JP2009513620A - Pparを調節する二芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、−OR6基、−NR6OR6基、NR6R6基を表し、R6は以下に示す意味を有し、
R2は、ハロゲン原子、1-12個の炭素原子を含むアルキル基、−OR7基、−NHR7基、アラルキル基を表し、R7は以下に示す意味を有し、
R3は、1-12個の炭素原子を含むアルキル基、3-12個の炭素原子を含むシクロアルキル基、または配列−(CH2)mR8を表し、mおよびR8は、以下に示す意味を有し、
Xは、以下の配列:
−(CH2)z−NR9−C(Y)−(NR1O)w−
を表し、w、z、R9、R1OおよびYは、以下に示す意味を有し、
mは0-4の範囲の整数であり、値0、1、2、3または4を取ることができ、
Yは、酸素または硫黄原子を表し、
zおよびwは、値0または1を取り、
Ar1およびAr2はそれぞれ、(以下に示す意味を有する)R4またはR5基で場合により置換されている以下の式を有する芳香族基、
Ar1に対して:
Ar2基およびXR3基は、芳香環Ar1上でmeta位の配置(meta arrangement)であり、Ar1基およびCH=CR2−CO−R1基は、芳香環Ar2上でpara位の配置(para arrangement)であり、
R4およびR5は同じか異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、1-12個の炭素原子のアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、アリール基、1-12個の炭素原子のアルキル基またはアラルキル基から選択される、1つの基または同じか異なっていてもよい2つの基で置換されていてもよいアミノ基、を表し、
R6は、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
R7は、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
R8は、1-7個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキル基、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基、−OR11基、置換または非置換アミン官能基を表し、
R9、R10は、同じか異なっていてもよく、水素原子または低級アルキル基を表し、
R11は、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
但し、
R1が−OR6(R6はエチル基である)であり、
R2がメチル基であり、
R3が(CH2)mR8(m=0、R8はフェニル基である)であり、
Xが−(CH2)z−NR9−C(Y)−(NR10)w−(z=1、R9はメチル基であり、Y=0、w=0である)であり、
R4およびR5が共に、酸素原子であり、
且つ、Ar1およびAr2が共に、フェニル基である
化合物は除外する]
ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物および/またはその水和物に関する。
−(CH2)Z−NR9−C(Y)−(NR10)w−
を表すことは、−(CH2)Z−がAr1に結合されていることを意味するものとする。
R1は−OR6基(R6は上記の意味を有する)であり、
R2は、1-7個の炭素原子を含むアルキル基または−OR7基(R7は上記の意味を有する)であり、
R3は、1-12個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキル基または配列−(CH2)mR8(m=0、1または2、R8は、アリールまたはヘテロアリール基を表す)を表し、
R4およびR5は、水素原子または1-7個の炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基を表し、
Xは、配列−NR9−C(Y)−NR10−または配列−CH2−NR9C(Y)−を表し、
R9は、優先的に、水素または低級アルキル基であり、R1OおよびYは、上記の意味を有し、
Ar1およびAr2はそれぞれ、フェニル基およびピリジル基から選択される芳香環を表す。
R1は−OR6基(R6は水素原子である)を表し、
R2は、低級アルキル基、−OR7基−(R7は低級アルキル基を表す)を表し、
R3は、3-8個の炭素原子を含むアルキル基、シクロヘキシル基、配列−(CH2)m−R8(R8は、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニル基を表す)を表し、
mは、0、1または2に等しく、
Xは、配列−NR9−C(Y)−NR10−または配列−CH2−NR9C(Y)−(R9は、水素、メチル基を表し、R1Oは水素原子を表し、Yは酸素原子を表す)を表し、
R4は、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基を表し、
R5は、水素原子を表し、
Ar1およびAr2はそれぞれ、フェニル基およびピリジル基から選択される芳香環を表す]
ものであり、
ならびに、医薬として許容されるその塩および溶媒和物および/またはその水和物も、本発明の好ましい態様を構成する。
1−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
2−(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
3−(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
4−(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸塩酸塩
5−(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
6−(Z)−2−フルオロ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
7−2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
8−2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]ペンタン酸
9−2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
10−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
11−(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
12−メチル(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート
13−(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
14−メチル(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート
15−(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
16−(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
17−メチル(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
18−(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
19−(E)−3−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリル酸
20−(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(4メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリル酸
21−(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(3−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリル酸
22−2−[1−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}メト−(E)−イリデン]酪酸
23−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
24−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
25−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
26−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
27−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
28−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
29−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
30−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
31−(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)−2−プロポキシビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
32−(E)−3−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸)
33−2−[1−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
34−(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
35−(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
36−2−[1−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
37−2−[1−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
38−(Z)−2−エトキシ−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
39−(Z)−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
40−(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
41−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸のL−アルギニン塩
42−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸のL−アルギニン塩
43−(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
44−(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
45−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチルウレイド}ビフェニル−4−イル)アクリル酸
46−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
47−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−p−トリルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
48−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
49−(Z)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
50−2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]ペンタン酸
51−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
52−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
53−(Z)−3−{3’−[3−(4−ブチルフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}−2−エトキシアクリル酸
54−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[3−(4−エチルフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
55−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[3−(4−エトキシフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
56−(Z)−3−{3’−[3−(4−ブトキシフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}−2−エトキシアクリル酸
57−(E)−2−メチル−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
58−(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルチオウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
59−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(3−フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル−4−イル)アクリル酸
60−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{[(3−1H−インドール−3−イルプロピオニル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−アクリル酸
61−(Z)−2−ベンジルオキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
62−メチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
63−ベンジル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
64−フェニル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
65−(Z)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−プロポキシアクリル酸
66−(Z)−2エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ナフタレン−2−イルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
67−(Z)−3−{3’−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}−2−エトキシアクリル酸
68−(Z)−3−[3’−(3−ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール−5−イル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
69−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{[メチル−(1−メチルピペリジン−3−カルボニル)アミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)アクリル酸
70−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
71−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
72−(Z)−3−[3’−(3−ヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
73−(E)−3−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリル酸
74−エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}アクリレート
75−エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
76−エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
77−エチル(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート
78−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチルウレイド}ビフェニル−4−イル)アクリル酸
79−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
80−(Z)−2−エトキシ−3−[3−フルオロ−3’−(3−ヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
81−(Z)−2−メトキシ−3−[3−フルオロ−3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
82−(Z)−2−エトキシ−3−[2−フルオロ−3’−(3−ヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
83−(Z)−2−メトキシ−3−[2−フルオロ−3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
84−(Z)−2−エトキシ−3−[2’−メチル−5’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
85−(Z)−2−メトキシ−3−[2’−メチル−5’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
86−Z)−2−エトキシ−3−[2−メチル−3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
87− (Z)−2−メトキシ−3−[2−メチル−3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
88−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{[(4−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−イル)−アクリル酸
89−(Z)−2−メトキシ−3−(3’−{[(4−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−イル)アクリル酸
90−(Z)−2−エトキシ−3−(2−メトキシ−3’−{[メチル−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル}−ビフェニル−4−イル)アクリル酸
91−(Z)−2−メトキシ−3−(2−メトキシ−3’−{[メチル−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル}−ビフェニル−4−イル)アクリル酸
92−(Z)−3−(4−{6−[3−(4−ブトキシフェニル)−1−メチルウレイド]ピリド−2−イル}フェニル)−2−エトキシアクリル酸
93−(E)−2−メチル−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
94−(E)−3−{4−[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}−2−メチルアクリル酸
95−2−[1−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}メト−(E)−イリデン]ペンタン酸
96−(Z)−2−フルオロ−3−{4−[4−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
97−(Z)−2−エトキシ−3−{4−[4−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリミジン−2−イル]フェニル}アクリル酸
98−(Z)−2−メトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
99−(E)−2−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]ベンジリデン}酪酸
100−(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸
101−エチル(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリレート
102−エチル(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリレート
103−エチル(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリレート
104−(E)−2−メチル−3−{5−[3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニル]ピラジン−2−イル}アクリル酸
105−(Z)−2−エトキシ−3−{4−[2−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル]フェニル}アクリル酸
106−(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}−N−ヒドロキシアクリルアミド
107−(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}−N−メトキシアクリルアミド
108−(Z)−3−{6−[3−(3−ブチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}−2−メトキシアクリル酸
109−(Z)−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}−2−メトキシアクリル酸
110−(Z)−2−メトキシ−3−{6−[3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸
111−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−N−ヒドロキシアクリルアミド
112−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−N−メトキシアクリルアミド
113−(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイドメチル)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
114−(Z)−2−エトキシ−3−(4−{6−[3−(4−メトキシフェニル)−1−エチルウレイド]ピリド−2−イル}フェニル)アクリル酸
115−(Z)−2−エチルアミノ−3−{3’−[1−メチル−3−(3−フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
から得ることができる。
a)R’が−NHR9を表す化合物に対しては、イソシアネートもしくはチオイソシアネートへの添加、または、ニトロフェニルクロロホルメートとの反応、それに続くアミンとの反応のいずれか、
あるいは、R’が−CH2−NHR9を表す化合物に対しては、カルボン酸ハライドまたはチオカルボン酸ハライドへの添加、
b)場合により、a)で得られる化合物の、例えば、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物中で、水酸化ナトリウムの存在下でのけん化反応、
c)場合により、b)で得られる化合物の、塩化オキサリルとの反応、続いてヒドロキシルアミンまたはO置換ヒドロキシルアミンとの反応。
1)細胞分化および増殖に関連する角質化障害に伴う皮膚科学的愁訴の治療、特に、尋常性座瘡、面皰、多形(polymorphs)、酒さ性座瘡、結節嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、ならびに日光座瘡、医薬関連座瘡または職業性座瘡などの二次的座瘡の治療に対して、
2)その他の種類の角質化障害、特に、魚麟癬、魚麟癬様の状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様の状態、および皮膚または粘膜(口腔内)の苔癬の治療に対して、
3)炎症性免疫アレルギー要素を伴い、細胞増殖障害を伴うまたは伴わないその他の皮膚科学的愁訴、特に、皮膚、粘膜または爪にかかわらず、乾癬性リウマチですらのすべての形態の乾癬、または湿疹などの皮膚アトピー、または呼吸器アトピー、あるいは歯肉肥大の治療に対して、
4)良性または悪性にかかわらず、ウイルス由来か否かにかかわらず、すべての真皮または表皮の増殖、例えば、尋常性いぼ、扁平いぼおよびいぼ状表皮異形成、口腔乳頭腫症またはフロリド乳頭腫症(floride papillomatoses)、Tリンパ腫、および特に基底細胞および有棘細胞(spinal cell)上皮腫の場合、紫外線によって誘発され得る増殖、およびまた角化棘細胞腫などの任意の前癌性皮膚病変の治療に対して、
5)その他の皮膚科学的障害、例えば、紅斑性狼蒼などの免疫性皮膚病、免疫水泡性疾患および強皮症などの膠原病の治療に対して、
6)免疫学的要素を伴う、皮膚科学的または全身性愁訴の治療において、
7)UV線への暴露に起因する皮膚障害の治療において、およびまた、光誘導性または経時的老化にかかわらず、皮膚の老化を修復または抑制するため、または光線性の色素沈着および角化症、あるいは乾燥症などの経時的または光線老化に伴う任意の疾患の軽減に対して、
8)座瘡の脂漏過多、単純脂漏症または脂漏性皮膚炎などの皮脂腺機能障害の抑制に対して、
9)瘢痕形成障害の防止または治療のため、またはストレッチマークの防止または修復に対して、
10)色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着減少または白斑などの色素沈着障害の治療に対して、
11)肥満症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病またはX症候群などの脂質代謝愁訴の治療において、
12)関節炎などの炎症性愁訴の治療において、
13)癌性または前癌性の状態の治療または予防において、
14)種々の原因の脱毛症、特に化学療法または放射線に起因する脱毛症の予防または治療において、
15)喘息、I型糖尿病、多発性硬化症などの免疫系の疾患または免疫系のその他の選択的機能障害の治療において、および
16)動脈硬化症または高血圧症などの心血管系の愁訴。
湿潤剤、
香味促進剤、
p−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤、
安定剤、
調湿剤、
pH調整剤、
浸透圧調整剤、
乳化剤、
UV−AおよびUV−B遮蔽剤
を含んでいてもよい。
(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
エチルジエトキシアセテート20mL(112ミリモル)、アセチルクロライド16mL(224ミリモル)およびヨウ素60mg(0.2ミリモル)を丸底フラスコに入れ、50℃で24時間加熱する。反応の進行をNMRで観測する。過剰なアセチルクロライドを真空下で蒸発によって除去する。エチルクロロエトキシアセテート19g(100%)が、残留するヨウ素によって茶色に着色された液体の形態で得られる。
エチルクロロエトキシアセテート18.5g(112ミリモル)およびトリエチルホスファイト19.2mL(112ミリモル)を丸底フラスコに入れ、150℃で5時間加熱する。反応の進行をNMRで観測する。エチル(ジエトキシホスホリル)エトキシアセテート34g(100%)が、無色液体の形態で直接得られる。
0℃の、エチル(ジエトキシホスホリル)エトキシアセテート11.4g(42.5ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(120mL)溶液に、水素化ナトリウム1.7g(42.5ミリモル)を分けて添加する。反応混合物を室温で45分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン60mL中の4−ブロモベンズアルデヒド6g(32.7ミリモル)を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、反応混合物を氷浴で25-27℃の温度に維持した。温度が安定した後、反応混合物を室温で20時間撹拌する。水を100mL加え、酢酸エチルで抽出することによって、この反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物のNMR分析は、期待される(Z)異性体が70%存在することを示す。得られる粗生成物を、95/5ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離して、シリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態で、エチル3−(4−ブロモフェニル)−2−エトキシアクリレートの純粋な(Z)異性体4g(41%)およびZ/E混合物3.1gを得る。
