕｚｕｋｉタイプカップリングを介して得ることもできる。
一般式（Ｉ）に対応する化合物１２、１３、１４、１５、１６および１７はまた、図５のスキームに従って得ることもできる。
化合物２５は、アミン１の脱保護後、化合物２４をイソシアネートにまたはチオイソシアネートに添加することによって得ることができる。化合物２８は、アミン１の脱保護後、化合物２７をカルボン酸ハライドとまたはチオカルボン酸ハライドと反応させることによって得ることができる。
ボロン酸２６および２９はそれぞれ、化合物２５および２８から、標準的条件を用いて、例えば、ブチルリチウムとの反応に続いてホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルに添加することによって得ることができる。化合物２６および２９は、パラジウム触媒の存在下で、化合物２５および２８をビス−ピナコラトジボランと反応させることによってそれぞれ調製されるピナコールボランエステルであってもよい。
化合物１２および１４は、スキーム３に記載された通りに予め調製された化合物２２と、それぞれ、化合物２６および２９との間のＳｕｚｕｋｉカップリングを介して得られる。化合物１３、１５、１６および１７の製造は、スキーム１に記載されたものと同じである。
この方法に使用される反応中間体中に存在することができる官能基は、期待される化合物の確実な合成を確保する保護基で、恒久的な形態あるいは一時的な形態のいずれかで保護することができる。保護および脱保護反応は、当業者には周知の技法に従って実施される。「アミン、アルコールまたはカルボン酸に対する一時的な保護基」という用語は、McOmie J. W. F.により出版された、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、1973に、John Wiley and Sonsより出版された、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版、Greene T. W.およびWuts P. G. M.、1991に、および「Protecting Groups」、Kocienski P. J.、1994、Georg Thieme Verlagに記載されたものなどの保護基を意味する。
本発明による化合物（Ｉ）、およびまた、その塩、溶媒和物および／または水和物は、ＰＰＡＲ型の受容体を制御（調節）する特性を有する。
「制御（調節）する」という用語は、ＰＰＡＲ型の受容体の制御およびＰＰＡＲシグナル伝達経路に関連する生物学的活性を指す。
この制御は、上方制御（活性化、刺激、アゴニストの作用）または下方制御（阻害、抑制、アンタゴニストの作用）であってもよい。
モジュレーターの作用の様式は、直接的であってよく、例えばそれはＰＰＡＲ受容体へのリガンドタイプの結合であり、あるいは、それ自体がＰＰＡＲ受容体のリガンドもしくは活性化因子である別の分子に結合するかおよび／またはそれを修飾することによる、あるいはＰＰＡＲ受容体リガンドの合成を刺激することによる間接的なものであってもよい。
この制御は、ＰＰＡＲ受容体に対するアゴニストリガンドの生理活性の変化（例えば、この受容体との結合、および／または活性化）、およびさらに細胞レベルにおけるリガンドの変化も含む。
ＰＰＡＲα、δおよびγ受容体に関するこの制御の活性は、転写活性化試験で測定され、以下に記載されるように、解離定数Ｋｄａｐｐ（見かけのＫｄ）を用いて定量化される。本発明の好ましい化合物は、５００ｎＭ以下、有利には１００ｎＭ以下の解離定数を有する。
好ましくは、この化合物は、特定のＰＰＡＲγ型の受容体モジュレーターであり、すなわち、これらは、１０以上の、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδ受容体に関するＫｄａｐｐとＰＰＡＲγ受容体に関するＫｄａｐｐの間の比を有する。好ましくは、この比ＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲδ／ＰＰＡＲγは、５０以上、より有利には１００以上である。
本発明の主題はまた、薬物としての、上記の式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物および／またはその水和物である。
本発明の主題は、皮膚の脂質代謝を制御し、および／または回復する組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明による化合物は、以下の治療領域に特に適している：
１）細胞分化および増殖に関連する角質化障害に伴う皮膚科学的愁訴の治療、特に、尋常性座瘡、面皰、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、酒さ性座瘡、結節嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、ならびに日光座瘡、医薬関連座瘡または職業性座瘡などの二次的座瘡の治療に対して、
２）その他の種類の角質化障害、特に、魚麟癬、魚麟癬様の状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様の状態、および皮膚または粘膜（口腔内）の苔癬の治療に対して、
３）炎症性免疫アレルギー要素を伴い、細胞増殖障害を伴うまたは伴わないその他の皮膚科学的愁訴、特に、皮膚、粘膜または爪にかかわらず、乾癬性リウマチですらのすべての形態の乾癬、または湿疹などの皮膚アトピー、または呼吸器アトピー、あるいは歯肉肥大の治療に対して、
４）良性または悪性にかかわらず、ウイルス由来か否かにかかわらず、すべての真皮または表皮の増殖、例えば、尋常性いぼ、扁平いぼおよびいぼ状表皮異形成、口腔乳頭腫症またはフロリド乳頭腫症（ｆｌｏｒｉｄｅ ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｅｓ）、Ｔリンパ腫、および特に基底細胞および有棘細胞（ｓｐｉｎａｌ ｃｅｌｌ）上皮腫の場合、紫外線によって誘発され得る増殖、およびまた角化棘細胞腫などの任意の前癌性皮膚病変の治療に対して、
５）その他の皮膚科学的障害、例えば、紅斑性狼蒼などの免疫性皮膚病、免疫水泡性疾患および強皮症などの膠原病の治療に対して、
６）免疫学的要素を伴う、皮膚科学的または全身性愁訴の治療において、
７）ＵＶ線への暴露に起因する皮膚障害の治療において、およびまた、光誘導性または経時的老化にかかわらず、皮膚の老化を修復または抑制するため、または光線性の色素沈着および角化症、あるいは乾燥症などの経時的または光線老化に伴う任意の疾患の軽減に対して、
８）座瘡の脂漏過多、単純脂漏症または脂漏性皮膚炎などの皮脂腺機能障害の抑制に対して、
９）瘢痕形成障害の防止または治療のため、またはストレッチマークの防止または修復に対して、
１０）色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着減少または白斑などの色素沈着障害の治療に対して、
１１）肥満症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病またはＸ症候群などの脂質代謝愁訴の治療において、
１２）関節炎などの炎症性愁訴の治療において、
１３）癌性または前癌性の状態の治療または予防において、
１４）種々の原因の脱毛症、特に化学療法または放射線に起因する脱毛症の予防または治療において、
１５）喘息、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症などの免疫系の疾患または免疫系のその他の選択的機能障害の治療において、および
１６）動脈硬化症または高血圧症などの心血管系の愁訴。
本発明の主題はまた、生理学的に許容される媒体中に、上記で定義した少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または化粧品組成物である。すなわち、本発明による組成物は、所望の化粧品または医薬の形態および選択される投与方式に従って選択される、生理学的に許容される担体または少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む。
本発明による組成物は、経腸的に、非経口的に、局所的にまたは眼球に投与することができる。この医薬組成物は、好ましくは、局所適用に適した形態で包装される。
経腸経路を介して、この組成物、より特に医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤、エマルジョン、脂質またはポリマー微粒子、ナノ粒子またはコントロールリリースを可能にする小胞体の形態とすることができる。非経口経路を介して、この組成物は、注入または注射のための溶液または懸濁液の形態とすることができる。
本発明による組成物は、本発明による化合物を所望の美容、予防または治療の効果を得るのに十分な量で含む。本発明による化合物は、一般に、約０．００１-１００ｍｇ／体重ｋｇの１日量を１-３回の投与量で投与される。この化合物は、通常は、組成物の重量に対して０．００１から１０重量％の間、好ましくは０．０１から１重量％の間の濃度で全身的に使用される。
局所的経路を介して、本発明による医薬組成物は、より特に、皮膚および粘膜を治療することを意図し、軟膏剤、クリーム剤、ミルク、ポマード、散剤、含浸パッド、合成洗剤、（溶）液剤、ゲル、スプレー剤、ムース、懸濁剤、ローション剤、スティック、シャンプーまたは洗浄基剤の形態とすることができる。これは、脂質またはポリマー微粒子、ナノ粒子または小胞体またはポリマーパッチおよびコントロールリリースを可能にするヒドロゲルの形態とすることもできる。この局所用組成物は、無水の形態、水性の形態またはエマルジョンの形態とすることもできる。
この化合物は、組成物の総重量に対して一般に０．００１から１０重量％の間、好ましくは０．０１から１重量％の間の濃度で局所的に使用される。
本発明による式（Ｉ）の化合物、ならびに生理学的に許容されるその塩および溶媒和物、および／またはその水和物は、化粧品、特に、体および毛髪の衛生、より特に皮膚の脂質代謝の制御および／または回復の用途も見出されている。
したがって、本発明の主題はまた、生理学的に許容される担体中に、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、場合により生理学的に許容される塩または溶媒和物および／または水和物の形態で含む、体または毛髪の衛生のための組成物の化粧品用途である。
化粧品として許容される担体中に、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物あるいは生理学的に許容されるその塩または溶媒和物、および／またはその水和物を含む本発明による化粧品組成物は、特に、クリーム、ミルク、ローション、ゲル、懸濁液、脂質またはポリマー微粒子、ナノ粒子もしくは小胞体、含浸パッド、液剤、スプレー、ムース、スティック、石鹸、シャンプーまたは洗浄基剤の形態とすることができる。
化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、組成物の総重量に対して０．００１から３重量％の間である。
上記の医薬組成物および化粧品組成物は、不活性添加剤を含んでいてもよく、特に：
湿潤剤、
香味促進剤、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤、
安定剤、
調湿剤、
ｐＨ調整剤、
浸透圧調整剤、
乳化剤、
ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ遮蔽剤
を含んでいてもよい。
言うまでもなく、当業者であれば、これらの組成物に添加される化合物（複数可）を、本発明に本質的に伴う有利な特性が、添加によって悪影響を受けないか考慮し、または実質的に受けないように留意して任意に選択するであろう。
さらに、一般に、式（Ｉ）の化合物に対して先に述べたのと同じ優先度が、薬物、化粧品組成物および医薬組成物ならびに本発明の化合物を用いる使用に、必要なら変更を加えて当てはまる。
本発明による式（Ｉ）の活性化合物の製造、およびまたこのような化合物の生物学的活性の結果、およびこれらの化合物をベースとする種々の具体的な製剤のいくつかの実施例を、例示的な目的で、限定することなく示す。
［実施例１］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチルクロロエトキシアセテート
エチルジエトキシアセテート２０ｍＬ（１１２ミリモル）、アセチルクロライド１６ｍＬ（２２４ミリモル）およびヨウ素６０ｍｇ（０．２ミリモル）を丸底フラスコに入れ、５０℃で２４時間加熱する。反応の進行をＮＭＲで観測する。過剰なアセチルクロライドを真空下で蒸発によって除去する。エチルクロロエトキシアセテート１９ｇ（１００％）が、残留するヨウ素によって茶色に着色された液体の形態で得られる。
ｂ−エチル（ジエトキシホスホリル）エトキシアセテート
エチルクロロエトキシアセテート１８．５ｇ（１１２ミリモル）およびトリエチルホスファイト１９．２ｍＬ（１１２ミリモル）を丸底フラスコに入れ、１５０℃で５時間加熱する。反応の進行をＮＭＲで観測する。エチル（ジエトキシホスホリル）エトキシアセテート３４ｇ（１００％）が、無色液体の形態で直接得られる。
ｃ−エチル（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシアクリレート
０℃の、エチル（ジエトキシホスホリル）エトキシアセテート１１．４ｇ（４２．５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム１．７ｇ（４２．５ミリモル）を分けて添加する。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン６０ｍＬ中の４−ブロモベンズアルデヒド６ｇ（３２．７ミリモル）を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、反応混合物を氷浴で２５-２７℃の温度に維持した。温度が安定した後、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。水を１００ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによって、この反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物のＮＭＲ分析は、期待される（Ｚ）異性体が７０％存在することを示す。得られる粗生成物を、９５／５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離して、シリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態で、エチル３−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシアクリレートの純粋な（Ｚ）異性体４ｇ（４１％）およびＺ／Ｅ混合物３．１ｇを得る。
ｄ−Ｎ−メチルオクタノイルカルボキシルアミド
予め０℃に冷却した、メチルアミン塩酸塩２５ｇ（０．３７モル）入りのジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１１５ｍＬ（０．８１モル）、続いて塩化オクタノイル７０ｍＬ（０．４１モル）を滴下して添加する。２時間３０分にわたり、０℃から室温で撹拌後、塩化トリエチルアンモニウムの沈殿をろ過して除き、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を水で洗浄し、この相を静置することによって分離させておく。得られる有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。Ｎ−メチルオクタノイルカルボキシルアミド６０ｇ（１００％）が、淡黄色固体の形態で得られる。
ｅ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブロモベンジル）オクタノイルカルボキシルアミド
予め０℃に冷却した、テトラヒドロフラン９０ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム１２．７ｇ（０．３２モル）の懸濁液に、Ｎ−メチルオクタノイルカルボキシルアミド４５ｇ（０．２９モル）入りのテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液を滴下により添加する。添加の最後に、反応媒体を０℃で約３０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン１８０ｍＬ中の３−ブロモベンジルブロマイド７５ｇ（０．２９モル）を滴下により添加する。次いで、反応媒体を室温で１７時間撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、７５／２５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブロモベンジル）オクタノイルカルボキシルアミド７４ｇ（７７％）が得られる。
ｆ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オクタノイルカルボキシルアミド
ジメチルホルムアミド７４０ｍＬ中のＮ−メチル−Ｎ−（３−ブロモベンジル）オクタノイルカルボキシルアミド７４ｇ（０．２３モル）、酢酸カリウム６７ｇ（０．６８モル）およびビス−ピナコールジボラン６１ｇ（０．２４モル）の混合物を窒素で１５分間脱気し、次いで、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム７．４ｇ（９．１ミリモル）を添加し、反応媒体を１００-１１０℃で３時間加熱する。水および酢酸エチルを加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オクタノイルカルボキシルアミド６４ｇ（７６％）が得られる。
ｇ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリレート
エチル（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシアクリレート０．７ｇ（２．４ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オクタノイルカルボキシルアミド１．３ｇ（３．５ミリモル）およびフッ化セシウム１．１ｇ（７．２ミリモル）をジエチレングリコールジメチルエーテル７０ｍＬに溶解する。窒素をこの反応混合物中を通して１５分間バブリングした後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム０．１２ｇ（０．１４ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら７０℃で１８時間加熱する。冷却した後、水を６０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で、エチル（Ｚ）２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］−ビフェニル−４−イル｝アクリレート０．６４ｇ（５８％）を得る。
ｈ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
エチル２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリレート０．６４ｇ（１．４ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．１０ｍＬ（２．１ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で２４時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ酢酸水溶液２．１ｍＬ（２．１ミリモル）および水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９８／２ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で、（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸０．４８ｇ（８０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９０（ｔ，３Ｈ）；１．２６-１．３４（ｍ，８Ｈ）；１．４１-１．４５（ｔ，３Ｈ）；１．７１-１．７７（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．００＋３．０４（ｍ，３Ｈ）；４．０７-４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．６５＋４．７０（ｍ，２Ｈ）；７．１７-７．９２（ｍ，８Ｈ）。
［実施例２］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３］ジオキサボロラン−２イル）フェニル］アクリレート
エチル（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシアクリレート４ｇ（１３．４ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の溶液に、酢酸カリウム４．０ｇ（４０．１ミリモル）およびビス−ピナコールジボラン５．１ｇ（２０．１ミリモル）を添加する。窒素を反応混合物中を通して２０分間バブリングした後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム０．４４ｇ（０．５４ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で１８時間加熱する。冷却した後、水を１００ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによって反応混合物を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アクリレート２．８ｇ（６１％）を得る。
ｂ−６−メチルアミノ−２−ブロモピリジン
予め０℃に冷却した、メチルアミン２２５ｍＬ（２．３９モル）入りのエタノール溶液（３３重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、２，６−ジブロモピリジン３０ｇ（０．１３モル）を添加する。反応混合物を、圧力計を備えたガラス系中で、撹拌しながら８０℃で２０時間加熱する。この反応をＴＬＣで観測する。反応媒体を０℃に冷却し、この系を開放する。このようにして得られるわずかに茶色の溶液を真空下で体積６０ｍＬまで濃縮し、次いで、水（２４０ｍＬ）を加え、続いて炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、２４０ｍＬ）を加える。形成されたベージュ色の沈殿をろ過して分け、水で洗浄し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除去する。ヘプタンの添加により、ベージュ色の粉末の形態で、６−メチルアミノ−２−ブロモピリジン１７．５ｇ（７４％）の沈殿が可能になる。
ｃ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（６−メチルアミノピリド−２−イル）フェニル）アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−アクリレート１．０ｇ（２．９ミリモル）、６−メチルアミノ−２−ブロモピリジン０．４ｇ（２．４ミリモル）およびフッ化セシウム１．１ｇ（７．２ミリモル）をジエチレングリコールジメチルエーテル６０ｍＬに溶解する。窒素を反応混合物中を通して２０分間バブリングした後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム０．１ｇ（０．１５ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で１８時間加熱する。冷却した後、水を６０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（６−メチルアミノピリド−２−イル）フェニル］アクリレート０．６ｇ（７６％）を得る。
ｄ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−｛６−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ピリド−２−イル｝フェニル）−アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（６−メチルアミノピリド−２−イル）フェニル］アクリレート０．６ｇ（１．８４ミリモル）入りのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート０．５５ｇ（２．７５ミリモル）および次いで、ジイソプロピルエチルアミン０．４８ｍＬ（２．７５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１時間３０分間撹拌する。水を１０ｍＬ加え、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて除去する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−｛６−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ピリド−２−イル｝フェニル）アクリレート１ｇ（１００％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｅ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４｛６−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ピリド−２−イル｝フェニル）アクリレート０．４５ｇ（０．９２ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液に、ｎ−ヘプチルアミン０．２７ｍＬ（１．８４ミリモル）を添加する。このチューブを密閉し、８０℃に予備加熱した油浴中に迅速に入れる。反応混合物を８０℃で１時間３０分間撹拌する。冷却した後、水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離して、シリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の形態で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート０．２９ｇ（６７％）を得る。
ｆ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート０．２９ｇ（０．６２ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．９３ｍＬ（０．９３ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で１８時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ酢酸水溶液０．９３ｍＬ（０．９３ミリモル）および水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、白色固体の形態で（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸０．１０ｇ（３７％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２１-１．３３（ｍ，８Ｈ）；１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；３．４２（３，２Ｈ）；３．４９（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；７．４１ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，４Ｈ）。
［実施例３］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−｛６−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ピリド−２−イル｝フェニル）アクリレート（実施例２ｄにより調製した）０．４５ｇ（０．９ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ペンチルアミン０．２１ｍＬ（１．８ミリモル）を添加する。このチューブを密閉し、８０℃に予備加熱した油浴に迅速に入れる。反応混合物を８０℃で１時間３０分間撹拌する。冷却した後、水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の形態で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート０．２ｇ（５７％）を得る。
ｂ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート０．２０ｇ（０．４５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．６８ｍＬ（０．６８ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で１８時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ酢酸水溶液０．６８ｍＬ（０．６８ミリモル）および水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９８／２ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、１６２℃の融点を有する白色固体の形態で、（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸１００ｍｇ（５４％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１７-１．２１（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．５６-１．６１（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３-７．９０（ｍ，４Ｈ）。
［実施例４］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸塩酸塩
Figure 0005355089
ａ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモフェニル）カルバメート
３−ブロモアニリン９４ｇ（５４９ミリモル）とジクロロメタン１ｌの混合物に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１２０ｇ（５４９ミリモル）を分けて添加する。１８時間撹拌した後、反応媒体を氷冷した水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。この相を静置した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモフェニル）カルバメート１３８ｇ（９８％）が得られる。
ｂ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモフェニル）カルバメート１２９ｇ（４７５ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）１９ｇ（４７５ミリモル）を分けて添加し、反応媒体をガスの放出が停止するまで撹拌する。ヨウ化メチル２９ｍＬ（４７０ミリモル）を滴下して添加し、撹拌を１８時間継続する。反応媒体を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この相を静置した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモフェニル）−Ｎメチルカルバメート１１５ｇ（９５％）が得られる。
ｃ−ｔｅｒｔ−ブチルメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルカルバメート９．８ｇ（３４．２ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム１０．１ｇ（１０２．６ミリモル）およびビス−ピナコールジボラン１３．１ｇ（５１．４ミリモル）を添加する。窒素を反応混合物中を通して１５分間バブリングした後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム１．１ｇ（１．４ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で６時間加熱する。冷却した後、水を３００ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９５／５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、結晶化する無色の油の形態で、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート１１．２ｇ（９８％）を得る。
ｄ−（６−ヨードピリド−３−イル）メタノール
０℃の、水素化ホウ素ナトリウム２７．３ｇ（７２２ミリモル）入りのエタノール（２７０ｍＬ）溶液に、エタノール４００ｍＬ中に希釈された６−ヨードニコチン酸エチル４０ｇ（１４５ミリモル）を滴下により添加する。添加の間、反応混合物の温度を２から６℃の間に、次いで、０℃で１時間および室温に２０時間維持する。水を２００ｍＬ加えることによってこの反応を後処理すると、白色沈殿が生じる。反応混合物をろ過して分け、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色のペーストの形態で生成物を得る。この生成物をジエチルエーテル３００ｍＬに入れ、次いで、ろ過して、淡黄色固体の形態で（６−ヨードピリド−３−イル）メタノール２３．２ｇ（６８％）を得る。
ｅ−エチルクロロエトキシアセテート
エチルジエトキシアセテート４０ｍＬ（２２４ミリモル）、アセチルクロライド３８ｍＬ（５３６ミリモル）およびヨウ素０．１１ｇ（０．４５ミリモル）を丸底フラスコに入れ、５０℃で２４時間加熱する。反応の進行をＮＭＲで観測する。過剰なアセチルクロライドを真空下で蒸発することによって除去する。エチルクロロエトキシアセテート３６．３ｇ（１００％）が、残留するヨウ素によって茶色に着色された液体の形態で得られる。
ｆ−エチル（ジエトキシホスホリル）エトキシアセテート
エチルクロロエトキシアセテート３６．３ｇ（２１８ミリモル）およびトリエチルホスファイト３７．４ｍＬ（２１８ミリモル）を丸底フラスコに入れ、１５０℃で３時間加熱する。反応の進行をＮＭＲで観測する。エチル（ジエトキシホスホリル）エトキシアセテート５９ｇ（１００％）が、無色の液体の形態で直接得られる。
ｇ−６−ヨードピリジン−３−カルバルデヒド
（６−ヨードピリド−３−イル）メタノール２３．２ｇ（９８．７ミリモル）入りのジクロロメタン（８００ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（ＩＩ）８６ｇ（９８７モル）を添加する。反応混合物を室温で２２時間撹拌する。セライトを通して反応混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を真空下で蒸発させて、黄色固体の形態で、６−ヨードピリジン−３−カルバルデヒド１７ｇ（７４％）を得る。
ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−ホルミルピリド−２−イル）フェニル］メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート１１．２ｇ（３３．６ミリモル）、６−ヨードピリジン−３−カルバルデヒド５．２ｇ（２２．４ミリモル）およびフッ化セシウム１０．３ｇ（６７．２ミリモル）をジエチレングリコールジメチルエーテル４００ｍＬに溶解する。窒素を反応混合物中を通して１５分間バブリングした後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム１．１ｇ（１．３ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で４時間加熱する。冷却した後、水を３００ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７５／２５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態で、ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−ホルミルピリド−２−イル）フェニル］メチルカルバメート３．７ｇ（５３％）を得る。