予め0℃に冷却した、メチルアミン塩酸塩25g(0.37モル)入りのジクロロメタン(250mL)溶液に、トリエチルアミン115mL(0.81モル)、続いて塩化オクタノイル70mL(0.41モル)を滴下して添加する。2時間30分にわたり、0℃から室温で撹拌後、塩化トリエチルアンモニウムの沈殿をろ過して除き、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を水で洗浄し、この相を静置することによって分離させておく。得られる有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。N−メチルオクタノイルカルボキシルアミド60g(100%)が、淡黄色固体の形態で得られる。
予め0℃に冷却した、テトラヒドロフラン90mL中の60%水素化ナトリウム12.7g(0.32モル)の懸濁液に、N−メチルオクタノイルカルボキシルアミド45g(0.29モル)入りのテトラヒドロフラン(180mL)溶液を滴下により添加する。添加の最後に、反応媒体を0℃で約30分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン180mL中の3−ブロモベンジルブロマイド75g(0.29モル)を滴下により添加する。次いで、反応媒体を室温で17時間撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、75/25ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。N−メチル−N−(3−ブロモベンジル)オクタノイルカルボキシルアミド74g(77%)が得られる。
ジメチルホルムアミド740mL中のN−メチル−N−(3−ブロモベンジル)オクタノイルカルボキシルアミド74g(0.23モル)、酢酸カリウム67g(0.68モル)およびビス−ピナコールジボラン61g(0.24モル)の混合物を窒素で15分間脱気し、次いで、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム7.4g(9.1ミリモル)を添加し、反応媒体を100-110℃で3時間加熱する。水および酢酸エチルを加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。N−メチル−N−[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]オクタノイルカルボキシルアミド64g(76%)が得られる。
エチル(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−2−エトキシアクリレート0.7g(2.4ミリモル)、N−メチル−N−[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]オクタノイルカルボキシルアミド1.3g(3.5ミリモル)およびフッ化セシウム1.1g(7.2ミリモル)をジエチレングリコールジメチルエーテル70mLに溶解する。窒素をこの反応混合物中を通して15分間バブリングした後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム0.12g(0.14ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら70℃で18時間加熱する。冷却した後、水を60mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で、エチル(Z)2−エトキシ−3−{3’−[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]−ビフェニル−4−イル}アクリレート0.64g(58%)を得る。
エチル2−エトキシ−3−{3’−[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}アクリレート0.64g(1.4ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液2.10mL(2.1ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で24時間撹拌する。冷却した後、1M酢酸水溶液2.1mL(2.1ミリモル)および水10mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、98/2ジクロロメタン/メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で、(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}アクリル酸0.48g(80%)を得る。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.90(t,3H);1.26-1.34(m,8H);1.41-1.45(t,3H);1.71-1.77(m,2H);2.44(t,J=7.3Hz,2H);3.00+3.04(m,3H);4.07-4.16(m,2H);4.65+4.70(m,2H);7.17-7.92(m,8H)。
[実施例2]
エチル(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−2−エトキシアクリレート4g(13.4ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(150mL)の溶液に、酢酸カリウム4.0g(40.1ミリモル)およびビス−ピナコールジボラン5.1g(20.1ミリモル)を添加する。窒素を反応混合物中を通して20分間バブリングした後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム0.44g(0.54ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃で18時間加熱する。冷却した後、水を100mL加え、酢酸エチルで抽出することによって反応混合物を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、エチル(Z)−2−エトキシ−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アクリレート2.8g(61%)を得る。
予め0℃に冷却した、メチルアミン225mL(2.39モル)入りのエタノール溶液(33重量%、Aldrich)に、2,6−ジブロモピリジン30g(0.13モル)を添加する。反応混合物を、圧力計を備えたガラス系中で、撹拌しながら80℃で20時間加熱する。この反応をTLCで観測する。反応媒体を0℃に冷却し、この系を開放する。このようにして得られるわずかに茶色の溶液を真空下で体積60mLまで濃縮し、次いで、水(240mL)を加え、続いて炭酸ナトリウム水溶液(2N、240mL)を加える。形成されたベージュ色の沈殿をろ過して分け、水で洗浄し、ジクロロメタン(200mL)に溶解する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除去する。ヘプタンの添加により、ベージュ色の粉末の形態で、6−メチルアミノ−2−ブロモピリジン17.5g(74%)の沈殿が可能になる。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−アクリレート1.0g(2.9ミリモル)、6−メチルアミノ−2−ブロモピリジン0.4g(2.4ミリモル)およびフッ化セシウム1.1g(7.2ミリモル)をジエチレングリコールジメチルエーテル60mLに溶解する。窒素を反応混合物中を通して20分間バブリングした後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム0.1g(0.15ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃で18時間加熱する。冷却した後、水を60mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、エチル(Z)−2−エトキシ−3−[4−(6−メチルアミノピリド−2−イル)フェニル]アクリレート0.6g(76%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−[4−(6−メチルアミノピリド−2−イル)フェニル]アクリレート0.6g(1.84ミリモル)入りのジクロロメタン(15mL)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート0.55g(2.75ミリモル)および次いで、ジイソプロピルエチルアミン0.48mL(2.75ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で1時間30分間撹拌する。水を10mL加え、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて除去する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−(4−{6−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ピリド−2−イル}フェニル)アクリレート1g(100%)が、黄色の油の形態で得られる。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−(4{6−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ピリド−2−イル}フェニル)アクリレート0.45g(0.92ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(15mL)の溶液に、n−ヘプチルアミン0.27mL(1.84ミリモル)を添加する。このチューブを密閉し、80℃に予備加熱した油浴中に迅速に入れる。反応混合物を80℃で1時間30分間撹拌する。冷却した後、水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離して、シリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の形態で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリレート0.29g(67%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリレート0.29g(0.62ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液0.93mL(0.93ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で18時間撹拌する。冷却した後、1M酢酸水溶液0.93mL(0.93ミリモル)および水10mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、白色固体の形態で(Z)−2−エトキシ−3−{4[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸0.10g(37%)を得る。
1H NMR(DMSO,400MHz):0.86(t,J=6.8Hz,3H);1.21-1.33(m,8H);1.44(t,J=7.0Hz,3H);1.62(m,2H);3.42(3,2H);3.49(s,3H);4.12(q,J=7.0Hz,2H);6.98(d,J=8.4Hz,1H);7.21(s,1H);7.41 d,J=7.6Hz,1H);7.80(t,J=8.2Hz,1H);7.92(m,4H)。
[実施例3]
エチル(Z)−2−エトキシ−3−(4−{6−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ピリド−2−イル}フェニル)アクリレート(実施例2dにより調製した)0.45g(0.9ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、n−ペンチルアミン0.21mL(1.8ミリモル)を添加する。このチューブを密閉し、80℃に予備加熱した油浴に迅速に入れる。反応混合物を80℃で1時間30分間撹拌する。冷却した後、水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の形態で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリレート0.2g(57%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリレート0.20g(0.45ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液0.68mL(0.68ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で18時間撹拌する。冷却した後、1M酢酸水溶液0.68mL(0.68ミリモル)および水10mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、98/2ジクロロメタン/メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、162℃の融点を有する白色固体の形態で、(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸100mg(54%)を得る。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.82(t,J=7.0Hz,3H);1.17-1.21(m,4H);1.37(t,J=7.0Hz,3H);1.56-1.61(m,2H);3.36(m,2H);3.44(s,3H);4.08(q,J=7.0Hz,2H);6.93(d,J=8.4Hz,1H);7.05(s,1H);7.36(d,J=7.6Hz,1H);7.75(t,J=7.6Hz,1H);7.75(t,J=7.6Hz,1H);7.83-7.90(m,4H)。
[実施例4]
3−ブロモアニリン94g(549ミリモル)とジクロロメタン1lの混合物に、室温でジ−tert−ブチルジカーボネート120g(549ミリモル)を分けて添加する。18時間撹拌した後、反応媒体を氷冷した水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。この相を静置した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。tert−ブチル(3−ブロモフェニル)カルバメート138g(98%)が得られる。
tert−ブチル(3−ブロモフェニル)カルバメート129g(475ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(800mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60%)19g(475ミリモル)を分けて添加し、反応媒体をガスの放出が停止するまで撹拌する。ヨウ化メチル29mL(470ミリモル)を滴下して添加し、撹拌を18時間継続する。反応媒体を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この相を静置した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。tert−ブチル(3−ブロモフェニル)−Nメチルカルバメート115g(95%)が得られる。
tert−ブチル(3−ブロモフェニル)−N−メチルカルバメート9.8g(34.2ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、酢酸カリウム10.1g(102.6ミリモル)およびビス−ピナコールジボラン13.1g(51.4ミリモル)を添加する。窒素を反応混合物中を通して15分間バブリングした後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム1.1g(1.4ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃で6時間加熱する。冷却した後、水を300mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、95/5ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、結晶化する無色の油の形態で、tert−ブチルメチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバメート11.2g(98%)を得る。
0℃の、水素化ホウ素ナトリウム27.3g(722ミリモル)入りのエタノール(270mL)溶液に、エタノール400mL中に希釈された6−ヨードニコチン酸エチル40g(145ミリモル)を滴下により添加する。添加の間、反応混合物の温度を2から6℃の間に、次いで、0℃で1時間および室温に20時間維持する。水を200mL加えることによってこの反応を後処理すると、白色沈殿が生じる。反応混合物をろ過して分け、ろ液を真空下で蒸発させて、黄色のペーストの形態で生成物を得る。この生成物をジエチルエーテル300mLに入れ、次いで、ろ過して、淡黄色固体の形態で(6−ヨードピリド−3−イル)メタノール23.2g(68%)を得る。
エチルジエトキシアセテート40mL(224ミリモル)、アセチルクロライド38mL(536ミリモル)およびヨウ素0.11g(0.45ミリモル)を丸底フラスコに入れ、50℃で24時間加熱する。反応の進行をNMRで観測する。過剰なアセチルクロライドを真空下で蒸発することによって除去する。エチルクロロエトキシアセテート36.3g(100%)が、残留するヨウ素によって茶色に着色された液体の形態で得られる。
エチルクロロエトキシアセテート36.3g(218ミリモル)およびトリエチルホスファイト37.4mL(218ミリモル)を丸底フラスコに入れ、150℃で3時間加熱する。反応の進行をNMRで観測する。エチル(ジエトキシホスホリル)エトキシアセテート59g(100%)が、無色の液体の形態で直接得られる。
(6−ヨードピリド−3−イル)メタノール23.2g(98.7ミリモル)入りのジクロロメタン(800mL)溶液に、酸化マンガン(II)86g(987モル)を添加する。反応混合物を室温で22時間撹拌する。セライトを通して反応混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を真空下で蒸発させて、黄色固体の形態で、6−ヨードピリジン−3−カルバルデヒド17g(74%)を得る。
tert−ブチルメチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]カルバメート11.2g(33.6ミリモル)、6−ヨードピリジン−3−カルバルデヒド5.2g(22.4ミリモル)およびフッ化セシウム10.3g(67.2ミリモル)をジエチレングリコールジメチルエーテル400mLに溶解する。窒素を反応混合物中を通して15分間バブリングした後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム1.1g(1.3ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃で4時間加熱する。冷却した後、水を300mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、75/25ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態で、tert−ブチル[3−(5−ホルミルピリド−2−イル)フェニル]メチルカルバメート3.7g(53%)を得る。
0℃の、エチル(ジエトキシホスホリル)エトキシアセテート3.8g(14.2ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、水素化ナトリウム0.6g(14.2ミリモル)を分けて添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン40mLに希釈したtert−ブチル[3−(5−ホルミルピリド−2−イル)フェニル]メチルカルバメート3.7g(11.8ミリモル)を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、反応混合物を氷浴で25-27℃の温度に維持する。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で18時間撹拌する。水を60mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物のNMR分析は、期待される(Z)異性体が70%存在することを示す。得られる粗生成物を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で、エチル3−{6−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリド−3−イル}−2−エトキシアクリレートの純粋な(Z)異性体300mgおよびZ/E混合物4.0gを得る。全体的収率:86%(Z/E 70/30)。
エチル(Z)−3−{6−[3−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)フェニル]ピリド−3−イル}−2−エトキシアクリレート0.30g(0.7ミリモル)入りのジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸0.62mL(7.0ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で20時間撹拌する。水を10mL加え、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の形態で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−[6−(3−メチルアミノフェニル)ピリド−3−イル]アクリレート0.19g(86%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−[6−(3−メチルアミノフェニル)ピリド−3−イル]アクリレート0.18g(0.55ミリモル)入りのジクロロメタン(5mL)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート0.17g(0.83ミリモル)、および次いで、ジイソプロピルエチルアミン0.14mL(0.83ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で1時間30分間撹拌する。水5mLを加え、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−(6−{3−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリド−3−イル)アクリレート0.32g(100%)が黄色の油の形態で得られる。得られる粗生成物を次の段階に直接使用する。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−(6−{3−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリド−3−イル)アクリレート0.32g(0.55ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、n−ヘプチルアミン0.16mL(1.1ミリモル)を添加する。このチューブを密閉し、80℃に予備加熱した油浴に迅速に入れる。反応混合物を80℃で1時間30分間撹拌する。冷却した後、水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でエチル(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリレート0.14g(54%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリレート0.14g(0.3ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液0.4mL(0.45ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で24時間撹拌する。冷却した後、1M酢酸水溶液0.45mL(0.45ミリモル)および水10mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、90/10ジクロロメタン/メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態で、(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸60mg(46%)を得る。
予め0℃に冷却した、(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸0.12g(0.3ミリモル)入りのエタノール(1mL)溶液に、1Nエタノール性塩化水素溶液0.3mL(0.3ミリモル)を添加する。窒素フロー下でエタノールを蒸発させて除去し、ジエチルエーテル6mLを加える。塩酸塩が沈殿する。反応媒体をろ過して分け、得られる固体をジエチルエーテルで十分に洗浄する。得られる固体を、アセトンと最小量の水の熱混合物から再結晶させる。(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸塩酸塩100mg(77%)が、170℃の融点を有する黄色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,J=6.8Hz,3H);1.26(m,8H);1.45(t,J=7.1Hz,3H);1.46(m,2H);3.22(t,J=7.2Hz,2H);3.38(s,3H);4.33(q,J=7.1Hz,2H);4.80(m,1H);6.85(s,1H);7.51(d,J=8.1Hz,1H);7.64(t,J=8Hz,1H);7.97-8.03(m,3H);8.64(d,J=8.1Hz,1H);9.24(s,1H);10.7(s,1H)。
[実施例5]
実施例4bと同様の方法で調製した、tert−ブチル3−ブロモフェニル−N−メチルカルバメート3.6g(12.7ミリモル)をジクロロメタン15mLに溶解する。トリフルオロ酢酸5mLを添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。(3−ブロモフェニル)メチルアミン2.14g(90%)が油の形態で得られる。
3−ブロモフェニルメチルアミン5g(26.8ミリモル)および市販の4−ホルミルベンゼンボロン酸4g(26.8ミリモル)をジメチルホルムアミド/2Mリン酸カリウム水溶液が6/1の水性混合物50mLに溶解する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.5g(1.3ミリモル、5モル%)を添加する。混合物を90℃で2時間撹拌する。水50mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。3’−メチルアミノビフェニル−4−カルバルデヒド4.3g(76%)が得られる。
0℃の、トリエチルホスホノプロピオネート1.6mL(9.5ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、テトラヒドロフラン5mL中の水素化ナトリウム379mg(9.5ミリモル)の懸濁液に添加する。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、3’−メチルアミノビフェニル−4−カルバルデヒド800mg(3.8ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(5mL)溶液を添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液50mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−メチル−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート、(E)異性体750mg(67%)が得られる。
トリエチルアミン2mLの存在下、エチル2−メチル−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート750mg(2.5ミリモル)入りのジクロロメタン(10mL)溶液に、ヘプチルイソシアネート618μL(3.8ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で12時間撹拌する。水50mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート860mg(78%)が得られる。
メタノール5mLの存在下、エチル(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート860mg(2ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、水酸化ナトリウム400mgを添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌する。水20mLおよび酢酸1mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。得られる油をペンタンから結晶化させて、固体(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸550mg(69%)が得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,J=7.2Hz,3H);1.12-1.23(m,8H);1.42(m,2H);2.20(s,3H);3.18(m,2H)、3.27(s,3H);4.39(t,J=5.4Hz,1H);7.24(m,1H);7.49-7.65(m,7H);7.85(s,1H)。
[実施例6]
市販のトリエチル2−フルオロ−2−ホスホノアセテート1.9mL(9.5ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水素化ナトリウム382mg(9.5ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で40分間撹拌する。次いで、実施例5bに記載された通りに調製される3’−メチルアミノビフェニル−4−カルバルデヒド803mg(3.8ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下により添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発除去し、この残渣(2.2g)を、85/15ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−フルオロ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート936mg(82%)が、黄色の油の形態で得られる。
エチル2−フルオロ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート915mg(3.1ミリモル)入りのジクロロメタン/トリエチルアミン(4/1)(10mL)溶液に、ヘプチルイソシアネート740μL(4.6ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で24時間加熱する。反応媒体を蒸発させ、次いで、残渣(1.7g)を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−フルオロ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート1.4g(100%)が、ペーストの形態で得られる。
エチル2−フルオロ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート948mg(2.15ミリモル)入りのエタノール(25mL)およびテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、水酸化ナトリウム860mg(21.5ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で一晩加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、1N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる橙色の油(1.1g)を、95/5ジクロロメタン/メタノール混合物で溶離してシリカカラムによる、および次いで、50/50/1ヘプタン/酢酸エチル/酢酸混合物で溶離して別のシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。(Z)−2−フルオロ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸122mg(14%)が白色結晶(m.p.=142-144℃)の形態で得られ、(E)−2−フルオロ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸176mg(20%)が、118-120℃の融点を有する白色結晶の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,3H);1.23(m,8H);1.40(m,2H);3.02(q,2H);3.20(s,3H);6.10(t,1H);7.13(d,J=24Hz,1H);7.25(d,1H);7.48(t,1H);7.55(d,2H);7.79(s,4H)。
[実施例7]
テトラヒドロフラン10mL中の、トリエチル2−ホスホノブチレート1.2mL(4.9ミリモル)と3’−メチルアミノビフェニル−4−カルバルデヒド415mg(2.0ミリモル)の混合物に、水素化ナトリウム197mg(4.9ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣(1.1g)を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート438mg(72%)が、オフホワイト色の結晶の形態で得られる。
エチル2−[1−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート214mg(0.7ミリモル)に、ヘプチルイソシアネート172μL(1ミリモル)を添加する。反応混合物をEmrys Optimizerマイクロ波オーブン中で100℃で20分間加熱する。この残渣を70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]−ブチレート306mg(98%)が、黄色がかった結晶の形態で得られる。
エチル2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート294mg(0.65ミリモル)入りのエタノール(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム261mg(6.5ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で15時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体をエチルエーテルとヘプタンの混合物に溶解し、ろ過して分け、乾燥させる。2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]酪酸242mg(88%)が、102-104℃の融点を有するクリーム色粉末の形態で得られる。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):0.74(t,3H);1.04(t,3H);1.13(m,8H);1.29(m,2H);2.92(q,2H);3.10(s,3H);6.00(t,1H);7.15(d,1H);7.37(t,1H);7.41-7.48(m,5H);7.65(d,2H);12.5(1H)。
[実施例8]
テトラヒドロフラン10mL中の、トリエチル2−ホスホノペンタノエート1.2mL(4.9ミリモル)と実施例9bに記載された通りに調製される3’−メチルアミノビフェニル−4−カルバルデヒド415mg(2.0ミリモル)の混合物に、水素化ナトリウム197mg(4.9ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣(1g)を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ペンタノエート511mg(81%)が黄色の油の形態で得られる。
エチル2−[1−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ペンタノエート253mg(0.8ミリモル)に、ペンチルイソシアネート154μL(1ミリモル)を添加する。反応混合物をEmrys Optimizerマイクロ波オーブン中で100℃で20分間加熱する。この残渣を70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]−ペンタノエート361mg(59%)が、黄色がかった油の形態で得られる。
エチル2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ペンタノエート192mg(0.44ミリモル)入りのエタノール(8mL)溶液に、水酸化ナトリウム176mg(4.4ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で15時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる油をエチルエーテルから結晶化させ、ろ過し、乾燥する。2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]−ペンタン酸133mg(74%)が、118-119℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,3H);1.02(t,3H);1.21-1.41(m,4H);1.43(m,2H);1.64(m,2H);2.55-2.59(m,2H);3.18(q,2H);3.33(s,3H);4.40(t,1H);7.24(d,1H);7.50(m,4H);7.56(t,1H);7.63(d,2H);7.83(s,1H)。
[実施例9]
エチル2−[1−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート213mg(0.7ミリモル)に、ペンチルイソシアネート136μL(1.0ミリモル)を添加する。反応混合物をEmrys Optimizerマイクロ波オーブン中で100℃で20分間加熱する。この残渣を70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−[3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]−ブチレート291mg(100%)が、黄色がかった油の形態で得られる。
エチル2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ブチレート284mg(0.67ミリモル)入りのエタノール(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム268mg(6.7ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で15時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体をエチルエーテルに溶解し、ろ過して分け、乾燥する。2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]酪酸222mg(84%)が、150-152℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):0.61(t,3H);0.90(t,3H);0.94-1.04(m,4H);1.16(m,2H);2.78(q,2H);2.97(s,3H);5.89(t,1H);7.01(d,1H);7.23(t,1H);7.28-7.34(m,5H);7.51(d,2H);12.3(1H)。
[実施例10]
(3−ブロモフェニル)メチルアミン10.9g(59ミリモル)およびビスピナコールジボラン15g(59ミリモル)入りの、ジメチルホルムアミド(110mL)溶液に、酢酸カリウム17.4g(177ミリモル)およびジクロロ[1,l’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム2.4g(3ミリモル)を添加する。反応媒体を85℃で3時間加熱し、冷却し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アミン12.7g(92%)が得られる。
エチル(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−2−エトキシアクリレート10.8g(36.1ミリモル)入りのトルエン(120mL)溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液108mL(217ミリモル)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム1.5g(1.8ミリモル)を添加する。反応媒体を撹拌し、次いで、メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アミン9.25g(39.7ミリモル)を添加する。80℃で2時間撹拌した後、反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで希釈する。この相を静置させることによって分離した後、この酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、90/10および次いで、80/20の、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート10.5g(94%)が、黄色の油の形態で得られる。この生成物をペンタンに溶解した後、エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート9.5g(85%)が、52℃の融点を有する淡黄色固体の形態で得られる。
0℃に冷却した、エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート4g(12.3ミリモル)入りのジクロロメタン(80ml)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート3g(14.7ミリモル)および次いで、ジイソプロピルエチルアミン2.6mL(14.7ミリモル)を逐次、滴下により添加する。次いで、反応媒体を室温で2時間撹拌する。水を加えた後、この媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の残渣7g(100%)が得られ、さらに精製することなく次の段階に使用する。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.75g(3ミリモル)、フェネチルアミン0.46mL(3.7ミリモル)入りの、ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を80℃で2時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.7g(50%)が得られる。
実施例1hと同様の方法で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.7g(1.64ミリモル)で開始して、(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸0.6g(83%)が、70℃の融点を有する淡黄色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.42(t,J=7Hz,3H);2.77(t,J=6.7Hz,2H);3.32(s,3H);3.45(m,2H);4.12(q,J=7Hz,2H);4.41(t,J=5.7Hz,1H);7.07-7.19(m,6H);7.41-7.45(m,2H);7.52(m,1H);7.54(d,J=8.3Hz,2H);7.90(d,J=8.3Hz,2H)。
[実施例11]
メチルジメトキシアセテート25g(186ミリモル)、アセチルクロライド26.5mL(373ミリモル)およびヨウ素95mg(0.4ミリモル)を丸底フラスコに入れ、50℃で18時間加熱する。反応の進行をNMRで観測する。過剰なアセチルクロライドを真空下で蒸発によって除去する。メチルクロロメトキシアセテート26g(100%)が、残留するヨウ素によって茶色に着色された液体の形態で得られる。
メチルクロロメトキシアセテート26g(186ミリモル)およびトリエチルホスファイト32mL(186ミリモル)を丸底フラスコに入れ、150℃で3時間加熱する。反応の進行をNMRで観測する。反応媒体を真空下で濃縮する。メチル(ジエトキシホスホリル)メトキシアセテート45g(100%)が、無色の液体の形態で直接得られる。
0℃の、メチル(ジエトキシホスホリル)メトキシアセテート20g(83ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、水素化ナトリウム3.3g(83ミリモル)を分けて添加する。反応混合物を室温で45分間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン130mL中の4−ブロモベンズアルデヒド12.8g(69ミリモル)を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、反応混合物を氷水浴で25-27℃の温度に維持する。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で20時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物のNMR分析は、期待される(Z)異性体が70%存在することを示す。得られる粗生成物を、98/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、メチル3−(4−ブロモフェニル)−2−メトキシアクリレートの純粋な(E)異性体4gおよびメチル3−(4−ブロモフェニル)−2−メトキシアクリレートの純粋な(Z)異性体7.1gを得る。
実施例10bと同様の方法で、メチル(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−2−メトキシアクリレート7.1g(26ミリモル)およびメチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アミン6.7g(29ミリモル)で開始して、メチル(Z)−2−メトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート7.8g(80%)が、淡黄色固体の形態で得られる。
メチル(Z)−2−メトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート4.8g(16.1ミリモル)の溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート3.9g(19.4ミリモル)および次いで、ジイソプロピルエチルアミン3.4mL(19.4ミリモル)を添加する。反応媒体を室温で2時間撹拌する。反応媒体を加水分解し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。メチル(Z)−2−メトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)−アミノ]ビフェニル−4−イル)アクリレート7.4g(100%)が、粘着性の泡の形態で得られる。
実施例10dと同様の方法で、メチル(Z)−2−メトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.7g(3.2ミリモル)およびn−ブチルアミン0.4mL(3.9mL)で開始して、メチル(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.8g(64%)が、89℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
メチル(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.7g(1.8ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液2.7mL(2.7ミリモル)を添加する。反応媒体を68℃で加熱し、2時間撹拌する。反応媒体を1N酢酸溶液2.8mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱酢酸エチルから再結晶させる。(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸530mg(77%)が、146℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.88(t,J=7.3Hz,3H);1.27(m,2H);1.42(m,2H);3.20(td,J=7.0Hz,J=5.7Hz,2H);3.34(s,3H);3.87(s,3H);4.42(t,J=5.7Hz,1H);7.18(s,1H);7.25(m,1H);7.49-7.58(m,3H);7.62(d,J=8.4Hz,2H);7.88(d,J=8.4Hz,2H);10.70(s,1H)。
[実施例12]
実施例10dと同様の方法で、メチル(Z)−2−メトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.7g(3.2ミリモル)およびn−ペンチルアミン0.45mL(3.9mL)で開始して、メチル(Z)−2−メトキシ3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.9g(67%)が、86℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,J=7Hz,3H);1.25(m,2H);1.40(m,2H);3.18(td,J=7Hz,J=5.6Hz,2H);3.31(s,3H);3.82(s,s,3H);3.87(s,3H);4.38(t,J=5.6Hz,1H);7.02(s,1H);7.25(m,1H);7.49-7.60(m,5H);7.84(d,J=8.4Hz,2H)。
[実施例13]
メチル(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.8g(1.9ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液2.9mL(2.9ミリモル)を添加する。反応媒体を68℃で加熱し、4時間撹拌する。反応媒体を1N酢酸溶液3mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱酢酸エチルから再結晶させる。(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸630mg(82%)が、144℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,J=7Hz,3H);1.20-1.29(m,4H);1.43(m,2H);3.18(td,J=7Hz,J=5.6Hz,2H);3.33(s,3H);3.87(s,3H);4.42(t,J=5.6Hz,1H);7.18(s,1H);7.25(m,1H);7.49-7.58(m,3H);6.62(d,J=8.4Hz,2H);7.87(d,J=8.4Hz,2H);10.70(s,1H)。
[実施例14]
実施例10dと同様の方法で、メチル(Z)−2−メトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.7g(3.2ミリモル)およびシクロヘキシルアミン0.45mL(3.9mL)で開始して、メチル(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)−ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.7g(51%)が、87℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.95-1.09(m,3H);1.24-1.38(m,2H);1.54-1.63(m,3H);1.89(m,2H);3.31(s,3H);3.67(m,1H);3.83(s,3H);3.87(s,3H);4.28(d,J=7.9Hz,1H);7.02(s,1H);7.24(m,1H);7.46-7.56(m,3H);7.60(d,J=8.4Hz,2H);7.88(d,J=8.4Hz,2H)。
[実施例15]
メチル(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.6g(1.5ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液2.2mL(2.2ミリモル)を添加する。反応媒体を68℃で加熱し、4時間撹拌する。反応媒体を1N酢酸溶液2.4mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱酢酸エチルから再結晶させる。(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸500mg(82%)が、192℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.95-1.09(m,3H);1.24-1.38(m,2H);1.54-1.63(m,3H);1.89(m,2H);3.32(s,3H);3.67(m,1H);3.87(s,3H);4.29(d,J=7.9Hz,1H);7.18(s,1H);7.24(m,1H);7.48-7.56(m,3H);7.61(d,J=8.4Hz,2H);7.88(d,J=8.4Hz,2H);10.70(s,1H)。
[実施例16]
実施例10dと同様の方法で、メチル(Z)−2−メトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.7g(3.2ミリモル)およびフェネチルアミン0.5mL(3.9mL)で開始して、メチル(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.6g(44%)が、61℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
メチル(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.5g(1.1ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液1.7mL(1.7ミリモル)を添加する。反応媒体を68℃で加熱し、4時間撹拌する。反応媒体を1N酢酸溶液2mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱酢酸エチルから再結晶させる。(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸500mg(71%)が、144℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):2.77(t,J=6.7Hz,2H);3.33(s,3H);3.46(td,J=6.7Hz,J=5.4Hz,2H);3.89(s,3H);4.43(t,J=5.4Hz,1H);7.07-7.19(m,7H);7.42(s,1H);7.44(d,J=7.8Hz,1H);7.52(m,1H);7.55(d,J=8.1Hz,2H);7.88(d,J=8.1Hz,2H);10.70(s,1H)。
[実施例17]
メチル(Z)−2−メトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート0.8g(2.7ミリモル)およびフェニルイソシアネート1.8mL(16.2ミリモル)を50℃で5時間加熱する。反応媒体を冷却し、ペンタン10mLを加えると、生成物が沈殿する。ろ過後、得られる固体を酢酸エチルから再結晶させる。メチル(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.83g(75%)が、186℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.40(s,3H);3.83(s,3H);3.88(s,3H);6.31(s,1H);7.00(m,1H);7.04(s,1H);7.24(m,1H);7.29-7.33(m,2H);7.56-7.60(m,3H);7.63(d,J=8.4Hz,2H);7.85(d,J=8.4Hz,2H)。
[実施例18]
メチル(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.7g(1.7ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液2.5mL(2.5ミリモル)を添加する。反応媒体を68℃で加熱し、4時間撹拌する。反応媒体を1N酢酸溶液2.6mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱エタノールからろ過する。(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸410mg(60%)が、223℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.40(s,3H);3.84(s,3H);6.40(s,1H);7.00(m,1H);7.04(s,1H);7.24(m,1H);7.29-7.33(m,2H);7.56-7.60(m,3H);7.63(d,J=8.4Hz,2H);7.85(d,J=8.4Hz,2H);10.70(s,1H)。
[実施例19]
3−ブロモベンジルアミン塩酸塩25g(110ミリモル)およびtert−ブチルジカーボネート24.5g(110ミリモル)入りの、ジクロロメタン(250mL)溶液を、トリエチルアミン15.6mL(110ミリモル)の存在下で室温で16時間撹拌する。反応媒体を水で洗浄し、この相を静置させることによって分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、tert−ブチル(3−ブロモベンジル)カルバメート32.4g(100%)が、結晶の形態で得られる。