ｉ−エチル３−｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］ピリド−３−イル｝−２−エトキシアクリレート
０℃の、エチル（ジエトキシホスホリル）エトキシアセテート３．８ｇ（１４．２ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム０．６ｇ（１４．２ミリモル）を分けて添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン４０ｍＬに希釈したｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−ホルミルピリド−２−イル）フェニル］メチルカルバメート３．７ｇ（１１．８ミリモル）を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、反応混合物を氷浴で２５-２７℃の温度に維持する。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。水を６０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物のＮＭＲ分析は、期待される（Ｚ）異性体が７０％存在することを示す。得られる粗生成物を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で、エチル３−｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］ピリド−３−イル｝−２−エトキシアクリレートの純粋な（Ｚ）異性体３００ｍｇおよびＺ／Ｅ混合物４．０ｇを得る。全体的収率：８６％（Ｚ／Ｅ ７０／３０）。
ｊ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［６−（３−メチルアミノフェニル）ピリド−３−イル］アクリレート
エチル（Ｚ）−３−｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）フェニル］ピリド−３−イル｝−２−エトキシアクリレート０．３０ｇ（０．７ミリモル）入りのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．６２ｍＬ（７．０ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。水を１０ｍＬ加え、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の形態で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［６−（３−メチルアミノフェニル）ピリド−３−イル］アクリレート０．１９ｇ（８６％）を得る。
ｋ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（６−｛３−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリド−３−イル）−アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［６−（３−メチルアミノフェニル）ピリド−３−イル］アクリレート０．１８ｇ（０．５５ミリモル）入りのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート０．１７ｇ（０．８３ミリモル）、および次いで、ジイソプロピルエチルアミン０．１４ｍＬ（０．８３ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１時間３０分間撹拌する。水５ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（６−｛３−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリド−３−イル）アクリレート０．３２ｇ（１００％）が黄色の油の形態で得られる。得られる粗生成物を次の段階に直接使用する。
ｌ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（６−｛３−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリド−３−イル）アクリレート０．３２ｇ（０．５５ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ｎ−ヘプチルアミン０．１６ｍＬ（１．１ミリモル）を添加する。このチューブを密閉し、８０℃に予備加熱した油浴に迅速に入れる。反応混合物を８０℃で１時間３０分間撹拌する。冷却した後、水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でエチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリレート０．１４ｇ（５４％）を得る。
ｍ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリレート０．１４ｇ（０．３ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液０．４ｍＬ（０．４５ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で２４時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ酢酸水溶液０．４５ｍＬ（０．４５ミリモル）および水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９０／１０ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態で、（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸６０ｍｇ（４６％）を得る。
ｎ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸塩酸塩
予め０℃に冷却した、（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸０．１２ｇ（０．３ミリモル）入りのエタノール（１ｍＬ）溶液に、１Ｎエタノール性塩化水素溶液０．３ｍＬ（０．３ミリモル）を添加する。窒素フロー下でエタノールを蒸発させて除去し、ジエチルエーテル６ｍＬを加える。塩酸塩が沈殿する。反応媒体をろ過して分け、得られる固体をジエチルエーテルで十分に洗浄する。得られる固体を、アセトンと最小量の水の熱混合物から再結晶させる。（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸塩酸塩１００ｍｇ（７７％）が、１７０℃の融点を有する黄色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，８Ｈ）；１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）；４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７-８．０３（ｍ，３Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；９．２４（ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｓ，１Ｈ）。
［実施例５］
（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−（３−ブロモフェニル）メチルアミン
実施例４ｂと同様の方法で調製した、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモフェニル−Ｎ−メチルカルバメート３．６ｇ（１２．７ミリモル）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解する。トリフルオロ酢酸５ｍＬを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。（３−ブロモフェニル）メチルアミン２．１４ｇ（９０％）が油の形態で得られる。
ｂ−３’−メチルアミノビフェニル−４−カルバルデヒド
３−ブロモフェニルメチルアミン５ｇ（２６．８ミリモル）および市販の４−ホルミルベンゼンボロン酸４ｇ（２６．８ミリモル）をジメチルホルムアミド／２Ｍリン酸カリウム水溶液が６／１の水性混合物５０ｍＬに溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．５ｇ（１．３ミリモル、５モル％）を添加する。混合物を９０℃で２時間撹拌する。水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。３’−メチルアミノビフェニル−４−カルバルデヒド４．３ｇ（７６％）が得られる。
ｃ−エチル（Ｅ）−２−メチル−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート
０℃の、トリエチルホスホノプロピオネート１．６ｍＬ（９．５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン５ｍＬ中の水素化ナトリウム３７９ｍｇ（９．５ミリモル）の懸濁液に添加する。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、３’−メチルアミノビフェニル−４−カルバルデヒド８００ｍｇ（３．８ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−メチル−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート、（Ｅ）異性体７５０ｍｇ（６７％）が得られる。
ｄ−エチル（Ｅ）−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート
トリエチルアミン２ｍＬの存在下、エチル２−メチル−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート７５０ｍｇ（２．５ミリモル）入りのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ヘプチルイソシアネート６１８μＬ（３．８ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌する。水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート８６０ｍｇ（７８％）が得られる。
ｅ−（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
メタノール５ｍＬの存在下、エチル（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート８６０ｍｇ（２ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム４００ｍｇを添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。水２０ｍＬおよび酢酸１ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。得られる油をペンタンから結晶化させて、固体（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸５５０ｍｇ（６９％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２-１．２３（ｍ，８Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）；４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．４９-７．６５（ｍ，７Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）。
［実施例６］
（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−フルオロ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート
市販のトリエチル２−フルオロ−２−ホスホノアセテート１．９ｍＬ（９．５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム３８２ｍｇ（９．５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で４０分間撹拌する。次いで、実施例５ｂに記載された通りに調製される３’−メチルアミノビフェニル−４−カルバルデヒド８０３ｍｇ（３．８ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を滴下により添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発除去し、この残渣（２．２ｇ）を、８５／１５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−フルオロ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート９３６ｍｇ（８２％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｂ−エチル２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
エチル２−フルオロ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート９１５ｍｇ（３．１ミリモル）入りのジクロロメタン／トリエチルアミン（４／１）（１０ｍＬ）溶液に、ヘプチルイソシアネート７４０μＬ（４．６ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で２４時間加熱する。反応媒体を蒸発させ、次いで、残渣（１．７ｇ）を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート１．４ｇ（１００％）が、ペーストの形態で得られる。
ｃ−（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
エチル２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート９４８ｍｇ（２．１５ミリモル）入りのエタノール（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム８６０ｍｇ（２１．５ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で一晩加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる橙色の油（１．１ｇ）を、９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離してシリカカラムによる、および次いで、５０／５０／１ヘプタン／酢酸エチル／酢酸混合物で溶離して別のシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸１２２ｍｇ（１４％）が白色結晶（ｍ．ｐ．＝１４２-１４４℃）の形態で得られ、（Ｅ）−２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸１７６ｍｇ（２０％）が、１１８-１２０℃の融点を有する白色結晶の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２３（ｍ，８Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｑ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；６．１０（ｔ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．７９（ｓ，４Ｈ）。
［実施例７］
２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−［１−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の、トリエチル２−ホスホノブチレート１．２ｍＬ（４．９ミリモル）と３’−メチルアミノビフェニル−４−カルバルデヒド４１５ｍｇ（２．０ミリモル）の混合物に、水素化ナトリウム１９７ｍｇ（４．９ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣（１．１ｇ）を、９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート４３８ｍｇ（７２％）が、オフホワイト色の結晶の形態で得られる。
ｂ−エチル２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
エチル２−［１−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート２１４ｍｇ（０．７ミリモル）に、ヘプチルイソシアネート１７２μＬ（１ミリモル）を添加する。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波オーブン中で１００℃で２０分間加熱する。この残渣を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−ブチレート３０６ｍｇ（９８％）が、黄色がかった結晶の形態で得られる。
ｃ−２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
エチル２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート２９４ｍｇ（０．６５ミリモル）入りのエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム２６１ｍｇ（６．５ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で１５時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体をエチルエーテルとヘプタンの混合物に溶解し、ろ過して分け、乾燥させる。２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸２４２ｍｇ（８８％）が、１０２-１０４℃の融点を有するクリーム色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．７４（ｔ，３Ｈ）；１．０４（ｔ，３Ｈ）；１．１３（ｍ，８Ｈ）；１．２９（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｑ，２Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；６．００（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，１Ｈ）；７．４１-７．４８（ｍ，５Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；１２．５（１Ｈ）。
［実施例８］
２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−［１−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタノエート
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の、トリエチル２−ホスホノペンタノエート１．２ｍＬ（４．９ミリモル）と実施例９ｂに記載された通りに調製される３’−メチルアミノビフェニル−４−カルバルデヒド４１５ｍｇ（２．０ミリモル）の混合物に、水素化ナトリウム１９７ｍｇ（４．９ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣（１ｇ）を、９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタノエート５１１ｍｇ（８１％）が黄色の油の形態で得られる。
ｂ−エチル２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタノエート
エチル２−［１−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタノエート２５３ｍｇ（０．８ミリモル）に、ペンチルイソシアネート１５４μＬ（１ミリモル）を添加する。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波オーブン中で１００℃で２０分間加熱する。この残渣を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］−ペンタノエート３６１ｍｇ（５９％）が、黄色がかった油の形態で得られる。
ｃ−２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
エチル２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタノエート１９２ｍｇ（０．４４ミリモル）入りのエタノール（８ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム１７６ｍｇ（４．４ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で１５時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体を、５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる油をエチルエーテルから結晶化させ、ろ過し、乾燥する。２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−ペンタン酸１３３ｍｇ（７４％）が、１１８-１１９℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．０２（ｔ，３Ｈ）；１．２１-１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；２．５５-２．５９（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｑ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，４Ｈ）；７．５６（ｔ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例９］
２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−［１−［３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
エチル２−［１−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート２１３ｍｇ（０．７ミリモル）に、ペンチルイソシアネート１３６μＬ（１．０ミリモル）を添加する。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波オーブン中で１００℃で２０分間加熱する。この残渣を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−［３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−ブチレート２９１ｍｇ（１００％）が、黄色がかった油の形態で得られる。
ｂ−２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
エチル２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート２８４ｍｇ（０．６７ミリモル）入りのエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム２６８ｍｇ（６．７ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で１５時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体をエチルエーテルに溶解し、ろ過して分け、乾燥する。２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸２２２ｍｇ（８４％）が、１５０-１５２℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．６１（ｔ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）；０．９４-１．０４（ｍ，４Ｈ）；１．１６（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｑ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；５．８９（ｔ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；７．２８-７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．５１（ｄ，２Ｈ）；１２．３（１Ｈ）。
［実施例１０］
（Ｚ）−２−エトキシ−３［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン
（３−ブロモフェニル）メチルアミン１０．９ｇ（５９ミリモル）およびビスピナコールジボラン１５ｇ（５９ミリモル）入りの、ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム１７．４ｇ（１７７ミリモル）およびジクロロ［１，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム２．４ｇ（３ミリモル）を添加する。反応媒体を８５℃で３時間加熱し、冷却し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン１２．７ｇ（９２％）が得られる。
ｂ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート
エチル（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシアクリレート１０．８ｇ（３６．１ミリモル）入りのトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１０８ｍＬ（２１７ミリモル）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム１．５ｇ（１．８ミリモル）を添加する。反応媒体を撹拌し、次いで、メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン９．２５ｇ（３９．７ミリモル）を添加する。８０℃で２時間撹拌した後、反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで希釈する。この相を静置させることによって分離した後、この酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、９０／１０および次いで、８０／２０の、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート１０．５ｇ（９４％）が、黄色の油の形態で得られる。この生成物をペンタンに溶解した後、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート９．５ｇ（８５％）が、５２℃の融点を有する淡黄色固体の形態で得られる。
ｃ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート
０℃に冷却した、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート４ｇ（１２．３ミリモル）入りのジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート３ｇ（１４．７ミリモル）および次いで、ジイソプロピルエチルアミン２．６ｍＬ（１４．７ミリモル）を逐次、滴下により添加する。次いで、反応媒体を室温で２時間撹拌する。水を加えた後、この媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の残渣７ｇ（１００％）が得られ、さらに精製することなく次の段階に使用する。
ｄ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．７５ｇ（３ミリモル）、フェネチルアミン０．４６ｍＬ（３．７ミリモル）入りの、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．７ｇ（５０％）が得られる。
ｅ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
実施例１ｈと同様の方法で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．７ｇ（１．６４ミリモル）で開始して、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸０．６ｇ（８３％）が、７０℃の融点を有する淡黄色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７-７．１９（ｍ，６Ｈ）；７．４１-７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例１１］
（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチルクロロメトキシアセテート
メチルジメトキシアセテート２５ｇ（１８６ミリモル）、アセチルクロライド２６．５ｍＬ（３７３ミリモル）およびヨウ素９５ｍｇ（０．４ミリモル）を丸底フラスコに入れ、５０℃で１８時間加熱する。反応の進行をＮＭＲで観測する。過剰なアセチルクロライドを真空下で蒸発によって除去する。メチルクロロメトキシアセテート２６ｇ（１００％）が、残留するヨウ素によって茶色に着色された液体の形態で得られる。
ｂ−メチル（ジエトキシホスホリル）メトキシアセテート
メチルクロロメトキシアセテート２６ｇ（１８６ミリモル）およびトリエチルホスファイト３２ｍＬ（１８６ミリモル）を丸底フラスコに入れ、１５０℃で３時間加熱する。反応の進行をＮＭＲで観測する。反応媒体を真空下で濃縮する。メチル（ジエトキシホスホリル）メトキシアセテート４５ｇ（１００％）が、無色の液体の形態で直接得られる。
ｃ−メチル（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシアクリレート
０℃の、メチル（ジエトキシホスホリル）メトキシアセテート２０ｇ（８３ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム３．３ｇ（８３ミリモル）を分けて添加する。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン１３０ｍＬ中の４−ブロモベンズアルデヒド１２．８ｇ（６９ミリモル）を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、反応混合物を氷水浴で２５-２７℃の温度に維持する。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物のＮＭＲ分析は、期待される（Ｚ）異性体が７０％存在することを示す。得られる粗生成物を、９８／２ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシアクリレートの純粋な（Ｅ）異性体４ｇおよびメチル３−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシアクリレートの純粋な（Ｚ）異性体７．１ｇを得る。
ｄ−メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート
実施例１０ｂと同様の方法で、メチル（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシアクリレート７．１ｇ（２６ミリモル）およびメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン６．７ｇ（２９ミリモル）で開始して、メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート７．８ｇ（８０％）が、淡黄色固体の形態で得られる。
ｅ−メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート
メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート４．８ｇ（１６．１ミリモル）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート３．９ｇ（１９．４ミリモル）および次いで、ジイソプロピルエチルアミン３．４ｍＬ（１９．４ミリモル）を添加する。反応媒体を室温で２時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−アミノ］ビフェニル−４−イル）アクリレート７．４ｇ（１００％）が、粘着性の泡の形態で得られる。
ｆ−メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
実施例１０ｄと同様の方法で、メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．７ｇ（３．２ミリモル）およびｎ−ブチルアミン０．４ｍＬ（３．９ｍＬ）で開始して、メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．８ｇ（６４％）が、８９℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
ｇ−（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．７ｇ（１．８ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍＬ（２．７ミリモル）を添加する。反応媒体を６８℃で加熱し、２時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ酢酸溶液２．８ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱酢酸エチルから再結晶させる。（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸５３０ｍｇ（７７％）が、１４６℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．４９-７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１２］
メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
実施例１０ｄと同様の方法で、メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．７ｇ（３．２ミリモル）およびｎ−ペンチルアミン０．４５ｍＬ（３．９ｍＬ）で開始して、メチル（Ｚ）−２−メトキシ３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．９ｇ（６７％）が、８６℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｔｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．４９-７．６０（ｍ，５Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例１３］
（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．８ｇ（１．９ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．９ｍＬ（２．９ミリモル）を添加する。反応媒体を６８℃で加熱し、４時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ酢酸溶液３ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱酢酸エチルから再結晶させる。（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸６３０ｍｇ（８２％）が、１４４℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０-１．２９（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｔｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．４９-７．５８（ｍ，３Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１４］
メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
実施例１０ｄと同様の方法で、メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．７ｇ（３．２ミリモル）およびシクロヘキシルアミン０．４５ｍＬ（３．９ｍＬ）で開始して、メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．７ｇ（５１％）が、８７℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９５-１．０９（ｍ，３Ｈ）；１．２４-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．５４-１．６３（ｍ，３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．４６-７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例１５］
（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．６ｇ（１．５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．２ｍＬ（２．２ミリモル）を添加する。反応媒体を６８℃で加熱し、４時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ酢酸溶液２．４ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱酢酸エチルから再結晶させる。（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸５００ｍｇ（８２％）が、１９２℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．９５-１．０９（ｍ，３Ｈ）；１．２４-１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．５４-１．６３（ｍ，３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．４８-７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１６］
（Ｚ）−２−メトキシ３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
実施例１０ｄと同様の方法で、メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．７ｇ（３．２ミリモル）およびフェネチルアミン０．５ｍＬ（３．９ｍＬ）で開始して、メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．６ｇ（４４％）が、６１℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
ｂ−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．５ｇ（１．１ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍＬ（１．７ミリモル）を添加する。反応媒体を６８℃で加熱し、４時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ酢酸溶液２ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱酢酸エチルから再結晶させる。（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸５００ｍｇ（７１％）が、１４４℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｔｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７-７．１９（ｍ，７Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１７］
メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート０．８ｇ（２．７ミリモル）およびフェニルイソシアネート１．８ｍＬ（１６．２ミリモル）を５０℃で５時間加熱する。反応媒体を冷却し、ペンタン１０ｍＬを加えると、生成物が沈殿する。ろ過後、得られる固体を酢酸エチルから再結晶させる。メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．８３ｇ（７５％）が、１８６℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；６．３１（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２９-７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．５６-７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例１８］
（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．７ｇ（１．７ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍＬ（２．５ミリモル）を添加する。反応媒体を６８℃で加熱し、４時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ酢酸溶液２．６ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱エタノールからろ過する。（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸４１０ｍｇ（６０％）が、２２３℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２９-７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．５６-７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１９］
（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート
３−ブロモベンジルアミン塩酸塩２５ｇ（１１０ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２４．５ｇ（１１０ミリモル）入りの、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン１５．６ｍＬ（１１０ミリモル）の存在下で室温で１６時間撹拌する。反応媒体を水で洗浄し、この相を静置させることによって分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート３２．４ｇ（１００％）が、結晶の形態で得られる。
ｂ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）カルバメート３２ｇ（１１１ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム５．４ｇ（１３４ミリモル）を添加する。反応媒体を室温で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン２１ｍＬ（３３５ミリモル）を添加する。反応媒体を室温で２０時間撹拌し、次いで、水中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）メチルカルバメート３６．２ｇ（１００％）が、橙色の油の形態で得られる。
ｃ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバメート
実施例１ｆと同様の方法で、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）３．６ｇ（４モル％）の存在下、ジメチルホルムアミド５００ｍＬ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモベンジル）メチルカルバメート３３ｇ（１１０ミリモル）、ビス−ピナコールジボラン２９ｇ（１１５ミリモル）および酢酸カリウム３２ｇ（３３０ミリモル）を反応させることによって、粗製の残渣を９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバメート３１．６ｇ（８３％）が、緑色の油の形態で得られる。
ｄ−メチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート
３−ヒドロキシ安息香酸６９ｇ（５００ミリモル）入りのメタノール（７００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム２１ｇ（５２０ミリモル）、次いで、ヨウ化ナトリウム７８．７ｇ（５２０ミリモル）を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を添加する（５２０ミリモル）。反応媒体を０-５℃で２時間、次いで、室温で一晩撹拌する。メタノールを蒸発させて除去し、次いで、反応媒体を濃塩酸溶液で酸性化する。沈殿した生成物をろ過して分け、水で洗浄し、乾燥する。３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸４１．９２ｇが、オフホワイト色の固体の形態で得られる。この水相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、得られる残渣をヘプタンに溶解し、次いでろ過する。全体で、３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸６１．３１ｇが、白色固体の形態で得られる。この３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸４７ｇ（１５０ミリモル）をメタノール３００ｍＬに入れ、ｐ−トルエンスルホン酸６．１３ｇ（３５．６ミリモル）を添加する。反応混合物を７０℃で４８時間加熱する。水１ｌを加えることによって反応を停止させる。沈殿した生成物をろ過して分け、中性のｐＨまで水で洗浄する。メチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート３７．４ｇ（７６％）が、ベージュ色の粉末の形態で得られる。
ｅ−メチル３−ブトキシ−４−ヨードベンゾエート
メチルエチルケトン（１００ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート１０ｇ（３６ミリモル）に、ヨードブタン６．１５ｍＬ（５４ミリモル）、および次いで、炭酸カリウム１４．９ｇ（１０８ミリモル）を添加する。反応混合物を還流で１時間３０分間加熱する。反応媒体をろ過して分け、ろ液を蒸発させて乾燥する。得られる固体をヘプタンに溶解し、ろ過し、乾燥する。メチル３−ブトキシ−４−ヨードベンゾエート１１．７ｇ（９７％）が、オフホワイト色の結晶の形態で得られる。
ｆ−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）メタノール
テトラヒドロフラン６０ｍＬ中のメチル３−ブトキシ−４−ヨードベンゾエート１１．６５ｇ（３４．８ミリモル）に、水素化ホウ素リチウム２．３ｇ（１０４．６ミリモル）を添加する。反応混合物を６０℃で２時間加熱する。反応媒体を氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液中で加水分解し、次いで、２Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水および次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除いた後、（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）メタノール１０．６ｇ（９９％）が、黄色がかった油の形態で得られる。Ｒｆ＝０．４（７０／３０ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。
ｇ−３−ブトキシ−４−ヨードベンズアルデヒド
ジクロロメタン７０ｍＬ中の（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）メタノール１０．６ｇ（３４．５ミリモル）に、二酸化マンガン２１．２ｇ（２０７ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌する。セライトを通して反応媒体をろ過する。ろ液を蒸発させ、得られる油（９．４５ｇ）を、９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。３−ブトキシ−４−ヨードベンズアルデヒド７．７ｇ（７３％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｈ−エチル（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルアクリレート
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の水素化ナトリウム１．５２ｇ（３７．８ミリモル）の混合物に、２−トリエチルホスホノプロピオネート８．２５ｍＬ（３７．８ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加する。反応媒体を２０分間撹拌する。次いで、３−ブトキシ−４−ヨードベンズアルデヒド３．８３ｇ（１２．６ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をこの反応混合物に添加し、次いで、反応媒体を室温で２時間３０分間撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水および次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣（１０．７ｇ）を、９５／５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルアクリレート４．８ｇ（９７％）が、結晶化する黄色の油の形態で得られる。
ｉ−エチル（Ｅ）−３−｛２−ブトキシ−３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリレート
予め脱気した、ジメチルホルムアミド２．６ｍＬ中の、実施例１９ｈで調製したエチル（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルアクリレート１ｇ（２．６ミリモル）、実施例１９ｃで調製したｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバメート１．２ｇ（３．４ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム水溶液１３ｍＬの混合物に、酢酸パラジウム６ｍｇ（１モル％）および次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１８ｍｇ（２モル％）を添加する。反応混合物を９０-９５℃で２時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油（１．３ｇ）を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−｛２−ブトキシ−３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリレート１．１ｇ（８０％）が得られる。
ｊ−エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート
エチル（Ｅ）−３−｛２−ブトキシ−３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］−ビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリレート１．１ｇ（２．２ミリモル）入りのジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸１．５ｍＬを室温で２時間３０分間撹拌する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、９８／２および次いで、９５／５での、酢酸エチルとメタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレートトリフルオロアセテート１．１ｇ（８４％）が、橙色の油の形態で得られる。
ｋ−エチル（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリレート
エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレートトリフルオロアセテート０．３６ｇ（０．６ミリモル）、ジクロロメタン６．５ｍＬ、トリエチルアミン２５７μＬ（１．８４ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン７ｍｇ（１０モル％）の溶液に、ベンゾイルクロライド１４２μＬ（１．２ミリモル）を添加する。反応媒体を室温で１８時間撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸溶液で処理し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる粗製の残渣を、８５／１５および次いで、７０／３０での、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリレート２７０ｍｇ（９１％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｌ−（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリル酸
エチル（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリレート２６５ｍｇ（０．５５ミリモル）を、水酸化ナトリウム１０９ｍｇ（２．７５ミリモル）入りのエタノール（５ｍＬ）溶液中に入れる。５０-５５℃で６時間加熱した後、反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物から再結晶させる。（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリル酸１６５ｍｇ（６６％）が、１６６℃の融点を有するオフホワイト色の粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．９１-３．０８（ｍ，３Ｈ）；３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．５７-４．８２（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０-７．５７（ｍ，１０Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２０］
（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート
実施例１９ｋと同様の方法で、（実施例１９ｊと同様に調製される）エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレートトリフルオロアセテート０．３６ｇ（０．６ミリモル）、および４−メトキシベンゾイルクロライド１６８μＬ（１．２ミリモル）で開始して、エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート３２０ｍｇ（１００％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｂ−（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸
実施例１９ｌと同様の方法で、エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート３１５ｍｇ（０．６ミリモル）で開始して、５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物から再結晶した後、（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸１５７ｍｇ（５３％）が、６０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．６４-４．７７（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６-７．５１（ｍ，６Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２１］
（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（３−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（３−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート
実施例１９ｋと同様の方法で、（実施例１９ｊと同様に調製される）エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレートトリフルオロアセテート０．３６ｇ（０．６ミリモル）および３−メトキシベンゾイルクロライド１７１μＬ（１．２ミリモル）で開始して、エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（３−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート３４３ｍｇ（１００％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｂ−（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（３−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸
実施例１９ｌと同様の方法で、エチル（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（３−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート３３８ｍｇ（０．６６ミリモル）で開始して、５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製した後、（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（３−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸２０５ｍｇ（６４％）が、６０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．９１-３．０９（ｍ，３Ｈ）；３．７１-３．８３（ｍ，３Ｈ）；３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６-４．８１（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；７．０１-７．０３（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０-７，５６（ｍ，７Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２２］
２−［１−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−［１−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中に水素化ナトリウム１．５２ｇ（３７．８ミリモル）の混合物に、トリエチル２−ホスホノブチレート９ｍＬ（３７．８ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加する。反応媒体を２０分間撹拌する。次いで、この反応混合物に（実施例１９ｇに記載された通りに調製される）３−ブトキシ−４−ヨードベンズアルデヒド３．８３ｇ（１２．６ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を添加し、反応媒体を室温で２時間３０分間撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣（１１．４９ｇ）を９５／５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート４．９０ｇ（９７％）が、結晶化する黄色の油の形態で得られる。
ｂ−エチル２−［１−｛２−ブトキシ−３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
実施例１９ｉと同様の方法で、エチル（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エチルアクリレート１．０５ｇ（２．６ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］カルバメート１．２ｇ（３．４ミリモル）で開始して、エチル２−［１−｛２−ブトキシ−３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート２．３ｇ（８０％）が得られる。
ｃ−エチル２−［１−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
実施例１９ｊと同様の方法で、エチル２−［１−｛２−ブトキシ−３’−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート１ｇ（２ミリモル）で開始して、エチル２−［１−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレートトリフルオロアセテート１ｇ（８０％）が黄色の油の形態で得られる。
ｄ−エチル２−［１−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
実施例１９ｋと同様の方法で、エチル２−［１−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノメチルビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレートトリフルオロアセテート０．４ｇ（０．６ミリモル）およびベンゾイルクロライド１４２μＬ（１．２ミリモル）で開始して、エチル２−［１−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）−メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート０．３ｇ（９１％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｅ−２−［１−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
実施例１９ｌと同様の方法で、エチル２−［１−（３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート０．３ｇ（０．５ミリモル）で開始して、２−［１−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸０．２ｇ（７０％）が、１１５℃の融点を有する淡橙色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．９-３．１（ｍ，３Ｈ）；３．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５７-４．８２（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０-７．５７（ｍ，１０Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２３］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エトキシアクリル酸
予め１０℃に冷却された、クロロ酢酸エチル入りのエタノール（２５ｍＬ）溶液に、エタノール中のナトリウムエトキシド２１％溶液２４ｍＬ（６５ミリモル）、次いで、固体ナトリウムエトキシド５．２ｇ（７７ミリモル）を分けて添加する。反応媒体を１０℃で１時間撹拌し、エタノール７ｍＬ中にジエチルカーボネート溶液４．８ｍＬ（４０ミリモル）をこの反応媒体に滴下により添加する。４℃に冷却した後、３−ブトキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（実施例１９ｇに記載された通りに予め調製される）８．７ｇ（４３ミリモル）を添加する。次いで、反応媒体を室温で１８時間撹拌し、次いで、１５℃に冷却し、水１５ｍＬおよび４０％水酸化ナトリウム溶液１５ｍＬを加える。室温で２時間撹拌した後、反応媒体を１００ｍＬの体積まで濃縮し、さらに水２０ｍＬを加える。反応媒体を４℃に冷却し、３５％塩酸溶液２８ｍＬを徐々に添加する。反応媒体を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる粗製の残渣を、１／１ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エトキシアクリル酸３．１ｇ（２８％）が得られる。
ｂ−メチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エトキシアクリレート
Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で、（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エトキシアクリル酸０．８ｇ（２ミリモル）をメタノール１０ｍＬおよび濃硫酸１ｍＬ中に溶解し、マイクロ波によって７０℃で２時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。メチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エトキシアクリレート０．５ｇ（６１％）が得られる。
ｃ−メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−エトキシアクリレート
窒素下に置かれた、メチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エトキシアクリレート０．４ｇ（１ミリモル）入りのエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）溶液に、メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（実施例１０ａと同様に調製される）０．２５ｇ（１．１ミリモル）、２Ｍリン酸カリウム水溶液１．５ｍＬ（３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）２ｍｇ（０．０１ミリモル）およびジシクロヘキシル−ｏ−ビフェニルホスフィン７ｍｇ（０．０２ミリモル）を添加する。次いで、反応媒体を８０℃で２０時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、８５／１５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−エトキシアクリレート０．２ｇ（６３％）が得られる。
ｄ−メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート
メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−エトキシアクリレート４０ｍｇ（０．１ミリモル）およびフェネチルイソシアネート１６ｍｇ（０．１１ミリモル）を、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ機器中でマイクロ波によって８５℃で２０分間加熱する。得られる残渣を、９５／５および次いで、９０／１０での、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート４０ｍｇ（７２％）が得られる。
ｅ−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート４０ｍｇ（０．０８ミリモル）を、テトラヒドロフラン／メタノール／水の体積５／１／１の混合物０．５ｍＬに入れ、水酸化リチウム一水和物１７ｍｇ（０．４ミリモル）を添加し、反応媒体を室温で１８時間撹拌する。反応媒体を酢酸でｐＨ３に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、８５／１５および次いで、６０／４０での、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸１６ｍｇ（３４％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．０５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９-７．０７（ｍ，７Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．２９-７．４２（ｍ，４Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２４］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチルクロロメトキシアセテート
市販のメチルジメトキシアセテート２５ｇ（１８６ミリモル）、アセチルクロライド２６．５ｍＬ（３７３ミリモル）およびヨウ素９５ｍｇ（０．４ミリモル）を丸底フラスコに入れ、５０℃で１８時間加熱する。反応の進行をＮＭＲで観測する。過剰なアセチルクロライドをＰ＝１５０ミリバールの真空下で３５℃で蒸発によって除去する（この最終生成物はかなり低沸点を有する）。メチルクロロメトキシアセテート２７ｇ（１００％）が、残留するヨウ素によって茶色に着色された液体の形態で得られる。