tert−ブチル(3−ブロモベンジル)カルバメート32g(111ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(450mL)溶液に、60%水素化ナトリウム5.4g(134ミリモル)を添加する。反応媒体を室温で30分間撹拌し、次いで、ヨードメタン21mL(335ミリモル)を添加する。反応媒体を室温で20時間撹拌し、次いで、水中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、tert−ブチル(3−ブロモベンジル)メチルカルバメート36.2g(100%)が、橙色の油の形態で得られる。
実施例1fと同様の方法で、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド(PdCl2dppf)3.6g(4モル%)の存在下、ジメチルホルムアミド500mL中で、tert−ブチル(3−ブロモベンジル)メチルカルバメート33g(110ミリモル)、ビス−ピナコールジボラン29g(115ミリモル)および酢酸カリウム32g(330ミリモル)を反応させることによって、粗製の残渣を90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーによって精製した後、tert−ブチルN−メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]カルバメート31.6g(83%)が、緑色の油の形態で得られる。
3−ヒドロキシ安息香酸69g(500ミリモル)入りのメタノール(700mL)溶液に、水酸化ナトリウム21g(520ミリモル)、次いで、ヨウ化ナトリウム78.7g(520ミリモル)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、次いで、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を添加する(520ミリモル)。反応媒体を0-5℃で2時間、次いで、室温で一晩撹拌する。メタノールを蒸発させて除去し、次いで、反応媒体を濃塩酸溶液で酸性化する。沈殿した生成物をろ過して分け、水で洗浄し、乾燥する。3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸41.92gが、オフホワイト色の固体の形態で得られる。この水相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、得られる残渣をヘプタンに溶解し、次いでろ過する。全体で、3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸61.31gが、白色固体の形態で得られる。この3−ヒドロキシ−4−ヨード安息香酸47g(150ミリモル)をメタノール300mLに入れ、p−トルエンスルホン酸6.13g(35.6ミリモル)を添加する。反応混合物を70℃で48時間加熱する。水1lを加えることによって反応を停止させる。沈殿した生成物をろ過して分け、中性のpHまで水で洗浄する。メチル3−ヒドロキシ−4−ヨードベンゾエート37.4g(76%)が、ベージュ色の粉末の形態で得られる。
メチルエチルケトン(100mL)中のメチル3−ヒドロキシ−4−ヨードベンゾエート10g(36ミリモル)に、ヨードブタン6.15mL(54ミリモル)、および次いで、炭酸カリウム14.9g(108ミリモル)を添加する。反応混合物を還流で1時間30分間加熱する。反応媒体をろ過して分け、ろ液を蒸発させて乾燥する。得られる固体をヘプタンに溶解し、ろ過し、乾燥する。メチル3−ブトキシ−4−ヨードベンゾエート11.7g(97%)が、オフホワイト色の結晶の形態で得られる。
テトラヒドロフラン60mL中のメチル3−ブトキシ−4−ヨードベンゾエート11.65g(34.8ミリモル)に、水素化ホウ素リチウム2.3g(104.6ミリモル)を添加する。反応混合物を60℃で2時間加熱する。反応媒体を氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液中で加水分解し、次いで、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水および次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除いた後、(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)メタノール10.6g(99%)が、黄色がかった油の形態で得られる。Rf=0.4(70/30ヘプタン/EtOAc)。
ジクロロメタン70mL中の(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)メタノール10.6g(34.5ミリモル)に、二酸化マンガン21.2g(207ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で2日間撹拌する。セライトを通して反応媒体をろ過する。ろ液を蒸発させ、得られる油(9.45g)を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。3−ブトキシ−4−ヨードベンズアルデヒド7.7g(73%)が、黄色の油の形態で得られる。
テトラヒドロフラン15mL中の水素化ナトリウム1.52g(37.8ミリモル)の混合物に、2−トリエチルホスホノプロピオネート8.25mL(37.8ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加する。反応媒体を20分間撹拌する。次いで、3−ブトキシ−4−ヨードベンズアルデヒド3.83g(12.6ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(15mL)溶液をこの反応混合物に添加し、次いで、反応媒体を室温で2時間30分間撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水および次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣(10.7g)を、95/5ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メチルアクリレート4.8g(97%)が、結晶化する黄色の油の形態で得られる。
予め脱気した、ジメチルホルムアミド2.6mL中の、実施例19hで調製したエチル(E)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メチルアクリレート1g(2.6ミリモル)、実施例19cで調製したtert−ブチルN−メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]カルバメート1.2g(3.4ミリモル)および2Mリン酸カリウム水溶液13mLの混合物に、酢酸パラジウム6mg(1モル%)および次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル18mg(2モル%)を添加する。反応混合物を90-95℃で2時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油(1.3g)を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−{2−ブトキシ−3’−[(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリレート1.1g(80%)が得られる。
エチル(E)−3−{2−ブトキシ−3’−[(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−ビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリレート1.1g(2.2ミリモル)入りのジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸1.5mLを室温で2時間30分間撹拌する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、98/2および次いで、95/5での、酢酸エチルとメタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノメチルビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレートトリフルオロアセテート1.1g(84%)が、橙色の油の形態で得られる。
エチル(E)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノメチルビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレートトリフルオロアセテート0.36g(0.6ミリモル)、ジクロロメタン6.5mL、トリエチルアミン257μL(1.84ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン7mg(10モル%)の溶液に、ベンゾイルクロライド142μL(1.2ミリモル)を添加する。反応媒体を室温で18時間撹拌し、次いで、1N塩酸溶液で処理し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる粗製の残渣を、85/15および次いで、70/30での、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリレート270mg(91%)が、黄色の油の形態で得られる。
エチル(E)−3−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリレート265mg(0.55ミリモル)を、水酸化ナトリウム109mg(2.75ミリモル)入りのエタノール(5mL)溶液中に入れる。50-55℃で6時間加熱した後、反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、1N塩酸水溶液でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物から再結晶させる。(E)−3−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリル酸165mg(66%)が、166℃の融点を有するオフホワイト色の粉末の形態で得られる。
1H NMR(d,CDCl3):0.89(t,J=7.4Hz,3H);1.40(m,2H);1.71(m,2H);2.22(s,3H);2.91-3.08(m,3H);3.99(t,J=6.4Hz,2H);4.57-4.82(m,2H);7.03(s,1H);7.13(d,J=7.8Hz,1H);7.40-7.57(m,10H);7.83(s,1H)。
[実施例20]
実施例19kと同様の方法で、(実施例19jと同様に調製される)エチル(E)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノメチルビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレートトリフルオロアセテート0.36g(0.6ミリモル)、および4−メトキシベンゾイルクロライド168μL(1.2ミリモル)で開始して、エチル(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(4−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレート320mg(100%)が、黄色の油の形態で得られる。
実施例19lと同様の方法で、エチル(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(4−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレート315mg(0.6ミリモル)で開始して、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物から再結晶した後、(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(4−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリル酸157mg(53%)が、60℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(d,CDCl3):0.89(t,J=7.3Hz,3H);1.41(m,2H);1.71(m,2H);2.2(s,3H);3.03(m,3H);3.82(s,3H);3.99(t,J=6.4Hz,2H);4.64-4.77(m,2H);6.89(d,J=7.0Hz,1H);7.03(s,1H);7.13(d,J=7.8Hz,1H);7.36-7.51(m,6H);7.83(s,1H)。
[実施例21]
実施例19kと同様の方法で、(実施例19jと同様に調製される)エチル(E)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノメチルビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレートトリフルオロアセテート0.36g(0.6ミリモル)および3−メトキシベンゾイルクロライド171μL(1.2ミリモル)で開始して、エチル(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(3−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレート343mg(100%)が、黄色の油の形態で得られる。
実施例19lと同様の方法で、エチル(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(3−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレート338mg(0.66ミリモル)で開始して、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製した後、(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(3−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリル酸205mg(64%)が、60℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(d,CDCl3):0.89(t,J=7.3Hz,3H);1.40(m,2H);1.71(m,2H);2.21(s,3H);2.91-3.09(m,3H);3.71-3.83(m,3H);3.99(t,J=6.4Hz,2H);4.56-4.81(m,2H);6.94(m,1H);7.01-7.03(m,3H);7.12(d,J=7.8Hz,1H);7.30-7,56(m,7H);7.83(s,1H)。
[実施例22]
テトラヒドロフラン15mL中に水素化ナトリウム1.52g(37.8ミリモル)の混合物に、トリエチル2−ホスホノブチレート9mL(37.8ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加する。反応媒体を20分間撹拌する。次いで、この反応混合物に(実施例19gに記載された通りに調製される)3−ブトキシ−4−ヨードベンズアルデヒド3.83g(12.6ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(15mL)溶液を添加し、反応媒体を室温で2時間30分間撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣(11.49g)を95/5ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート4.90g(97%)が、結晶化する黄色の油の形態で得られる。
実施例19iと同様の方法で、エチル(E)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−エチルアクリレート1.05g(2.6ミリモル)およびtert−ブチルN−メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル]カルバメート1.2g(3.4ミリモル)で開始して、エチル2−[1−{2−ブトキシ−3’−[(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}メタ−(E)−イリデン]ブチレート2.3g(80%)が得られる。
実施例19jと同様の方法で、エチル2−[1−{2−ブトキシ−3’−[(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}メタ−(E)−イリデン]ブチレート1g(2ミリモル)で開始して、エチル2−[1−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノメチルビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ブチレートトリフルオロアセテート1g(80%)が黄色の油の形態で得られる。
実施例19kと同様の方法で、エチル2−[1−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノメチルビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ブチレートトリフルオロアセテート0.4g(0.6ミリモル)およびベンゾイルクロライド142μL(1.2ミリモル)で開始して、エチル2−[1−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)−メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}メタ−(E)−イリデン]ブチレート0.3g(91%)が、黄色の油の形態で得られる。
実施例19lと同様の方法で、エチル2−[1−(3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}メタ−(E)−イリデン]ブチレート0.3g(0.5ミリモル)で開始して、2−[1−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}メタ−(E)−イリデン]酪酸0.2g(70%)が、115℃の融点を有する淡橙色固体の形態で得られる。
1H NMR(d,CDCl3):0.89(t,J=7.3Hz,3H);1.27(t,J=7.4Hz,3H);1.42(m,2H);1.72(m,2H);2.64(q,J=7.3Hz,2H);2.9-3.1(m,3H);3.99(t,J=6.5Hz,2H);4.57-4.82(m,2H);7.02(s,1H);7.10(d,J=7.8Hz,1H);7.40-7.57(m,10H);7.80(s,1H)。
[実施例23]
予め10℃に冷却された、クロロ酢酸エチル入りのエタノール(25mL)溶液に、エタノール中のナトリウムエトキシド21%溶液24mL(65ミリモル)、次いで、固体ナトリウムエトキシド5.2g(77ミリモル)を分けて添加する。反応媒体を10℃で1時間撹拌し、エタノール7mL中にジエチルカーボネート溶液4.8mL(40ミリモル)をこの反応媒体に滴下により添加する。4℃に冷却した後、3−ブトキシ−4−ヨードベンズアルデヒド(実施例19gに記載された通りに予め調製される)8.7g(43ミリモル)を添加する。次いで、反応媒体を室温で18時間撹拌し、次いで、15℃に冷却し、水15mLおよび40%水酸化ナトリウム溶液15mLを加える。室温で2時間撹拌した後、反応媒体を100mLの体積まで濃縮し、さらに水20mLを加える。反応媒体を4℃に冷却し、35%塩酸溶液28mLを徐々に添加する。反応媒体を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる粗製の残渣を、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−エトキシアクリル酸3.1g(28%)が得られる。
Emrys Optimizerマイクロ波反応器中で、(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−エトキシアクリル酸0.8g(2ミリモル)をメタノール10mLおよび濃硫酸1mL中に溶解し、マイクロ波によって70℃で2時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。メチル(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−エトキシアクリレート0.5g(61%)が得られる。
窒素下に置かれた、メチル(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−エトキシアクリレート0.4g(1ミリモル)入りのエチレングリコールジメチルエーテル(8mL)溶液に、メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アミン(実施例10aと同様に調製される)0.25g(1.1ミリモル)、2Mリン酸カリウム水溶液1.5mL(3ミリモル)、酢酸パラジウム(II)2mg(0.01ミリモル)およびジシクロヘキシル−o−ビフェニルホスフィン7mg(0.02ミリモル)を添加する。次いで、反応媒体を80℃で20時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、85/15ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル(Z)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)−2−エトキシアクリレート0.2g(63%)が得られる。
メチル(Z)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)−2−エトキシアクリレート40mg(0.1ミリモル)およびフェネチルイソシアネート16mg(0.11ミリモル)を、Emrys Optimizer機器中でマイクロ波によって85℃で20分間加熱する。得られる残渣を、95/5および次いで、90/10での、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル(Z)−3−(2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート40mg(72%)が得られる。
メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート40mg(0.08ミリモル)を、テトラヒドロフラン/メタノール/水の体積5/1/1の混合物0.5mLに入れ、水酸化リチウム一水和物17mg(0.4ミリモル)を添加し、反応媒体を室温で18時間撹拌する。反応媒体を酢酸でpH3に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、85/15および次いで、60/40での、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸16mg(34%)が得られる。
1H NMR(d,CDCl3):0.85(t,J=7.4Hz,3H);1.35(t,J=7.1Hz,2H);1.66(m,2H);2.68(t,J=6.8Hz,2H);3.2(s,3H);3.37(dd,J=6.8Hz,J=5.7Hz,2H);3.94(t,J=6.4Hz);4.05(q,J=7.4Hz,2H);4.37(t,J=5.7Hz,1H);6.99-7.07(m,7H);7.19(m,1H);7.29-7.42(m,4H);7.55(s,1H)。
[実施例24]
市販のメチルジメトキシアセテート25g(186ミリモル)、アセチルクロライド26.5mL(373ミリモル)およびヨウ素95mg(0.4ミリモル)を丸底フラスコに入れ、50℃で18時間加熱する。反応の進行をNMRで観測する。過剰なアセチルクロライドをP=150ミリバールの真空下で35℃で蒸発によって除去する(この最終生成物はかなり低沸点を有する)。メチルクロロメトキシアセテート27g(100%)が、残留するヨウ素によって茶色に着色された液体の形態で得られる。
上記で調製したメチルクロロメトキシアセテート26g(186ミリモル)およびトリエチルホスファイト32mL(186ミリモル)を丸底フラスコに入れ、150℃で3時間加熱する。反応の進行をNMRで観測する。メチル(ジエトキシホスホリル)メトキシアセテート45g(100%)が、無色の液体の形態で直接得られる。
0℃の、メチル(ジエトキシホスホリル)メトキシアセテート3.9g(16.5ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(45mL)溶液に、水素化ナトリウム0.7g(16.5ミリモル)を分けて添加する。反応混合物を室温で45分間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン30mL中の3−ブトキシ−4−ヨードベンズアルデヒド(実施例19gに記載された通りに調製される)3.4g(11.8ミリモル)を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、反応混合物を氷浴で25-27℃の温度に維持した。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で20時間撹拌する。水を60mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、98/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。異性体メチル(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メトキシアクリレート1.5g(33%)が、黄色い固体の形態で得られ、異性体(E)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メトキシアクリレート1.0gが、淡黄色の油の形態で得られる。
3−ブロモアニリン122g(709ミリモル)、トリエチルアミン99mL(709ミリモル)とジクロロメタン1lの混合物に、ジ−tert−ブチルジカーボネート155g(709ミリモル)を室温で分けて添加する。18時間撹拌した後、反応媒体を氷冷した水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。この相を静置した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。tert−ブチル3−ブロモフェニルカルバメート170g(88%)が得られる。
tert−ブチル3−ブロモフェニルカルバメート128g(470ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(800mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60%)19g(475ミリモル)を分けて添加し、反応媒体をガスの放出が停止するまで撹拌する。ヨウ化メチル29.3mL(470ミリモル)を滴下して添加し、撹拌を18時間継続する。反応媒体を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。この相を静置した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。tert−ブチル3−ブロモフェニル−N−メチルカルバメート152.5g(92%)が得られる。
tert−ブチル(3−ブロモフェニル)−N−メチルカルバメート150g(500ミリモル)をジクロロメタン600mLおよびトリフルオロ酢酸383mL(5モル)中に入れる。反応媒体を室温で24時間撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。(3−ブロモフェニル)メチルアミン99g(100%)が得られる。
トリエチルアミン20mL(0.14モル)の存在下、ジクロロメタン250mL中の(3−ブロモフェニル)メチルアミン82g(0.45モル)混合物に、ペンチルイソシアネート50g(0.45モル)入りのジクロロメタン(50mL)溶液を添加する。反応媒体を還流で3日間加熱し、次いで、1N塩酸溶液200mL中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発させる。1−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−3−ペンチル尿素123g(93%)が得られる。
−70℃に冷却した、1−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−3−ペンチル尿素123g(0.41モル)入りのテトラヒドロフラン(1.2l)溶液に、ジエチルエーテル中の1.6Mメチルリチウム150mL(0.24モル)を添加する。反応媒体を−70℃で1時間撹拌し、1.7Mのtert−ブチルリチウム入りペンタン溶液530mL(0.91モル)を添加する。反応媒体を−70℃で45分間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル115mL(0.91モル)を添加する。反応媒体を室温で1時間撹拌し、次いで、氷を加えて加水分解し、2N塩酸1lで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣を1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィー、およびヘプタン/酢酸エチル混合物からの結晶化によって精製する。3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニルボロン酸42g(39%)が、桃色の固体の形態で得られる。