ｂ−メチル（ジエトキシホスホリル）メトキシアセテート
上記で調製したメチルクロロメトキシアセテート２６ｇ（１８６ミリモル）およびトリエチルホスファイト３２ｍＬ（１８６ミリモル）を丸底フラスコに入れ、１５０℃で３時間加熱する。反応の進行をＮＭＲで観測する。メチル（ジエトキシホスホリル）メトキシアセテート４５ｇ（１００％）が、無色の液体の形態で直接得られる。
ｃ−メチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシアクリレート
０℃の、メチル（ジエトキシホスホリル）メトキシアセテート３．９ｇ（１６．５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム０．７ｇ（１６．５ミリモル）を分けて添加する。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の３−ブトキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（実施例１９ｇに記載された通りに調製される）３．４ｇ（１１．８ミリモル）を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、反応混合物を氷浴で２５-２７℃の温度に維持した。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。水を６０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９８／２ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。異性体メチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシアクリレート１．５ｇ（３３％）が、黄色い固体の形態で得られ、異性体（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシアクリレート１．０ｇが、淡黄色の油の形態で得られる。
ｄ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモフェニルカルバメート
３−ブロモアニリン１２２ｇ（７０９ミリモル）、トリエチルアミン９９ｍＬ（７０９ミリモル）とジクロロメタン１ｌの混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１５５ｇ（７０９ミリモル）を室温で分けて添加する。１８時間撹拌した後、反応媒体を氷冷した水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。この相を静置した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモフェニルカルバメート１７０ｇ（８８％）が得られる。
ｅ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモフェニル−Ｎ−メチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモフェニルカルバメート１２８ｇ（４７０ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）１９ｇ（４７５ミリモル）を分けて添加し、反応媒体をガスの放出が停止するまで撹拌する。ヨウ化メチル２９．３ｍＬ（４７０ミリモル）を滴下して添加し、撹拌を１８時間継続する。反応媒体を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この相を静置した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモフェニル−Ｎ−メチルカルバメート１５２．５ｇ（９２％）が得られる。
ｆ−（３−ブロモフェニル）メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルカルバメート１５０ｇ（５００ミリモル）をジクロロメタン６００ｍＬおよびトリフルオロ酢酸３８３ｍＬ（５モル）中に入れる。反応媒体を室温で２４時間撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。（３−ブロモフェニル）メチルアミン９９ｇ（１００％）が得られる。
ｇ−１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−３−ペンチル尿素
トリエチルアミン２０ｍＬ（０．１４モル）の存在下、ジクロロメタン２５０ｍＬ中の（３−ブロモフェニル）メチルアミン８２ｇ（０．４５モル）混合物に、ペンチルイソシアネート５０ｇ（０．４５モル）入りのジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を添加する。反応媒体を還流で３日間加熱し、次いで、１Ｎ塩酸溶液２００ｍＬ中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させる。１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−３−ペンチル尿素１２３ｇ（９３％）が得られる。
ｈ−３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニルボロン酸
−７０℃に冷却した、１−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−３−ペンチル尿素１２３ｇ（０．４１モル）入りのテトラヒドロフラン（１．２ｌ）溶液に、ジエチルエーテル中の１．６Ｍメチルリチウム１５０ｍＬ（０．２４モル）を添加する。反応媒体を−７０℃で１時間撹拌し、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム入りペンタン溶液５３０ｍＬ（０．９１モル）を添加する。反応媒体を−７０℃で４５分間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル１１５ｍＬ（０．９１モル）を添加する。反応媒体を室温で１時間撹拌し、次いで、氷を加えて加水分解し、２Ｎ塩酸１ｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣を１／１ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィー、およびヘプタン／酢酸エチル混合物からの結晶化によって精製する。３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニルボロン酸４２ｇ（３９％）が、桃色の固体の形態で得られる。
ｉ−メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
メチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシアクリレート０．４ｇ（１ミリモル）、３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニルボロン酸０．３５ｇ（１．３ミリモル）およびリン酸カリウム１ｍＬ（２ミリモル）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解する。窒素を反応混合物中を通して１０分間バブリングした後、酢酸パラジウム２ｍｇ（０．０１ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィン）ビフェニル７ｍｇ（０．０２ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら９０℃で１時間３０分間加熱する。冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態でメチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．４ｇ（８２％）を得る。
ｊ−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．４ｇ（０．８３ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．２４ｍＬ（１．２４ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で５時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ塩酸水溶液３ｍＬ（３ミリモル）および水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。この生成物をペンタン／アセトン混合物から再結晶させて、６１℃の融点を有するクリーム色固体の形態で、（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸０．３ｇ（７６％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１１-１．２１（ｍ，４Ｈ）；１．３４-１．３９（ｍ，４Ｈ）；１．６６-１．６９（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７-７．４５（ｍ，４Ｈ）。
［実施例２５］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−１−（３−ブロモフェニル）−３−ヘプチル−１−メチル尿素
実施例２４ｇと同様の方法で、トリエチルアミン２０ｍＬの存在下、ジクロロメタン３００ｍＬ中でヘプチルイソシアネート５０ｇ（３５０ミリモル）を（実施例２４ｆと同様に調製される）（３−ブロモフェニル）メチルアミン６６ｇ（３５０ミリモル）と反応させることによって、１−（３−ブロモフェニル）−３−ヘプチル−１−メチル尿素１１３ｇ（９７％）が得られる。
ｂ−３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニルボロン酸
実施例（２４ｈ）と同様の方法で、テトラヒドロフラン１．１ｌ中の１−（３−ブロモフェニル）−３−ヘプチル−１−メチル尿素１１３ｇ（３４５ミリモル）、１．６Ｍメチルリチウム入りジエチルエーテル溶液１２７ｍＬ（３８０ミリモル）、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム入りペンタン溶液５３０ｍＬ（７６０ミリモル）およびトリメチルボラン９７ｍＬ（９０４ミリモル）を反応させることによって、粗製残渣を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製後および酢酸エチル／ヘプタン混合物からの結晶化後、３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニルボロン酸３６ｇ（３６％）が、桃色粉末の形態で得られる。
ｃ−メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
実施例２４ｃに記載された通りに調製されるメチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシアクリレート０．４ｇ（１ミリモル）、３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニルボロン酸０．４ｇ（１．３３ミリモル）およびリン酸カリウム１ｍＬ（２ミリモル）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解する。窒素を反応混合物中を通して１０分間バブリングした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）２ｍｇ（０．０１ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィン）−ビフェニル７ｍｇ（０．０２ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら９０℃で１時間３０分間加熱する。冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、橙色の油の形態でメチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．４４ｇ（８５％）を得る。
ｄ−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．４４ｇ（０．８６ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍＬ（１．３ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で６時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ塩酸水溶液３ｍＬ（３ミリモル）および水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。この生成物をペンタン／アセトン混合物から再結晶させて、１０３℃の融点を有するクリーム色の固体の形態で、（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸０．３３ｇ（７８％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２４（ｍ，８Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５-７．５４（ｍ，６Ｈ）。
［実施例２６］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
Figure 0005355089
実施例２３ａに記載された通りに調製される（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エトキシアクリル酸０．２ｇ（０．５ミリモル）、および実施例２４ｈと同様に調製される３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニルボロン酸０．２ｇ（０．６ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル／水の７５／２５溶液４ｍＬ中に溶解する。２Ｍ炭酸カリウム水溶液０．２ｍＬ（１．２ミリモル）の添加後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム０．００４ｍｇ（０．００５ミリモル）を添加し、反応媒体を８０℃で１８時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、８／２、７／３および次いで、５／５での、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸５０ｍｇ（２０％）が、５９℃の融点を有するベージュ色の固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．１５-１．２１（ｍ，５Ｈ）；１．３２-１．３６（ｍ，４Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０-７．４３（ｍ，５Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２７］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
Figure 0005355089
実施例２３ａに記載された通りに調製される（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−エトキシアクリル酸０．２ｇ（０．５ミリモル）、および実施例２５ｂと同様に調製される３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニルボロン酸０．２ｇ（０．６ミリモル）をエチレングリコールジメチルエーテル／水の７５／２５溶液４ｍＬ中に溶解する。２Ｍ炭酸カリウム水溶液０．２ｍＬ（１．１ミリモル）の添加後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム０．００４ｍｇ（０．００５ミリモル）を添加し、反応媒体を８０℃で１８時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、８／２、７／３および次いで、５／５の、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸６０ｍｇ（２３％）が、１０３℃の融点を有するベージュ色の固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．７２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０４（ｍ，８Ｈ）；１．２１-１．２８（ｍ，４Ｈ）；２．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５-７．３３（ｍ，４Ｈ）。
［実施例２８］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン
酢酸カリウム３１６ｇ（３．２ｍｏｌ）の存在下、実施例２４ｆに記載された通りに調製される（３−ブロモフェニル）メチルアミン２００ｇ（１モル）およびビス−ピナコールジボラン２８７ｇ（１．１モル）入りのジメチルホルムアミド（２ｌ）溶液に、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド３５ｇ（４モル％）を添加する。反応媒体を１００℃で３時間加熱し、次いで、室温で１５時間撹拌する。セライトを通して反応媒体をろ過し、次いで、ろ液に酢酸エチル２ｌを添加する。有機媒体を水で洗浄し、次いで、静置することによってこの相を分離する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる黒色の油を、ヘプタン／酢酸エチル混合物（９０／１０）で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン１８３ｇ（７３％）が、橙−黄色の油の形態で得られる。
ｂ−メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−メトキシアクリレート
実施例２５ｃと同様の方法で、ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の、実施例２４ｃと同様に調製されるメチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシアクリレート０．７ｇ（１．８ミリモル）、メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン０．５ｇ（２．１５ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム水溶液１．８ｍＬの混合物に、酢酸パラジウム４ｍｇ（０．０１８ミリモル）および次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１３ｍｇ（０．０３６ミリモル）を添加する。反応混合物を９０-９５℃で１時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣を６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−メトキシアクリレート０．５ｇ（７１％）が得られる。
ｃ−メチル（Ｚ）−３−｛２−ブトキシ−３’−［メチル（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−メトキシアクリレート０．５ｇ（１．３ミリモル）入りのジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート０．３ｇ（１．５ミリモル）、および次いで、ジイソプロピルエチルアミン０．３ｍＬ（１．５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で４５分間撹拌する。水１５ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除いた後、メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．８ｇ（１００％）が、黄色の油の形態で得られる。得られる粗生成物を次の段階に直接使用する。
ｄ−メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
メチル（Ｚ）−３−｛２−ブトキシ−３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝−２−メトキシアクリレート０．４ｇ（０．６ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルアミン０．０７５ｍＬ（０．７５ミリモル）を添加する。反応混合物を、８０℃に予備加熱した油浴に迅速に入れ、次いで、８０℃で３時間撹拌する。冷却した後、水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でメチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．２ｇ（６７％）を得る。
ｅ−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ブチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ブチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．２ｇ（０．４３ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．６５ｍＬ（０．６５ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で５時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ塩酸水溶液１ｍＬおよび水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。この生成物をペンタン／アセトン混合物から再結晶させて、１０６℃の融点を有する白色固体の形態で、（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ブチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸０．１２ｇ（６３％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．７１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７-１．１４（ｍ，２Ｈ）；１．２０-１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．５５-１．６２（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８-７．３６（ｍ，４Ｈ）。
［実施例２９］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート
実施例２３ｄと同様の方法で、実施例２３ｃに記載された通りに調製されるメチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−エトキシアクリレート４０ｍｇ（０．１ミリモル）およびブチルイソシアネート１１ｍｇ（０．１１ミリモル）で開始して、精製後、メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート３０ｍｇ（５９％）が得られる。
ｂ−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
実施例１９ｌと同様の方法で、メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート３０ｍｇ（０．０６ミリモル）で開始して、（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸２０ｍｇ（６０％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ （ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．３２-１．３８（ｍ，７Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．２６-７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３０］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート
実施例２３ｄと同様の方法で、メチル（Ｚ）−３−（２−ブトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−エトキシアクリレート４０ｍｇ（０．１ミリモル）およびシクロヘキシルイソシアネート１４ｍｇ（０．１１ミリモル）で開始して、精製後、メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート３３ｍｇ（６０％）が得られる。
ｂ−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
実施例１９ｌと同様の方法で、メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート３３ｍｇ（０．０６ミリモル）で開始して、（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸２０ｍｇ（６５％）が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣｌ３）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０-１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；７．１９-７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３５-７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３１］
（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）−２−プロポキシビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル４−ヨード−３−プロポキシベンゾエート
炭酸カリウム３ｇ（２２ミリモル）の存在下、メチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート２．５ｇ（９ミリモル）のメチルエチルケトン（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化プロピル１．３ｍＬ（１３．４ミリモル）を添加する。反応媒体を８０℃で５時間撹拌する。冷却した後、水を加え、この媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣をさらに精製することなく、次の段階に使用する。
ｂ−（４−ヨード−３−プロポキシフェニル）メタノール
メチル４−ヨード−３−プロポキシベンゾエート入りのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０．６ｇ（２２ミリモル）を添加する。反応媒体を６０℃で１２時間撹拌する。冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣をさらに精製することなく、次の段階に使用する。
ｃ−４−ヨード−３−プロポキシベンズアルデヒド
（４−ヨード−３−プロポキシフェニル）メタノールをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、酸化マンガン３．９ｇ（４５ミリモル）を添加する。反応媒体を室温で１２時間撹拌する。この固体をセライトを通してろ過して除いた後、ろ液を真空下で蒸発させる。得られる残渣を、９／１ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。４−ヨード−３−プロポキシベンズアルデヒド１．５ｇ（３つの段階ａ−ｃに対して収率５７％）が得られる。
ｄ−エチル（Ｅ）−３−（４−ヨード−３−プロポキシフェニル）−２−メチルアクリレート
予め０℃に冷却した、油中の６０％水素化ナトリウム３１０ｍｇ（７．７ミリモル）懸濁液に、トリエチル２−ホスホノプロピオネート１．８ｇ（７．７ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を添加する。０℃で１５分間撹拌した後、４−ヨード−３−プロポキシベンズアルデヒド１．５ｇ（５．２ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加する。反応媒体を室温で１２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−（４−ヨード−３−プロポキシフェニル）−２−メチルアクリレート１．６ｇ（８４％）が得られる。
ｅ−３−メチルアミノフェニルボロン酸
−７８℃に予め冷却した、（３−ブロモフェニル）メチルアミン（実施例２４ｆに従って調製される）３７．６ｇ（２０２ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、１．５Ｍメチルリチウム（２４２ｍｍｏｌ）入りジエチルエーテル１６１ｍＬを滴下により添加する。−７８℃で１時間撹拌した後、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム入り（４４４ｍｍｏｌ）ペンタン溶液２６１ｍＬを滴下して添加し、この媒体を再度−７８℃で１時間撹拌する。−６５℃で、ホウ酸トリメチル１０３．５ｍＬ（８０８ミリモル）を滴下して添加し、次いで、反応媒体を撹拌し、この温度を１時間にわたって室温まで上昇させる。氷を加えた後、反応媒体を１／１ヘプタン／酢酸エチル混合物でおよび次いで、１−ブタノールで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。３−メチルアミノフェニルボロン酸１１ｇ（４０％）が得られる。
ｆ−エチル（Ｅ）−２−メチル−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート
エチル（Ｅ）−３−（４−ヨード−３−プロポキシフェニル）−２−メチルアクリレート１．６ｇ（４．３ミリモル）を、ジメチルホルムアミドと２Ｍリン酸カリウム水溶液の４／ｌ体積／体積混合物１０ｍＬに溶解する。実施例３１ｅに記載された通りに調製される３−メチルアミノフェニルボロン酸０．９ｇ（５．７ミリモル）、酢酸パラジウム５８ｍｇ（０．２ミリモル）およびジシクロヘキシルビフェニルホスフィン１５２ｍｇ（０．４ミリモル）を添加する。この混合物を９０℃で３時間撹拌する。冷却した後、水を加え、この媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、８／２ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−２−メチル−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート１．０ｇ（６５％）が得られる。
ｇ−エチル（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート
エチル（Ｅ）−２−メチル−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート１．０ｇ（３．４ミリモル）をヘプチルイソシアネート２ｍＬと混合し、この媒体をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ機器中で１００℃の温度で３０分間マイクロ波を照射する。得られる残渣を、９／１ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート１．２ｇ（８８％）が得られる。
ｈ−（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
エチル（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート１．２ｇ（２．５ミリモル）入りの、８／２テトラヒドロフラン／メタノール混合物（３０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム１．５ｇ（２．５ミリモル）を添加する。反応媒体を室温で４時間撹拌する。水を加え、酢酸でｐＨ４に酸性化した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。この生成物をイソプロピルエーテル／ペンタン混合物から再結晶させる。（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸４５６ｍｇ（４０％）が、７９℃の融点を有する固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．１２-１．２３（ｍ，８Ｈ）；１．４２-１．５５（ｍ，７Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．４９-７．６５（ｍ，６Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３２］
（Ｅ）−３−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｅ）−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリレート
０℃の、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の水素化ナトリウム１ｇ（２６．４ミリモル）混合物に、２−トリエチルホスホノプロピオネート６．３ｇ（２６．４ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を添加する。反応媒体を１５分間撹拌する。次いで、この反応混合物に、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．９ｇ（１１．５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を添加し、この媒体を室温で１８時間撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、次いで、２Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣 （５．２ｇ）を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリレート２．０ｇ（７２％）が、黄色の結晶の形態で得られる。
ｂ−エチル（Ｅ）−３−（３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−メチルアクリレート
０℃の、エチル（Ｅ）−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリレート１．５ｇ（４ミリモル）およびトリエチルアミン１．６ｍＬ（１２ミリモル）入りの、ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフリック酸無水物０．８ｍＬ（４．８ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。この媒体を炭酸水素ナトリウム溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、エチル（Ｅ）−３−（３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−メチルアクリレート１．６５ｇ（１００％）が、茶色の油の形態で得られる。
ｃ−エチル（Ｅ）−３−（２−エトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート
ジメチルホルムアミド８ｍＬ中の、エチル（Ｅ）−３−（３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−２−メチルアクリレート１．６５ｇ（４ミリモル）、メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（実施例２８ａに記載された通りに調製される）１．１ｇ（４．８ミリモル）と２Ｍリン酸カリウム水溶液２ｍＬの混合物に、酢酸パラジウム４５ｍｇ（０．２ミリモル）および次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１４０ｍｇ（０．４ミリモル）を添加する。反応混合物を９０-９５℃で４時間加熱する。この媒体を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油（２．７ｇ）を、９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−（２−エトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート３４６ｍｇ（１７％）が黄色の油の形態で得られる。
ｄ−エチル（Ｅ）−３−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート
エチル（Ｅ）−３−（２−エトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリレート３４０ｍｇ（０．７ミリモル）に、ヘプチルイソシアネート２８０μＬ（１．７ミリモル）を添加する。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波機器中で、１００℃で２０分間加熱する。この残渣を８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート３６３ｍｇ（１００％）が、黄色がかった油の形態で得られる。
ｅ−（Ｅ）−３−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
エチル（Ｅ）−３−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート３５７ｍｇ（０．７４ミリモル）入りのエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム２９７ｍｇ（７．４ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で３時間加熱する。冷却した後、この媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体をエチルエーテルとペンタンの混合物に溶解し、ろ過し、乾燥する。（Ｅ）−３−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸２５０ｍｇ（７５％）が、１２３℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２２-１．２８（ｍ，８Ｈ）；１．３９（ｍ，２Ｈ＋３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｑ，２Ｈ）；４．４６（ｔ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４６-７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３３］
２−［１−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
０℃の、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の水素化ナトリウム１．８ｇ（４６ミリモル）の混合物に、トリエチル２−ホスホノブチレート１１．８ｇ（４６ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加する。反応媒体を１５分間撹拌する。次いで、反応混合物に、実施例３２ａと同様に調製される３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド３．４ｇ（２０ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加し、反応媒体を室温で３日間撹拌する。次いで、反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣（１２．５ｇ）を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート３．７ｇ（７１％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｂ−エチル２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
０℃の、エチル２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート１．５ｇ（４ミリモル）およびトリエチルアミン１．６ｍＬ（１２ミリモル）入りの、ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフリック酸無水物８０８μＬ（４．８ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応媒体を炭酸水素ナトリウム溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、茶色の油の形態でエチル２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート１．７ｇ（１００％）が得られる。
ｃ−エチル２−［１−（２−エトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
ジメチルホルムアミド８ｍＬ中の、エチル２−［１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート１．７ｇ（４ミリモル）、メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（実施例２８ａに従って調製される）１．１ｇ（４．８ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム水溶液２ｍＬの混合物に、酢酸パラジウム４５ｍｇ（０．２ミリモル）および次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル１４０ｍｇ（０．４ミリモル）を添加する。反応混合物を９０-９５℃で３時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油（２．３ｇ）を、９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−（２−エトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート５２６ｍｇ（１５％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｄ−エチル２−［１−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
粗製のエチル２−［１−（２−エトキシ−３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート５２０ｍｇ（０．６ミリモル）に、ヘプチルイソシアネート４７０μＬ（２．９ミリモル）を添加する。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波機器中で、１００℃で２０分間加熱する。この残渣を８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート６２２ｍｇ（１００％）が、黄色がかった油の形態で得られる。
ｅ−２−［１−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
エチル２−［１−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート６１６ｍｇ（０．６５ミリモル）入りのエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム２４９ｍｇ（６．２ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で３時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。この水相を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。２−［１−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸２２２ｍｇ（７７％）が、黄色がかった油の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８６（ｍ，３Ｈ）；１．２２-１．２８（ｍ，８Ｈ）；１．３８-１．４５（ｍ，２Ｈ＋３Ｈ）；２．６４（ｑ，２Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｑ，２Ｈ）；４．４４（ｔ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４４-７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３４］
（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート
ジメチルホルムアミド６．５ｍＬ中の、実施例１９ｈに記載された通りに調製されるエチル（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルアクリレート５０５ｍｇ（１．３ミリモル）、実施例２４ｈに記載された通りに調製される３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニルボロン酸４４６ｍｇ（１．７ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム水溶液１．３ｍＬの混合物に、酢酸パラジウム３ｍｇ（０．０１３ミリモル）および次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル９ｍｇ（０．０２６ミリモル）を添加する。反応混合物を９０-９５℃で２時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油（１．５ｇ）を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート５３３ｍｇ（８５％）が得られる。
ｂ−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
エチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート５２６ｍｇ（１．１ミリモル）入りの、エタノール１ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬ中の溶液に、水酸化ナトリウム４０ｍｇ（１ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で２４時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製し、次いで、ヘプタンから沈殿させる。（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸３１０ｍｇ（９１％）が、８７-８９℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８４（ｔ，３Ｈ）；０．９３（ｔ，３Ｈ）；１．２２-１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．３９-１，４６（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｔ，２Ｈ）；４．４２（ｔ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４４-７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３５］
（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−１−（３−ブロモフェニル）−３−ヘプチル−１−メチル尿素
トリエチルアミン２ｍＬの存在下で、（３−ブロモフェニル）メチルアミン（実施例２４ｆに従って調製される）２．５ｇ（１３ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ヘプチルイソシアネート３．２ｍＬ（２０ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。水２ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。１−（３−ブロモフェニル）−３−ヘプチル−１−メチル尿素３．４ｇ（７７％）が、固体の形態で得られる。
ｂ−３−ヘプチル−１−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素
ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中で、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド３８０ｍｇ（０．５ミリモル）の存在下、１−（３−ブロモフェニル）−３−ヘプチル−１−メチル尿素３．４ｇ（１０ミリモル）と酢酸カリウム３．０ｇ（３１ミリモル）の混合物に、ビス−ピナコールジボラン４．０ｇ（１５．５ミリモル）を添加する。この混合物を９０℃で３時間撹拌する。水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。３−ヘプチル−１−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素２．５ｇ（６４％）が、油の形態で得られる。
ｃ−エチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート
実施例３４ａと同様の方法で、ジメチルホルムアミド６．５ｍＬ中の、実施例１９ｈに記載された通りに調製されるエチル（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルアクリレート５０５ｍｇ（１．３ミリモル）、３−ヘプチル−１−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素４９４ｍｇ（１．７ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム水溶液１．３ｍＬの混合物に、酢酸パラジウム３ｍｇ（０．０１３ミリモル）および次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル９ｍｇ（０．０２６ミリモル）を添加する。反応混合物を９０-９５℃で２時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油（１．３ｇ）を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート５５８ｍｇ（８４％）が得られる。
ｄ−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
エチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート５５２ｍｇ（１．１ミリモル）入りの、エタノール１ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬ中の溶液に、水酸化ナトリウム４０ｍｇ（１．１ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で２４時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製し、次いで、ヘプタンから沈殿させる。（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸３８７ｍｇ（８５％）が、７０-７２℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８４（ｔ，３Ｈ）；０．９３（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｍ，８Ｈ）；１．４０-１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７０-１．７７（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｔ，２Ｈ）；４．４１（ｔ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４４-７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３６］
２−［１−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−［１−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
ジメチルホルムアミド６．５ｍＬ中の、エチル２−［１−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート（実施例２２ａに従って調製される）５２３ｍｇ（１．３ミリモル）、３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニルボロン酸（実施例２４ｈに従って調製される）４４６ｍｇ（１．７ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム水溶液１．３ｍＬの混合物に、酢酸パラジウム３ｍｇ（０．０１３ミリモル）および次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル９ｍｇ（０．０２６ミリモル）を添加する。反応混合物を９０-９５℃で２時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油（１．２ｇ）を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート４８９ｍｇ（７６％）が得られる。
ｂ−２−［１−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
エチル２−［１−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート４８３ｍｇ（１ミリモル）入りの、エタノール１ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬの溶液に、水酸化ナトリウム４０ｍｇ（１ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で４８時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製し、次いで、ヘプタンから沈殿させる。２−［１−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸３１０ｍｇ（８３％）が、９８-１００℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３（ｔ，３Ｈ）；１．１９-１．２５（ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｔ，３Ｈ）；１．３８-１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；２．６４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４４-７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３７］
２−［ｌ−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−［１−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート
ジメチルホルムアミド６．５ｍＬ中の、エチル２−［１−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート（実施例２２ａに記載された通りに調製される）５２３ｍｇ（１．３ミリモル）、３−ヘプチル−１−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］尿素（実施例３５ｂに従って調製される）４９４ｍｇ（１．７ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム水溶液１．３ｍＬの混合物に、酢酸パラジウム３ｍｇ（０．０１３ミリモル）および次いで、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル９ｍｇ（０．０２６ミリモル）を添加する。反応混合物を９０-９５℃で２時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油（１．３ｇ）を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート５３７ｍｇ（７９％）が得られる。
ｂ−２−［１−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸
エチル２−［１−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ブチレート５３１ｍｇ（１ミリモル）入りの、エタノール１ｍＬおよびテトラヒドロフラン１０ｍＬの溶液に、水酸化ナトリウム４０ｍｇ（１ミリモル）を添加する。反応混合物を５０℃で４８時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製し、次いで、ヘプタンから沈殿させる。２−［１−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］酪酸３１７ｍｇ（７６％）が、６２-６４℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８４（ｔ，３Ｈ）；０．９３（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｍ，８Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）；１．３９-１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．７２-１．７６（ｍ，２Ｈ）；２．６２-２．６７（ｑ，２Ｈ）；３．１７（ｑ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｔ，２Ｈ）；４．４２（ｔ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．４４-７．５１（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３８］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードベンゾエート
メチル３−ヒドロキシ−４−ヨードベンゾエート（実施例１９ｄに従って調製される）５．７ｇ（２０ミリモル）入りのメチルエチルケトン（５０ｍＬ）溶液に、２−ブロモエチルエチルエーテル３．１５ｇ（２０ミリモル）および炭酸カリウム３．４ｇ（２４．６ミリモル）を添加する。反応混合物を８０℃で１２時間加熱する。水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードベンゾエート５．９３ｇ（８３％）が、無色の油の形態で得られる。
ｂ−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］メタノール
メチル３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードベンゾエート５．９３ｇ（１８ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム１．２ｇ（５５ミリモル）を添加する。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで、氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液中で加水分解する。反応媒体を濃塩酸で中和し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］メタノール５．４３ｇ（９９％）が、無色の油の形態で得られる。
ｃ−３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードベンズアルデヒド
３−［（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］メタノール５．４ｇ（２１．８ミリモル）入りのジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液に、酸化マンガン１４．５ｇ（２１８ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトを通してろ過し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードベンズアルデヒド４．７ｇ（８８％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｄ−エチル（Ｚ）−３−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］−２−エトキシアクリレート
０℃の、エチル（ジエトキシホスホリル）エトキシアセテート（実施例１ｂに従って調製される）１．７５ｇ（６．８７ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム０．２６ｇ（６．８７ミリモル）を分けて添加する。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードベンズアルデヒド２ｇ（６．２５ミリモル）を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、氷水浴で反応混合物を２５-３０℃の温度に維持する。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。水５０ｍＬを加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下で蒸発させた後、得られる粗生成物を、９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態で、エチル３−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］−２−エトキシアクリレートの（Ｅ）異性体６１．２ｍｇ、（Ｚ）および（Ｅ）異性体の混合物１．５６ｇおよび異性体エチル（Ｚ）−３−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］−２−エトキシアクリレート２７０．３ｍｇを得る。
ｅ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
エチル（Ｚ）−３−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］−２−エトキシアクリレート０．９ｇ（２．０７ミリモル）および３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニルボロン酸（実施例２４ｈに従って調製される）０．５８ｇ（２．５ミリモル）入りの、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル２９ｍｇ（０．０８ミリモル）および酢酸パラジウム９．３ｍｇ（０．０４ミリモル）および次いで、２Ｍリン酸カリウム水溶液１．３５ｍＬ（２．７ミリモル）を添加する。反応媒体を９０℃で３時間加熱する。水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチルで抽出して、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下で蒸発させた後、得られる残渣を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート１００ｍｇ（１２％）が得られる。
ｆ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−エチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート２３７ｍｇ（０．４５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム１８ｍｇ（４．５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。水を１０ｍＬ加えた後、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。この残渣をヘプタン中で磨砕後、（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸１００ｍｇ（４６％）が、淡黄色の結晶の形態で得られる（ｍ．ｐ．＝１０２．４℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）；１．２８（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．３７-７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．５９-７．６３（ｍ，３Ｈ）；
［実施例３９］
（Ｚ）−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−３−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］−２−メトキシアクリレート
０℃の、メチル（ジエトキシホスファニルオキシ）メトキシアセテート（実施例２４ｂに従って調製される）１．８０ｇ（７．５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム０．３０ｇ（７．５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードベンズアルデヒド（実施例３８ｃに従って調製される）２ｇ（６．２５ミリモル）。この反応はわずかに発熱性であるので、氷水浴で反応混合物を２５-３０℃の温度に維持する。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。水５０ｍＬを加えた後、酢酸エチルで抽出して、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られる粗生成物を、９５／５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で、メチル（Ｚ）−３−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］−２−メトキシアクリレート４１１ｍｇおよびメチル（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］−２−メトキシアクリレート５２６ｍｇを得る。
ｂ−メチル（Ｚ）−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
メチル（Ｚ）−３−［３−（２−エトキシエトキシ）−４−ヨードフェニル］−２−メトキシアクリレート２００ｍｇ（０．４９ミリモル）および３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）−フェニルボロン酸（実施例２４ｈに従って調製される）０．６５ｇ（２．５ミリモル）入りの、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル６．９ｍｇ（０．０２ミリモル）および酢酸パラジウム２．２ｍｇ（０．０１ミリモル）および次いで、２Ｍリン酸カリウム水溶液０．３２ｍＬ（０．６４ミリモル）を添加する。反応混合物を９０℃で３時間加熱する。水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチルで抽出して、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート２１７．８ｍｇ（８９％）が、橙色の油の形態で得られる。
ｃ−（Ｚ）−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート２１１ｍｇ（０．４２ミリモル）入りの、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム１７ｍｇ（４．２ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を１０ｍＬ加えた後、１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、次いで、得られる残渣を、９８／２ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。（Ｚ）−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸１６０ｍｇ（７４％）が、白色結晶の形態で得られる（ｍ．ｐ．＝７８．２℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝６１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３-１．３１（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，３Ｈ）；３．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；４．５（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．２８-７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．５６（ｓ，Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例４０］
（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
実施例２４ｃに記載された通りに調製されるメチル（Ｅ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシアクリレート０．４ｇ（１ミリモル）、実施例３５ｂに従って調製される３−ヘプチル−１−メチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］尿素０．５ｇ（１．３３ミリモル）および２Ｍリン酸カリウム水溶液１ｍＬ（２ミリモル）をジメチルホルムアミド１５ｍＬ中に溶解する。窒素を反応混合物中を通して１０分間バブリングした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）２ｍｇ（０．０１ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィン）ビフェニル７ｍｇ（０．０２ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら９０℃で３時間加熱する。冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でメチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ヘプチルウレイド）ビフェニル４−イル］−２−メトキシアクリレート０．３３ｇ（６４％）を得る。