メチル(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メトキシアクリレート0.4g(1ミリモル)、3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニルボロン酸0.35g(1.3ミリモル)およびリン酸カリウム1mL(2ミリモル)をジメチルホルムアミド10mLに溶解する。窒素を反応混合物中を通して10分間バブリングした後、酢酸パラジウム2mg(0.01ミリモル)および2−(ジシクロヘキシルホスフィン)ビフェニル7mg(0.02ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら90℃で1時間30分間加熱する。冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態でメチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.4g(82%)を得る。
メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.4g(0.83ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液1.24mL(1.24ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で5時間撹拌する。冷却した後、1M塩酸水溶液3mL(3ミリモル)および水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。この生成物をペンタン/アセトン混合物から再結晶させて、61℃の融点を有するクリーム色固体の形態で、(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)−ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸0.3g(76%)を得る。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.77(t,J=7.1Hz,3H);0.85(t,J=6.9Hz,3H);1.11-1.21(m,4H);1.34-1.39(m,4H);1.66-1.69(m,2H);3.11(m,2H);3.24(s,3H);3.80(s,3H);3.95(t,J=6.5Hz,2H);4.37(m,1H);7.08(s,1H);7.14(d,J=7.7Hz,1H);7.27(d,J=7.7Hz,1H);7.33(d,J=8.0Hz,1H);7.37-7.45(m,4H)。
[実施例25]
実施例24gと同様の方法で、トリエチルアミン20mLの存在下、ジクロロメタン300mL中でヘプチルイソシアネート50g(350ミリモル)を(実施例24fと同様に調製される)(3−ブロモフェニル)メチルアミン66g(350ミリモル)と反応させることによって、1−(3−ブロモフェニル)−3−ヘプチル−1−メチル尿素113g(97%)が得られる。
実施例(24h)と同様の方法で、テトラヒドロフラン1.1l中の1−(3−ブロモフェニル)−3−ヘプチル−1−メチル尿素113g(345ミリモル)、1.6Mメチルリチウム入りジエチルエーテル溶液127mL(380ミリモル)、1.7Mのtert−ブチルリチウム入りペンタン溶液530mL(760ミリモル)およびトリメチルボラン97mL(904ミリモル)を反応させることによって、粗製残渣を50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製後および酢酸エチル/ヘプタン混合物からの結晶化後、3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニルボロン酸36g(36%)が、桃色粉末の形態で得られる。
実施例24cに記載された通りに調製されるメチル(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メトキシアクリレート0.4g(1ミリモル)、3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニルボロン酸0.4g(1.33ミリモル)およびリン酸カリウム1mL(2ミリモル)をジメチルホルムアミド10mLに溶解する。窒素を反応混合物中を通して10分間バブリングした後、酢酸パラジウム(II)2mg(0.01ミリモル)および2−(ジシクロヘキシルホスフィン)−ビフェニル7mg(0.02ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら90℃で1時間30分間加熱する。冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、橙色の油の形態でメチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.44g(85%)を得る。
メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.44g(0.86ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液1.3mL(1.3ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で6時間撹拌する。冷却した後、1M塩酸水溶液3mL(3ミリモル)および水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。この生成物をペンタン/アセトン混合物から再結晶させて、103℃の融点を有するクリーム色の固体の形態で、(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸0.33g(78%)を得る。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,J=7.1Hz,3H);0.95(t,J=7.3Hz,3H);1.24(m,8H);1.42(m,4H);1.78(m,2H);3.18(td,J=7.1Hz,J=5.6Hz,2H);3.33(s,3H);3.89(s,3H);4.05(t,J=6.6Hz,2H);4.46(t,J=5.6Hz,1H);7.17(s,1H);7.23(d,J=7.7Hz,1H);7.35-7.54(m,6H)。
[実施例26]
1H NMR(d,CDCl3):0.76(t,J=7.2Hz,3H);0.86(t,J=7.4Hz,3H);1.15-1.21(m,5H);1.32-1.36(m,4H);1.67(m,2H);3.11(dd,J=7.2Hz,J=5.5Hz,2H);3.23(s,3H);3.94(t,J=6.4Hz,2H);4.05(q,J=7.2Hz,2H);4.35(t,J=5.5Hz,1H);7.06(s,1H);7.13(dd,J=7.6Hz,J=2.9Hz,1H);7.30-7.43(m,5H);7.53(s,1H)。
[実施例27]
1H NMR(d,CDCl3):0.66(t,J=7.1Hz,3H);0.72(t,J=6.7Hz,3H);1.04(m,8H);1.21-1.28(m,4H);2.99(t,J=7.0Hz,2H);3.13(s,3H);3.68(s,3H);3.85(t,J=6.5Hz,2H);4.26(m,1H);6.97(s,1H);7.03(d,J=7.7Hz,1H);7.16(d,J=7.8Hz,1H);7.22(d,J=8.0Hz,1H);7.25-7.33(m,4H)。
[実施例28]
酢酸カリウム316g(3.2mol)の存在下、実施例24fに記載された通りに調製される(3−ブロモフェニル)メチルアミン200g(1モル)およびビス−ピナコールジボラン287g(1.1モル)入りのジメチルホルムアミド(2l)溶液に、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド35g(4モル%)を添加する。反応媒体を100℃で3時間加熱し、次いで、室温で15時間撹拌する。セライトを通して反応媒体をろ過し、次いで、ろ液に酢酸エチル2lを添加する。有機媒体を水で洗浄し、次いで、静置することによってこの相を分離する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる黒色の油を、ヘプタン/酢酸エチル混合物(90/10)で溶離してシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]アミン183g(73%)が、橙−黄色の油の形態で得られる。
実施例25cと同様の方法で、ジメチルホルムアミド10mL中の、実施例24cと同様に調製されるメチル(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メトキシアクリレート0.7g(1.8ミリモル)、メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]アミン0.5g(2.15ミリモル)および2Mリン酸カリウム水溶液1.8mLの混合物に、酢酸パラジウム4mg(0.018ミリモル)および次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル13mg(0.036ミリモル)を添加する。反応混合物を90-95℃で1時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣を60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル(Z)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)−2−メトキシアクリレート0.5g(71%)が得られる。
メチル(Z)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)−2−メトキシアクリレート0.5g(1.3ミリモル)入りのジクロロメタン(8mL)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート0.3g(1.5ミリモル)、および次いで、ジイソプロピルエチルアミン0.3mL(1.5ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で45分間撹拌する。水15mLを加え、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除いた後、メチル(Z)−3−(2−ブトキシ−3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.8g(100%)が、黄色の油の形態で得られる。得られる粗生成物を次の段階に直接使用する。
メチル(Z)−3−{2−ブトキシ−3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}−2−メトキシアクリレート0.4g(0.6ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、n−ブチルアミン0.075mL(0.75ミリモル)を添加する。反応混合物を、80℃に予備加熱した油浴に迅速に入れ、次いで、80℃で3時間撹拌する。冷却した後、水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でメチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.2g(67%)を得る。
メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ブチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.2g(0.43ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液0.65mL(0.65ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で5時間撹拌する。冷却した後、1M塩酸水溶液1mLおよび水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。この生成物をペンタン/アセトン混合物から再結晶させて、106℃の融点を有する白色固体の形態で、(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ブチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸0.12g(63%)を得る。
1H NMR(d,CDCl3):0.71(t,J=7.1Hz,3H);0.77(t,J=6.9Hz,3H);1.07-1.14(m,2H);1.20-1.30(m,4H);1.55-1.62(m,2H);3.02(m,2H);3.15(s,3H);3.70(s,3H);3.87(t,J=6.5Hz,2H);4.27(m,1H);6.99(s,1H);7.05(d,J=6.1Hz,1H);7.18(d,J=7.8Hz,1H);7.24(d,J=8.0Hz,1H);7.28-7.36(m,4H)。
[実施例29]
実施例23dと同様の方法で、実施例23cに記載された通りに調製されるメチル(Z)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)−2−エトキシアクリレート40mg(0.1ミリモル)およびブチルイソシアネート11mg(0.11ミリモル)で開始して、精製後、メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート30mg(59%)が得られる。
実施例19lと同様の方法で、メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート30mg(0.06ミリモル)で開始して、(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸20mg(60%)が得られる。
1H NMR (d,CDCl3):0.79(t,J=7.3Hz,3H);0.86(t,J=7.4Hz,3H);1.20(m,2H);1.32-1.38(m,7H);1.68(m,2H);3.12(dd,J=6.9Hz,J=5.6Hz,2H);3.23(s,3H);3.96(t,J=6.5Hz,2H);4.03(q,J=7.4Hz,2H);4.36(t,J=5.6Hz,1H);7.07(s,1H);7.13(m,1H);7.15(m,1H);7.20(m,1H);7.26-7.44(m,3H);7.55(s,1H)。
[実施例30]
実施例23dと同様の方法で、メチル(Z)−3−(2−ブトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)−2−エトキシアクリレート40mg(0.1ミリモル)およびシクロヘキシルイソシアネート14mg(0.11ミリモル)で開始して、精製後、メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート33mg(60%)が得られる。
実施例19lと同様の方法で、メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート33mg(0.06ミリモル)で開始して、(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸20mg(65%)が得られる。
1H NMR(d,CDCl3):0.85(t,J=7.4Hz,3H);0.90(m,2H);1.28(m,2H);1.35(m,2H);1.37(t,J=7Hz,3H);1.40-1.51(m,4H);1.68(m,2H);1.80(m,2H);3.23(s,3H);3.60(m,1H);3.96(t,J=6.5Hz,2H);4.03(q,J=7.4Hz,2H);4.22(d,J=8Hz,1H);7.08(s,1H);7.13(d,J=6.1Hz,1H);7.14(s,1H);7.19-7.27(m,2H);7.35-7.44(m,2H);7.55(s,1H)。
[実施例31]
炭酸カリウム3g(22ミリモル)の存在下、メチル3−ヒドロキシ−4−ヨードベンゾエート2.5g(9ミリモル)のメチルエチルケトン(15mL)溶液に、ヨウ化プロピル1.3mL(13.4ミリモル)を添加する。反応媒体を80℃で5時間撹拌する。冷却した後、水を加え、この媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣をさらに精製することなく、次の段階に使用する。
メチル4−ヨード−3−プロポキシベンゾエート入りのテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.6g(22ミリモル)を添加する。反応媒体を60℃で12時間撹拌する。冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣をさらに精製することなく、次の段階に使用する。
(4−ヨード−3−プロポキシフェニル)メタノールをジクロロメタン30mLに溶解し、酸化マンガン3.9g(45ミリモル)を添加する。反応媒体を室温で12時間撹拌する。この固体をセライトを通してろ過して除いた後、ろ液を真空下で蒸発させる。得られる残渣を、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。4−ヨード−3−プロポキシベンズアルデヒド1.5g(3つの段階a−cに対して収率57%)が得られる。
予め0℃に冷却した、油中の60%水素化ナトリウム310mg(7.7ミリモル)懸濁液に、トリエチル2−ホスホノプロピオネート1.8g(7.7ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(25mL)溶液を添加する。0℃で15分間撹拌した後、4−ヨード−3−プロポキシベンズアルデヒド1.5g(5.2ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液を添加する。反応媒体を室温で12時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−(4−ヨード−3−プロポキシフェニル)−2−メチルアクリレート1.6g(84%)が得られる。
−78℃に予め冷却した、(3−ブロモフェニル)メチルアミン(実施例24fに従って調製される)37.6g(202ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、1.5Mメチルリチウム(242mmol)入りジエチルエーテル161mLを滴下により添加する。−78℃で1時間撹拌した後、1.7Mのtert−ブチルリチウム入り(444mmol)ペンタン溶液261mLを滴下して添加し、この媒体を再度−78℃で1時間撹拌する。−65℃で、ホウ酸トリメチル103.5mL(808ミリモル)を滴下して添加し、次いで、反応媒体を撹拌し、この温度を1時間にわたって室温まで上昇させる。氷を加えた後、反応媒体を1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物でおよび次いで、1−ブタノールで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。3−メチルアミノフェニルボロン酸11g(40%)が得られる。
エチル(E)−3−(4−ヨード−3−プロポキシフェニル)−2−メチルアクリレート1.6g(4.3ミリモル)を、ジメチルホルムアミドと2Mリン酸カリウム水溶液の4/l体積/体積混合物10mLに溶解する。実施例31eに記載された通りに調製される3−メチルアミノフェニルボロン酸0.9g(5.7ミリモル)、酢酸パラジウム58mg(0.2ミリモル)およびジシクロヘキシルビフェニルホスフィン152mg(0.4ミリモル)を添加する。この混合物を90℃で3時間撹拌する。冷却した後、水を加え、この媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−2−メチル−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート1.0g(65%)が得られる。
エチル(E)−2−メチル−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート1.0g(3.4ミリモル)をヘプチルイソシアネート2mLと混合し、この媒体をEmrys Optimizer機器中で100℃の温度で30分間マイクロ波を照射する。得られる残渣を、9/1ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート1.2g(88%)が得られる。
エチル(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート1.2g(2.5ミリモル)入りの、8/2テトラヒドロフラン/メタノール混合物(30mL)溶液に、水酸化ナトリウム1.5g(2.5ミリモル)を添加する。反応媒体を室温で4時間撹拌する。水を加え、酢酸でpH4に酸性化した後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。この生成物をイソプロピルエーテル/ペンタン混合物から再結晶させる。(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸456mg(40%)が、79℃の融点を有する固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,J=7.2Hz,3H);1.12-1.23(m,8H);1.42-1.55(m,7H);2.20(s,3H);3.18(m,2H)、3.27(s,3H);4.09(q,J=7Hz,2H);4.39(t,J=5.4Hz,1H);7.24(m,1H);7.49-7.65(m,6H);7.85(s,1H);10.70(s,1H)。
[実施例32]
0℃の、テトラヒドロフラン10mL中の水素化ナトリウム1g(26.4ミリモル)混合物に、2−トリエチルホスホノプロピオネート6.3g(26.4ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(15mL)溶液を添加する。反応媒体を15分間撹拌する。次いで、この反応混合物に、3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド1.9g(11.5ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液を添加し、この媒体を室温で18時間撹拌する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、次いで、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣 (5.2g)を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリレート2.0g(72%)が、黄色の結晶の形態で得られる。
0℃の、エチル(E)−3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルアクリレート1.5g(4ミリモル)およびトリエチルアミン1.6mL(12ミリモル)入りの、ジクロロメタン(20mL)溶液に、トリフリック酸無水物0.8mL(4.8ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。この媒体を炭酸水素ナトリウム溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、エチル(E)−3−(3−エトキシ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−2−メチルアクリレート1.65g(100%)が、茶色の油の形態で得られる。
ジメチルホルムアミド8mL中の、エチル(E)−3−(3−エトキシ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−2−メチルアクリレート1.65g(4ミリモル)、メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アミン(実施例28aに記載された通りに調製される)1.1g(4.8ミリモル)と2Mリン酸カリウム水溶液2mLの混合物に、酢酸パラジウム45mg(0.2ミリモル)および次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル140mg(0.4ミリモル)を添加する。反応混合物を90-95℃で4時間加熱する。この媒体を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油(2.7g)を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−(2−エトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレート346mg(17%)が黄色の油の形態で得られる。
エチル(E)−3−(2−エトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリレート340mg(0.7ミリモル)に、ヘプチルイソシアネート280μL(1.7ミリモル)を添加する。反応混合物をEmrys Optimizerマイクロ波機器中で、100℃で20分間加熱する。この残渣を80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート363mg(100%)が、黄色がかった油の形態で得られる。
エチル(E)−3−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート357mg(0.74ミリモル)入りのエタノール(15mL)溶液に、水酸化ナトリウム297mg(7.4ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で3時間加熱する。冷却した後、この媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体をエチルエーテルとペンタンの混合物に溶解し、ろ過し、乾燥する。(E)−3−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸250mg(75%)が、123℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,3H);1.22-1.28(m,8H);1.39(m,2H+3H);2.21(s,3H);3.17(q,2H);3.31(s,3H);4.09(q,2H);4.46(t,1H);7.03(s,1H);7.15(d,1H);7.22(d,1H);7.37(d,1H);7.46-7.52(m,3H);7.83(s,1H)。
[実施例33]
0℃の、テトラヒドロフラン20mL中の水素化ナトリウム1.8g(46ミリモル)の混合物に、トリエチル2−ホスホノブチレート11.8g(46ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加する。反応媒体を15分間撹拌する。次いで、反応混合物に、実施例32aと同様に調製される3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド3.4g(20ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加し、反応媒体を室温で3日間撹拌する。次いで、反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、この残渣(12.5g)を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート3.7g(71%)が、黄色の油の形態で得られる。
0℃の、エチル2−[1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート1.5g(4ミリモル)およびトリエチルアミン1.6mL(12ミリモル)入りの、ジクロロメタン(20mL)溶液に、トリフリック酸無水物808μL(4.8ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応媒体を炭酸水素ナトリウム溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、茶色の油の形態でエチル2−[1−(3−エトキシ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート1.7g(100%)が得られる。
ジメチルホルムアミド8mL中の、エチル2−[1−(3−エトキシ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート1.7g(4ミリモル)、メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アミン(実施例28aに従って調製される)1.1g(4.8ミリモル)および2Mリン酸カリウム水溶液2mLの混合物に、酢酸パラジウム45mg(0.2ミリモル)および次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル140mg(0.4ミリモル)を添加する。反応混合物を90-95℃で3時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油(2.3g)を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−(2−エトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート526mg(15%)が、黄色の油の形態で得られる。
粗製のエチル2−[1−(2−エトキシ−3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート520mg(0.6ミリモル)に、ヘプチルイソシアネート470μL(2.9ミリモル)を添加する。反応混合物をEmrys Optimizerマイクロ波機器中で、100℃で20分間加熱する。この残渣を80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−メタ−(E)−イリデン]ブチレート622mg(100%)が、黄色がかった油の形態で得られる。
エチル2−[1−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ブチレート616mg(0.65ミリモル)入りのエタノール(15mL)溶液に、水酸化ナトリウム249mg(6.2ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で3時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。この水相を2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。2−[1−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]酪酸222mg(77%)が、黄色がかった油の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.86(m,3H);1.22-1.28(m,8H);1.38-1.45(m,2H+3H);2.64(q,2H);3.17(q,2H);3.31(s,3H);4.08(q,2H);4.44(t,1H);7.02(s,1H);7.10(d,1H);7.21(d,1H);7.37(d,1H);7.44-7.52(m,3H);7.79(s,1H)。
[実施例34]
ジメチルホルムアミド6.5mL中の、実施例19hに記載された通りに調製されるエチル(E)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メチルアクリレート505mg(1.3ミリモル)、実施例24hに記載された通りに調製される3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニルボロン酸446mg(1.7ミリモル)および2Mリン酸カリウム水溶液1.3mLの混合物に、酢酸パラジウム3mg(0.013ミリモル)および次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル9mg(0.026ミリモル)を添加する。反応混合物を90-95℃で2時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油(1.5g)を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート533mg(85%)が得られる。
エチル(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート526mg(1.1ミリモル)入りの、エタノール1mLおよびテトラヒドロフラン10mL中の溶液に、水酸化ナトリウム40mg(1ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で24時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製し、次いで、ヘプタンから沈殿させる。(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸310mg(91%)が、87-89℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.84(t,3H);0.93(t,3H);1.22-1.28(m,4H);1.39-1,46(m,4H);1.74(m,2H);2.21(s,3H);3.17(q,2H);3.31(s,3H);4.01(t,2H);4.42(t,1H);7.03(s,1H);7.13(d,1H);7.21(d,1H);7.37(d,1H);7.44-7.51(m,3H);7.83(s,1H)。
[実施例35]
トリエチルアミン2mLの存在下で、(3−ブロモフェニル)メチルアミン(実施例24fに従って調製される)2.5g(13ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、ヘプチルイソシアネート3.2mL(20ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌する。水2mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。1−(3−ブロモフェニル)−3−ヘプチル−1−メチル尿素3.4g(77%)が、固体の形態で得られる。
ジメチルホルムアミド15mL中で、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド380mg(0.5ミリモル)の存在下、1−(3−ブロモフェニル)−3−ヘプチル−1−メチル尿素3.4g(10ミリモル)と酢酸カリウム3.0g(31ミリモル)の混合物に、ビス−ピナコールジボラン4.0g(15.5ミリモル)を添加する。この混合物を90℃で3時間撹拌する。水50mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。3−ヘプチル−1−メチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素2.5g(64%)が、油の形態で得られる。
実施例34aと同様の方法で、ジメチルホルムアミド6.5mL中の、実施例19hに記載された通りに調製されるエチル(E)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メチルアクリレート505mg(1.3ミリモル)、3−ヘプチル−1−メチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素494mg(1.7ミリモル)および2Mリン酸カリウム水溶液1.3mLの混合物に、酢酸パラジウム3mg(0.013ミリモル)および次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル9mg(0.026ミリモル)を添加する。反応混合物を90-95℃で2時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油(1.3g)を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート558mg(84%)が得られる。
エチル(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート552mg(1.1ミリモル)入りの、エタノール1mLおよびテトラヒドロフラン10mL中の溶液に、水酸化ナトリウム40mg(1.1ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で24時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製し、次いで、ヘプタンから沈殿させる。(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸387mg(85%)が、70-72℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.84(t,3H);0.93(t,3H);1.22(m,8H);1.40-1.46(m,4H);1.70-1.77(m,2H);2.21(s,3H);3.17(q,2H);3.31(s,3H);4.01(t,2H);4.41(t,1H);7.03(s,1H);7.13(d,1H);7.21(d,1H);7.37(d,1H);7.44-7.51(m,3H);7.83(s,1H)。
[実施例36]
ジメチルホルムアミド6.5mL中の、エチル2−[1−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート(実施例22aに従って調製される)523mg(1.3ミリモル)、3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニルボロン酸(実施例24hに従って調製される)446mg(1.7ミリモル)および2Mリン酸カリウム水溶液1.3mLの混合物に、酢酸パラジウム3mg(0.013ミリモル)および次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル9mg(0.026ミリモル)を添加する。反応混合物を90-95℃で2時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム水溶液中で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油(1.2g)を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ブチレート489mg(76%)が得られる。
エチル2−[1−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ブチレート483mg(1ミリモル)入りの、エタノール1mLおよびテトラヒドロフラン10mLの溶液に、水酸化ナトリウム40mg(1ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で48時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製し、次いで、ヘプタンから沈殿させる。2−[1−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]酪酸310mg(83%)が、98-100℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.84(t,J=7Hz,3H);0.93(t,3H);1.19-1.25(m,4H);1.29(t,3H);1.38-1.46(m,4H);1.74(m,2H);2.64(q,J=7Hz,2H);3.17(m,2H);3.31(s,3H);4.01(t,J=7.5Hz,2H);4.42(m,1H);7.03(s,1H);7.13(d,1H);7.21(d,1H);7.37(d,1H);7.44-7.51(m,3H);7.80(s,1H)。
[実施例37]
ジメチルホルムアミド6.5mL中の、エチル2−[1−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)メタ−(E)−イリデン]ブチレート(実施例22aに記載された通りに調製される)523mg(1.3ミリモル)、3−ヘプチル−1−メチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]尿素(実施例35bに従って調製される)494mg(1.7ミリモル)および2Mリン酸カリウム水溶液1.3mLの混合物に、酢酸パラジウム3mg(0.013ミリモル)および次いで、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル9mg(0.026ミリモル)を添加する。反応混合物を90-95℃で2時間加熱する。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる茶色の油(1.3g)を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ブチレート537mg(79%)が得られる。
エチル2−[1−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ブチレート531mg(1ミリモル)入りの、エタノール1mLおよびテトラヒドロフラン10mLの溶液に、水酸化ナトリウム40mg(1ミリモル)を添加する。反応混合物を50℃で48時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去し、得られる油を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製し、次いで、ヘプタンから沈殿させる。2−[1−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]酪酸317mg(76%)が、62-64℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.84(t,3H);0.93(t,3H);1.22(m,8H);1.27(t,3H);1.39-1.46(m,4H);1.72-1.76(m,2H);2.62-2.67(q,2H);3.17(q,2H);3.31(s,3H);4.01(t,2H);4.42(t,1H);7.03(s,1H);7.13(d,1H);7.21(d,1H);7.37(d,1H);7.44-7.51(m,3H);7.80(s,1H)。
[実施例38]
メチル3−ヒドロキシ−4−ヨードベンゾエート(実施例19dに従って調製される)5.7g(20ミリモル)入りのメチルエチルケトン(50mL)溶液に、2−ブロモエチルエチルエーテル3.15g(20ミリモル)および炭酸カリウム3.4g(24.6ミリモル)を添加する。反応混合物を80℃で12時間加熱する。水50mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を停止させる。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードベンゾエート5.93g(83%)が、無色の油の形態で得られる。
メチル3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードベンゾエート5.93g(18ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム1.2g(55ミリモル)を添加する。反応混合物を60℃で一晩加熱し、次いで、氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液中で加水分解する。反応媒体を濃塩酸で中和し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、[3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードフェニル]メタノール5.43g(99%)が、無色の油の形態で得られる。
3−[(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードフェニル]メタノール5.4g(21.8ミリモル)入りのジクロロメタン(110mL)溶液に、酸化マンガン14.5g(218ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌し、セライトを通してろ過し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードベンズアルデヒド4.7g(88%)が、黄色の油の形態で得られる。
0℃の、エチル(ジエトキシホスホリル)エトキシアセテート(実施例1bに従って調製される)1.75g(6.87ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水素化ナトリウム0.26g(6.87ミリモル)を分けて添加する。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン10mL中の3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードベンズアルデヒド2g(6.25ミリモル)を滴下により添加する。この反応はわずかに発熱性であるので、氷水浴で反応混合物を25-30℃の温度に維持する。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で24時間撹拌する。水50mLを加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下で蒸発させた後、得られる粗生成物を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、黄色の油の形態で、エチル3−[3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードフェニル]−2−エトキシアクリレートの(E)異性体61.2mg、(Z)および(E)異性体の混合物1.56gおよび異性体エチル(Z)−3−[3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードフェニル]−2−エトキシアクリレート270.3mgを得る。
エチル(Z)−3−[3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードフェニル]−2−エトキシアクリレート0.9g(2.07ミリモル)および3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニルボロン酸(実施例24hに従って調製される)0.58g(2.5ミリモル)入りの、ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル29mg(0.08ミリモル)および酢酸パラジウム9.3mg(0.04ミリモル)および次いで、2Mリン酸カリウム水溶液1.35mL(2.7ミリモル)を添加する。反応媒体を90℃で3時間加熱する。水20mLを加えた後、酢酸エチルで抽出して、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下で蒸発させた後、得られる残渣を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート100mg(12%)が得られる。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート237mg(0.45ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(0.5mL)の溶液に、水酸化ナトリウム18mg(4.5ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で12時間撹拌する。水を10mL加えた後、1N塩酸水溶液でpH3に酸性化し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。この残渣をヘプタン中で磨砕後、(Z)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸100mg(46%)が、淡黄色の結晶の形態で得られる(m.p.=102.4℃)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.86(t,J=7.2Hz,3H);1.20(t,J=7.01Hz,3H);1.28(m,4H);1.46(t,J=7.04Hz,3H);1.47(m,2H);3.2(m,2H);3.34(s,3H);3.51(m,2H);3.76(m,2H);4.13(q,J=7.1Hz,2H);4.22(m,2H);4.52(s,1H);7.15(s,1H);7.21(m,1H);7.37-7.47(m,3H);7.59-7.63(m,3H);
[実施例39]
0℃の、メチル(ジエトキシホスファニルオキシ)メトキシアセテート(実施例24bに従って調製される)1.80g(7.5ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水素化ナトリウム0.30g(7.5ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン10mL中の3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードベンズアルデヒド(実施例38cに従って調製される)2g(6.25ミリモル)。この反応はわずかに発熱性であるので、氷水浴で反応混合物を25-30℃の温度に維持する。この温度が安定したとき、反応混合物を室温で24時間撹拌する。水50mLを加えた後、酢酸エチルで抽出して、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られる粗生成物を、95/5ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で、メチル(Z)−3−[3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードフェニル]−2−メトキシアクリレート411mgおよびメチル(E)−3−[3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードフェニル]−2−メトキシアクリレート526mgを得る。
メチル(Z)−3−[3−(2−エトキシエトキシ)−4−ヨードフェニル]−2−メトキシアクリレート200mg(0.49ミリモル)および3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)−フェニルボロン酸(実施例24hに従って調製される)0.65g(2.5ミリモル)入りの、ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル6.9mg(0.02ミリモル)および酢酸パラジウム2.2mg(0.01ミリモル)および次いで、2Mリン酸カリウム水溶液0.32mL(0.64ミリモル)を添加する。反応混合物を90℃で3時間加熱する。水20mLを加えた後、酢酸エチルで抽出して、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル(Z)−2−エトキシ−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート217.8mg(89%)が、橙色の油の形態で得られる。
メチル(Z)−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート211mg(0.42ミリモル)入りの、テトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(0.5mL)中の溶液に、水酸化ナトリウム17mg(4.2ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を10mL加えた後、1N塩酸でpH3に酸性化し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、次いで、得られる残渣を、98/2ジクロロメタン/メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。(Z)−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸160mg(74%)が、白色結晶の形態で得られる(m.p.=78.2℃)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.87(t,J=61.20(t,J=6.8Hz,3H);1.23-1.31(m,4H);1.46(m,2H);3.23(m,3H);3.36(m,3H);3.53(td,J=6.7Hz,J=5.1Hz,2H);3.77(m,2H);3.88(s,3H);4.21(m,2H);4.5(m,1H);7.16(s,1H);7.24(m,1H);7.28-7.48(m,3H);7.56(s,H);7.58(d,J=6.8Hz,2H)。
[実施例40]
実施例24cに記載された通りに調製されるメチル(E)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メトキシアクリレート0.4g(1ミリモル)、実施例35bに従って調製される3−ヘプチル−1−メチル−1−[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]尿素0.5g(1.33ミリモル)および2Mリン酸カリウム水溶液1mL(2ミリモル)をジメチルホルムアミド15mL中に溶解する。窒素を反応混合物中を通して10分間バブリングした後、酢酸パラジウム(II)2mg(0.01ミリモル)および2−(ジシクロヘキシルホスフィン)ビフェニル7mg(0.02ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら90℃で3時間加熱する。冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でメチル(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ヘプチルウレイド)ビフェニル4−イル]−2−メトキシアクリレート0.33g(64%)を得る。
メチル(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート0.33g(0.65ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液1.3mL(1.3ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で6時間撹拌する。冷却した後、1M塩酸水溶液2mL(2ミリモル)および水10mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる残渣を、70/30および次いで、50/50での、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。次いで、得られる生成物をイソプロピルエーテルから再結晶させて、89℃の融点を有する白色固体の形態で、(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸0.25g(90%)を得る。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.86(t,J=7.1Hz,3H);0.91(t,J=7.3Hz,3H);1.22-1.28(m,8H);1.37(m,2H);1.40(m,2H);1.70(m,2H);3.16(td,J=7.1Hz,J=5.6Hz,2H);3.28(s,3H);3.82(s,3H);3.98(t,J=6.6Hz,2H);4.45(t,J=5.6Hz,1H);6.18(s,1H);6.99(d,1H);7.05(s,1H);7.17(d,1H);7.24(d,J=7.7Hz,1H);7.43(m,1H);7.49-7.50(m,2H)。
[実施例41]
エチル(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−2−エトキシアクリレート(実施例1cに従って調製される)4g(13.4ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、酢酸カリウム4.0g(40.1ミリモル)およびビス−ピナコールジボラン5.1g(20.1ミリモル)を添加する。窒素を反応混合物中を通して20分間バブリングした後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム0.44g(0.54ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃で18時間加熱する。冷却した後、水を100mL加え、酢酸エチルで抽出することによって反応混合物を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、エチル(Z)−2−エトキシ−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アクリレート2.8g(61%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]アクリレート1.0g(2.9ミリモル)、(3−ブロモフェニル)メチルアミン(実施例24fに従って調製される)0.45g(2.4ミリモル)およびフッ化セシウム1.1g(7.2ミリモル)をジエチレングリコールジメチルエーテル60mLに溶解する。窒素を反応混合物中を通して20分間バブリングした後、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム0.12g(0.15ミリモル)を添加する。反応混合物を激しく撹拌しながら80℃で18時間加熱する。冷却した後、水を60mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート0.68g(87%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート0.68g(2.1ミリモル)入りのジクロロメタン(15mL)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート0.63g(3.1ミリモル)および次いで、ジエチルアミン0.54mL(3.1ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で1時間30分間撹拌する。水を10mL加え、次いで、ジクロロメタンで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.3g(100%)が、黄色の油の形態で得られる。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート0.51g(1.05ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、ヘプチルアミン0.31mL(2.10ミリモル)を添加する。このチューブを密閉し、80℃に予備加熱した油浴に迅速に入れる。反応混合物を80℃で1時間30分間撹拌する。冷却した後、水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、75/25ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でエチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.38g(77%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.4g(0.8ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液1.2mL(1.2ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で18時間撹拌する。冷却した後、1M酢酸水溶液1.2mL(1.2ミリモル)および水10mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、98/2ジクロロメタン/メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸240mg(68%)を得る。