ｂ−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート０．３３ｇ（０．６５ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍＬ（１．３ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で６時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ塩酸水溶液２ｍＬ（２ミリモル）および水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる残渣を、７０／３０および次いで、５０／５０での、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。次いで、得られる生成物をイソプロピルエーテルから再結晶させて、８９℃の融点を有する白色固体の形態で、（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸０．２５ｇ（９０％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２２-１．２８（ｍ，８Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．４９-７．５０（ｍ，２Ｈ）。
［実施例４１］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アクリレート
エチル（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシアクリレート（実施例１ｃに従って調製される）４ｇ（１３．４ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム４．０ｇ（４０．１ミリモル）およびビス−ピナコールジボラン５．１ｇ（２０．１ミリモル）を添加する。窒素を反応混合物中を通して２０分間バブリングした後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム０．４４ｇ（０．５４ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で１８時間加熱する。冷却した後、水を１００ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによって反応混合物を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アクリレート２．８ｇ（６１％）を得る。
ｂ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アクリレート１．０ｇ（２．９ミリモル）、（３−ブロモフェニル）メチルアミン（実施例２４ｆに従って調製される）０．４５ｇ（２．４ミリモル）およびフッ化セシウム１．１ｇ（７．２ミリモル）をジエチレングリコールジメチルエーテル６０ｍＬに溶解する。窒素を反応混合物中を通して２０分間バブリングした後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム０．１２ｇ（０．１５ミリモル）を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で１８時間加熱する。冷却した後、水を６０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート０．６８ｇ（８７％）を得る。
ｃ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート０．６８ｇ（２．１ミリモル）入りのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート０．６３ｇ（３．１ミリモル）および次いで、ジエチルアミン０．５４ｍＬ（３．１ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１時間３０分間撹拌する。水を１０ｍＬ加え、次いで、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．３ｇ（１００％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｄ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート０．５１ｇ（１．０５ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、ヘプチルアミン０．３１ｍＬ（２．１０ミリモル）を添加する。このチューブを密閉し、８０℃に予備加熱した油浴に迅速に入れる。反応混合物を８０℃で１時間３０分間撹拌する。冷却した後、水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７５／２５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でエチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．３８ｇ（７７％）を得る。
ｅ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．４ｇ（０．８ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１．２ｍＬ（１．２ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で１８時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ酢酸水溶液１．２ｍＬ（１．２ミリモル）および水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９８／２ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸２４０ｍｇ（６８％）を得る。
ｆ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩
Ｌ−アルギニン８０ｍｇ（０．４６ミリモル）を水０．５ｍＬに溶解し、次いで、８０℃に予備加熱した、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸２００ｍｇ（０．４６ミリモル）入りのエタノール（３ｍＬ）溶液に滴下により添加する。反応混合物を８０℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで徐々に冷却する。ジエチルエーテル３ｍＬを添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌する。白色沈殿が生じる。ろ過後、得られる固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空下、オーブン中で乾燥して、１８５℃の融点を有する白色固体の形態で、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩０．２８ｇ（７１％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３-１．３４（ｍ，８Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３８-１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．７１-７．８２（ｍ，２Ｈ）；３．００-３．１６（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３２-３．３４（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０-７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例４２］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート（実施例４０ｃと同様に調製される）０．５１ｇ（１．０５ミリモル）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ペンチルアミン０．２４ｍＬ（２．１ミリモル）を添加する。このチューブを密閉し、８０℃に予備加熱した油浴に迅速に入れる。反応混合物を８０℃で１時間３０分間撹拌する。冷却した後、水を１０ｍＬ加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、７５／２５ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でエチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．３１ｇ（６７％）を得る。
ｂ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート０．３ｇ（０．７ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１．１ｍＬ（１．１ミリモル）を添加する。反応混合物を６８℃で１８時間撹拌する。冷却した後、１Ｍ酢酸水溶液１．１ｍＬ（１．１ミリモル）および水１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、９８／２ジクロロメタン／メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸０．１９ｇ（６５％）を得る。
ｃ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩
Ｌ−アルギニン７３ｍｇ（０．４ミリモル）を水０．５ｍＬに溶解し、次いで、８０℃に予備加熱した、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸２００ｍｇ（０．４ミリモル）入りのエタノール（３ｍＬ）溶液に滴下により添加する。反応混合物を８０℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで徐々に冷却する。エチルエーテル３ｍＬを添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌する。白色沈殿が生じる。ろ過後、得られる固体をエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空下、オーブン中で乾燥して、１９１℃の融点を有する白色固体の形態で、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩１９０ｍｇ（８１％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．２１-１．３０（ｍ，７Ｈ）；１．３７-１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．７１-１．７９（ｍ，２Ｈ）；３．００-３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．０９-３．１５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１-７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例４３］
（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン
（３−ブロモフェニル）メチルアミン（実施例２４ｆに従って調製される）１０．９ｇ（５９ミリモル）およびビス−ピナコールジボラン１５ｇ（５９ミリモル）入りの、ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム１７．４ｇ（１７７ミリモル）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム２．４ｇ（３ミリモル）を添加する。反応媒体を８５℃で３時間加熱し、冷却し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で十分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン１２．７ｇ（９２％）が得られる。
ｂ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート
実施例ｌｃに記載された通りに予め調製される、エチル（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−エトキシアクリレート１０．８ｇ（３６．１ミリモル）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１０８ｍＬ（２１７ミリモル）入りの、トルエン（１２０ｍＬ）溶液に、ジクロロ［１，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム１．５ｇ（１．８ミリモル）を添加する。反応媒体を撹拌し、次いで、メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン９．２５ｇ（３９．７ミリモル）入りの、エタノール（９０ｍＬ）溶液を滴下により添加する。８０℃で２時間撹拌した後、反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで希釈する。この相を静置させることによって分離した後、酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、９０／１０および次いで、８０／２０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート１０．５ｇ（９４％）が、黄色の油の形態で得られる。この生成物をペンタンに溶解した後、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート９．５ｇ（８５％）が、５２℃の融点を有する淡黄色の固体の形態で得られる。
ｃ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート
０℃に冷却した、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート４ｇ（１２．３ミリモル）入りのジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート３ｇ（１４．７ミリモル）および次いで、ジイソプロピルエチルアミン２．６ｍＬ（１４．７ミリモル）を逐次、滴下により添加する。次いで、反応媒体を室温で２時間撹拌する。水を加えた後この媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の残渣７ｇ（１００％）が得られ、さらに精製することなく次の段階に使用する。
ｄ−エチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．７５ｇ（３ミリモル）およびｎ−ブチルアミン０．４ｍＬ（３．７ミリモル）入りの、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を８０℃で２時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。ペンタンから磨砕後、エチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート０．８ｇ（６３％）が、白色固体の形態で得られる。
ｅ−（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
エチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル）−２−エトキシアクリレート０．８ｇ（１．９ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．９ｍＬ（２．９ミリモル）を添加する。反応媒体を還流で２０時間加熱する。冷却した後、１Ｎ酢酸３ｍＬ（２．９ミリモル）を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ろ過し、蒸発させる。（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸７６０ｍｇ（１００％）が、１２６℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０，８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．４９-７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例４４］
（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
ａ−エチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート
実施例４３ｄと同様の方法で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート（実施例４３ｃに従って調製される）１．７５ｇ（３ミリモル）およびシクロヘキシルアミン０．４２ｍＬ（３．７ミリモル）で開始して、エチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート０．７ｇ（５０％）が得られる。
ｂ−（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
実施例４３ｅと同様の方法で、エチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリレート０．７ｇ（１．５ミリモル）で開始して、（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸０．６ｇ（９５％）が、８５℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．００-１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．２６-１．３５（ｍ，３Ｈ）；１．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．５９-１．６３（ｍ，３Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．４８-７．５６（ｍ，３Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例４５］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）−アクリレート
実施例４３ｄと同様の方法で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．７５ｇ（３ミリモル）および２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン０．５４ｍＬ（３．７ミリモル）で開始して、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリレート１．１ｇ（６９％）が得られる。
ｂ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸
実施例４３ｅと同様の方法で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリレート１．１ｇ（２．１ミリモル）で開始して、（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸０．９ｇ（９０％）が、ベージュ色の泡の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．４４-７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例４６］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート（実施例４１ｂに従って調製される）１ｇ（３ミリモル）とフェニルイソシアネート０．７ｍＬ（６ミリモル）の混合物を密閉したチューブに入れ、５０℃で１５時間加熱する。反応媒体を冷却し、得られる残渣を、７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート１．３ｇ（９６％）が、無色の油の形態で得られる。
ｂ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
実施例４１ｅと同様の方法で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート１．３ｇ（２．９ミリモル）で開始して、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸０．５ｇ（４１％）が、淡黄色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２２-７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３０-７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．５５-７．６４（ｍ，３Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例４７］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート（実施例４１ｂに従って調製される）１ｇ（３ミリモル）と４−メチルフェニルイソシアネート０．８ｍＬ（６ミリモル）の混合物を密閉したチューブに入れ、５０℃で１５時間加熱する。反応媒体を冷却し、得られる残渣を、７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート１．２ｇ（８５％）が、白色ペーストの形態で得られる。
ｂ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
実施例４１ｅと同様の方法で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート１．２ｇ（２．６ミリモル）で開始して、（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸０．４ｇ（３６％）が、９２℃の融点を有する淡黄色の固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；６．２７（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８-７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
［実施例４８］
（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
Figure 0005355089
ａ−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリレート
エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）アクリレート（実施例４３ｂに従って調製される）１ｇ（３ミリモル）と４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート０．８ｍＬ（６ミリモル）の混合物を密閉したチューブに入れ、５０℃で１５時間加熱する。反応媒体を冷却し、得られる残渣を、７／３ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．５ｇ（９５％）が、白色の泡の形態で得られる。
ｂ−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
実施例４３ｅと同様の方法で、エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリレート１．５ｇ（３ミリモル）で開始して、（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸ｇ（％）が、粘着性のペーストの形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０-７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例４９］
（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛３’−［メチル−（４−ニトロフェノキシカルボニル）アミノ］ビフェニル−４−イル）アクリレート（実施例１１ｅに従って調製される）１．７ｇ（３．２ミリモル）入りのジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ヘプチルアミン０．６ｍＬ（３．９ミリモル）を添加し、次いで、反応媒体を８０℃に予備加熱した浴に入れる。８０℃で３時間撹拌した後、水を加え、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、７／３および次いで、６／４での、ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート１．１ｇ（８０％）が、９３℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
ｂ−（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート１ｇ（２．２ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．３ｍＬ（３．３ミリモル）を添加する。反応媒体を６８℃で加熱し、４時間撹拌する。反応媒体を１Ｎ酢酸溶液３．５ｍＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱ヘプタン／酢酸エチル混合物から再結晶させる。（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸８００ｍｇ（８６％）が、１１４℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，８Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｔｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．５１-７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
［実施例５０］
２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
Figure 0005355089
ａ−エチル２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタノエート
エチル２−［１−（３’−メチルアミノビフェニル−４−イル）メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタノエート（実施例８ａに従って調製される）２５１ｍｇ（０．８ミリモル）に、ヘプチルイソシアネート１７２μＬ（１ミリモル）を添加する。反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波オーブン中で１００℃で２０分間加熱する。この残渣を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタノエート３６１ｍｇ（１００％）が、黄色がかった油の形態で得られる。
ｂ−２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
エチル２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−ペンタノエート３０２ｍｇ（０．７５ミリモル、１当量）入りのエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム３５１ｍｇ（７．５ミリモル、１０当量）を添加する。反応混合物を５０℃で１５時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体を、５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体をエチルエーテルとヘプタンの混合物から結晶化させ、ろ過して分け、乾燥する。２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メタ−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸２５８ｍｇ（７９％）が、７９-８１℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．０２（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｍ，８Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６３-１．６９（ｍ，２Ｈ）；２．５５-２．５９（ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｑ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；４．３９（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，４Ｈ）；７．５６（ｔ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）。
［実施例５１］
（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
Figure 0005355089
ａ−メチル（Ｚ）−３−（３’−アミノ−２−ブトキシビフェニル−４−イル）−２−メトキシアクリレート
３−アミノフェニルボロン酸塩酸塩１．８７ｇ（１０．８ミリモル）およびメチル（Ｚ）−３−（３−ブトキシ−４−ヨードフェニル）−２−メトキシアクリレート（実施例２４ｃに従って調製される）３．５ｇ（９ミリモル）入りの、エチレングリコールジメチルエーテル（７０ｍＬ）溶液に、２Ｎ炭酸カリウム水溶液１１．２ｍＬ（２２．４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．５２ｇ（０．４５ミリモル）を添加する。反応混合物を１００℃で４時間加熱する。水を３０ｍＬ加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル（Ｚ）−３−（３’−アミノ−２−ブトキシビフェニル−４−イル）−２−メトキシアクリレート３ｇ（９３％）が、黄色の油の形態で得られる。
ｂ−メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
メチル（Ｚ）−３−（３’−アミノ−２−ブトキシビフェニル−４−イル）−２−メトキシアクリレート３７６ｍｇ（１．１ミリモル）およびヘプチルイソシアネート０．３ｍＬ（２．２ミリモル）を、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ機器中でマイクロ波によって１００℃で２０分間加熱する。得られる残渣をエーテルに溶解し、次いで、吸引ろ過する。メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート４３１ｍｇ（７９％）が、白色粉末の形態で得られる。
ｃ−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
メチル（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート４２３ｍｇ（０．８７ミリモル）入りのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液１．３ｍＬ（１．３ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。水２０ｍＬを加えた後、１Ｎ塩酸で酸性化し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発して除去し、次いで、この残渣をアセトニトリル５ｍＬから再結晶させる。（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸３４８ｍｇ（８５％）が、白色粉末の形態で得られる。（ｍ．ｐ．＝１３７℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：０．８７（ｔ，３Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．２７-１．３５（ｍ，８Ｈ）；１．３７-１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２-７．３３（ｍ，３Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；１３（ｓ，１Ｈ）。
［実施例５２］
交差曲線ＰＰＡＲ転写活性化試験
ＨｅＬＮ細胞中のアゴニスト（活性化因子）によるこの受容体の活性化は、レポーター遺伝子、ルシフェラーゼの発現を引き起こし、これは基質の存在下で光を発する。この受容体の調節は、基準（となる）アゴニスト（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｇｏｎｉｓｔ）存在下でこの細胞をインキュベートした後、生じたルミネセンスを定量することによって測定される。このリガンドは、このアゴニストをその部位から置換する。この活性の測定は、生じた光を定量することによって実施される。この測定は、この分子のこの受容体に対する親和力を表す定数を測定することによって、本発明による化合物の調節活性を決定することを可能にする。この値は、この受容体の基礎活性および発現に応じて変動し得るので、見かけのＫｄ（ＫｄＡｐｐ（単位ｎＭ））と称される。
この定数を決定するために、基準アゴニストに対する試験生成物の「交差曲線」を９６ウエルプレート中に作製する：試験生成物の１０種の濃度に加えて濃度０を横列に配置し、アゴニストの７種の濃度に加えて濃度０を縦列に配置する。これは、１つの生成物および１つの受容体に対して８８個の測定点を表す。残る８個のウエルは、再現性の対照用に使用する。
各ウエルにおいて、この細胞は、ある濃度の試験生成物ならびにある濃度の基準アゴニスト、ＰＰＡＲαに対する２−（４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヘプチルウレイド］−エチル｝フェニルスルファニル）−２−メチルプロピオン酸、ＰＰＡＲδに対する｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］フェノキシ｝酢酸およびＰＰＡＲγに対する５−｛４−［２−（メチルピリド−２−イルアミノ）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンと接触している。測定は、同じ生成物を含む総アゴニスト対照についても実施する。
使用されるＨｅＬＮ細胞株は、プラスミドＥＲＥ−βＧｌｏｂ−Ｌｕｃ−ＳＶ−Ｎｅｏ（レポーター遺伝子）およびＰＰＡＲ（α、δ、γ）Ｇａｌ−ｈＰＰＡＲを含む安定な形質転換体である。これらの細胞を、フェノールレッドを有さなく、１０％の脱脂ウシ血清を補充したＤＭＥＭ培地１００μＬ中で、１ウエル当たり細胞１００００個の割合で９６ウエルプレートに播種する。次いで、プレートを３７℃および７％ＣＯ２で１６時間インキュベートする。
種々の希釈した試験生成物および基準リガンドを、１ウエル当たり５μＬの割合で加える。次いで、プレートを３７℃および７％ＣＯ２で１８時間インキュベートする。
裏返すことによって培地を除去し、１：１のＰＢＳ／ルシフェリン混合物１００μＬを各ウエルに添加する。５分後、プレートをルミネセンス検出器で読み取る。
これらの交差曲線は、種々の濃度の試験生成物での基準リガンドのＡＣ５０値（５０％活性化が観察される濃度）を測定することを可能にする。これらのＡＣ５０値は、Ｓｃｈｉｌｄの式（「quantitation in receptor pharmacology」Terry P. Kenakin、Receptors and Channels、2001、7、371-385）に対応する直線をプロットすることによってＳｃｈｉｌｄ回帰を計算するのに使用され、Ｋｄ ａｐｐ値（単位ｎＭ）を得るのを可能にする。
転写活性化の結果：
Figure 0005355089
これらの結果は、これらの化合物のＰＰＡＲ受容体、より特にＰＰＡＲγサブタイプに対する親和力を示している。
［実施例５３］
組成物
本発明による化合物をベースとする種々の具体的な製剤を以下に例示する。
Ａ−経口経路
（ａ）０．２ｇ錠剤
−化合物３０．００１ｇ
−デンプン０．１１４ｇ
−リン酸二カルシウム０．０２０ｇ
−シリカ０．０２０ｇ
−ラクトース０．０３０ｇ
−タルク０．０１０ｇ
−ステアリン酸マグネシウム０．００５ｇ
（ｂ）５ｍＬアンプル中の飲用懸濁液
−化合物９０．００１ｇ
−グリセロール０．５００ｇ
−７０％ソルビトール０．５００ｇ
−ナトリウムサッカリネート（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｉｎａｔｅ）０．０１０ｇ
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．０４０ｇ
−香味料適量
−精製水５ｍｌにする十分量
Ｂ−局所経路
（ａ）軟膏剤
−化合物２０．３００ｇ
−白色ワセリンコデックス（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｊｅｌｌｙ ｃｏｄｅｘ）１００ｇにする十分量
（ｄ）ローション剤
−化合物５０．１００ｇ
−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）６９．９００ｇ
−９５％エタノール３０．０００ｇ
（ｅ）疎水性軟膏剤
−化合物１００．３００ｇ
−ミリスチン酸イソプロピル３６．４００ｇ
−シリコーン油Ａ（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ社によって販売されている「Ｒｈｏｄｏｒｓｉｌ４７ Ｖ ３００」）３６．４００ｇ
−ミツロウ１３．６００ｇ
−シリコーン油（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ社によって販売されている「Ａｂｉｌ３０００００ｃＳｔ」）１００ｇにする十分量
（ｆ）非イオン性水中油型クリーム剤
−化合物７１．０００ｇ
−セチルアルコール４．０００ｇ
−モノステアリン酸グリセリル２．５００ｇ
−ステアリン酸ＰＥＧ５０ ２．５００ｇ
−シアバター９．２００ｇ
−プロピレングリコール２．０００ｇ
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル０．０７５ｇ
−ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル０．０７５ｇ
−無菌脱塩水１００ｇにする十分量
それぞれの化合物の合成経路を示す図である。 それぞれの化合物の合成経路を示す図である。 それぞれの化合物の合成経路を示す図である。 それぞれの化合物の合成経路を示す図である。 それぞれの化合物の合成経路を示す図である。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 0005355089
     ［式中、
    Ｒ１は、−ＯＲ６基を表し、Ｒ６は以下に示す意味を有し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、−ＯＲ７基、−ＮＨＲ７基、アラルキル基を表し、Ｒ７は以下に示す意味を有し、
    Ｒ３は、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、３-１２個の炭素原子を含むシクロアルキル基、または配列−（ＣＨ２）ｍＲ８を表し、ｍおよびＲ８は、以下に示す意味を有し、
    Ｘは、以下の配列：
    −（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−（ＮＲ１０）ｗ−
    を表し、ｗ、ｚ、Ｒ９、Ｒ１０およびＹは、以下に示す意味を有し、
    ｍは０-４の範囲の整数であり、
    Ｙは、酸素原子を表し、
    ｚおよびｗは、値０または１を取り、
    Ａｒ１およびＡｒ２はそれぞれ、（以下に定義される）式のＲ４またはＲ５基で場合により置換されている次式の芳香族基、
    Ａｒ１に対して：
    Figure 0005355089
     Ａｒ２に対して：
    Figure 0005355089
     を表し、
    Ｒ４およびＲ５は、同じか異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、１-１２個の炭素原子のアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、アリール基、１-１２個の炭素原子のアルキル基またはアラルキル基から選択される、１つの基または同じか異なっていてもよい２つの基で置換されていてもよいアミノ基を表し、
    Ｒ６は、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
    Ｒ７は、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
    Ｒ８は、１-７個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基、−ＯＲ１１基を表し、
    Ｒ９およびＲ１０は、同じか異なっていてもよく、水素原子または１-４個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
    Ｒ１１は、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
    但し、
    Ｒ１が−ＯＲ６（Ｒ６はエチル基である）であり、
    Ｒ２がメチル基であり、
    Ｒ３が（ＣＨ２）ｍＲ８（ｍ＝０、Ｒ８はフェニル基である）であり、
    Ｘが−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−（ＮＲ１０）ｗ−（ｚ＝１、Ｒ９は水素原子またはメチル基であり、Ｙは酸素原子であり、ｗ＝０である）であり、
    Ｒ４およびＲ５が共に、水素原子であり、
    且つ、Ａｒ１およびＡｒ２が共に、フェニル基である
    化合物は除外する］
    または医薬として許容されるその塩またはその溶媒和物またはその水和物。
  2. Ｒ２が、１-７個の炭素原子を含むアルキル基または−ＯＲ７基（Ｒ７は請求項１に記載の通りである）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、１-１２個の炭素原子を含むアルキル基、または配列−（ＣＨ２）ｍＲ８（ｍ＝０、１または２であり、Ｒ８はアリール基、シクロアルキル基またはヘテロアリールを表す）を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ４およびＲ５が、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルコキシ基またはポリエーテル基を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが、配列−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−ＮＲ１０−または配列−ＣＨ２−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−を表し、Ｒ９、Ｒ１０およびＹが請求項１に記載の通りであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ９が、優先的に水素または１-４個の炭素原子を含むアルキル基であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が−ＯＲ６基（Ｒ６は水素原子である）を表し、
    Ｒ２が、１-４個の炭素原子を含むアルキル基、−ＯＲ７基−（Ｒ７は１-４個の炭素原子を含むアルキル基を表す）を表し、
    Ｒ３が、３-８個の炭素原子を含むアルキル基、シクロヘキシル基、配列−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（Ｒ８は、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニル基を表す）を表し、
    ｍが、０、１または２に等しく、
    Ｘが配列−ＮＲ９−Ｃ（Ｙ）−ＮＲ１０−または配列−ＣＨ２−ＮＲ９Ｃ（Ｙ）−（Ｒ９は、水素、メチル基を表し、Ｒ１０は水素原子を表し、Ｙは酸素原子を表す）を表し、
    Ｒ４が、水素原子、１-７個の炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基を表し、
    Ｒ５が、水素原子を表し、
    Ａｒ１およびＡｒ２がそれぞれ、フェニル基およびピリジル基から選択される芳香環を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩またはその溶媒和物またはその水和物。
  8. 以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩またはその溶媒和物またはその水和物。
    １−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
    ２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
    ３−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
    ４−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸塩酸塩
    ５−（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
    ６−（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ７−２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
    ８−２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
    ９−２−［１−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
    １０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    １１−（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    １２−メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
    １３−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    １４−メチル（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリレート
    １５−（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    １６−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    １７−メチル（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
    １８−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    １９−（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリル酸
    ２０−（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸
    ２１−（Ｅ）−３−（２−ブトキシ−３’−｛［（３−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−２−メチルアクリル酸
    ２２−２−［１−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］−２−ブトキシビフェニル−４−イル｝メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
    ２３−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−フェネチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    ２４−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    ２５−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    ２６−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    ２７−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    ２８−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    ２９−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    ３０−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    ３１−（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）−２−プロポキシビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
    ３２−（Ｅ）−３−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
    ３３−２−［１−［２−エトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
    ３４−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
    ３５−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
    ３６−２−［１−［２−ブトキシ−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
    ３７−２−［１−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］酪酸
    ３８−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ３９−（Ｚ）−３−［２−（２−エトキシエトキシ）−３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    ４０−（Ｅ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    ４１−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩
    ４２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸のＬ−アルギニン塩
    ４３−（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    ４４−（Ｚ）−３−［３’−（３−シクロヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    ４５−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸
    ４６−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−フェニルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ４７−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ｐ−トリルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ４８−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
    ４９−（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    ５０−２−［１−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］メト−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
    ５１−（Ｚ）−３−［２−ブトキシ−３’−（３−ヘプチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    ５２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ５３−（Ｚ）−３−｛３’−［３−（４−ブチルフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝−２−エトキシアクリル酸
    ５４−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［３−（４−エチルフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
    ５５−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［３−（４−エトキシフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
    ５６−（Ｚ）−３−｛３’−［３−（４−ブトキシフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝−２−エトキシアクリル酸
    ５７−（Ｅ）−２−メチル−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ５８−（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルチオウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリル酸
    ５９−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（３−フェニルプロピル）ウレイド］ビフェニル−４−イル）アクリル酸
    ６０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［（３−１Ｈ−インドール−３−イルプロピオニル）メチルアミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）−アクリル酸
    ６１−（Ｚ）−２−ベンジルオキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ６２−メチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
    ６３−ベンジル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
    ６４−フェニル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
    ６５−（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−プロポキシアクリル酸
    ６６−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ナフタレン−２−イルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ６７−（Ｚ）−３−｛３’−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メチルウレイド］ビフェニル−４−イル｝−２−エトキシアクリル酸
    ６８−（Ｚ）−３−［３’−（３−ベンゾ［１．２．５］チアジアゾール−５−イル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    ６９−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［メチル−（１−メチルピペリジン−３−カルボニル）アミノ］メチル｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸
    ７０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ７１−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ７２−（Ｚ）−３−［３’−（３−ヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メトキシアクリル酸
    ７３−（Ｅ）−３−｛３’−［（ベンゾイルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチルアクリル酸
    ７４−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−［（メチルオクタノイルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝アクリレート
    ７５−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
    ７６−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリレート
    ７７−エチル（Ｅ）−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−２−メチルアクリレート
    ７８−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−メチルウレイド｝ビフェニル−４−イル）アクリル酸
    ７９−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛３’−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
    ８０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３−フルオロ−３’−（３−ヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ８１−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［３−フルオロ−３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ８２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−フルオロ−３’−（３−ヘキシル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ８３−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［２−フルオロ−３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ８４−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２’−メチル−５’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ８５−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［２’−メチル−５’−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ８６−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［２−メチル−３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ８７−（Ｚ）−２−メトキシ−３−［２−メチル−３’−（３−ペンチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］アクリル酸
    ８８−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）−アクリル酸
    ８９−（Ｚ）−２−メトキシ−３−（３’−｛［（４−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］メチル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）アクリル酸
    ９０−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（２−メトキシ−３’−｛［メチル−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−イル）アクリル酸
    ９１−（Ｚ）−２−メトキシ−３−（２−メトキシ−３’−｛［メチル−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］メチル｝−ビフェニル−４−イル）アクリル酸
    ９２−（Ｚ）−３−（４−｛６−［３−（４−ブトキシフェニル）−１−メチルウレイド］ピリド−２−イル｝フェニル）−２−エトキシアクリル酸
    ９３−（Ｅ）−２−メチル−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
    ９４−（Ｅ）−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝−２−メチルアクリル酸
    ９５−２−［１−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝メト−（Ｅ）−イリデン］ペンタン酸
    ９６−（Ｚ）−２−フルオロ−３−｛４−［４−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
    ９７−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［４−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリミジン−２−イル］フェニル｝アクリル酸
    ９８−（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリル酸
    ９９−（Ｅ）−２−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］ベンジリデン｝酪酸
    １００−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸
    １０１−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート
    １０２−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［６−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）ピリド−２−イル］フェニル｝アクリレート
    １０３−エチル（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリレート
    １０４−（Ｅ）−２−メチル−３−｛５−［３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニル］ピラジン−２−イル｝アクリル酸
    １０５−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アクリル酸
    １０６−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
    １０７−（Ｚ）−２−エトキシ−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝−Ｎ−メトキシアクリルアミド
    １０８−（Ｚ）−３−｛６−［３−（３−ブチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝−２−メトキシアクリル酸
    １０９−（Ｚ）−３−｛６−［３−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝−２−メトキシアクリル酸
    １１０−（Ｚ）−２−メトキシ−３−｛６−［３−（１−メチル−３−ペンチルウレイド）フェニル］ピリド−３−イル｝アクリル酸
    １１１−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
    １１２−（Ｚ）−２−エトキシ−３−［３’−（３−ヘプチル−１−メチルウレイド）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−メトキシアクリルアミド
    １１３−（Ｚ）−３−［３’−（３−ブチル−１−メチルウレイドメチル）ビフェニル−４−イル］−２−エトキシアクリル酸
    １１４−（Ｚ）−２−エトキシ−３−（４−｛６−［３−（４−メトキシフェニル）−１−エチルウレイド］ピリド−２−イル｝フェニル）アクリル酸
    １１５−（Ｚ）−２−エチルアミノ−３−｛３’−［１−メチル−３−（３−フェニルプロピル）ウレイド］ビフェニル−４−イル｝アクリル酸
  9. 医薬としての請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の１つを、医薬として許容される少なくとも１種の賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  11. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物（複数可）の濃度が、組成物の総重量に対して０．００１から１０重量％の間であることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
  12. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物（複数可）の濃度が、組成物の総重量に対して０．０１から１重量％の間であることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  13. 生理学的に許容される担体中に、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つを含むことを特徴とする化粧品組成物。
  14. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物（複数可）の濃度が、組成物の総重量に対して０．００１から３重量％の間であることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
  15. 請求項１３または１４に記載の組成物の、体または毛髪の衛生のための美容使用。
  16. 皮膚の脂質代謝を制御および／または回復するための組成物の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. 細胞分化および増殖に関連する角質化障害に伴う皮膚科学的愁訴、ならびに二次的座瘡、
    魚麟癬、魚麟癬様の状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様の状態、ならびに皮膚または粘膜（口腔内）の苔癬、
    炎症性免疫アレルギー要素を伴い、細胞増殖障害を伴うまたは伴わない皮膚科学的愁訴、
    良性または悪性にかかわらず、ウイルス由来か否かにかかわらず、真皮または表皮の増殖、 紫外線照射によって誘発され得る増殖、
    前癌性皮膚病変、
    免疫性皮膚病、
    免疫水泡性疾患、
    膠原病、
    免疫学的要素を伴う、皮膚科学的または全身性愁訴、
    ＵＶ線への暴露に起因する皮膚障害、皮膚の光誘導性または経時的老化、光線性の色素沈着および角化症、あるいは経時的または光線老化に伴う任意の疾患、
    皮脂腺機能障害、
    瘢痕形成障害またはストレッチマーク、
    色素沈着障害、
    脂質代謝愁訴、
    炎症性愁訴、
    癌性または前癌性の状態、
    種々の原因の脱毛症、
    免疫系の障害、および
    心血管系の愁訴
    を治療するための組成物の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 以下の式（８）の化合物
    Figure 0005355089
     ［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ１、Ａｒ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｒ’は、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｇ、−ＣＨ２−ＮＲ９Ｇ（Ｒ９は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｇは、アミン保護基または水素原子である）を表す］
    で開始して、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、（８）のニトロ基をアミノ基に還元した後または（８）のアミンを脱保護した後、以下の段階：
    ａ）Ｒ’が−ＮＨＲ９を表す化合物に対しては、イソシアネートもしくはチオイソシアネートへの添加、または、ニトロフェニルクロロホルメートとの反応とそれに続くアミンとの反応のいずれか、
    あるいは、Ｒ’が−ＣＨ２−ＮＨＲ９を表す化合物に対しては、カルボン酸ハライドまたはチオカルボン酸ハライドへの添加、
    ｂ）場合により、ａ）で得られる化合物の、水酸化ナトリウムの存在下でのけん化反応、
    ｃ）場合により、ｂ）で得られる化合物の、塩化オキサリルとの反応、続いてヒドロキシルアミンまたはＯ−置換ヒドロキシルアミンとの反応
    を含むことを特徴とする方法。
JP2008537238A 2005-10-26 2006-10-19 Ｐｐａｒを調節する二芳香族化合物 Expired - Fee Related JP5355089B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0510948 2005-10-26
FR0510948A FR2892412B1 (fr) 2005-10-26 2005-10-26 Composes biaromatiques modulateurs des ppars
US73475805P 2005-11-09 2005-11-09
US60/734,758 2005-11-09
PCT/IB2006/003956 WO2007049158A2 (en) 2005-10-26 2006-10-19 Ppar modulating biaromatic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009513620A JP2009513620A (ja) 2009-04-02
JP5355089B2 true JP5355089B2 (ja) 2013-11-27