L−アルギニン80mg(0.46ミリモル)を水0.5mLに溶解し、次いで、80℃に予備加熱した、(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸200mg(0.46ミリモル)入りのエタノール(3mL)溶液に滴下により添加する。反応混合物を80℃で5分間撹拌し、次いで、室温まで徐々に冷却する。ジエチルエーテル3mLを添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌する。白色沈殿が生じる。ろ過後、得られる固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空下、オーブン中で乾燥して、185℃の融点を有する白色固体の形態で、(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸のL−アルギニン塩0.28g(71%)を得る。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.84(t,J=6.5Hz,3H);1.23-1.34(m,8H);1.27(t,J=7.0Hz,3H);1.38-1.40(m,2H);1.65(m,2H);1.71-7.82(m,2H);3.00-3.16(m,4H);3.20(s,3H);3.32-3.34(m,1H);4.01(q,J=7.0Hz,2H);5.75(t,J=5.5Hz,1H);6.50(s,1H);7.17(d,J=7.5Hz,1H);7.40-7.48(m,3H);7.55(d,J=8.2Hz,2H);7.75(d,J=8.2Hz,2H)。
[実施例42]
エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート(実施例40cと同様に調製される)0.51g(1.05ミリモル)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、n−ペンチルアミン0.24mL(2.1ミリモル)を添加する。このチューブを密閉し、80℃に予備加熱した油浴に迅速に入れる。反応混合物を80℃で1時間30分間撹拌する。冷却した後、水を10mL加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、75/25ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態でエチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.31g(67%)を得る。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート0.3g(0.7ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液1.1mL(1.1ミリモル)を添加する。反応混合物を68℃で18時間撹拌する。冷却した後、1M酢酸水溶液1.1mL(1.1ミリモル)および水10mLを加え、酢酸エチルで抽出することによってこの反応を後処理する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去する。得られる粗生成物を、98/2ジクロロメタン/メタノール混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製して、無色の油の形態で(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸0.19g(65%)を得る。
L−アルギニン73mg(0.4ミリモル)を水0.5mLに溶解し、次いで、80℃に予備加熱した、エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸200mg(0.4ミリモル)入りのエタノール(3mL)溶液に滴下により添加する。反応混合物を80℃で5分間撹拌し、次いで、室温まで徐々に冷却する。エチルエーテル3mLを添加し、反応混合物を室温で15時間撹拌する。白色沈殿が生じる。ろ過後、得られる固体をエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空下、オーブン中で乾燥して、191℃の融点を有する白色固体の形態で、(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸のL−アルギニン塩190mg(81%)を得る。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,J=6.8Hz,3H);1.21-1.30(m,7H);1.37-1.42(m,2H);1.63(m,2H);1.71-1.79(m,2H);3.00-3.05(m,2H);3.09-3.15(m,2H);3.20(s,3H);3.31(m,1H);4.10(q,J=7.0Hz,2H);5.89(t,J=5.5Hz,1H);6.49(s,1H);7.19(d,J=7.6Hz,1H);7.41-7.50(m,3H);7.58(d,J=8.3Hz,2H);7.76(d,J=8.3Hz,2H)。
[実施例43]
(3−ブロモフェニル)メチルアミン(実施例24fに従って調製される)10.9g(59ミリモル)およびビス−ピナコールジボラン15g(59ミリモル)入りの、ジメチルホルムアミド(110mL)溶液に、酢酸カリウム17.4g(177ミリモル)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム2.4g(3ミリモル)を添加する。反応媒体を85℃で3時間加熱し、冷却し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で十分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アミン12.7g(92%)が得られる。
実施例lcに記載された通りに予め調製される、エチル(Z)−3−(4−ブロモフェニル)−2−エトキシアクリレート10.8g(36.1ミリモル)および2M炭酸ナトリウム水溶液108mL(217ミリモル)入りの、トルエン(120mL)溶液に、ジクロロ[1,l’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム1.5g(1.8ミリモル)を添加する。反応媒体を撹拌し、次いで、メチル[3−(4,4,5,5−テトラメチル[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]アミン9.25g(39.7ミリモル)入りの、エタノール(90mL)溶液を滴下により添加する。80℃で2時間撹拌した後、反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで希釈する。この相を静置させることによって分離した後、酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、90/10および次いで、80/20ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート10.5g(94%)が、黄色の油の形態で得られる。この生成物をペンタンに溶解した後、エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート9.5g(85%)が、52℃の融点を有する淡黄色の固体の形態で得られる。
0℃に冷却した、エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート4g(12.3ミリモル)入りのジクロロメタン(80mL)溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート3g(14.7ミリモル)および次いで、ジイソプロピルエチルアミン2.6mL(14.7ミリモル)を逐次、滴下により添加する。次いで、反応媒体を室温で2時間撹拌する。水を加えた後この媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製の残渣7g(100%)が得られ、さらに精製することなく次の段階に使用する。
エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)−アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.75g(3ミリモル)およびn−ブチルアミン0.4mL(3.7ミリモル)入りの、ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を80℃で2時間加熱する。水を加えた後、反応媒体を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。ペンタンから磨砕後、エチル(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート0.8g(63%)が、白色固体の形態で得られる。
エチル(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル)−2−エトキシアクリレート0.8g(1.9ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1M水酸化リチウム水溶液2.9mL(2.9ミリモル)を添加する。反応媒体を還流で20時間加熱する。冷却した後、1N酢酸3mL(2.9ミリモル)を添加し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ろ過し、蒸発させる。(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸760mg(100%)が、126℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0,88(t,J=7.3Hz,3H);1.26(m,2H);1.42(m,2H);1.43(t,J=7Hz);3.20(m,2H);3.33(s,3H);4.11(q,J=7Hz,2H);4.42(t,J=5.5Hz,1H);7.18(s,1H)、7.25(m,1H);7.49-7.53(m,2H);7.58(m,1H);7.60(m,J=8.4Hz,2H);7.91(d,J=8.4Hz,2H)。
[実施例44]
a−エチル(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート
実施例43dと同様の方法で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[メチル(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート(実施例43cに従って調製される)1.75g(3ミリモル)およびシクロヘキシルアミン0.42mL(3.7ミリモル)で開始して、エチル(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート0.7g(50%)が得られる。
実施例43eと同様の方法で、エチル(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリレート0.7g(1.5ミリモル)で開始して、(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸0.6g(95%)が、85℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.00-1.20(m,2H);1.26-1.35(m,3H);1.43(t,J=7Hz,3H);1.59-1.63(m,3H);1.88(m,2H);3.32(s,3H);3.67(m,1H);4.11(q,J=7Hz,2H);4.28(d,J=8Hz,1H);7.18(s,1H);7.24(m,1H);7.48-7.56(m,3H);7.61(d,J=8.4Hz,2H);7.90(d,J=8.4Hz,2H)。
[実施例45]
実施例43dと同様の方法で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.75g(3ミリモル)および2−(4−メトキシフェニル)エチルアミン0.54mL(3.7ミリモル)で開始して、エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチルウレイド}ビフェニル−4−イル)アクリレート1.1g(69%)が得られる。
実施例43eと同様の方法で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチルウレイド}ビフェニル−4−イル)アクリレート1.1g(2.1ミリモル)で開始して、(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチルウレイド}ビフェニル−4−イル)アクリル酸0.9g(90%)が、ベージュ色の泡の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.44(t,J=7Hz,3H);2.69(t,J=6.8Hz,2H);3.32(s,3H);3.42(td,J=6.8Hz,J=5.8Hz,2H);3.70(s,3H);4.10(q,J=7Hz,2H);4.40(t,J=5.8Hz,1H);6.70(d,J=6.7Hz,2H);6.99(d,J=6.7Hz,2H);7.18(m,1H);7.44-7.56(m,2H);7.60(d,J=6.8Hz,2H);7.88(m,1H);7.90(d,J=6.8Hz,2H);10.70(s,1H)。
[実施例46]
エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート(実施例41bに従って調製される)1g(3ミリモル)とフェニルイソシアネート0.7mL(6ミリモル)の混合物を密閉したチューブに入れ、50℃で15時間加熱する。反応媒体を冷却し、得られる残渣を、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート1.3g(96%)が、無色の油の形態で得られる。
実施例41eと同様の方法で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート1.3g(2.9ミリモル)で開始して、(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸0.5g(41%)が、淡黄色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.39(t,J=7Hz,3H);3.40(s,3H);4.10(q,J=7Hz,2H);6.39(s,1H);7.00(m,1H);7.10(s,1H);7.22-7.25(m,2H);7.30-7.33(m,3H);7.54(d,J=8.3Hz,2H);7.55-7.64(m,3H);7.89(d,J=8.4Hz,2H)。
[実施例47]
エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート(実施例41bに従って調製される)1g(3ミリモル)と4−メチルフェニルイソシアネート0.8mL(6ミリモル)の混合物を密閉したチューブに入れ、50℃で15時間加熱する。反応媒体を冷却し、得られる残渣を、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−p−トリルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート1.2g(85%)が、白色ペーストの形態で得られる。
実施例41eと同様の方法で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−p−トリルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート1.2g(2.6ミリモル)で開始して、(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−p−トリルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸0.4g(36%)が、92℃の融点を有する淡黄色の固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.42(t,J=7Hz,3H);2.27(s,3H);3.40(s,3H);4.13(q,J=7Hz,2H);6.27(s,1H);7.05(d,J=8.3Hz,2H);7.18-7.20(m,3H);7.35(m,1H);7.55(t,J=7.8Hz,1H);7.64(d,J=8.4Hz,2H);7.62(m,2H);7.90(d,J=8.4Hz,2H)。
[実施例48]
エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)アクリレート(実施例43bに従って調製される)1g(3ミリモル)と4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート0.8mL(6ミリモル)の混合物を密閉したチューブに入れ、50℃で15時間加熱する。反応媒体を冷却し、得られる残渣を、7/3ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.5g(95%)が、白色の泡の形態で得られる。
実施例43eと同様の方法で、エチル(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリレート1.5g(3ミリモル)で開始して、(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸g(%)が、粘着性のペーストの形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.44(t,J=7.1Hz,2H);3.41(s,3H);4.09(q,J=7.1Hz,2H);6.47(s,1H);7.20(s,1H);7.44(d,J=8.7Hz,2H);7.48(d,J=8.7Hz,2H);7.60-7.70(m,3H);7.64(d,J=8.5Hz,2H);7.92(d,J=8.5Hz,2H);10.70(s,1H)。
[実施例49]
メチル(Z)−2−メトキシ−3−{3’−[メチル−(4−ニトロフェノキシカルボニル)アミノ]ビフェニル−4−イル)アクリレート(実施例11eに従って調製される)1.7g(3.2ミリモル)入りのジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、ヘプチルアミン0.6mL(3.9ミリモル)を添加し、次いで、反応媒体を80℃に予備加熱した浴に入れる。80℃で3時間撹拌した後、水を加え、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を、7/3および次いで、6/4での、ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル(Z)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート1.1g(80%)が、93℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
メチル(Z)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート1g(2.2ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(16mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液3.3mL(3.3ミリモル)を添加する。反応媒体を68℃で加熱し、4時間撹拌する。反応媒体を1N酢酸溶液3.5mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られる残渣を熱ヘプタン/酢酸エチル混合物から再結晶させる。(Z)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸800mg(86%)が、114℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.85(t,J=7.5Hz,3H);1.26(m,8H);1.42(m,2H);3.18(td,J=5.5Hz,J=7.6Hz,2H);3.33(s,3H);3.87(s,3H);4.40(t,J=5.5Hz,1H);7.17(s,1H);7.24(m,1H);7.51-7.58(m,3H);7.60(d,J=8.4Hz,2H);7.87(d,J=8.4Hz,2H);10.70(s,1H)。
[実施例50]
エチル2−[1−(3’−メチルアミノビフェニル−4−イル)メタ−(E)−イリデン]ペンタノエート(実施例8aに従って調製される)251mg(0.8ミリモル)に、ヘプチルイソシアネート172μL(1ミリモル)を添加する。反応混合物をEmrys Optimizerマイクロ波オーブン中で100℃で20分間加熱する。この残渣を70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。エチル2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ペンタノエート361mg(100%)が、黄色がかった油の形態で得られる。
エチル2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]−ペンタノエート302mg(0.75ミリモル、1当量)入りのエタノール(15mL)溶液に、水酸化ナトリウム351mg(7.5ミリモル、10当量)を添加する。反応混合物を50℃で15時間加熱する。反応媒体を蒸発させて乾燥し、水に溶解し、2N塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。溶媒を蒸発させて除去し、得られる固体をエチルエーテルとヘプタンの混合物から結晶化させ、ろ過して分け、乾燥する。2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メタ−(E)−イリデン]ペンタン酸258mg(79%)が、79-81℃の融点を有する白色粉末の形態で得られる。
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.84(t,3H);1.02(t,3H);1.22(m,8H);1.42(m,2H);1.63-1.69(m,2H);2.55-2.59(m,2H);3.18(q,2H);3.32(s,3H);4.39(t,1H);7.24(d,1H);7.50(m,4H);7.56(t,1H);7.63(d,2H);7.82(s,1H)。
[実施例51]
3−アミノフェニルボロン酸塩酸塩1.87g(10.8ミリモル)およびメチル(Z)−3−(3−ブトキシ−4−ヨードフェニル)−2−メトキシアクリレート(実施例24cに従って調製される)3.5g(9ミリモル)入りの、エチレングリコールジメチルエーテル(70mL)溶液に、2N炭酸カリウム水溶液11.2mL(22.4ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.52g(0.45ミリモル)を添加する。反応混合物を100℃で4時間加熱する。水を30mL加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて除去し、次いで、この残渣を90/10ヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離してシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。メチル(Z)−3−(3’−アミノ−2−ブトキシビフェニル−4−イル)−2−メトキシアクリレート3g(93%)が、黄色の油の形態で得られる。
メチル(Z)−3−(3’−アミノ−2−ブトキシビフェニル−4−イル)−2−メトキシアクリレート376mg(1.1ミリモル)およびヘプチルイソシアネート0.3mL(2.2ミリモル)を、Emrys Optimizer機器中でマイクロ波によって100℃で20分間加熱する。得られる残渣をエーテルに溶解し、次いで、吸引ろ過する。メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート431mg(79%)が、白色粉末の形態で得られる。
メチル(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート423mg(0.87ミリモル)入りのテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1N水酸化リチウム水溶液1.3mL(1.3ミリモル)を添加する。反応混合物を室温で24時間撹拌する。水20mLを加えた後、1N塩酸で酸性化し、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発して除去し、次いで、この残渣をアセトニトリル5mLから再結晶させる。(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸348mg(85%)が、白色粉末の形態で得られる。(m.p.=137℃)。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):0.87(t,3H);0.89(t,3H);1.27-1.35(m,8H);1.37-1.42(m,4H);1.65(m,2H);3.08(td,J=6.7Hz,J=5.5Hz,2H);3.76(s,3H);4.00(t,J=6.4Hz,2H);6.12(t,J=5.5Hz,1H);6.96(s,1H);7.05(d,J=7.7Hz,1H);7.22-7.33(m,3H);7.43(d,J=7.7Hz,1H);7.51(s,1H);7.58(s,1H);8.39(s,1H);13(s,1H)。
[実施例52]
HeLN細胞中のアゴニスト(活性化因子)によるこの受容体の活性化は、レポーター遺伝子、ルシフェラーゼの発現を引き起こし、これは基質の存在下で光を発する。この受容体の調節は、基準(となる)アゴニスト(reference agonist)存在下でこの細胞をインキュベートした後、生じたルミネセンスを定量することによって測定される。このリガンドは、このアゴニストをその部位から置換する。この活性の測定は、生じた光を定量することによって実施される。この測定は、この分子のこの受容体に対する親和力を表す定数を測定することによって、本発明による化合物の調節活性を決定することを可能にする。この値は、この受容体の基礎活性および発現に応じて変動し得るので、見かけのKd(KdApp(単位nM))と称される。
[実施例53]
本発明による化合物をベースとする種々の具体的な製剤を以下に例示する。
A−経口経路
(a)0.2g錠剤
−化合物30.001g
−デンプン0.114g
−リン酸二カルシウム0.020g
−シリカ0.020g
−ラクトース0.030g
−タルク0.010g
−ステアリン酸マグネシウム0.005g
(b)5mLアンプル中の飲用懸濁液
−化合物90.001g
−グリセロール0.500g
−70%ソルビトール0.500g
−ナトリウムサッカリネート(sodium saccharinate)0.010g
−p−ヒドロキシ安息香酸メチル0.040g
−香味料適量
−精製水5mlにする十分量
B−局所経路
(a)軟膏剤
−化合物20.300g
−白色ワセリンコデックス(white petroleum jelly codex)100gにする十分量
(d)ローション剤
−化合物50.100g
−ポリエチレングリコール(PEG400)69.900g
−95%エタノール30.000g
(e)疎水性軟膏剤
−化合物100.300g
−ミリスチン酸イソプロピル36.400g
−シリコーン油A(Rhone−Poulenc社によって販売されている「Rhodorsil47 V 300」)36.400g
−ミツロウ13.600g
−シリコーン油(Goldschmidt社によって販売されている「Abil300000cSt」)100gにする十分量
(f)非イオン性水中油型クリーム剤
−化合物71.000g
−セチルアルコール4.000g
−モノステアリン酸グリセリル2.500g
−ステアリン酸PEG50 2.500g
−シアバター9.200g
−プロピレングリコール2.000g
−p−ヒドロキシ安息香酸メチル0.075g
−p−ヒドロキシ安息香酸プロピル0.075g
−無菌脱塩水100gにする十分量
Claims (19)
- 式(I)の化合物、
R1は、−OR6基、−NR6OR6基、NR6R6基を表し、R6は以下に示す意味を有し、
R2は、ハロゲン原子、1-12個の炭素原子を含むアルキル基、−OR7基、−NHR7基、アラルキル基を表し、R7は以下に示す意味を有し、
R3は、1-12個の炭素原子を含むアルキル基、3-12個の炭素原子を含むシクロアルキル基、または配列−(CH2)mR8を表し、mおよびR8は、以下に示す意味を有し、
Xは、以下の配列:
−(CH2)z−NR9−C(Y)−(NR1O)w−
を表し、w、z、R9、R1OおよびYは、以下に示す意味を有し、
mは0-4の範囲の整数であり、
Yは、酸素または硫黄原子を表し、
zおよびwは、値0または1を取り、
Ar1およびAr2はそれぞれ、(以下に定義される)式のR4またはR5基で場合により置換されている次式の芳香族基、
Ar1に対して:
R4およびR5は、同じか異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、1-12個の炭素原子のアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ポリエーテル基、アラルキル基、アリール基、1-12個の炭素原子のアルキル基またはアラルキル基から選択される、1つの基または同じか異なっていてもよい2つの基で置換されていてもよいアミノ基を表し、
R6は、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
R7は、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
R8は、1-7個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基、−OR11基、置換または非置換アミン官能基を表し、
R9およびR10は、同じか異なっていてもよく、水素原子または1-4個の炭素原子を含むアルキル基を表し、
R11は、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルキル基、アリールまたはアラルキル基を表し、
但し、
R1が−OR6(R6はエチル基である)であり、
R2がメチル基であり、
R3が(CH2)mR8(m=0、R8はフェニル基である)であり、
Xが−(CH2)z−NR9−C(Y)−(NR10)w−(z=1、R9はメチル基であり、Y=0、w=0である)であり、
R4およびR5が共に、酸素原子であり、
且つ、Ar1およびAr2が共に、フェニル基である
化合物は除外する]
ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物および/またはその水和物。 - R1が、−OR6基であり、R6が請求項1に記載の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R2が、1-7個の炭素原子を含むアルキル基または−OR7基(R7は請求項1に記載の通りである)であることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、1-12個の炭素原子を含むアルキル基、または配列−(CH2)mR8(m=0、1または2であり、R8はアリール基、シクロアルキル基またはヘテロアリールを表す)を表すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5が、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルコキシ基またはポリエーテル基を表すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、配列−NR9−C(Y)−NR10−または配列−CH2−NR9−C(Y)−を表し、R9、R1OおよびYが請求項1に記載の通りであることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、優先的に水素または1-4個の炭素原子を含むアルキル基であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−OR6基(R6は水素原子である)を表し、
R2が、1-4個の炭素原子を含むアルキル基、−OR7基−(R7は1-4個の炭素原子を含むアルキル基を表す)を表し、
R3が、3-8個の炭素原子を含むアルキル基、シクロヘキシル基、配列−(CH2)m−R8(R8は、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基で場合により置換されているフェニル基を表す)を表し、
mが、0、1または2に等しく、
Xが配列−NR9−C(Y)−NR10−または配列−CH2−NR9C(Y)−(R9は、水素、メチル基を表し、R1Oは水素原子を表し、Yは酸素原子を表す)を表し、
R4が、水素原子、1-7個の炭素原子を含むアルコキシ基、ポリエーテル基を表し、
R5が、水素原子を表し、
Ar1およびAr2がそれぞれ、フェニル基およびピリジル基から選択される芳香環を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物および/またはその水和物。 - 以下の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物および/またはその水和物。
1−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
2−(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
3−(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
4−(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸塩酸塩
5−(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
6−(Z)−2−フルオロ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
7−2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
8−2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]ペンタン酸
9−2−[1−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
10−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
11−(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
12−メチル(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート
13−(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
14−メチル(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリレート
15−(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
16−(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
17−メチル(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
18−(Z)−2−メトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
19−(E)−3−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリル酸
20−(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(4メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリル酸
21−(E)−3−(2−ブトキシ−3’−{[(3−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−2−メチルアクリル酸
22−2−[1−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]−2−ブトキシビフェニル−4−イル}メト−(E)−イリデン]酪酸
23−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−フェネチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
24−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
25−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
26−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
27−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
28−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
29−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
30−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
31−(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)−2−プロポキシビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
32−(E)−3−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸)
33−2−[1−[2−エトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
34−(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
35−(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
36−2−[1−[2−ブトキシ−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
37−2−[1−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]酪酸
38−(Z)−2−エトキシ−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
39−(Z)−3−[2−(2−エトキシエトキシ)−3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
40−(E)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
41−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸のL−アルギニン塩
42−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸のL−アルギニン塩
43−(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
44−(Z)−3−[3’−(3−シクロヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
45−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチルウレイド}ビフェニル−4−イル)アクリル酸
46−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−フェニルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
47−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−p−トリルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
48−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
49−(Z)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
50−2−[1−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]メト−(E)−イリデン]ペンタン酸
51−(Z)−3−[2−ブトキシ−3’−(3−ヘプチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
52−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
53−(Z)−3−{3’−[3−(4−ブチルフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}−2−エトキシアクリル酸
54−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[3−(4−エチルフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
55−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[3−(4−エトキシフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
56−(Z)−3−{3’−[3−(4−ブトキシフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}−2−エトキシアクリル酸
57−(E)−2−メチル−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
58−(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルチオウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリル酸
59−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(3−フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル−4−イル)アクリル酸
60−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{[(3−1H−インドール−3−イルプロピオニル)メチルアミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)−アクリル酸
61−(Z)−2−ベンジルオキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
62−メチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
63−ベンジル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
64−フェニル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
65−(Z)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−プロポキシアクリル酸
66−(Z)−2エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ナフタレン−2−イルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
67−(Z)−3−{3’−[3−(4−ジメチルアミノフェニル)−1−メチルウレイド]ビフェニル−4−イル}−2−エトキシアクリル酸
68−(Z)−3−[3’−(3−ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール−5−イル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
69−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{[メチル−(1−メチルピペリジン−3−カルボニル)アミノ]メチル}ビフェニル−4−イル)アクリル酸
70−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
71−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
72−(Z)−3−[3’−(3−ヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メトキシアクリル酸
73−(E)−3−{3’−[(ベンゾイルメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}−2−メチルアクリル酸
74−エチル(Z)−2−エトキシ−3−(3’−[(メチルオクタノイルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}アクリレート
75−エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
76−エチル(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリレート
77−エチル(E)−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−2−メチルアクリレート
78−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチルウレイド}ビフェニル−4−イル)アクリル酸
79−(Z)−2−エトキシ−3−{3’−[1−メチル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸
80−(Z)−2−エトキシ−3−[3−フルオロ−3’−(3−ヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
81−(Z)−2−メトキシ−3−[3−フルオロ−3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
82−(Z)−2−エトキシ−3−[2−フルオロ−3’−(3−ヘキシル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
83−(Z)−2−メトキシ−3−[2−フルオロ−3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
84−(Z)−2−エトキシ−3−[2’−メチル−5’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
85−(Z)−2−メトキシ−3−[2’−メチル−5’−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
86−(Z)−2−エトキシ−3−[2−メチル−3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
87−(Z)−2−メトキシ−3−[2−メチル−3’−(3−ペンチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]アクリル酸
88−(Z)−2−エトキシ−3−(3’−{[(4−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−イル)−アクリル酸
89−(Z)−2−メトキシ−3−(3’−{[(4−メトキシベンゾイル)メチルアミノ]メチル}−2−メチルビフェニル−4−イル)アクリル酸
90−(Z)−2−エトキシ−3−(2−メトキシ−3’−{[メチル−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル}−ビフェニル−4−イル)アクリル酸
91−(Z)−2−メトキシ−3−(2−メトキシ−3’−{[メチル−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル}−ビフェニル−4−イル)アクリル酸
92−(Z)−3−(4−{6−[3−(4−ブトキシフェニル)−1−メチルウレイド]ピリド−2−イル}フェニル)−2−エトキシアクリル酸
93−(E)−2−メチル−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
94−(E)−3−{4−[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}−2−メチルアクリル酸
95−2−[1−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}メト−(E)−イリデン]ペンタン酸
96−(Z)−2−フルオロ−3−{4−[4−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
97−(Z)−2−エトキシ−3−{4−[4−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリミジン−2−イル]フェニル}アクリル酸
98−(Z)−2−メトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリル酸
99−(E)−2−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]ベンジリデン}酪酸
100−(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸
101−エチル(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリレート
102−エチル(Z)−2−エトキシ−3−{4−[6−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)ピリド−2−イル]フェニル}アクリレート
103−エチル(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリレート
104−(E)−2−メチル−3−{5−[3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニル]ピラジン−2−イル}アクリル酸
105−(Z)−2−エトキシ−3−{4−[2−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ピリミジン−4−イル]フェニル}アクリル酸
106−(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}−N−ヒドロキシアクリルアミド
107−(Z)−2−エトキシ−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}−N−メトキシアクリルアミド
108−(Z)−3−{6−[3−(3−ブチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}−2−メトキシアクリル酸
109−(Z)−3−{6−[3−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}−2−メトキシアクリル酸
110−(Z)−2−メトキシ−3−{6−[3−(1−メチル−3−ペンチルウレイド)フェニル]ピリド−3−イル}アクリル酸
111−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−N−ヒドロキシアクリルアミド
112−(Z)−2−エトキシ−3−[3’−(3−ヘプチル−1−メチルウレイド)ビフェニル−4−イル]−N−メトキシアクリルアミド
113−(Z)−3−[3’−(3−ブチル−1−メチルウレイドメチル)ビフェニル−4−イル]−2−エトキシアクリル酸
114−(Z)−2−エトキシ−3−(4−{6−[3−(4−メトキシフェニル)−1−エチルウレイド]ピリド−2−イル}フェニル)アクリル酸
115−(Z)−2−エチルアミノ−3−{3’−[1−メチル−3−(3−フェニルプロピル)ウレイド]ビフェニル−4−イル}アクリル酸 - 医薬としての請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の1つを、医薬として許容される少なくとも1種の賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物(複数可)の濃度が、組成物の総重量に対して0.001から10重量%の間であることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物(複数可)の濃度が、組成物の総重量に対して0.01から1重量%の間であることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 生理学的に許容される担体中に、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1つを含むことを特徴とする化粧品組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物(複数可)の濃度が、組成物の総重量に対して0.001から3重量%の間であることを特徴とする、請求項14に記載の組成物。
- 請求項14または15に記載の組成物の、体または毛髪の衛生のための美容使用。
- 皮膚の脂質代謝を制御および/または回復するための組成物の製造における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 細胞分化および増殖に関連する角質化障害に伴う皮膚科学的愁訴、特に、尋常性座瘡、面皰、多形、酒さ性座瘡、結節嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡、ならびに日光座瘡、医薬関連座瘡または職業性座瘡などの二次的座瘡のための治療、
魚麟癬、魚麟癬様の状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様の状態、ならびに皮膚または粘膜(口腔内)の苔癬、
炎症性免疫アレルギー要素を伴い、細胞増殖障害を伴うまたは伴わない皮膚科学的愁訴、特に、皮膚、粘膜または爪の乾癬、乾癬性リウマチ、湿疹などの皮膚アトピー、呼吸器アトピー、あるいは歯肉肥大、
良性または悪性にかかわらず、ウイルス由来か否かにかかわらず、真皮または表皮の増殖、特に、尋常性いぼ、扁平いぼおよびいぼ状表皮異形成、口腔乳頭腫症またはフロリド乳頭腫症、Tリンパ腫、
特に基底細胞および有棘細胞上皮腫の場合における、紫外線照射によって誘発され得る増殖、
前癌性皮膚病変、特に角化棘細胞腫、
免疫性皮膚病、特に紅斑性狼蒼、
免疫水泡性疾患、
膠原病、特に強皮症、
免疫学的要素を伴う、皮膚科学的または全身性愁訴、
UV線への暴露に起因する皮膚障害、皮膚の光誘導性または経時的老化、光線性の色素沈着および角化症、あるいは経時的または光線老化に伴う任意の疾患、特に乾燥症、
皮脂腺機能障害、特に、座瘡の脂漏過多、単純脂漏症または脂漏性皮膚炎、
瘢痕形成障害またはストレッチマーク、
色素沈着障害、例えば、色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着減少または白斑、
脂質代謝愁訴、例えば、肥満症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病またはX症候群、
炎症性愁訴、例えば関節炎、
癌性または前癌性の状態、
種々の原因の脱毛症、特に化学療法または放射線に起因する脱毛症、
免疫系の障害、例えば、喘息、I型糖尿病、多発性硬化症、または免疫系のその他の選択的機能障害、および
心血管系の愁訴、例えば、動脈硬化症または高血圧症
を治療するための組成物の製造における、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の使用。 - 以下の式(8)の化合物
で開始して、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、(8)のニトロ基をアミノ基に還元した後または(8)のアミンを脱保護した後、以下の段階:
a)R’が−NHR9を表す化合物に対しては、イソシアネートもしくはチオイソシアネートへの添加、または、ニトロフェニルクロロホルメートとの反応とそれに続くアミンとの反応のいずれか、
あるいは、R’が−CH2−NHR9を表す化合物に対しては、カルボン酸ハライドまたはチオカルボン酸ハライドへの添加、
b)場合により、a)で得られる化合物の、例えば、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物中で、水酸化ナトリウムの存在下でのけん化反応、
c)場合により、b)で得られる化合物の、塩化オキサリルとの反応、続いてヒドロキシルアミンまたはO置換ヒドロキシルアミンとの反応
を含むことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002012210A1 (fr) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Galderma Research & Development | Derives de biphenyle et leur utilisation comme activateurs des recepteurs ppar-gamma |
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Cited By (1)
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