Family

ID=36607482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008537238A Expired - Fee Related JP5355089B2 (ja) 2005-10-26 2006-10-19 Ｐｐａｒを調節する二芳香族化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8383652B2 (ja)
EP (1) EP1943213A2 (ja)
JP (1) JP5355089B2 (ja)
KR (1) KR20080061380A (ja)
CN (1) CN101296897A (ja)
AR (1) AR058155A1 (ja)
AU (1) AU2006307605A1 (ja)
BR (1) BRPI0619326A2 (ja)
CA (1) CA2625541A1 (ja)
FR (1) FR2892412B1 (ja)
RU (1) RU2008120685A (ja)
WO (1) WO2007049158A2 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2505299C (en) * 2002-11-19 2012-11-13 Galderma Research & Development, S.N.C. Novel biaromatic compunds which activate ppary type receptors, and use therof in cosmetic or pharmaceutical compositions
FR2915994B1 (fr) * 2007-05-11 2009-07-03 Galderma Res & Dev Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique.
FR2917086B1 (fr) * 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl acrylique activateurs des recepteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
FR2917084B1 (fr) * 2007-06-05 2009-07-17 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acide 3-phenyl propanoique activateurs des recpteurs de type ppar, leur methode de preparation et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques.
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
SG11201906164RA (en) 2017-01-11 2019-08-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
AU2018313094A1 (en) 2017-08-07 2020-02-20 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
JP2021510152A (ja) * 2018-01-04 2021-04-15 北京大学深▲ヂェン▼研究生院Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ Ｌｓｄ１とｈｄａｃとを標的として同時に阻害する化合物及びその用途
CN114588139A (zh) * 2022-03-16 2022-06-07 中国农业大学 乙基香兰素在制备抗皮肤光损伤产品中的用途
TW202411185A (zh) * 2022-04-08 2024-03-16 日商三菱瓦斯化學股份有限公司 具有碘原子之環狀化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK397686A (da) * 1985-08-21 1987-02-22 Glaxo Spa Heterocycliske forbindelser
ATE451346T1 (de) * 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
FR2812876B1 (fr) * 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
FR2833949B1 (fr) * 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
US6908939B2 (en) * 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
BRPI0411674A (pt) * 2003-06-20 2006-08-29 Galderma Res & Dev compostos, composição cosmética, uso cosmético de uma composição, uso de um composto, composição farmacêutica, e processo cosmético para o embelezamento da pele
FR2874378B1 (fr) * 2004-08-17 2006-10-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
KR20070047308A (ko) * 2004-08-17 2007-05-04 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 Ｐｐａｒ 유형 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족화합물, 및 미용 또는 약학적 조성물에서의 그의 용도
FR2874379B1 (fr) * 2004-08-17 2006-10-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
JP2008520619A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント ＰＰＡＲγ受容体を調節する新規化合物並びに化粧品または製薬組成物中におけるその使用
FR2878247B1 (fr) * 2004-11-19 2008-10-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes modulateurs des recepteurs de type ppary et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007049158A2 (en) 2007-05-03
RU2008120685A (ru) 2009-12-10
AU2006307605A1 (en) 2007-05-03
CN101296897A (zh) 2008-10-29
FR2892412A1 (fr) 2007-04-27
JP2009513620A (ja) 2009-04-02
KR20080061380A (ko) 2008-07-02
WO2007049158A3 (en) 2007-10-04
US20090012129A1 (en) 2009-01-08
CA2625541A1 (en) 2007-05-03
AR058155A1 (es) 2008-01-23
US8383652B2 (en) 2013-02-26
BRPI0619326A2 (pt) 2011-09-27
FR2892412B1 (fr) 2008-05-16
EP1943213A2 (en) 2008-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5355089B2 (ja) Ｐｐａｒを調節する二芳香族化合物
EP1781274B1 (en) Novel biaromatic compounds which activate receptors of ppar type and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
EP1575911B1 (en) Biaromatic compounds which activate ppar-gamma type receptors and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
PT1831149E (pt) Novos ligandos que modulam recetores rar e sua utilização em medicina humana e em cosmética
ES2315911T3 (es) Nuevos compuestos bioaromaticos que activan a los receptores de tipo ppar y su utilizacion en composiciones farmaceuticas o cosmeticas.
US20070207175A1 (en) Biaromatic compound activators of PPARgamma receptors and cosmetic/pharmaceutical compositions comprised thereof
ZA200504205B (en) Biaromatic compounds which activate ppar-gama typereceptors, and use thereof in cosmetic or pharmac eutical compositions.
CA2350031A1 (en) N-arylsulfonylamino acid omega-amides
US20080027077A1 (en) Novel biaromatic compounds that modulate PPARgamma type receptors and cosmetic/pharmaceutical compositions comprised thereof
ES2340178T3 (es) Compuestos biaromaticos que son activadores de los receptores astivados tipo ppar (gamma), su proceso de preparacion y su utilizacion en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
JP2010529099A (ja) Ｐｐａｒタイプ受容体の活性化剤である３‐フェニルアクリル酸の新規誘導体、その調製方法および化粧品組成物または医薬組成物におけるその使用
KR20030077558A (ko) 트로폴론 유도체
JP2006509798A (ja) ＰＰＡＲγ型受容体を調節する新規化合物、および化粧品組成物または医薬組成物におけるその使用
US7973063B2 (en) Methods for activating PPAR gamma-type receptors
JP2023103371A (ja) 新規の芳香族化合物
KR20070047308A (ko) Ｐｐａｒ 유형 수용체를 활성화시키는 신규 이방향족화합물, 및 미용 또는 약학적 조성물에서의 그의 용도
JP2008520619A (ja) ＰＰＡＲγ受容体を調節する新規化合物並びに化粧品または製薬組成物中におけるその使用
ES2357183T3 (es) Nuevos derivados de ácido 3-fenil propanoico activadores de los receptores de tipo ppar, su método de preparaciòn y su utilización en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
MXPA05005334A (es) Compuestos bifenilo activadores de los receptores de tipo receptores activados de la proliferacion de peroxisoma gamma y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
JP5399248B2 (ja) ３環系アミド化合物
Pingali et al. Novel oxazole containing phenylpropane derivatives as peroxisome proliferator activated receptor agonists with hypolipidemic activity

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091016

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120424

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120508

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120808

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120815

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121108

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130205

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130507

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130514

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130605

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130730

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130827

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees